[go: up one dir, main page]

NO324036B1 - Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse. - Google Patents

Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse. Download PDF

Info

Publication number
NO324036B1
NO324036B1 NO20016368A NO20016368A NO324036B1 NO 324036 B1 NO324036 B1 NO 324036B1 NO 20016368 A NO20016368 A NO 20016368A NO 20016368 A NO20016368 A NO 20016368A NO 324036 B1 NO324036 B1 NO 324036B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
amino
6alkyl
piperidinyl
Prior art date
Application number
NO20016368A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016368L (no
NO20016368D0 (no
Inventor
Jean Fernand Armand Lacrampe
Koenraad Jozef Lodewij Andries
Kathleen Petrus Meersman
Jerome Emile George Guillemont
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20016368D0 publication Critical patent/NO20016368D0/no
Publication of NO20016368L publication Critical patent/NO20016368L/no
Publication of NO324036B1 publication Critical patent/NO324036B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzimidazoler og imida-zopyridiner med antiviral aktivitet, spesielt, har de en hemmende aktivitet på replikasjonen av det respiratorisk syncytialvirus. Den vedrører videre deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse som en medisin.
Humant RSV eller respiratorisk syncytialvirus er et stort RNA-virus, medlem av familien Paramyksoviridae, underfami-lie pneumovirinae sammen med bovint RSV-virus. Humant RSV
er ansvarlig for et spektrum av respirasjonssystemsykdommer i mennesker av alle aldere i hele verden. Det er hoved-årsaken til lavere respirasjonssystemsykdom i løpet av spedbarnsalder og barndom. Over halvparten av alle spedbarn møter RSV i sitt første leveår, og nesten alle innenfor sine to første år. Infeksjonen i små barn kan forårsake lungeskade som vedvarer i årevis og kan bidra til kronisk lungesykdom senere i livet (kronisk gisping, astma). Eldre barn og voksne lider ofte av en (lei) vanlig forkjølelse ved RSV-infeksjon. I aldredommen øker igjen følsomhet, og RSV har blitt implisert i en rekke utbrudd av lungebeten-nelse hos eldre som resulterer i signifikant mortalitet.
Infeksjon med et virus fra en gitt subgruppe beskytter ikke mot en etterfølgende infeksjon med et RSV-isolat fra den samme subgruppe i den følgende vintersesong. Ny infeksjon med RSV er således vanlig, trass i eksistensen av bare to subtyper, A og B.
I dag har bare tre legemidler blitt godkjent for anvendelse mot RSV-infeksjon. Ribavirin, en nukleosidanalog, gir en aerosolbehandling for alvorlig RSV-infeksjon hos hospitali-serte barn. Aerosoladministrasjonsruten, toksisiteten (ri-siko for teratogenisitet), kostnaden og den høyst variable virkningsfullhet begrenser dens anvendelse. De andre to legemidler, RespiGam<®> og palivizumab, polyklonale og monoklo-nale antistoffimmunostimulanter, er ment å bli brukt på en forebyggende måte.
Andre forsøk på å utvikle en sikker og effektiv RSV-vaksine har alle så langt endt ut mislykkede. Inaktiverte vaksiner mislykkedes med å beskytte mot sykdom, og forsterket i noen tilfeller faktisk sykdom under etterfølgende infeksjon. Livslange dempende vaksiner har blitt forsøkt med begrenset suksess. Det er tydelig et behov for et virkningsfullt ikke-toksisk og lett administrerbart legemiddel mot RSV-re-plikasj on.
EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697 beskriver benzimidazol- og imidazopyridinsubstituerte pipe-ridin- og piperazinderivater som antihistaminiske, antial-lergiske eller serotoninantagonister.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av en forbindelse ved fremstillingen av et medikament for behandling av virale infeksjoner, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel
et addisjonssalt, kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori -a1=a2-a3=a4- representerer et bivalent radikal med formel hvori hydrogenatomene i radikalene (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) og (a-5) eventuelt kan erstattes av halo, Ci-6alkyl, nitro, amino, polyhaloCi_6alkyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, hydroksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel Q er et radikal med formel
hvori Alk er Ci-6alkandiyl eventuelt substituert med R<3>;
Y<1> er et bivalent radikal med formel -NR2- eller - CH (NR2R4) - ;
X<1> er NR<4>, CH2 eller CH (NR5aR5b) ;
X<2> er en direktebinding, CH2, C(=0), NR<4>, Ci_4alkyl-NR<4>, NR<4->Ci_4alkyl;
v er 2 eller 3; og
for radikaler med formel (b-1) er
R<2> hydrogen eller Ci-ioalkyl substituert med amino;
for radikaler med formel (b-6) er
R<2> Ci-ioalkyl substituert med amino;
og for radikaler med formel (b-5) er
R<2> Ci-ioalkyl substituert med amino, hvori alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksy, fenyl eller piperidinyl; eller
R<2> er Ci-ioalkyl substituert med N(R<6>)2; eller
R<2> er hydrogen, piperidinyl eller C3-7cykloalkyl subsituert med amino;
G er Ci-ioalkandiyl;
R<1> er en monocyklisk heterocykel valgt fra piperidinyl, pi-perazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, og isotiazolyl; og hver heterocykel kan eventuelt være substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono-eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-ealkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-;
hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4;
R<3> er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, arylCi-6alkyl eller arylCi-6alkyloksy;
R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R5a, R5b, R5<c> og R<5d> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-6alkyl; eller
R<5a> og R<5b>, eller R<5c> og R<5d> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5;
R6 er hydrogen, Ci-4alkyl, formyl, hydroksyCi-6alkyl eller Ci-6al kyl oksy karbonyl ;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl og Ci-6alkyloksy.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider av eller er mottakelige for virale infeksjoner, spesielt RSV-infeksjon ved administrasjonen av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav i blanding med en farmasøytisk bærer.
En ytterligere utførelse av den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelsene med formel (!')
deres addisjonssalter, kvaternære aminer eller stereokjemisk isomere former, hvori -a1=a2-a3=a4- representerer et radikal med formel hvori hydrogenatomene i radikalene (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) og (a-5) eventuelt kan erstattes av halo, Ci-6alkyl, nitro, amino, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, hydroksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel
hvori Alk er Ci-6alkandiyl eventuelt substituert med R<3>;
Y1 er et bivalent radikal med formel -NR<2-> eller - CH (NR2R4) - ;
X<1> er NR<4>, CH2 eller CH (NR5aR5b) ;
X2 er en direktebinding, CH2, C (=0) , NR<4>, Ci_4alkyl-NR<4>, NR<4->Ci_4alkyl;
v er 2 eller 3; og
for radikaler med formel (b-1) er
R<2> hydrogen eller Ci-ioalkyl substituert med amino;
for radikaler med formel (b-6) er
R<2> Ci-ioalkyl substituert med amino;
og for radikaler med formel (b-5) er
R<2> Ci-ioalkyl substituert med amino, hvori alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksy, fenyl eller piperidinyl; eller
R<2> er Ci-ioalkyl substituert med N(R<6>)2; eller
R<2> er hydrogen, piperidinyl eller C3-7cykloalkyl subsituert med amino;
G er Ci-ioalkandiyl;
R<1> er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl og pyrazolyl; og hver heterocykel kan eventuelt være substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksy-Ci-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydrok-syCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci_6alkyl) aminoCi_6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, Ci_6alkyl-karbonyl amino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci_6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-;
hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4;
R<3> er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, arylCi-6alkyl eller arylCi-6alkyloksy;
R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R5a, R5b, R5<c> og R<5d> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-6alkyl; eller
R<5a> og R<5b>, eller R5c og R5d tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5;
R6 er hydrogen, Ci-4alkyl, formyl, hydroksyCi-6alkyl eller Ci-6al kyl oksy karbonyl;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, og Ci-6alkyloksy ;
forutsatt at når G er metylen, og R<1> er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 2-pyrazinyl eller 5-metyl-imidazol-4-yl, og -a<1=>a<2->a<3=>a<4-> er -CH=CH-CH=CH- hvori hvert hydrogenatom eventuelt kan erstattes av hydroksy eller Ci-6alkoksy, eller -N=CH-CH=CH-, så er Q forskjellig fra
Enda en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse inkluderer den følgende gruppe av forbindelser med formel (I) N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl] -lff-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,5-dimetyl-4-oksazolyl) metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; 4 - [ [ 3 - [ [ 5 - (metoksymetyl) - 2-f uranyl] metyl] -3 ff-imi da zo [4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-metyl-3-isoksazolyl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metyl-5-oksazolyl) metyl] - 1 Jf-benzimidazol-2-amin-monohydrat; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metyl-5-oksazolyl) metyl] -lif-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-[(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; 4- [[3-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperazinetanamin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-tiazolylmetyl)- 1H-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-fenyl-1, 2,4-oksadi-azol-3-yl)metyl] -Iff-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid; 5- [ [2- [ [ 1- (2-aminoetyl) -4-piperidinyl] amino-Iff-benz imidazol-l-yl]metyl-2-oksazolmetanol-tetrahydroklorid-dihydrat ;
N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(3-metyl-5-isoksazolyl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; 4 - [ [ 1- [ [ 2 - (dime tyl amino) - 4-tiazolyl] metyl] -Iff-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin-tetrahydroklorid-monohydrat-2-propanolat (1:1);
etyl 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetyl-etoksy) karbonyl] amino] etyl] -4-piperidinyl] amino] -Iff-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-metyl-4-oksazolkarboksylat; 4- [ [1- [ (2-metyl-4-tiazolyl)metyl] -lif-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin;
N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metyl-3-furanyl) metyl] -lif-benzimidazol-2-amin;
etyl 4-[[3-[(3-hydroksy-6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; og
N- [ 1- ( 6-metyl-2-pyridinyl) -lff-benzimidazol-2-yl] -1- (3-pyri-
dinylkarbonyl)-4-piperidinamin,
addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomer former derav.
Nevnte gruppe av forbindelser vil heretter bli referert til som forbindelsene i gruppe (I'') .
Som anvendt her definerer Ci-3alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 3 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl og lignende; Ci-4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som gruppen definert for Ci-3alkyl og butyl og lignende; C2-4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 4 karbonatomer slik som etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl og lignende; Ci-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci-galkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 9 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-6alkyl og heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylheksyl, 2-metylheptyl og lignende; Ci-ioalkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 10 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-galkyl og dekyl, 2-metylnonyl og lignende. C3-7cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; C2_5alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 5 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,5-pentandiyl og lignende; C1_4alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; C^galkandiyl er ment å in-kludere C1_4alkandiyl og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,5-pentandiyl, 1, 6-heksandiyl og lignende; C^Qalkandiyl er ment å inklu-dere C^alkandiyl og de høyere homologer derav med fra 7 til 10 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl og lignende.
Som anvendt her tidligere, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når bundet til et karbonatom, en sul foksidenhet når bundet til et svovelatom og en sul fonylenhet når to av begrepene er bundet til et svovelatom.
Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og heretter, er polyhaloCi-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definert som mono- eller polyhalosubstituert Ci-6alkyl, spesielt metyl med ett eller flere fluoratomer, for eksempel difluormetyl eller trifluormetyl. I tilfellet mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av polyhaloCi-4alkyl, kan de være like eller forskjellige.
Når en hvilken som helst variabel (for eksempel aryl, R<2>, R3, R4, R5<a>, R<5b> etc.) forekommer mer enn en gang i en hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig. Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') og deres addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomer former kan inneholde ett eller flere kirale sentre og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomer former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I''), og deres addisjonssalter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomer former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') og deres salter, solvater, kvaternære aminer ho-vedsakelig fri, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1% av de andre isomerer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Som anvendt heretter er begrepene trans, cis, R eller S velkjente for fagmannen.
For noen av forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I''), deres salter, solvater eller kvaternære aminer og intermediatene anvendt i fremstillingen derav, ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller er den stereoisomere form som først ble isolert angitt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-stereoisomere former bli entydig karakterisert ved for eksempel deres optiske rotasjon i tilfellet "A" og "B" har et enantiomert forhold. Fagmannen er i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjon til slike forbindelser ved å anvende kjente metoder i faget slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon. I tilfellet "A" og "B" er stereoisomere blandinger, kan de videre separeres hvorved de respektive isolerte første fraksjoner benevnes "Al" og "Bl" og de andre som "A2" og "B2", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.
