NO328957B1

NO328957B1 - Farmasoytisk middel omfattende et benzamid-derivat som aktiv forbindelse

Info

Publication number: NO328957B1
Application number: NO20020774A
Authority: NO
Inventors: Masahiko Ishibashi; Tomoyuki Ando; Tsuneji Suzuki; Masahiro Sakabe; Ikuo Sakai
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2010-06-28
Also published as: JP4854158B2; HUP0203226A3; UA73316C2; AU780151B2; HRP20020181B1; SK2092002A3; CA2380757A1; CZ302924B6; ZA200201466B; HU230386B1; EE200200073A; KR100683876B1; BR0013283A; AU6442700A; JP2001064177A; RU2257206C2; DK1207881T3; CN1370068A; ES2536705T3; IL148169A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat og spesielt farmasøytiske blandinger som omfatter som aktiv ingrediens, et benzamid-derivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er nyttig som farmasøytisk middel, spesielt et anticancermiddel.

Benzamid-derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i henhold til foreliggende oppfinnelse, har evne til å inhibere histon-deacetyleringsenzymer og å indusere differensiering, og de er nyttige som terapeutiske eller lindrende midler for sykdommer som er involvert i cellevekst som for eksempel maligne tumorer, autoimmune sykdommer, hudsykdommer, infeksjoner, blodkarsykdommer, allergiske sykdommer, gastrointestinale forstyrrelser, hormonale sykdommer, diabetes mellitus og lignende, forsterkere av effekten av genterapi eller immunoundertrykkende midler. Spesielt er de effektive som antitumormidler og er effektive mot hematopoetiske organtumorer og faste tumorer (japansk ikke-gransket patentpublikasjon (Kokai) nr. 10-152462).

Imidlertid blir benzamid-derivatene og de farmasøytisk akseptable salter derav i henhold til oppfinnelsen, selv om de er stabile i og for seg, ustabile og nedbrytes markert over tid når de kombineres med slike additiver som lett silisiumsyreanhydrid, laktose, maisstivelse, karboksymetylcellulose, magnesiumaluminat-metasilikat, titanoksyd, polyetylenglykoler og polysorbater som blir vanlig anvendt for å produsere doseringsformer som er egnet for oral, perkutan eller vevsadministrering.

Videre, når de benyttes til tabletter ved våtgranulering, den vanligste granuleringsmetode for fremstilling av faste blandinger, blir de ytterligere ustabile og gir, i store mengder, nedbrutte produkter forskjellige fra enkle hydrolysater, noe som resulterer i farmasøytiske blandinger hvor forholdet av en aktiv ingrediens er så lavt som ca. 0,001 til 25%, som spaltes i betydelig grad, og som derfor er uegnet som farmasøytisk faste blandinger for tilveiebringelse som medisinske droger. Dessuten var farmasøytiske blandinger som anvender ingredienser som er vanlige for slike væsker som polysorbater, polyetylenglykoler og glycerol, ustabile. Derfor var det vanskelig som medisinske droger å anvende farmasøytiske blandinger som inneholder et benzamid-derivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved ca. 0,001 til 25% som en aktiv ingrediens.

Oppfinnelsen er tenkt å forsterke stabiliteten til preparater som inneholder, som aktiv ingrediens, et farmasøytisk anvendelig benzamid-derivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og for effektiv å anvende dem som en farmasøytisk blanding.

I den hensikt å løse de ovennevnte problemer, ble det utført grundig forskning angående effektene av temperatur, fuktighet og fysikalsk-kjemiske egenskaper på løsningene, pulverne og de faste formede produkter til hvilke et benzamid-derivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav var blitt tilsatt. Som et resultat, har vi funnet at problemet med ustabilitet hos en aktiv ingrediens kan løses, og stabile og utmerkede farmasøytiske blandinger blir produsert ved selektivt å anvende, blant de additiver som er vanlige for farmasøytiske blandinger, slike additiver som ikke lett induserer nedbrytning av benzamid-derivater, tilsette et organisk syresalt, en aminoforbindelse og en uorganisk basissubstans og lignende som stabilisator, produsere ved anvendelse av tørrgranulering eller justering av pH-verdien i området 4-12, fortrinnsvis i området pH 7-11, og derved ha fullført foreliggende oppfinnelse.