For terapeutisk anvendelse, er salter av forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I") de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse .
De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter kan beleilig oppnås ved behandling av basefor-men med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandiosyre), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple- (dvs. hydroksybutandisyre), vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') som inneholder et surt proton kan også omdannes til sine ikke-toskiske metall- eller aminaddisjonssalt-former ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, am-moniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, for eksempel litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, for eksempel benzatin-, W-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt som anvendt her over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, al-koholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt her tidligere definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') og et passende kvaterniserende middel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, for eksempel metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ionebytteresiner.
Det vil bli verdsatt at forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') kan ha metallbindende, chelaterende, komplekserende egenskaper og derfor kan forekomme som metallkomplekser eller metallchelater.
Noen av forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') kan også forekomme i sin tautomere form. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) eller (I') hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: - Q er et radikal med formel (b-1), (b-5) eller (b-6); - X2 er en direktebinding, CH2 eller C(=0); - R1 er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl og pyrazolyl; og hver heterocykel kan eventuelt være substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci_6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi_6alkyl, aryl, arylCi_6alkyl, arylCi_6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonyl amino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; - R3 er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy eller arylCi-6alkyl ; - R6 er hydrogen, Ci-4alkyl, formyl eller
Ci-alkyloksykarbonyl.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (!') hvori de følgende restriksjoner gjelder:
hvori X<1> er NR<4>, 0, S, S (=0) , S(=0)2, CH2, C (=0) , C(=CH2) eller CH(CH3), så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl; hvori X<1> er NR<4>, 0, S, S (=0) , S(=0)2, CH2, C (=0) , C(=CH2) eller CH(CH3), så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyridyl substituert med 1 eller 2 Ci_6alkyloksy, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrrolyl substituert med Ci-6alkyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl; hvori X<1> er NR<4>, 0, S, S (=0) , S(=0)2, CH2, C (=0) , C(=CH2) eller CH(CH3), så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl; så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl;
hvori X<2> er CH2 eller en direktebinding, så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl.
Eller en spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I') hvori en av de følgende gjelder: Q er et radikal med formel (b-1); (b-6); (b-5) hvori v er 3; eller (b-5) hvori v er 2, hvori Y<1> er -CH (NR2R4) -, hvori X<1> er CH(NR5aR5b), og hvori R<1> er pyrrolyl eller imidazolyl, hver av nevnte heterocykler er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci_6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) ammoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR<5>cR5d, H0(-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-/ eller hver av nevnte heterocykler er substituert med, hvor mulig 2, 3 eller 4 Ci-6alkylgrupper; eller hvori R<1> er pyridyl substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci_6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, H0(-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-/ eller pyridyl er substituert med, 2, 3 eller 4 Ci-6alkylgrupper eller 3 eller 4 Ci-6alkyloksygrupper; eller hvori R<1> er pyrazinyl som er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonyl amino, d-6alkyl-S02-NR5c-, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; eller hvori R<1> er pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazolyl, hver av nevnte heterocykler er eventuelt substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d HO (-CH2-CH2-0)n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n~; eller
Q er et radikal med formel (b-1); (b-6); (b-5) hvori v er 2; eller (b-5) hvori v er 3, hvori Y<1> er -CH (NR2R4) -, hvori X<1> er CH(NR<5a>R<5b>), og hvori R<1> er pyridyl eller imidazolyl, hver av nevnte heterocykler er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR5c-, Ci_6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, H0(-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-/ eller hver av nevnte heterocykler er substituert med, hvor mulig 2, 3 eller 4 Ci-6alkylgrupper; eller hvori R<1> er pyrimidinyl eller pyrazinyl, hver av nevnte heterocykler er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonyl amino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; eller hvori R<1> er pyrrolyl eller pyrazolyl, hver av nevnte heterocykler er eventuelt substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci_6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi_6alkyl, aryl, arylCi_6alkyl, arylCi_6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono-eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci_6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; eller
Q er et radikal med formel (b-1); (b-5); (b-6) hvori v er 3; eller (b-6) hvori v er 2, hvori Y<1> er -CH (NR2R4) -, hvori X<2> er en direktebinding eller C(=0), eller X2 er en direktebinding, C(=0), NR<4>, Ci_4alkyl-NR<4>, NR<4->Ci_4alkyl, hvori R<1> er pyridyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, hver av nevnte heterocykler er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi_6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR<5c>R<5d>, H0(-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; eller hvori R<1> er imidazolyl som er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyl-tio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, H0(-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-O) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-O) n-, arylCi_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-/ eller imidazolyl er substituert med 2 eller 3 Ci-6alkylgrupper; eller hvori R<1> er pyridazinyl, pyrrolyl, eller pyrazolyl, hver av nevnte heterocykler er eventuelt substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, H0(-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH2-O) n-, Ci-6alkyloksy (-CH2-CH2-O) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci_6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; eller
Q er et radikal med formel (b-1); (b-5); (b-6) hvori v er 2; eller (b-6) hvori v er 3, Y<1> er -CH (NR2R4) -, hvori X<2> er C(=0) eller X<2> er C(=0), NR<4>, Ci_4alkyl-NR<4>, NR<4->Ci_4alkyl, og hvori R<1> er pyridyl eller imidazolyl, hver av nevnte heterocykler er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi_6alkyloksy, hydroksyCi_6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR<5>cR5d, H0(-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-/ eller hver av nevnte heterocykler er substituert med, hvor mulig 2, 3 eller 4 Ci-6alkylgrupper; eller hvori R<1> er pyrimidinyl eller pyrazinyl, hver av nevnte heterocykler er substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR5c-, Ci_6alkyloksykarbonyl, -C(=0)-NR5cR<5d>, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; eller hvori R<1> er pyrrolyl eller pyrazolyl, hver av nevnte heterocykler er eventuelt substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonyl amino, Ci_6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n- .
Foretrukne forbindelser er
(±)-2-[[2-[[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-
7-metyl -lff-benzimidazol-1-yl ] metyl] -6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-monohydrat;
2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]- 1H-benzimidazol-l-yl]metyl-3-pyridinol;
(±)- N-[ l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-l-[ (1, 4-dimetyl-lif-imidazol-5-yl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin-monohydrat;
(±)- N-[ l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-l-[ ( 6-metyl-2-pyridinyl) metyl] -lif-benzimidazol-2-amin; (±) -2 - [ [2 - [ (3-amino-2-hydroksypropyl) amino] -lif-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol;
N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-etoksyetoksy)-6-metyl-2-pyridinyl] metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin-tetrahydroklorid-dihydrat;
(±)- N-[ l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-klor-1, 4-dimetyl-li?-imidazol-5-yl) metyl] -lif-benzimidazol-2-amin; (±)- N-[ l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-l-[ (2-klor-l, 4-dimetyl-lif-imidazol-5-yl) metyl] -Iff-benzimidazol-2-amin;
(±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-metyl-1-[ ( 6-metyl-2-pyridinyl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin; (±)- N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-l-[(3,5,6-trimetylpyrazinyl) metyl ] -lif-benzimidazol-2-amin-tetrahydroklorid-trihydrat;
(±) - N-[ l- (2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl] -1-[(3,5, 6-trimetylpyrazinyl) metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-kloretoksy)-6-metyl-2-pyridinyl] metyl ] -lif-benzimidazol-2-amin-trihydro-klorid-dihydrat;
(±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[3-amino-2-pyridinyl) metyl] -lif-benzimidazol-2-amin-tetrahydroklorid-trihydrat;
addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.
Mest foretrukne er
2- [ [2- [ [ 1- (2-aminoetyl) -4-piperidinyl] amino] -4-metyl-lff-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid;
(±)-2-[[2-[[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-7-metyl-3if-imidazo [ 4, 5-b] pyridin-3-yl] metyl ] - 6-metyl-3-pyridinol;
2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-6-klor-4-metyl-lff-benzimidazol-l-yl] metyl] -6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-2-propanolat (1:1);
(±)-2-[[2-[[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-4-metyl -lif-benzimidazol-l-yl]metyl] -6-metyl-3-pyridinol; (±)-2-[[2-[[l-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]amino]-4-metyl-lff-benzimidazol-1-yl] metyl ] - 6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-trihydrat;
2- [ [2- [ [ 1- (2-aminoetyl) -4-piperidinyl] amino] -7-metyl-lff-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-dihydrat;
2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-6-brom-4-metyl-lff-benzimidazol-l-yl] metyl] -6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid;
2- [ [2- [ [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl] amino] - 1H-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-monohydrat;
(±)-2-[[2-[[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-lff-benzimidazol-1-yl] metyl ] - 6-metyl-3-pyridinol ; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-1-[ ( 6-metyl-2-pyridinyl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin, 2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-5-klor-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-
tetrahydroklorid-tetrahydrat, addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.
Generelt kan forbindelser med formel (I') fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II-a) eller (II-b), hvori P representerer en beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel Ci-4alkyloksykarbonyl, eller beskyttelsesgruppene nevnt i kapittel 7 i ^Protective Groups in Organic Synthesis' av T. Greene og P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), med et intermediat med formel (III), hvori Wi er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel klor, brom, i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel natriumhydrid, dinatriumkarbonat. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som N, N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, R<2 >eller minst en R<6->substituent er hydrogen, Q er representert ved H-Qi og forbindelsene er representert ved formel (I'-a), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (IV) hvori P representerer en beskyttelsesgruppe, for eksempel Ci-4alkyloksykarbonyl, benzyl, eller beskyttelsesgruppene nevnt i kapittel 7 i ^Protective Groups in Organic Synthesis' av T. Greene og P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).
Når P representerer, for eksempel, Ci-4alkyloksykarbonyl, kan avbeskyttelsesreaksjonen utføres ved, for eksempel, sur hydrolyse i nærvær av en passende syre, slik som hydrobrom-, salt-, svovel-, eddik- eller trifluoreddiksyre eller en blanding av syrene, eller ved alkalisk hydrolyse i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel kaliumhydroksid, i et passende løsningsmiddel slik som vann, alkohol, en blanding av vann-alkohol, metylenklorid. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende. For å øke reaksjonshastigheten er det fordelaktig å varme reaksjonsblandingen, spesielt opp til reflukstempera-turen.
Alternativt, når P representerer, for eksempel, benzyl, kan avbeskyttelsesreaksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en passende katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel, platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull og lignende. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen er, for eksempel, en alkohol, for eksempel metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, for eksempel etylacetat og lignende, en syre, for eksempel eddiksyre og lignende.
Den katalytiske hydrogeneringsreaksjon beskrevet over kan også anvendes for å fremstille en forbindelse med formel
(I'-a) ved å avbeskytte og redusere et intermediat med formel (IV) hvori Qi omfatter en umettet binding, Qi er representert ved Qia(CH=CH) og intermediatet er representert ved formel (IV-a).
Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, begge R<6->substituenter er hydrogen eller R2 og R4 begge er hydrogen, Q er representert ved H2N-Q2 og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-l), kan også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (V).
Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres i nærvær av en passende base slik som, for eksempel hydrazin, eller i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, i et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, eddiksyre og lignende.
Forbindelser med formel (I'-a-l) kan også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (VI) i henhold til prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel (I'-a) .
Forbindelser med formel (I'-a) eller (I'-a-l), hvori Qi eller 0.2 omfatter en hydroksysubstituent, Qi eller Q2 er representert ved Qi' (OH) eller Q2' (OH) og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-2) eller (I'-a-l-l), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (VII) eller (VIII) som beskrevet heri over for fremstillingen av forbindelser med formel (I'-a).
Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, begge R<6->substituenter er hydrogen eller R2 og R4 begge er hydrogen, og karbonet nærliggende nitrogenet som bærer R<6->eller R2- og R<4->substituentene, inneholder minst ett hydrogen, Q er representert ved H2N-Q3H og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-l-2) kan også oppnås ved reduktiv aminering av intermediater med formel (IX) i nærvær av et passende amineringsreagens, slik som, for eksempel, ammoniakk, hydroksylamin, eller benzylamin, og i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, for eksempel hydrogen, og en passende katalysator. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel, platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull, rodium-på-Al203 og lignende, eventuelt i nærvær av en katalysatorgift, slik som en tiofenløsning. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, en alkohol, for eksempel metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Forbindelser med formel (I'), hvori Q omfatter en -CH2NH2-enhet, Q er representert ved H2N-CH2-Q4 og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-l-3) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (X).
Reduksjonen kan utføres med et passende reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid eller hydrogen, eventuelt i nærvær av en passende katalysator, slik som Raney-nikkel. Et passende løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, tetrahydrofuran, eller en løsning av ammoniakk i en alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Reduksjonsreaksjonen utført i en løsning av ammoniakk i en alkohol kan også anvendes for å fremstille forbindelser med formel (I'-a-l-3), hvori R<1> er substituert med Ci-6alkyloksyCi_6alkyl, R1 er representert ved R<1>'-Ci-6alkyloksyCi-6alkyl og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-l-3-l) startende fra et intermediat med formel (X-a).
Forbindelser med formel (I'), hvori Q omfatter en -CH2-CHOH-CH2-NH2-enhet, Q er representert ved H2N-CH2-CHOH-CH2-0.4' og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-l-3-2), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XI) med ammoniakk i nærvær av et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, for eksempel metanol. Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, R<2 >eller en R<6->substituent er formyl, Q er representert ved H-C(=0)-Qi og forbindelsene er representert ved formel (I'-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XII) med maursyre, formamid og ammoniakk.
Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, R<2 >er forskjellig fra hydrogen, R2 er representert ved R2a, R4 er hydrogen, og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R2- og R<4->substituentene, bærer også minst ett hydrogenatom, Q er representert ved R<2a->NH-HQs og forbindelsene er representert ved formel (I'-c), kan fremstilles ved reduktiv aminering av et intermediat med formel (XIII) med et intermediat med formel (XIV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, og en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, en alkohol, for eksempel metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Forbindelser med formel (I'-c), hvori R<2a> representerer Ci-ioalkyl substituert med N(R<6>)2 og med hydroksy, og karbonatomet som bærer hydroksyen, bærer også to hydrogenatomer, R<2a> er representert ved [ (Ci_9alkyl) CH2OH]-N (R6) 2 og forbindelsene er representert ved formel (I'-c-l), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, R<2 >eller en R<6->substituent er hydrogen, Q er representert ved
H-Qi, og hvori R<1> er en monocyklisk heterocykel substituert med 1 eller flere substituenter valgt fra hydroksy, hydrok-syCi_6alkyl, eller HO (-CH2-CH2-0) n-, substituentene er representert ved formel A-OH, R<1> er representert ved Rla-(A-OH)w, der w er mengden av substituenter på R<la> som strekker seg fra 1 til 4 og forbindelsene er representert ved formel (I'-d), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (XVI) med en passende syre, slik som saltsyre og lignende, eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Alternativt kan også en beskyttelsesgruppe beskytte mer enn en substituent i R<la>, beskyttelsesgruppen er representert ved Pi, som representert ved formel (XVI-a). De to måtene for å beskytte substituentene i R<la>, dvs. med en separat, som i formel (XVI), eller en kombinert, som i formel (XVI-
a), beskyttelsesgruppe, kan også kombineres i det samme intermediat, som representert ved formel (XVI-b). Forbindelser med formel (I'), hvori Q er et radikal med formel (b-2), forbindelsene er representert ved formel (I'-e), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av natriumcyanid og et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, for eksempel metanol og lignende.
Forbindelser med formel (I'), hvori i definisjonen av Q, X<2 >er C2-4alkyl-NR4, Q er representert ved Q6N-CH2-Ci-3alkyl-NR<4 >og forbindelsene er representert ved formel (I'-p), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIX) med et intermediat med formel (XX) i nærvær av isopropylti-tanat (IV) og et passende reduksjonsmiddel, slik som NaBHaCN, og i nærvær av et passende reaksjonsinert løs-ningsmiddel, slik som metylenklorid eller en alkohol, for eksempel etanol.
Forbindelser med formel (I') kan omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner i faget, omfattende de beskrevet heretter.
Forbindelsene med formel (I') kan omdannes til de tilsvarende W-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I') med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, for eksempel natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, for eksempel 3-klorbenzenkarbo-peroksosyre, peroksoalkansyrer, for eksempel peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, for eksempel t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, for eksempel etanol og lignende, hydrokarboner, for eksempel toluen, ketoner, for eksempel 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, for eksempel diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (I'), hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl, nevnte R<1 >er representert ved R1'-C (=0) 0Ci-6alkyl og forbindelsene er representert ved formel (I'-f), kan fremstilles ved fores-tering av en forbindelse med formel (I'-g) i nærvær av en passende alkohol, for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, heksanol og lignende, og i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende.
Forbindelser med formel (I'-a) kan omdannes til forbindelser med formel (I'), hvori, i definisjonen av Q, R<2> eller minst en R<6->substituent er forskjellig fra hydrogen, R2 eller R6 er representert ved Zi, Q er representert ved Z1-Q1 og forbindelsene er representert ved formel (I'-h), ved reaksjon med et reagens med formel (XXI), hvori W2 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel brom, eller 4-metylbenzensulfonat, i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel dinatriumkarbonat, dikaliumkarbonat, natriumhydroksid og lignende, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel 3-metyl-2-butanon, acetonitril, N, W-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I'-h), hvori, i definisjonen av Zi, R2 er CH2-Ci-9alkyl substituert med N(R<6>)2, forbindelsene er representert ved formel (I'-h-l), kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a) hvori, i definisjonen av H-Qi, R2 er hydrogen, H-Qi er representert ved H-Qib og forbindelsene er representert ved formel (I'-a-3), med et intermediat med formel (XXII), i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanoborhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol .
Forbindelser med formel (I'-h), hvori Zi omfatter formyl eller Ci-6alkyloksykarbonyl, Zi er representert ved Zia og forbindelsene er representert ved formel (I'-h-2), kan omdannes til forbindelser med formel (I'-a), ved sur hydrolyse i nærvær av en passende syre, slik som hydrobrom-, salt-, svovel-, eddik-, eller tri fluoreddiksyre eller en blanding av nevnte syrer, eller ved alkalisk hydrolyse i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel kaliumhydroksid, i et passende løsningsmiddel slik som vann, alkohol, en blanding av vann-alkohol, metylenklorid. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sek. butanol og lignende. For å øke reaksjonshastigheten, er det fordelaktig å arbeide ved hevede temperaturer .
Forbindelser med formel (I'-b) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a) med maursyre.
Forbindelser med formel (I') hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med hydroksy, R<1> er representert ved HO-R<1>' og forbindelsene er representert ved formel (I'-i), kan fremstilles ved å avbeskytte en forbindelse med formel
(I'-j), hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med Ci-6alkyloksy eller arylCi-6alkyloksy, nevnt Ci-6alkyl eller arylCi-6alkyl er representert ved Z2, og R<1> er representert ved Z2-O-R1'. Avbeskyttelsen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som, for eksempel metylenklorid, i nærvær av et passende avbeskyttelsesmiddel, for eksempel tribromboran.
Forbindelser med formel (I') hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med halo(-CH2-CH2-0) n, forbindelsene er representert ved formel (I'-k), kan omdannes til en forbindelse med formel (I'-l-l) eller (I'-l-2) ved reaksjon med det passende amin med formel (XXIII) eller (XXIV) i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I'), hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med halo, forbindelsene er representert ved formel (I'-m), kan omdannes til forbindelser med formel (I') ved reaksjon med 1-butantiol i nærvær av palladium-på-tjærekull og CaO i et passende reaksjonsinert løs-ningsmiddel, slik som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I') hvori et hydrogenatom i radikalene med formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) eller (a-5) er erstattet med nitro, forbindelsene er representert ved formel (I'-n), kan reduseres til en forbindelse med formel (I'-o) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, i nærvær av en passende katalysator, slik som platina-på-tjærekull, og eventuelt i nærvær av en passende katalysator gift, for eksempel en tiofenløsning. Reaksjonen kan utføres i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.
Reaksjonene beskrevet over for fremstillingen av forbindelsene med formel (I') kan også anvendes for å fremstille forbindelsene i gruppen (I'').
I de følgende avsnitt, er det beskrevet flere fremgangsmåter for fremstilling av intermediatene i de foregående fremstillinger. En rekke intermediater og startmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjons-prosedyrer generelt kjent i faget eller analogt med prosedyrene beskrevet i EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,151,824, EP-A-0,151,826, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP-A-0,297,661, EP-A-0,539,420, EP-A-0,539,421, US 4,634,704, US 4,695,569.
I de foregående og de følgende fremstillinger, opparbeides reaksjonsblandingen ved å følge kjente metoder i faget og reaksjonsproduktet isoleres og renses, om nødvendig, ytterligere .
Intermediater med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXV) med en passende utgående gruppe, dvs. Wi, introduserende middel, for eksempel 1-halo- 2,5-pyrrolidindion, i nærvær av dibenzoylperoksid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetraklormetan.
Intermediater med formel (XXV), hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med klor, R<1> er representert ved Cl-R<1>' og intermediatene er representert ved formel (XXV-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVI), hvori (0=)R<lb>H er definert som et karbonylderivat av R<1>' hvori ett karbon eller nitrogen, nærliggende karbo-nylen, bærer minst ett hydrogen, med fosforoksyklorid. Intermediater med formel (XXVI) kan også reageres som sine enol-tautomere former.
Intermediater med formel (III) hvori Wi er klor, som er bundet til et karbonatom som bærer minst ett hydrogen, nevnt G er representert ved GiH og intermediatene er representert ved formel (III-a), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVII) med tionylklorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel metylenklorid.
Intermediater med formel (XXVII) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XXVIII) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel en alkohol, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, for eksempel
natriumborhydrid.
Alternativt kan intermediater med formel (XXVII) også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (XXIX), hvori P er en passende beskyttelsesgruppe, for eksempel Ci_4alkylkarbonyl, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, i nærvær av en passende base, for eksempel natriumhydroksid.
Intermediater med formel (XXVIII), hvori Gi (=0) er CH(=0), intermediatene er representert ved formel (XXVIII-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXX), hvori W3 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel brom, med N, N-dimetylformamid i nærvær av butyllitium i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter eller en blanding derav.
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXI-a) eller (XXXI-b), hvori P representerer en passende beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel, Ci-4alkyloksykarbonyl, med et intermediat med formel (III) i henhold til reaksjonen beskrevet for den generelle fremstilling av forbindelser med formel (I'). Intermediater med formel (IV) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXI-a) med et intermediat med formel (XXXII) som har regert med metansulfonylklorid, i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, og i nærvær av et passende reaksjonsinert løsningsmid-del, for eksempel N, N-dimetylformamid.
Intermediater med formel (IV) kan også fremstilles ved en cykliseringsreaksjon av et intermediat med formel (XXXIII) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel en alkohol eller N, N-dimetylformamid, i nærvær av kvikksølvoksid og svovel.
Intermediater med formel (IV) hvori Qi omfatter en umettet binding, Qi er representert ved Qia(CH=CH) og intermediatene ved formel (IV-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIV) med et intermediat med formel (III) i nærvær av en passende base, slik som dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (IV) hvori, i definisjonen av Qi, X<1-> eller X<2->enhetene i radikalene med formel (b-1) til (b-6) representerer NH, Qi er representert ved Qic-NH og intermediatene med formel (IV-b), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXV) med et intermediat med formel (XXXVI).