Således vedrører foreliggende oppfinnelse:

[1] en farmasøytisk blanding som omfatter et benzamid-derivat representert ved formel (1): hvor A representerer en struktur vist ved hvilken som helst i formel (2):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

et tilsetningsmiddel valgt fra gruppen bestående av laktose, laktoseanhydrid, D-mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose,

et glattemiddel valgt fra gruppen bestående av magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre og talk,

et smuldremiddel valgt fra gruppen bestående av delvis pregelatinert stivelse, kalsium-karmellose og natrium-karboksymetylstivelse,

og én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av en aminoforbindelse og en uorganisk basisk substans,

hvor aminoforbindelsen er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av tris(hydroksymetyl)aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatinin, natriumglutamat, glycin, L-arginin-L-glutamat og karbakol,

og den uorganiske basiske substans er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av natriumkarbonat, kaliumkarbonat, ammoniumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, natriumhydroksid, dinatriumfosfat og ammoniakk.

[2] som en foretrukken utførelsesform, den farmasøytiske blanding av ovennevnte [1]

hvor tilsetningsmidlet er D-mannitol,

glattemidlet er valgt fra gruppen bestående av magnesiumstearat og talk, smuldremidlet er valgt fra gruppen bestående av delvis pregelatinert stivelse, kalsium-carmellose og natrium-karboksymetylstivelse,

aminoforbindelsen er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av tris(hydroksymetyl)aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatinin, natriumglutamat, glycin, L-arginin-L-glutamat og karbakol,

[3] som en foretrukken utførelsesform, den farmasøytiske blanding av ovennevnte [1 ] til [2] hvor benzamid-derivatet er representert ved formel (3):

Oppfinnelsen skal nå forklares ytterligere i detalj.

De farmasøytiske blandinger som her anvendes, betyr generelt slike som er blitt produsert ved å sette sammen ett eller flere additiver med en aktiv ingrediens eller flere aktive ingredienser, og dette er blitt laget til former som er egnet for bruk i diverse doseringsformer for medisinske droger.

I henhold til oppfinnelsen, kan faste blandinger, spesielt pulvere, produseres ved å tilsette til den aktive ingrediens ett eller flere enn ett additiv som ikke lett induserer spaltning ved å anvende en fremgangsmåte som konvensjonelt anvendes av fagmannen på området. Eksempler på additiver som ikke lett induserer spaltning, inkluderer: D-mannitol som en eksipient; delvis pregelatinert stivelse, natrium-karboksymetylstivelse og kalsium-karmellose som smuldremiddel; hydroksypropylcellulose som bindemiddel; mangesiumstearat og talk som smøremiddel; og hydroksypropylmetylcellulose som belegningsmiddel. Ett eller flere enn ett av disse kan anvendes.

Faste blandinger, spesielt granuler, tabletter og kapsler, kan bli produsert ved en tørrgranuleringsmetode hvorved additiver som ikke lett induserer spaltning blir tilsatt den aktive ingrediens, blandet i en rystemaskin som for eksempel en granulator og en mikser av V-type, bli kompresjonsforstøpt ved en valsekompaktor etter blanding i en rystemaskin, og ytterligere knust i en kraftmølle for derved å danne granuler.

Videre kan mer stabile granuler, tabletter og kapsler bli oppnådd ved å tilsette den aktive ingrediens ett eller flere enn ett valgt fra gruppen som består av et organisk syresalt, for eksempel mononatriumfumarat, natriumalginat, natriumdehydroacetat, natriumerytorbat og trinatriumcitrat; en aminoforbindelse, for eksempel tris(hydroksymetyl)aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatinin, natriumglutamat, glycin, L-arginin-L-glutamat og karbakol; en uorganisk basisk substans, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, litiumkarbonat, strontiumkarbonat; ammoniumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, litiumbikarbonat, strontiumbikarbonat, natrium-hydroksy, dinatriumfosfat og ammoniakk, og ved å granulere i tørrgranulerings-metoden.

Når et organisk syresalt, en aminoforbindelse eller en uorganisk basisk substans blir tilsatt, kan slike additiver som eksipienter, smuldremidler, binde-midler, smøremidler og belegningsmidler bli anvendt. Eksempler inkluderer laktose, laktoseanhydrid, D-mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose som eksipient; hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, glycerol og vann som bindemiddel; karmellose, kalsium-karmellose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose og delvis pregelatinert stivelse som smuldremiddel; magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre og talk som smøremiddel; og hydroksypropylmetylcellulose, metakrylsyre-kopolymer og

hydroksypropylmetylcelluloseftalat som belegningsmiddel.

Stabile væsker, siruper, injeksjoner, emulsjoner, suspensjoner, stikkpiller, myke kapsler med flytende innhold eller harde kapsler hvor innholdet er flytende og lignende kan bli produsert ved å oppløse en aktiv ingrediens i løsningsmidler som ikke lett induserer spaltning av den aktive ingrediens slik som propylenglykol og dimetylacetamid, ved å anvende en fremgangsmåte som konvensjonelt anvendes av fagmannen på området.

Mer stabile væsker, siruper, injeksjoner, emulsjoner, suspensjoner, stikkpiller, myke kapsler med flytende innhold eller harde kapsler med flytende innhold og lignende kan produseres ved å oppløse, i et løsningsmiddel, én eller flere enn én ingredienser, valgt fra gruppen som består av et organisk syresalt, for eksempel mononatriumfumarat, natriumalginat, natriumdehydroacetat, natriumerytorbat og trinatriumcitrat; en aminforbindelse, for eksempel tris(hydroksymetyl)-aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatin, natriumglutamat, glycin, L-arginin-L-glutamat og karbakol; en uorganisk basisk substans, for eksempel ammoniumkarbonat, dinatriumfosfat, natriumkarbonat, kalisum-karbonat, litiumkarbonat, strontiumkarbonat, natriumbikarbonat, kalisumbi-karbonat, litiumbikarbonat, strontiumbikarbonat, natriumhydroksyd og ammoniakk, og ved å justere pH-verdien i området 4-12 med en syre eller en base.

Som brukt her, betyr syrer eller baser organiske baser, uorganiske baser, organiske syrer eller uorganiske syrer som kan anvendes som medisinske droger. Organiske baser betyr tris(hydroksymetyl)aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, arginin og lignende. Uorganiske baser betyr natriumhydroksyd, ammoniumvann, kaliumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumkarbonat og lignende. Organiske syrer betyr sitronsyre, ravsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre og lignende. Uorganiske syrer betyr saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende.

I den hensikt å produsere lyofiliserte blandinger blandes en aktiv ingrediens med et konvensjonelt kjent løsningsmiddel, for eksempel ett eller flere enn ett løsningsmiddel valgt fra gruppen som består av renset vann, makrogol, propylenglykol, polysorbat og dimetylacetamid; til et resulterende preparat tilsettes videre ett eller flere enn ett additiv valgt fra gruppen som består av sukkerarter; gelatin; dekstrin; et organisk syresalt, for eksempel mononatriumfumarat, natriumalginat, natriumglutamat, natriumdehydroacetat, natriumerytorbat, trinatriumcitrat og arginin-glutamat; en aminforbindelse, for eksempel tris(hydroksymetyl)aminometan, ammoniakkvann, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatinin, glycin og karbakol; en uorganisk basisk substans, for eksempel ammoniumkarbonat, dinatriumfosfat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og deretter justeres det resulterende preparats pH-verdi til 4-12, etter ønske, med en syre eller en base, og preparatet blir frysetørket under nedsatt trykk.

De farmasøytiske blandinger kan administreres ved hvilken som helst metode avhengig av diverse doseringsformer, alder og kjønn hos pasienten, sykdommens alvorlighet og andre betingelser. For eksempel kan tabletter, piller, væsker, siruper, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler administreres oralt, injeksjoner kan administreres intravenøst enten enkeltvis eller i blanding med et konvensjonelt supplement som for eksempel glukose og en aminosyre, og kan etter behov bli administrert enkeltvis intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Lyofiliserte blandinger rekonstituert med løsningsmiddel, for eksempel saltløsning og renset vann, kan administreres intravenøst enkeltvis eller i blanding med et konvensjonelt supplement, for eksempel glukose, en aminosyre og lignende, og kan etter behov administreres enkeltvis intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Stikkpiller kan administreres intrarektalt direkte.

Doseringer av de farmasøytiske blandinger velges slik det er aktuelt avhengig av administreringsmetoden, alderen og kjønnet på pasienten, sykdommens alvorlighet og lignende. Generelt ligger den daglige dose av en aktiv ingrediensforbindelse fortrinnsvis i området fra ca. 0,0001 til 100 mg/kg, og for farmasøytiske blandinger i enhetsdoseform blir en aktiv ingrediensforbindelse fortrinnsvis inkludert i et området av ca. 0,001 til 1000 mg.

Benzamid-derivater, aktive ingredienser i henhold til oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan produseres ved en metode som for eksempel er beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon (Kokai) nr. 10-152462.

Medisinske droger som her benyttes, betyr, i tillegg til anticancermidler, midler for behandling og/eller lindring i autoimmune sykdommer, hudsykdommer, infeksjoner, sykdommer i blodkar, allergiske sykdommer, gastrointestinale forstyrrelser, hormonelle sykdommer, diabetes mellitus og lignende, forsterkere av effekten av genterapi, eller immunoundertrykkende midler.