Intermediater med formel (IV) hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med amino eller mono- eller di(Ci-6alkyl) amino, R<1> er representert ved R<5a>R5bN-R<1>', hvori R<5a> og R<5b> er definert som beskrevet over og intermediatene er representert ved formel (IV-c), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXVII) med et passende amin, representert ved formel (XXXVIII), i nærvær av en passende katalysator, for eksempel palladium, og (R)-(+)-2,2'-bis(difenyl-fosfino)-1,1'-binaftyl, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (IV) hvori R<1> er monocyklisk heterocykel substituert med C (=0) -NR5aR5b, hvori R<5a> og R5b er definert som beskrevet over, R<1> er representert ved R<5>aR5bN-C(=0)-R<1>' og intermediatene er representert ved formel (IV-d), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXVII) med et passende amin, representert ved formel (XXXVIII) , under en karbonmonoksidatmosfære, i nærvær av en passende katalysator, for eksempel palladium(II)acetat, og 1,3-bis(difenylfosfino)propan, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (IV) hvori P-Qi omfatter Ci-io alkyl eller C3-7cykloalkyl substituert med NR<6->P, nevnt Ci-i0alkyl eller C3-7cykloalkyl er representert ved Z3, P-Qi er representert ved P-N R<6->Z3~Qib og intermediatene er representert ved formel (IV-e), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a-3) med et intermediat med formel (XXXIX), hvori W4 representerer en passende utgående gruppe, slik som p-toluensulfonat. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, i nærvær av en passende base, for eksempel
dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (IV-e), hvori R<6> er hydroksyCi-6alkyl, intermediatene er representert ved formel (IV-e-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XL) med et intermediat med formel (XLI) i nærvær av en passende base, for eksempel dikaliumkarbonat, og et passende løsningsmiddel, for eksempel acetonitril.
Intermediater med formel (XXXI-a) eller (XXXI-b) kan fremstilles ved å beskytte et intermediat med formel (XLII) med en passende beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel, Ci-4alkyloksykarbonyl, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller en alkohol, for eksempel metanol, etanol, 2-propanol og lignende, i nærvær av et passende reagens, for eksempel diCi-4alkyldikarbonat, og eventuelt i nærvær av en passende base, for eksempel natriumacetat.
Alternativt kan intermediater med formel (XXXI-a) eller
(XXXI-b) omdannes til et intermediat med formel (XLII) ved reaksjon med en passende syre, slik som saltsyre eller hydrobromsyre og lignende eller blandinger derav, i nærvær av et passende løsningsmiddel, for eksempel vann.
Intermediater med formel (XXXI-a) eller (XXXI-b), hvori i definisjonen av Qi, X<1-> eller X<2->enhetene i radikalene med formel (b-1) til (b-6) representerer NH, nevnt Qi er representert ved Qic-NH og intermediatene ved formel (XXXI-a-1) eller (XXXI-b-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLIII-a) eller (XLIII-b), hvori W5 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et halogenatom, for eksempel klor, med et intermediat med formel (XLIV).
Intermediater med formel (XLIII-a) eller (XLIII-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLV-a) eller (XLV-b) med H2P(=0) (W5)3 i nærvær av en passende syre, for eksempel saltsyre.
Intermediater med formel (XLV-a) eller (XLV-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVI-a) eller (XLVI-b) med et intermediat med formel (XLVII). Intermediater med formel (XXXI-a) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVI-a) med P-Qi-C (=NH)-O-CH2-CH3 i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.
Intermediater med formel (XXXIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVIII) med et intermediat med formel P-Qi=C=S, hvilket syntetiseres i henhold til prosedyrene beskrevet i EP 0005318, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, for eksempel etanol. For å øke reaksjonshastigheten, kan reaksjonen utføres ved hevede temperaturer.
Intermediater med formel (XLVIII) kan oppnås ved å redusere et intermediat med formel (IL) i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, for eksempel en alkohol, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, for eksempel hydrogen, og en passende katalysator, for eksempel Raney-nikkel.
Intermediater med formel (IL) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (L) med et intermediat med formel (LI), hvor W6 representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel klor. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, i nærvær av en passende base, for eksempel dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (L) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LII) med en passende syre, slik som saltsyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, for eksempel en alkohol, for eksempel etanol.
Intermediater med formel (LII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) med NaN[C(=0)H]2.
Intermediater med formel (IL) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LI) med et intermediat med formel (LIII) (J. Org. Chem., 25, s. 1138, 1960) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel N, N-dimetylformamid, i nærvær av en passende base, for eksempel natriumhydrid.
Intermediater med formel (XXXIV) kan fremstilles ved å de-hydratisere et intermediat med formel (LIV) med en passende syre, slik som svovelsyre.
Intermediater med formel (LIV) hvori, i definisjonen av Qia, X<1-> eller X<2->enhetene er CH2, Qia er representert ved
Qia' og intermediatene er representert ved formel (LIV-a) , kan fremstilles ved å reagere en karbonylenhet med formel (LV) med et intermediat med formel (LVI) i nærvær av N, N-diisopropylamin og butyllitium, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LVTI) med lH-isoindol-1,3{ 2H)-dion i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat.
Intermediater med formel (V) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LVIII) med lff-isoindol-1,3( 2H)-dion i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, og et passende løsningsmiddel, slik som N, N- dimetylformamid.
Intermediater med formel (LVIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LVII) med et intermediat med formel (LIX), hvori W7 representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel klor, i nærvær av en passende base, slik som N, N-dietyletanamin, og et passende løsningsmiddel, slik som metylenklorid.
Intermediater med formel (V), hvori i definisjonen av Q2, R2 er Ci-ioalkyl, Q2 er representert ved Ci-ioalkyl-Qib og intermediatene ved formel (V-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a-3) med et intermediat med formel (LX), hvori We er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel klor, i nærvær av en passende base, slik som dikaliumkarbonat, og et passende løsningsmiddel, slik som acetonitril.
Intermediater med formel (LVII), hvori i definisjonen av 0.2, karbonatomet som bærer hydroksyen, også bærer to hydrogenatomer, HO-Q2 er representert ved HO-CH2-Q2' og intermediatene er representert ved formel (LVII-a), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXI) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (LVII), hvori i definisjonen av 0.2, karbonatomet som bærer hydroksyen, også bærer minst ett hydrogen, HO-Q2 er representert ved HO-Q3H og intermediatene er representert ved formel (LVII-b), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (IX) med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel en alkohol.
Intermediater med formel (VI), hvori i definisjonen av Q2, R2 er Ci-ioalkyl substituert med N(P)2 og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R<2->substituenten også bærer minst ett hydrogenatom, Q2 er representert ved (P)2-N-Ci-ioalkyl-NH-0_2aH og intermediatene er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved reduktiv aminering av et intermediat med formel (LXII) med et intermediat med formel
(LXIII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, og en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende og eventuelt i nærvær av en passende katalysatorgift, slik som en tio-fenløsning. Et passende løsningsmiddel i denne reaksjon er et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.
Intermediater med formel (LXII) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (LXIV) i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, i et passende løsningsmiddel, for eksempel vann.
Intermediater med formel (IX) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (LXV) i nærvær av en passende syre, for eksempel saltsyre og lignende. Intermediater med formel (LXV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXVI) med et intermediat med formel (III) i nærvær av en passende base, for eksempel dikaliumkarbonat, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril.
Intermediater med formel (LXVI), hvori i definisjonen av 0.3, X<1-> eller X<2->enheten i radikalene med formel (b-1) til (b-6) representerer NH, Q3 er representert ved Cb'-NH og intermediatene er representert ved formel (LXVI-a), kan fremstilles ved å cyklisere et intermediat med formel (LXVII) i nærvær av kvikksølvoksid og svovel, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel en alkohol.
Intermediater med formel (LXVII) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXVIII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, i nærvær av en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende, i et passende løsnings-middel, for eksempel en blanding av ammoniakk i alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Intermediater med formel (LXVIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXIX) med et intermediat med formel (LXX) i et passende reaksjonsinert løsningsmid-del, for eksempel etanol.
Intermediater med formel (IX), hvori i definisjonen av Cb, R2 omfatter Ci-ioalkyl, Q3 er representert ved Ci-ioalkyl-Qib og intermediatene er representert ved formel (IX-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a-3) med et reagens med formel (LXXI), hvori (0=) Ci-ioalkyl representerer et karbonylderivat av Ci-ioalkyl og hvori Wg er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel brom, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, i nærvær av en passende base, for eksempel dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (X) , hvori Ck omfatter Ci-galkyl,
Q4 er representert ved Ci-galkyl-Qib og intermediatene er representert ved formel (X-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a-3) med en reagens med formel (LXXII), hvori W10 representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel klor, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel 3-metyl-2-butanon, i nærvær av en passende base, for eksempel dikaliumkarbonat, natriumbikarbonat og lignende.
Intermediater med formel (XI), hvori Q4' representerer Qib, intermediatene er representert ved formel (XI-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I'-a-3) med et intermediat med formel (LXXV), hvori Wn representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, for eksempel klor, i nærvær av en passende base, slik som dinatriumkarbonat, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som 3-metyl-2-butanon.
Intermediater med formel (XIX) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXVI) med en passende syre, slik som saltsyre.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske tek-nikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over be-skrevne fremgangsmåter er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller sure kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre, henholdsvis kiral base. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali eller syre. En alternativ måte for separering av de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis om en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsene bli synte-tisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') eller enhver undergruppe derav, viser antivirale egenskaper. Virale infeksjoner som kan behandles ved å anvende forbindelsene og fremgangsmåtene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer de infeksjoner forårsaket av orto- og paramyxoviruser og spesielt av humant og bovint respiratorisk syncytialvirus (RSV).
Den in vitro antivirale aktivitet mot RSV til de foreliggende forbindelser ble testet i en test som beskrevet i den eksperimentell del av beskrivelsen, og kan også demonstreres i en virusproduksjonsreduksjons undersøkelse. Den in vivo antivirale aktivitet mot RSV til de foreliggende forbindelser kan demonstreres i en testmodell ved å anvende cotton-rotter som beskrevet i Wyde et al. (Antiviral Rese-arch (1998), 38, 31-42) .
På grunn av deres antivirale egenskaper, spesielt deres anti-RSV-egenskaper, er forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') eller enhver undergruppe derav, deres addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former, nyttige i behandlingen av individer som opplever en viral infeksjon, spesielt en RSV-infeksjon, og for profylaksen av disse infeksjoner. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr infisert med viruser, spesielt det respiratorisk syncytialvirus. Forbindelsene med formel (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') eller enhver undergruppe derav kan derfor anvendes som medisiner. Spesielt kan forbindelsene med formel (I), (I') eller forbindelsene i gruppe (I'') anvendes i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forebyg-gingen av virale infeksjoner, spesielt RSV-infeksjoner. Anvendelsen som en medisin eller fremgangsmåten for behandling omfatter den systemiske administrasjon til viralt in-fiserte individer eller til individer som er følsomme for virale infeksjoner av en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene assosiert med den virale infeksjon, spesielt RSV-infeksj onen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres til forskjellige farmasøy-tiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrering av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske media anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette ami-nistrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest for-delaktige orale doseringenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parente-rale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredi-enser, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. For eksempel kan injiserbare løsninger, fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukose-løsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet, kort før anvendelse, til preparater i flytende form. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke introduserer en signifikant skadelig effekt på huden.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via oral inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne vei. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse således administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver, en løsning er foretrukket. Ethvert system utviklet for le-veringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral inhalasjon eller insufflasjon er passende for administrasjonen av de foreliggende forbindelser.
Således tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning tilpasset for administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon gjennom munnen omfattende en forbindelse med formel (I') eller en forbindelse i gruppen (I'') og en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis administreres forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse via inhalasjon av en løsning i nebuli-serte eller aerosoliserte doser.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Enhetsdoseringsform som anvendt her refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i as-sosiasjon med den nødvendige farmasøytisk bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverposer, suppositorier, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Generelt er det påtenkt at en antiviral effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dose som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Subdosene kan formuleres som enhetsdo-seringsf ormer , for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og spesielt 5 til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoserings-f orm.
Det kan være passende å administrere en antiviral effektiv daglig dosering som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Subdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer.
Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den anvendt spesielle forbindelse med formel (I), (I') eller en forbindelse i gruppe (I''), den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, forstyrrelsens omfang og den spesielle pasients generelle fysiske tilstand samt annen medi-sinering individet kan ta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder nevnt over er derfor bare retningsliner.