Eksempler

Oppfinnelsen skal nå bli forklart mer i detalj under henvisning til den følgende forbindelse, N-(2-aminofenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)metoksykarbonyl]amino-metylbenzamid (forbindelse 1), i eksempler og referanseeksempler.

Forbindelse 1

Eksempel 1

Forbindelse 1 (1 g) ble blandet med 1 g hver av D-mannitol, delvis pregelatinert stivelse, kalsium-karmellose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat og talk for å fremstille en pulverblanding. Likeledes ble laktose, maisstivelse, krystallinsk cellulose, karmellose, lettvekts-silisiumsyreanhydrid, magnesiumaluminium-metasilikat og titanoksyd blandet for fremstilling av en sammenlignende kontrollprøve. Etter at disse blandinger var lagret under lufttette betingelser ved 60°C i 4 uker og i åpen tilstand ved 40°C og en relativ fuktighet på 75% i 3 måneder, ble de utsatt for HPLC-analyse. Prosent (%) nedbrydningsprodukter i forhold til den aktive ingrediens ble vist i Tabell 1. Pulverblandingen som ble fremstilt ved å blande 1:1 med D-mannitol, delvis gelatinert stivelse, kalsium-karmellose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat eller talk var stabil.

Verdiene i tabellen representerer den totale mengde (%) av nedbrytningsproduktene produsert ved spaltning av forbindelse 1.

Eksempel 2

Farmasøytiske blandinger a, b, c, d, e og f vist i tabell (2), ble fremstilt i det følgende. Således ble forbindelse 1 og D-mannitol oppdelt i 1/8, 2/8 og 5/8 av den angitte mengde, tilsatt i serie under blanding ved anvendelse av en granulator for å fremstille homogene pulvere. Videre ble 1/2 av den foreskrevne mengde av magnesiumstearat tilsatt til dette og ble blandet i en V-formet mikser i 20 minutter, kompresjonsformstøpt ved hjelp av en valsekompaktor og ytterligere knust med en kraftmølle for fremstilling av granuler. Etterpå ble natrium-karboksymetylstivelse i den foreskrevne mengde og 1/2 av den foreskrevne mengde av magnesiumstearat tilsatt og blandet i en V-formet mikser, formet til tabletter ved hjelp av

tabletteringsmaskin for oppnåelse av prøver a, b, c, d, e og f.

Referanseeksempel 1

D-mannitol, delvis gelatinert stivelse, kalsium-karmellose, magnesiumstearat, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon K30 eller lignende som er forholdsvis stabilt når det blandes med forbindelse 1, ble granulert i henhold til den resept som er vist i Tabell (3) ved våtgranuleringsmetoden og laget til tabletter på

tabletteringsmaskinen for oppnåelse av prøver g til i.

Prosenten (%) av nedbrytningsprodukter av forbindelse 1 er vist i tabell 4, da prøver som ble oppnådd i eksempel 2 og referanseeksempel 1 ble lagret ved lufttette betingelser ved 60°C i 4 uker og ved lufttette betingelser ved 80°C i 3 dager og deretter ble utsatt for HPLC-analyse. De farmasøytiske blandinger som inneholder 1 mg av en aktiv ingrediens oppnådd ved våtgranuleringsmetoden som er vist i referanseeksempel 1, var ustabile da de produserte nedbrytningsprodukter forskjellig fra hydrolysatene, mens prøvene i henhold til oppfinnelsen som er vist i eksempel 2,både slike blandinger som inneholdt 5,0 mg g 1,0 mg, var stabile da produksjonen av nedbrytningsprodukter holdt seg lavt.

Eksempel 3

Forbindelse 1 ble oppløst til en konsentrasjon av 20 mg/ml i propylenglykol eller dimetylacetamid for fremstilling av flytende blandinger. Som sammenlignende kontrollprøver, ble forbindelse 1 oppløst til en konsentrasjon av 20 mg/ml i polysorbat 80 eller polyetylenglykol 400. Tabell (5) viser prosent (%) av nedbrytningsprodukter av forbindelse 1 når disse blandinger lagres ved lufttette betingelser ved 80°C i 3 dager. De oppviste god stabilitet ved oppløsning i propylenglykol eller dimetylacetamid.