Kombinasjonen av et annet antiviralt middel og en forbindelse med formel (I), (I') eller en forbindelse i gruppen (I'') kan også anvendes som en medisin. Man kan derfor tenke seg et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), (I') eller en forbindelse i gruppen (I''), og (b) en annen antiviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i antiviral behandling. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. For eksempel kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kombineres med interferon-beta eller tumornekrosefaktor-alfa for å behandle eller forebygge RSV-infeksjoner.
De følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter er "DMF" definert som N, N-dimetylformamid, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "DMSO" er definert som di-metylsulfoksid og "THF" er definert som tetrahydrofuran.
Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a) NaOCH3 (0,2 mol) ble tilsatt til en blanding av N-{ 4-piperidinyl)-lff-benzimidazol-2-amin dihydrobromid (0,1 mol)
i metanol (389 ml), blandingen ble avkjølt på et isbad og omrørt i 2 timer. Bis(1,1-dimetyletyl)dikarbonoat (0,1 mol) ble tilsatt til en avkjølt blanding på et isbad og deretter omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble dampet inn og suspendert i vann/DIPE. Residuet ble filtrert fra, vasket med vann/DIPE og tørket. Residuet ble kokt opp i CH3OH. Utbytte: 17,4 6 g 1,1-dimetyletyl 4-(ltf-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat (55,2 %) (interm. 1).
l-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,055 mol) og deretter dibenzoylperoksid (kat. mengde) ble tilsatt til en blanding av 2,6-dimetylpyrazin (0,05 mol) i CCI4 (100 ml) . Blandingen ble omrørt og refluksert i 4 timer, omrørt ved romtemperatur under N2-strøm natten over, avkjølt på et isbad og filtrert. Filtratet ble dampet inn, for å gi residu 1. NaH (0,04 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (1) (0,04 mol) i DMF (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2-strøm i 1 time. Residu 1 ble løst i DMF (50 ml) og tilsatt dråpevis til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. DMF ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20 og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 6,82 g av intermediat (2) (32 %). Eksempel A2
Reaksjon under N2-strøm. NaH 60 % (0,02 mol) ble tilsatt til en blanding av (±)-6-metyl-3-[2-[ (tetrahydro-2f/-pyran-2-yl)oksy]etoksy]-2-pyridinmetanol (0,02 mol) i DMF (75 ml). Metansulfonylklorid (0,02 mol) ble tilsatt. Blandingen ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat (1) (0,02 mol) og NaH (0,022 mol) i DMF (100 ml), tidligere omrørt ved 4 0 °C i 1 time. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20 og CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 3,52 g av intermediat (3) (31%). 2-Klor-l-(2-pyridylmetyl)-lff-benzimidazol (0,0615 mol) og etyl 4-aminoheksahydro-lH-azepin-l-karboksylat (0,123 mol) ble omrørt ved 160 °C i 3 timer. H2O ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (13,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 10,5 g av intermediat (4) (43%). En blanding av etyl 3-amino-4-[[(6-metyl-2-pyridyl)metyl]amino]benzoat (0,166 mol) og 4-isotiocyanato-1-(fenylmetyl)piperidin (0,166 mol) i etanol (500 ml) ble om-rørt og refluksert i 8 timer og ved romtemperatur natten over. Presipitatet ble filtrert fra og anvendt uten videre rensing. Utbytte: intermediat (5).
En blanding av intermediat (5) (0,16 mol), HgO (0,192 mol) og S (spatelspiss) i DMF (100 ml) ble omrørt ved 80°C i 4 timer, filtrert varm over dicalite, vasket med varm DMF, varmet igjen og filtrert varm over dicalite. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Blandingen ble vasket med H20. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCM), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble inndampet sammen med toluen. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 53,5 g av intermediat (6) (70 %)
Eksempel A5
En blanding av N- (1-metyletyl)-2-propanamin (0,098 mol) i THF (100 ml) ble omrørt ved -40 °C under N2-strøm. BuLi 1,6 M i heksan (0,098 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -40 °C i 30 min og avkjølt til -70 °C. En blanding av 1-(dietoksymetyl) -2-metyl-lfZ-benzimidazol (0,098 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 45 minutter. En blanding av heksahydro-1-(fenylmetyl)-4ff-azepin-4-on (0,049 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C. Blandingen ble hydrolysert kald og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn (utbytte 7,5 g). Del av residuet (3,5 g) ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,3 g av intermediat (7) .
En blanding av intermediat (7) (0,029 mol) i l,l'-oksy-bis[2-metoksyetan] (300 ml) og H2SO4 kons. (20 ml) ble om-rørt ved 160 °C i 24 timer. Isvann ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med fast K2CO3 og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 18 g av en blanding med 2 forbindelser, hvorav en forbindelse er intermediat (8) (75 %) .
En blanding av intermediat (8), 2-(klormetyl)pyridin (0,047 mol) og K2CO3 (0,0775 mol) i acetonitril (500 ml) ble om-rørt og refluksert i 24 timer. H2O ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 15,4 g av en blanding med 2 forbindelser, hvorav en er intermediat (9).
N, N-dietylethamin (16 ml) og deretter 2-klormetyl-6-metyl-3-pyridinol (0,0376 mol) ble tilsatt til en blanding av etyl 4 - [ (3 ff-imi da zo [ 4, 5-b] pyridin-2-yl) amino] -1-piperdin-karboksylat (0,0376 mol) i DMF (550 ml). Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 3 timer og ved 50 °C natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble helt ut i H2O og CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2CI2/C2H5OH 95/5 til 70/30) . Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 2,1 g av intermediat (10).
Eksempel A7
En blanding av 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amin (0,28 mol) og l-isotiocyanato-2-nitrobenzen (0,28 mol) i etanol (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing. Utbytte: 90 g av intermediat (11).
En blanding av intermediat (11) (0,178 mol) i NH3/CH3OH (500 ml) og THF (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 24 timer med Pd/C (52 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (3 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og filtratet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing. Utbytte: 44 g av intermediat (12).
En blanding av intermediat (12) (0,071 mol), HgO (0,142 mol) og S (0,56 g) i etanol (300 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer, filtrert over celite, vasket med CH2CI2 og filtratet ble dampet inn. Reaksjonen ble utført igjen ved å anvende de samme kvantiteter. Residuene ble kombinert og deretter renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 20-45 pm) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 14,5 g av intermediat (13) (43 %); smp. >260 °C.
En blanding av intermediat (13) (0,049 mol), 2-(klorme-tyl)pyridin (0,0735 mol) og K2C03 (0,196 mol) i acetonitril (325 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer og deretter e) Frem- f^^fl (interm. 15) stilling av h
a) Frem- jT^j (interm. 16) stilling av jj f N
LiAlH4 (0,023 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en løsning av (±)-etyl -etyl-4-[ [ 1- (2-pyridylmetyl)-llf-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetat (0,021 mol) i THF (100 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble hydrolysert med isvann, filtrert over celite, vasket med EtOAc, tørket (MgSCM), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 7,2 g av intermediat (16) (88 %).
Dietyl azodikarboksylat (0,028 mol) ble tilsatt langsomt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (16) (0,019 mol), lff-isoindol-1,3(2H)-dion (0,028 mol) og trifenylfosfin (0,028 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst i CH2CI2. Løsningen ble surgjort med HC1 3 N, gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCM), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 20-45 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 5,5 g av intermediat (17) (57 %).
En blanding av 8-[ [ 1- [ ( 6-metyl-2-pyridyl) metyl]-lff-benzimidazol-2-yl]metyl]-1,4,8-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan (0,0196 mol) i HC1 6 N (55 ml) og H20 (55 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer. Toluen ble tilsatt. Blandingen ble helt ut på is, alkalisert med en NaOH-løsning og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Del av denne fraksjon ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,32 g av intermediat (18) (91 %).
En blanding av intermediat (18) (0,008 mol) og N,N-dibenzy-letylendiamin (0,01 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10 % (lg) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml). Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Utbytte: 5,39 g av intermediat (19) (kvant.).
En blanding av (±)- N- (4-piperidinyl)-1-[1-(2-pyridyl)etyl]-lH-benzimidazol-2-amin (0,026 mol), 2-klorpropannitril (0,039 mol) og K2C03 (0,052 mol) i acetonitril (100 ml) ble omrørt og refluksert i 8 timer. H2O ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSO,j), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (8,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 96/4; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 4,5 g av intermediat (20) (4 6 %).
En blanding av forbindelse 49 (0,0164 mol), l-brom-3-metyl-2-butanon (0,03 mol) og K2C03 (0, 06 mol) i CH3CN (100 ml) ble omrørt og refluksert i flere timer. H20 ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. 4-Metyl-2-pentanon ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved ko-lonnekromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 2,75 g av intermediat (22) (40 %). En blanding av forbindelse 90 (0,015 mol), (klorme-tyl)oksiran (0,008 mol) og Na2C03 (l,59g) i 4-metyl-2-pen-tanon (150 ml) ble varmet langsomt til 100 °C (til 40 °C i 1 time, 70 °C i 1 time), omrørt ved 100 °C natten over, deretter omrørt og refluksert i 20 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). To fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,18 g av intermediat (21) .
Eksempel Al2
Metylsulfonylklorid (0,0512 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C under N2-strøm til en blanding av 4-[[1-(2-pyridinylme-tyl) -lfZ-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinetanol (0, 0256 mol) og N, N-dietyletanamin (0,0512 mol) i CH2C12 (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Løs-ningsmidlet ble dampet inn til tørrhet. Utbytte: intermediat (23)
En blanding av intermediat (23) (0,028 mol), 2-[(fenylme-tyl)amino]etanol, (0,034 mol) og K2C03 (0,112 mol) i CH3CN (200 ml) ble omrørt ved 60 °C i 4 timer. H20 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn. Residuet (13,5 g) ble renset ved kolon-nekromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0,5; 35-70 um). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 5,5 g av intermediat (24) (41 %) .
Eksempel A13
(interm. 36), fremstilt i henhold til eksempel Ale), (0,049 mol) i H2O (165 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 6 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. HBr 48 % (320 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 4 timer og deretter omrørt natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. 2-Propanol ble tilsatt og løsningsmidlet ble dampet inn igjen. Residuet ble suspendert i DIPE. Blandingen ble dekantert, tatt opp i H20/DIPE og deretter separert i sine faser. CH2CI2 ble tilsatt til den vandige fase. Blandingen ble alkalisert med NH4OH. 2-Propanol ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn. Utbytte: 15 g av intermediat (25).
Eksempel Al4
Fosforoksyklorid (50 ml) ble tilsatt forsiktig til intermediat (26) (0,045 mol). Blandingen ble omrørt og refluksert i 24 timer og stod deretter ved romtemperatur over helgen. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2Cl2/is/ fast K2CO3. Blandingen ble separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2. Det uløste materiale ble filtrert fra for å gi residu 1. Den kombinert organisk fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn for å gi residu 2. Residu 1 og residu 2 ble kombinert. Utbytte: 16,75 g av intermediat (27) (100 %).
Eksempel Al5
En blanding av forbindelse (341) (0,0025 mol), fremstilt i henhold til B25a), 2-(2-brometyl)-lH-isoindol-1,3( 2H) -dion (0, 00275 mol) og K2C03 (3 g) i CH3CN (100 ml) ble omrørt og refluksert i 24 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2CI2 og deretter vasket med vann. Den organiske fase ble tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: intermediat (28).
Eksempel Al6
a) 2, 4,5-trimetyloksazol (0,225mol) ble omrørt i CC14 (500 ml) under N2-strøm. Deretter ble l-brom-2,5-pyrrolidindion
(0,225mol) og benzoylperoksid (kat. mengde) tilsatt. Denne blanding ble omrørt og refluksert i 1 time under N2-strøm. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad (is/salt).
Blandingen ble filtrert. Filtratet ble dampet inn. Utbytte: 42,7 g (<100 %) 5-(brommetyl)-2,4-dimetyloksazol (intermediat 30).
b) Intermediat (30) (0,225 mol) ble tatt opp i DMF (450 ml). Na[N(CH(=0))2] (0,225 mol) ble tilsatt porsjonsvis og
blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time og ved romtemperatur natten over. Blandingen ble dampet inn. Utbytte: 41 g (100 %) N- [(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]- N-formylformamid (intermediat 31).
c) En blanding av intermediat (31) (0,225 mol) i HC1 36 %
(120 ml) og etanol (500 ml) ble refluksert i 1 time og om-rørt natten over. Blandingen ble filtrert fra, presipitatet ble vasket med C2H5OH og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i isvann, alkalisert med NaOH og ekstrahert med CH2CI2. Blandingen ble separert og den organiske fase ble tørket og dampet inn. Utbytte: 28 g (100 %) 2,4-dimetyl-5-oksazolmetanamin (intermediat 32).
d) 2-klor-3-nitropyridin (0,225 mol) og Na2C03 (0,225 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat (32) (0,225 mol)
i etanol (500 ml) og blandingen ble omrørt og refluksert i 6 timer. Blandingen ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2CI2. Blandingen ble separert og den organiske fase ble tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Utbytte: 27 g (48 %) N- [(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]-3-nitro-2-pyri-dinamin (intermediat 33).
e) En blanding av intermediat (33) (0,1 mol) ble hydrogenert i en tiofenløsning 4 % (3 ml) og metanol (400 ml) med
Pd/C 5 % (4 g) som en katalysator. Etter opptak av H2
(3ekv.), ble katalysatoren filtrert fra. Residuet ble dampet inn og anvendt uten videre rensing. Utbytte: 21,8 g (100 %) N2-[(2, 4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]-2,3-pyridindia-min (intermediat 34). f) Intermediat (34) (0,1 mol) ble løst i DMF (250 ml). Etyl 4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat (0,1 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 20 timer. HgO (0,125 mol) og svovelpulver (få krystaller) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 75 °C i 3 timer 30 minutter. Blandingen ble filtrert over dicalite og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann/CH2Cl2. Blandingen ble separert, den organiske fase ble tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og omkrystallisert fra CH3CN. Utbytte: 216,6277 g (55,4 %) etyl 4-[ [3-[ (2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino-l-piperidinkarboksylat (intermediat 35).
Eksempel A17
C1-CH2-C(=NH)-O-C2H5 (0,0625 mol) ble tilsatt til en blanding av N<2->[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-2,3-pyridindia-min (0,05 mol) i eddiksyre (150 ml) og blandingen ble om-rørt i 2 0 timer ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 90 °C og omrørt i 10 minutter ved denne temperatur. Blandingen ble dampet inn ved <50 °C. Residuet ble tatt opp i vann/CH2Cl2 + Na2C03. Den organiske fase ble separert, ekstrahert med CH2CI2, tørket (MgSC^) og filtrert. Residuet ble tatt opp i DIPE + aktivt tjærekull og omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert og dampet inn, Utbytte: 13,1 g (100 %) 2-(klormetyl)-3-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-3H-imi-dazo[4,5-b]pyridin (intermediat 29).
Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
En blanding av intermediat (2) (0,016 mol) i 2-propanol/HCl (10 ml) og 2-propanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer og deretter avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Residuet ble tatt opp i H20, NH3 og CH30H og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 1,8 g av forbindelse (1) (35 %).
En blanding av intermediat (10) (0,0054 mol) i HBr 48 % (50 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og krystallisert fra etanol. Løsningsmidlet ble dampet inn og fraksjonen ble renset ved høy yteevne væskekromatografi over RP Hyperprep (eluent: (0,5 % NH4OAc i H20)/CH3CN fra 100/0 til 0/100). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,188 g av forbindelse
(308) .
Eksempel B2
En blanding av intermediat (3) (0,00622 mol) i 2-propanol/HCl (10 ml) og 2-propanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20, Na2CC>3 og CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og DIPE og konvertert til saltsyresaltet med 2-propanol/HCl. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble konvertert til den frie base og renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til saltsyresaltet (1:3). Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,65 g av forbindelse (2) (20 %) .
En blanding av 1,1-dimetyletyl 4-[[1-[[3, 5-dihydro-3,3-dimetyl-9-(fenylmetoksy)- 1H- [1,3]dioksepino[5,6-c]pyridin-2-yl ] metyl ] -lff-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinkarboksylat (0,00552 mol) i HC1 10 N (200 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,58 g av forbindelse (3).
En blanding av intermediat (4) (0,021 mol) og KOH (0,43 mol) i 2-propanol (100 ml) ble omrørt og refluksert natten over. H2O ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCj), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 6,9 g av forbindelse (4) (kvant.).
Eksempel B4
En blanding av intermediat (6) (0,02 mol) i etanol (120 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10 % (2 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekv.), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, utbytte av et residu på 8 g
(100 %). Del av denne fraksjon (0,7g) ble løst i etanol og konvertert til saltsyresaltet (1:3) med 2-propanol/HCl. DIPE ble tilsatt. Blandingen ble omrørt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,65 g av forbindelse (5).
Eksempel B5
En blanding av intermediat (9) (0,035 mol) i metanol (200 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 48 timer med Pd/C (1,5 g) som en katalysator, deretter ble hydrogenering fortsatt ved 40 °C under et trykk på 3 bar i 48 timer. Etter opptak av H2 (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite og filtratet ble dampet inn. Residuet (12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ NH4OH 80/20/3) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 3,8 g av forbindelse (6) (34 %).
Eksempel B6
En blanding av 6- [ [2- (4-piperidinylamino)-lff-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-pyridinkarboksylsyre i HC1 36 % (5 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt og refluksert natten over. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. H20, NaHC03 og CH2C12 ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,83 g av forbindelse (7).
Eksempel B7
En blanding av forbindelse (1) (0,003 mol), 1,1-dimetyletyl (2-brometyl) karbamoat
(0,004 mol) og Na2C03 (0,004 mol) i 2-butanon (100 ml) ble omrørt og refluksert natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med vann og fasene ble separert. Den organiske fase ble vasket med en NH4Cl-løsning. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: et residu på 1,18 g av forbindelse (8) (84 %).
Eksempel B8
Reaksjon under N2-strøm. NaH (0,01 mol) ble tilsatt til en blanding av 1,1-dimetyletyl [2-[4-(lif-benzimidazol-2-yla-mino)-1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,01 mol) i DMF p.a. tørr (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 6-Klormetyl-2-(1,1-dimetyletyl)-4-pyrimidinol (0,01 mol) i en liten mengde DMF p.a. tørr ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50 °C natten over og deretter av-kjølt. H20 (50 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med H20/HOAc, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, for å gi residu 1. Den vandige fase ble tatt opp i HOAc og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, for å gi residu 2. Residu 1 og 2 ble kombinert og renset ved kolonnekromatografi over RP 18 BDS (eluent: NH4OAc (0,5 % i H20) / CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 og 0/0/100). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: forbindelse (9) •
Eksempel B9
Tionylklorid (0,03 mol) ble tilsatt til en blanding av (±)-6-metyl-3-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]etoksy]-2-py-ridinmetanol (0,015 mol) i CH2C12 (100 ml). Toluen ble tilsatt og dampet inn igjen. Residuet ble tatt opp i DMF (50 ml) og deretter tilsatt til en blanding av 1,1-dimetyletyl [2-[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl ] etyl ] karbamat (0,015 mol) og NaH (0,06 mol) i DMF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved 50 °C natten over. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H2O og CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,55 g av forbindelse (10) (20 %).
En blanding av forbindelse (10) (0,00147 mol) og NH(CH3)2-gass (20 g) i THF (100 ml) ble omrørt ved 125 °C i 16 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,43 g av forbindelse (11) (53 %).
Eksempel B10
l-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,088 mol) og deretter dibenzoylperoksid (kat. mengde) ble tilsatt til en løsning av 3-klor-6-metylpyridazin (0,08 mol) i CC14 (molsiv) (200 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 6 timer og deretter filtrert over dicalite. l-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,088 mol) og dibenzoylperoksid (kat. mengde) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt og refluksert natten over og filtrert over dicalite. Løsningsmidlet ble dampet inn ved en temperatur under 40 °C. Residuet ble løst i DMF (70 ml) og tilsatt til en blanding av 1,1-dimetyletyl [2-[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,0214 mol) og NaH (0,0235 mol) i DMF (190 ml), tidligere omrørt ved romtemperatur i 1 time og ved 40 °C i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C natten over. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. H2O og CH2CI2 ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Utbytte: 1,21 g av forbindelse (12).
En blanding av forbindelse (12) (0,0025 mol), CaO (2 g) og Pd/C (1 g) i 1-butantiol (2 ml) og THF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i helgen. Løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 1 g av forbindelse (13) (88 %).
Eksempel Bil
(cis) forbindelse (trans)forbindelse 14) (15)
En blanding av intermediat (15) (0,031 mol) og N-(2-aminoetyl )acetamid (0,093 mol) i metanol (300 ml) ble hydrogenert ved 30 °C under et trykk på 3 bar i 12 timer med Pd/C (5 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 20-45 um). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, utbytte et residu på 2,8 g (22 %) og 9 g (71%). Deler av disse fraksjoner (0,6 g; 0,8
g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,52 g av forbindelse
(14); smp. 126 °C og 0,53 g av forbindelse (15); smp.
200 °C.
Eksempel B12
NaBH3CN (0,048 mol)ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en løsning av W-4-piperidinyl-l-(2-pyridylmetyl)-lff-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid (0,032 mol) og 1,1-dimetyletyl (1,l-dimetyl-2-oksoetyl)karbamoat (0,032 mol) i metanol (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og hydrolysert ved 5 °C med isvann. Metanol ble dampet inn. Residuet ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCM), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (13 g) ble renset ved kolon-nekromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ NH4OH 95/5/0,1; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 2,2 g av forbindelse (16) (14 %) .
Eksempel B13
En blanding av 1,1-dimetyletyl [2-[4-[[1-[(6-metyl-2-pyridyl)metyl] -6-nitro-lf/-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,0084 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C 5 % (lg) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2 (3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1 til 97,5/2,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 3,3 g av forbindelse (17) (82 %).
Eksempel B14
En blanding av N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-pyridyl)metyl]-lff-benzimidazol-2-amin (0,143 mol) i HCOOH (50 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst i CH2CI2. Blandingen ble gjort basisk med Na2CC>3, filtrert og filtratet ble dampet inn til tørrhet. Residuet (4,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/1; 20-45 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,8 g av forbindelse (18) (51 %); smp. 146 °C.
Eksempel B15
LiAlH4 (0,0065 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en løsning av (±)-1,1-dimetyletyl [1-(metoksykarbonyl)-2-[4-[ [ 1- (2-pyridylmetyl) -lfZ-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] etyl] karbamat (0,0059 mol) i THF (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble hydrolysert med isvann, filtrert over celite og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ NH4OH 92/8/0,5; 15-40 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 1,55 g av forbindelse (19) (56 %). (29 ml) og 2-propanol (290 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og kombinert med en analogt erholdt fraksjon. Presipitatet ble løst ved refluks i etanol (150 ml), deretter tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (45 °C, 16 timer, deretter lufttørket i 30 minutter). Utbytte: 8,9 g (70 %) av forbindelse (290). Forbindelse (290) ble konvertert til den frie base i henhold til kjente prosedyrer i faget som resulterte i forbindelse (355).
Forbindelse (355) (0,001 mol) ble tilsatt til etanol (6 ml; absolutt etanol) og varmet til reflukstemperatur for å gi en homogen løsning (I). Løsning (I) ble behandlet med butandisyre (0,118 g, 0,001 mol) og resulterte i øyeblikkelig saltdannelse. Blandingen ble varmet til reflukstemperatur, ble homogen, ble deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (vakuum, 50 °C, 24 timer). Utbytte: 0,40 g (78 %) av forbindelse (356). Løsning (I) ble behandlet med hydroksybutandisyre (0,134 g, 0,001 mol) og blandingen ble varmet til reflukstemperatur, ble homogen, ble deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (vakuum, 50 °C, 24 timer). Utbytte: 0,46 g (87 %) av forbindelse (357).