Eksempel 4

Forbindelse 1 ble oppløst til en konsentrasjon av 20 mg/ml i polyetylenglykol 400 for fremstilling av en flytende blanding, som ble satt som en sammenlignende kontrollprøve. Til den sammenlignende kontrollprøve, ble det tilsatt hvert additiv ved en konsentrasjon av 0,05 M for fremstilling av den flytende blanding i henhold til oppfinnelsen. Tabell (6) viser prosentnedbrytningsprodukter av de aktive ingredienser når disse blandinger og de sammenlignende kontrollprøver ble lagret ved lufttette betingelser ved 80°C i 3 dager. Stabilitet ble forsterket i prøvene som var tilsatt et organisk syresalt, en aminoforbindelse eller en uorganisk basisk substans i henhold til oppfinnelsen.

Tabell 5

Til forbindelse 1 oppløst ved en konsentrasjon på 20 mg/ml i polyetylenglykol 400, ble det tilsatt samme volum av 0,1 M tris(hydroksymetyl)aminometan-buffer hvor pH-verdien varieres med saltsyre eller natriumhydroksyd for fremstilling av en flytende blanding av forbindelse 1 ved 10 mg/ml. Tabell 7 viser prosent-innholdet av nedbrytningsproduktene av den aktive ingrediens når disse blandinger ble lagret ved lufttette betingelser ved 80°C i 3 dager. Prøver i henhold til oppfinnelsen hvis pH-verdi var justert i området 7-11, viste god stabilitet.

Eksempel 6

Forbindelse 1 ble oppløst ved en konsentrasjon av 20 mg/ml i polyetylenglykol 400, og natriumhydroksyd ble det tilsatt slik at de endelige forksjellige konsentrasjoner kan være fra 0 mM til 10 mM for fremstilling av flytende blandinger. Tabell 8 viser prosentdelen av nedbrytningsproduktene av den aktive ingrediens når disse blandinger blir lagret ved hver pH-verdi for disse blandinger og ved lufttette betingelser ved 80°C i 1 dag eller 7 dager. Prøver i henhold til oppfinnelsen hvor pH-verdi var justert i området fra ca. 7-11, oppviste god stabilitet.

Tabell (8): Forhold mellom pH og stabilitet av flytende blandinger hvor forbindelse 1 var oppløst ved 20 mg/ml i polyetylenglykol 400, og hvor så natriumhydroksyd var tilsatt

(lagringsbetingelser: 80°C, lufttett, lagringsperiode: 1 dag eller 7 dager)

Verdiene i tabellen representerer den totale mengde (%) av de nedbrytningsprodukter som ble produsert ved spaltning av forbindelse 1.

Industriell anvendelighet

Farmasøytiske blandinger som produserer lite av nedbrytningsprodukter og som er stabile nok til å bli anvendt som medisinske droger, kan oppnås ved å blande farmasøytisk nyttige benzamid-derivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med additiver som ikke lett produserer nedbrytningsprodukter, blande et organisk syresalt, en aminforbindelse eller en uorganisk basisk substans, produsere faste blandinger ved tørrgranuleringsmetoden og ytterligere justere pH-verdien til de flytende blandinger til 4-12.

Claims

1. Farmasøytisk middel som omfatter et benzamid-derivat representert ved formel (1): hvor A representerer en struktur vist ved hvilken som helst i formel (2): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et tilsetningsmiddel valgt fra gruppen bestående av laktose, laktoseanhydrid, D-mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose, et glattemiddel valgt fra gruppen bestående av magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre og talk, et smuldremiddel valgt fra gruppen bestående av delvis pregelatinert stivelse, kalsium-karmellose og natrium-karboksymetylstivelse, og én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av en aminoforbindelse og en uorganisk basisk substans, hvor aminoforbindelsen er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av tris(hydroksymetyl)aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatinin, natriumglutamat, glycin, L-arginin-L-glutamat og karbakol, og den uorganiske basiske substans er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av natriumkarbonat, kaliumkarbonat, ammoniumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, natriumhydroksid, dinatriumfosfat og ammoniakk.

2. Farmasøytiske middel ifølge krav 1, hvor tilsetningsmidlet er D-mannitol, glattemidlet er valgt fra gruppen bestående av magnesiumstearat og talk, smuldremidlet er valgt fra gruppen bestående av delvis pregelatinert stivelse, kalsium-carmellose og natrium-karboksymetylstivelse, aminoforbindelsen er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av tris(hydroksymetyl)aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroksyaluminiumaminoacetat, arginin, kreatinin, natriumglutamat, glycin, L-arginin-L-glutamat og karbakol, og den uorganiske basiske substans er én eller flere enn én valgt fra gruppen bestående av natriumkarbonat, kaliumkarbonat, ammoniumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, natriumhydroksid, dinatriumfosfat og ammoniakk.

3. Farmasøytiske middel som angitt i hvilket som helst ett av kravene 1 til 2, hvor benzamid-derivatet er representert ved formel (3):