Forbindelse (290) (0,000065 mol) ble løst i vann (3 ml). Blandingen ble omrørt og alkalisert med konsentrert NH4OH (400 ul, og 100 ul). CHC13 (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig i 10 minutter. Mer kons. NH4OH (100 ul) ble tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig i 5 minutter. Den organiske fase ble separert, deretter ble det alkaliske lag ekstrahert igjen en gang med CHCI3 (5 ml) . De kombinerte organiske faser ble vasket en gang med en mettet van-dig NaCl-løsning, deretter tørket (MgSCM), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i HCOOH (20 ml) inntil fullstendig oppløsning (= etter 2 minutter). Eddiksyreanhydrid (0,00213 mol) ble tilsatt dråpevis over 1 minutt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 24 timer, ble mer eddiksyreanhydrid (50 ul) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Mer eddiksyreanhydrid (50 ul) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det hele ble omrørt i 2 timer 15 minutter på et 60 °C oljebad, deretter stod den over helgen ved romtemperatur. Mer eddiksyreanhydrid (1000 ul) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det hele ble omrørt i 30 minutter på et 60-70°C oljebad, deretter ble det omrørt natten over ved romtemperatur. Igjen ble reaksjonsblandingen omrørt i 2,5 timer ved 60 °C. Mer eddiksyreanhydrid (100 ul) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved 60 °C, stod deretter natten over ved romtemperatur. Vann (100 ul) ble tilsatt for å dekomponere resterende eddiksyreanhydrid. Løsningsmidlet ble dampet inn (in vacuo ved 60 °C). Toluen ble tilsatt til residuet, deretter dampet inn igjen (in vacuo, 60 °C). Xylen ble tilsatt, deretter dampet inn (in vacuo ved 60 °C) for å gi (x). Til en prøve ble vann (3 dråper) tilsatt. NH4OH (10 ul) ble tilsatt. Vann (5 dråper) ble tilsatt og blandingen ble ristet kraftig for å gi (y).
(x) og (y) ble løst i CH2C12/ CH3OH/ (CH3OH/NH3) 84/12/4, deretter renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ (CH3OH/NH3) 84/12/4). Produktf raks j on-ene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjon (0,185 g) ble omrørt i kokende etanol (± 10 ml), tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter ble Et20 (10 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Presipitatet ble filtrert fra med sug, skyllet med Et20, deretter lufttørket i 3 timer, deretter tørket ytterligere (høyvakuum, 2 timer ved romtemperatur, deretter lufttørket natten over ved romtemperatur). Utbytte: 0,153 g av forbindelse (354).
En blanding av 1,1-dimetyletyl [2-[4-[[1-(1, 5-dimetyl-lH-pyrrol-2-yl) -lff-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,002 mol) og KOH (1 g) i sek. butanol (25 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,57 g av forbindelse (21).
Eksempel B18
En blanding av 2-[2-[4-[[1-[3-(2-pyridyl)propyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] etyl] -lff-isoindol-1,3( 2H)-dion (0, 00 5 mol) i HC1 6 N (12 0 ml) og HOAc (60 ml) ble omrørt og refluksert i 30 timer og deretter avkjølt på et isbad. En NaOH-løsning ble tilsatt forsiktig dråpevis inntil pH > 7. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 og deretter separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2. Den kombinerte organiske fase ble vasket med H20, separert igjen, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i en liten mengde 2-propanol og konvertert til saltsyresaltet (1:4) med 2-propanol/HCl 6 N. DIPE ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Utbytte: 1,95 g av forbindelse (22) (70 %).
Eksempel B19
En blanding av intermediat (17) (0,01 mol) i hydrazin (5 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt og refluksert i 30 minutter. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med H2O, tørket (MgSO-j), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (4,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 89/10/1; 15-40 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 51,7 g av forbindelse (23) (45 %); smp. 112 °C.
Eksempel B20
En blanding av 3-metyl-l- [4- [ [1- (2-pyridylmetyl)-lff-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon (0,01 mol) og benzenmetanamin (0,031 mol) i metanol (50 ml) ble hydrogenert ved 40 °C under et trykk på 3 bar i 24 timer med Pd/C (0,4 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og CH2CI2 og filtratet ble dampet inn. Residuet (5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 15-40 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra pentan. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1 g av forbindelse (24) (21 %); smp.
115 °C.
Eksempel B21
Reaksjon under N2-atmosfære. Na2CC>3 (0, 250 g) ble tilsatt til 1,1-dimetyletyl [2-[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,0028 mol) i DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble delt over 5 rør. 2-Klormetyl-3-klor-5-trifluorpyridin (0,100 g) ble tilsatt til hvert rør og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt natten over ved 50 °C. Blandingen ble surgjort med HCl/2-propanol, deretter omrørt i 3 timer ved 90 °C. Blandingen ble alkalisert med NH3/CH3OH og den ønskede forbindelse ble isolert og renset ved høy yteevne væskekromatografi over en Prochrom D.A.C.-kolonne med Hypersil 'BDS' HS C18 (100 g, 8 um, 100 Å; eluent gradient: ((0,5 % NH4OAc i H20)/CH3OH/CH3CN (0 min) 70/15/15, (10,31 min) 0/50/50, (16,32 min) 0/0/100, (16,33 min-slutt) 70/15/15). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,020 g av forbindelse (25) .
Eksempel B22
En blanding av 1-[4-[[1-[(3-hydroksy-6-metyl-2-pyridyl)metyl] -lfZ-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] -3-metyl-2-butanon (0,0065 mol) i CH3OH/NH3 (300 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur med RX1/AI2O3 (1 g) som en katalysator i nærvær av CH3OH/NH3 (3 ml) . Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5 til 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 1,52 g av forbindelse (26) (55 %).
(fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel
AIOb) ) i NH3/CH3OH (100 ml) ble hydrogenert i 16 timer ved 50 °C med Rh/C (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tio-fenløsning (1 ml). Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høy yteevne væskekromatografi over Kromasil C18 (100 Å; eluent: NH4OAc 0,5 % H2O/CH3CN 75 %, 25% CH3OH til CH3CN 100 %). To rene fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet inn. Utbytte: 0,165 g av forbindelse 298.
Eksempel B23
En blanding av (±)-1,1,dimetyletyl [2-[4-[[1-[[6-metyl-3-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]etoksy]-2-pyridyl]metyl] -lif-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] etyl] - karbamat (0,0014 mol) i 2-propanol/HCl (5 ml) og 2-propanol (50 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer og tatt opp i H20, Na2CC>3 og CH2CI2. Den organiske fase ble separert. 2-Propanol/HCl (5 ml) og 2-propanol (50 ml) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt og refluksert i 1 time og konvertert til saltsyresaltet. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til saltsyresaltet. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,18 g av forbindelse (27) (23 %) .
Eksempel B24
En blanding av 1,1-dimetyletyl [ 2-[4-[[1-[[3,5-dihydro-3,3-dimetyl-9-(fenyImetoksy)- 1H- [1,3]dioksepino[5,6-c]pyridin-2-yl] metyl] -lif-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,00213 mol) i HC1 10 N (100 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,9 g av forbindelse (28).
Eksempel B25
En blanding av intermediat (19) (0,008 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med Pd/C (1 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 til 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 1,81 g av forbindelse (29) (60 %) .
En blanding av intermediat (24) (0,011 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar natten over med Pd/C (2 g) som en katalysator. Katalysatc hydrogen (1 ekv.), ble katalysatoren filtrert fra, vasket med CH3OH og CH2CI2 og filtratet ble dampet inn. Residuet (4,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 og 56/40/4; 15-40 um) .
De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,8 g av forbindelse (312) (40 %).
i henhold til A5c), i metanol (250 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10 % (2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 4,2 g av forbindelse (313).
Eksempel B2 6
LiAlH4 (0,014 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en løsning av intermediat (20) (0,012 mol) i THF (50 ml). Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og deretter omrørt ved romtemperatur i 4 8 timer. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble hydrolysert med isvann, filtrert over celite, vasket med EtOAc og filtratet ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ NH4OH 87/13/1; 15-40 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,75 g av forbindelse (30) (16 %); smp. 85
°C.
Eksempel B27
En blanding av 4-[ [ 1- (2-pyridylmetyl)-lfZ-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinbutannitril (0,01 mol) i CH3OH/NH3 (80 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar natten over med Raney-nikkel (3,8 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite og filtratet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,9 g av forbindelse (31) (76 %); smp.
94 °C.
En blanding av 5-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl ]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]metyl]-2-furanmetanol (0,0068 mol) i CH3OH/NH3 (300 ml) ble hydrogenert ved 20 °C med Raney-nikkel (1 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) fra 95/5 til 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel
(eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De reneste fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i HCl/2-propanol og DIPE ble tilsatt. Det resulterende salt ble filtrert fra og renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Utbytte: 0,2 g av forbindelse (314).
Eksempel B28
En blanding av intermediat 21 (0,001 mol) i CH3OH/NH3 (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og ved 100 °C i 16 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket. Utbytte: 0,11 g av forbindelse 303.
Eksempel B2 9
Jodmetan (0,00494 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av forbindelse (328) (0,004491 mol) i 2-propanon (17 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet (1,6 g) ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,5 g av forbindelse (315) (64 %) .
Eksempel B30
Forbindelse (317) (0,0027 mol) ble løst i etanol (50 ml). Blandingen ble konvertert til saltsyresaltet (1:3) med 2-propanol/HCl. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,68 g av forbindelse (316).
Tabell 1 til 17 lister forbindelsene med formel (I') og forbindelsene i gruppe (I'') som ble fremstilt i henhold til et av eksemplene over.
<*> = stilling piperidinyl
(A) Indikerer den første isolerte stereoisomere form (B) Indikerer den andre isolerte stereoisomere form
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl : In vitro screening for aktivitet mot respiratorisk syncytialvirus.
Den prosentvise beskyttelse mot cytopatologi forårsaket av viruser (antiviral aktivitet eller IC50) oppnådd med tes-tede forbindelser og deres cytotoksistet (CC50) ble begge beregnet fra dose-responskurver. Den antivirale effekts se-lektivitet er representert ved selektivitetsindeksen (SI), beregnet ved å dele CC50 (cytotoksisk dose for 50 % av cellene) med IC50 (antiviral aktivitet for 50 % av cellene).
Automatiserte tetrazolium-baserte kolometriske assayer ble anvendt for bestemmelsen av testforbindelsenes IC50 og CC50. Flatbunnede, 96-brønns plastik mikrotiterbrett ble fylt med 180 ul Eagles Basal Medium, supplert med 5% FCS (0 % for FLU) og 20 mM Hepesbuffer. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 ul volumer til en serie med triplikatbrønner for å tillate samtidig evaluering av deres effekter på virus- og mock-in-fiserte celler. Fem femganger fortynninger ble laget di-rekte i mikrotiterbrettene ved å anvende et robotsystem. Ubehandlede viruskontroller og HeLa-cellekontroller ble inkludert i hver test. Omtrent 100 TCID50 med respiratorisk syncytialvirus ble tilsatt til to av de tre rader i et volum på 50 ul. Det samme volum med medium ble tilsatt til den tredje rad for å måle forbindelsenes cytotoksisitet ved de samme konsentrasjoner som de anvendt for å måle den antivirale aktivitet. Etter to timer inkubasjon ble en suspensjon (4 x IO<5> celler/ml) av HeLa-celler tilsatt til alle brønner i et volum på 50 ul. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i en 5 % C02-atmosfære. Syv dager etter infeksjon ble cytotoksisiteten og den antivirale aktivitet undersøkt spektrofotometrisk. Til hver brønn i mikrotiterbrettet ble 25 ul av en løsning med MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid) tilsatt. Brettene ble ytterligere inkubert ved 37 °C i 2 timer, hvoretter mediumet ble fjernet fra hver kopp. Oppløsning av formazankrystallene ble oppnådd ved tilsetting av 100 ul 2-propanol. Fullstendig oppløsning for formazankrystallene ble oppnådd etter at brettene hadde blitt plassert på en platerister i 10 min. Til sist ble absorbansene lest i et åtte-kanals computer-kontrollert fotometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) ved to bølgelengder (540 og 690 nm). Den målte absorbans ved 690 nm ble automatisk trukket fra absorbansen ved 540 nm, for å eliminere effektene av ikke-spesifikk absorpsjon.
Spesielle IC5o-, CC5o- og SI-verdier er listet i tabell 18 under.

Claims (14)

1. Anvendelse av en forbindelse ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av virale infeksjoner, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel et addisjonssalt, kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori -a1=a2-a3=a4- representerer et bivalent radikal med formel hvori hydrogenatomene i radikalene (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) og (a-5) eventuelt kan erstattes av halo, Ci_6alkyl, nitro, amino, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, hydroksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel hvori =Z er =0; Q er et radikal med formel R<*> R3—ri-Alk-X1— Ol) hvori Alk er Ci-6alkandiyl eventuelt substituert med R<3>; Y<1> er et bivalent radikal med formel -NR<2-> eller - CH (NR2R4) - ; X<1> er NR<4>, CH2 eller CH (NR5aR5b) ; X<2> er en direktebinding, CH2, C(=0), NR<4>, Ci_4alkyl-NR<4>, NR<4->Ci-4alkyl; v er 2 eller 3; og for radikaler med formel (b-1) er R2 hydrogen eller Ci-ioalkyl substituert med amino; for radikaler med formel (b-6) er R2 Ci-ioalkyl substituert med amino; og for radikaler med formel (b-5) er R2 Ci-ioalkyl substituert med amino, hvori alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksy, fenyl eller piperidinyl; eller R2 er Ci-ioalkyl substituert med N(R<6>)2; eller R2 er hydrogen, piperidinyl eller C3-7cykloalkyl subsituert med amino; G er Ci-ioalkandiyl; R<1> er en monocyklisk heterocykel valgt fra piperidinyl, pi-perazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, og isotiazolyl; og hver heterocykel kan eventuelt være substituert med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyltio, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono-eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n-; hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4; R<3> er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, arylCi-6alkyl eller arylCi-6alkyloksy; R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl; R5a, R5b, R5<c> og R<5d> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-6alkyl; eller R<5a> og R<5b>, eller R<5c> og R<5d> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5; R<6> er hydrogen, Ci-4alkyl, formyl, hydroksyCi-6alkyl eller Ci-6al kyl oksy karbonyl; aryl er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl og Ci-6alkyloksy.
2. Forbindelse med formel (!') et addisjonssalt, kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori hvori hydrogenatomene i radikalene (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) og (a-5) eventuelt kan erstattes av halo, Ci_6alkyl, nitro, amino, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, hydroksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel hvori =Z er =0; Q er et radikal med formel hvori Alk er Ci-6alkandiyl eventuelt substituert med R<3>; Y1 er et bivalent radikal med formel -NR<2-> eller - CH (NR2R4) - ; X<1> er NR<4>, CH2 eller CH (NR5aR5b) ; X2 er en direktebinding, CH2, C (=0) , NR<4>, Ci-4alkyl-NR<4>, NR<4->Ci_4alkyl; v er 2 eller 3; og for radikaler med formel (b-1) er R2 hydrogen eller Ci-ioalkyl substituert med amino; for radikaler med formel (b-6) er R2 Ci-ioalkyl substituert med amino; og for radikaler med formel (b-5) er R2 Ci-ioalkyl substituert med amino, hvori alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksy, fenyl eller piperidinyl; eller R2 er Ci-ioalkyl substituert med N(R<6>)2; eller R2 er hydrogen, piperidinyl eller C3-7cykloalkyl subsituert med amino; G er Ci-ioalkandiyl; R<1> er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyridyl, pyrazinyl/ pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl og pyrazolyl; og hver heterocykel kan eventuelt være substituer med 1 eller hvor mulig flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, cyano, karboksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, Ci_6alkyltio, Ci_6alkyloksy-Ci-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, arylCi-6alkyloksy, hydrok-syCi-6alkyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino, mono- eller di (Ci_6alkyl) aminoCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, Ci-6alkyl-karbonylamino, Ci-6alkyl-S02-NR<5c->, aryl-S02-NR<5c->, Ci-6alkyloksykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-0) n-, halo (-CH2-CH2-0) n-, Ci_6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n-, arylCi-6alkyloksy (-CH2-CH2-0) n- og mono- eller di (Ci-6alkyl) amino (-CH2-CH2-0) n~; hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4; R3 er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, arylCi-6alkyl eller arylCi-6alkyloksy; R4 er hydrogen eller Ci-6alkyl; R5a, R5b, R5<c> og R<5d> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-6alkyl; eller R<5a> og R<5b>, eller R<5c> og R<5d> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5; R6 er hydrogen, Ci-4alkyl, formyl, hydroksyCi-6alkyl eller Ci-6al kyl oksy karbonyl ; aryl er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere, slik som 2, 3 eller 4, substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyl, og Ci-6alkyloksy ; forutsatt at når G er metylen, og R<1> er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 2-pyrazinyl eller 5-metyl-imidazol 4-yl, og -a<1=>a<2->a<3=>a<4-> er -CH=CH-CH=CH- hvori hvert hydrogenatom eventuelt kan erstattes av hydroksy eller Ci-6alkoksy, eller -N=CH-CH=CH-, så er Q forskjellig fra
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori de følgende restriksjo ner gjelder: hvori X<1> er NR4 eller CH2, så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyridyl substituert med eller 2 Ci-6alkyloksy, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrrolyl substituert med Ci-6alkyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvori de følgende restriksjoner gjelder: hvori X<1> er NR4 eller CH2, så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, hvori de følgende restriksjoner gjelder: så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 2, hvori de følgende restriksjoner gjelder: hvori X<2> er CH2 eller en direktebinding, så er R<1> forskjellig fra pyridyl, pyridyl substituert med Ci-6alkyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl og imidazolyl substituert med Ci-6alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen er valgt fra (±)-2-[[2-[[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-7-metyl -lH-benzimidazol-l-yl ] metyl] -6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-monohydrat; 2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4— piperidinyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl-3-pyridinol; (±)- N-[ l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-l- [ (1, 4-dimetyl-lif-imidazol-5-yl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl ] - 6-klor-l - [ ( 6-metyl-2-pyridinyl) metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin; (±)-2-[[2-[(3-amino-2-hydroksypropyl) amino] -lff-benzimidazol-1-yl] metyl] -6-metyl-3-pyridinol; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-etoksyetoksy) -6-metyl-2-pyridinyl]metyl] -lff-benzimidazol-2-amin-tetrahydroklorid-dihydrat; (±) - N- [1-(2-amino-3-metylbutyl) -4-piperidinyl] -1- [ (2-klor-l, 4-dimetyl-liJ-imidazol-5-yl)metyl]-2if-benzimidazol-2-amin; (±) - N-[ l-( 2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-l-[(2-klor-l,4-dimetyl -lff-imidazol-5-yl) metyl] -lff-benzimidazol-2-amin; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-metyl-1-[ ( 6-metyl-2-pyridinyl) metyl]-lif-benzimidazol-2-amin; (±) - N-[1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-l-[(3,5,6-trimetylpyrazinyl) metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin-tetrahydroklorid-trihydrat; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(3,5, 6-trimetylpyrazinyl) metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin; N- [ 1- (2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-kloretoksy)-6-metyl-2-pyridinyl]metyl]-Iff-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-dihydrat; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ 3-amino-2-pyridinyl) metyl ] - lff-benzimidazol-2-amin-tetrahydroklorid-trihydrat; 2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl ] amino] -4-metyl-liJ-benzimidazol-l-yl] metyl ] - 6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid; (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol; 2- [ [2- [ [1- (2-aminoetyl) -4-piperidinyl] amino] -6-klor-4-metyl-liJ-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-2-propanolat (1:1); (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol; (±)-2 - [ [2-[[1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]amino]-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid- tr ihydrat; 2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl ] amino] -7-metyl-l.ff-benzimidazol- 1-yl ] metyl ] - 6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-dihydrat; 2-[[2-[[1-(2-aminoetyl) -4-piperidinyl] amino] -6-brom-4-metyl-lif-benzimidazol-l-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid; 2-[ [2 - [ [1- (2-aminoetyl) - 4-piperidinyl] amino] -Iff-benzimidazol-1-yl]metyl]-6-metyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-monohydrat; (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl] amino] -lif-benzimidazol-l-yl ] metyl ] - 6-metyl-3-pyridinol ; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-1- [ ( 6-metyl-2-pyridinyl) metyl ] -lff-benzimidazol-2-amin; 2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-5-klor-7-metyl - lif-benzimidazol-l-yl ] metyl] - 6-me tyl-3-pyridinol-tetrahydroklorid-tetrahydrat et addisjonssalt, kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)metyl] -lff-benzimidazol-2-amin; N- [1- (2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)— metyl] -lif-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; 4-[[3-[[5-(metoksyrnetyl)-2-furanyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin; N-[1-(2-aminoetyl) -4-piperidinyl]-1-[(5-metyl-3-isoksazolyl)metyl]- 1H-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-liJ-benzimidazol-2-amin-monohydrat; N- [ 1- (2-aminoetyl) - 4-piperidinyl] -1- [ (2-metyl-5-oksazolyl)metyl] -Iff-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-[(2,4-dimetyl-5-oksazolyl)-metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; 4-[[3-[(2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperazinetanamin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-tiazolylmetyl) -lff-benzimidazol-2-amin; N- [ 1- (2-aminoetyl) - 4-piperidinyl]-1-[ (5-fenyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metyl] - 1H-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid; 5-[[2-[[1-(2-aminoetyl) -4-piperidinyl] amino-liJ-benzimidazol-l-yl]metyl-2-ok-sazolmetanol-tetrahydroklorid-dihydrat; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(3-metyl-5-isoksazolyl)metyl]- 1H-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat; 4- [ [1- [ [2-(dime tyl amino) - 4-tiazolyl] metyl] -lff-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin-tetrahydroklorid-monohydrat-2-propanolat (1:1); etyl 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dime-tyletoksy)karbonyl]amino]etyl]-4-piperidinyl]amino]- 1H-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-metyl-4-oksazolkarboksylat; 4-[ [ 1- [ (2-metyl-4-tiazolyl) metyl] -lff-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin; N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl ] -1- [ (2-metyl-3-furanyl) metyl ] -liJ-benzimidazol-2-amin; etyl 4-[[3-[(3-hydroksy-6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; N- [ 1- ( 6-metyl-2-pyridinyl) -lff-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinamin; et addisjonssalt, kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 8 for anvendelse som en medisin.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av virale infeksj oner.
11. Anvendelse ifølge krav 1 eller 10, hvori nevnte virale infeksjon er en respiratorisk syncytialvirusinfeksjon.
12. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 2.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 12, karakterisert ved at en farmasøytisk akseptabel bærer blandes tett med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 2.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 2, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II-a) eller (II-b) med et intermediat med formel (III) med R<1>, G, Q og -a<1>=a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 2, og Wi er en passende utgående gruppe, i nærvær av en passende base og i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel; b) å avbeskytte et intermediat med formel (IV) med R<1>, G, og -a1=a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 2, H-Qi er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at R<2> eller minst en R<6->substituent er hydrogen, og P er en beskyttelsesgruppe; c) å avbeskytte og redusere et intermediat med formel (IV- a) med R<1>, G, og -a1=a2-a3=a4- definert som i krav 2, H-Qi er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at R<2> eller minst en R<6->substituent er hydrogen, Qia(CH=CH) er definert som Qi forutsatt at Qi omfatter en umettet binding, og P er en beskyttelsesgruppe d) å avbeskytte et intermediat med formel (V) med R<1>, G, og -a1=a2-a3=a4- definert som i krav 2, og H2N-Q2 er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at begge R<6->substituenter er hydrogen eller R<2> og R<4> begge er hydrogen; e) å avbeskytte et intermediat med formel (VI) med R<1>, G, og -a<1=>a<2->a<3=>a<4-> definert som i krav 2, og H2N-Q2 er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at begge R<6->substituenter er hydrogen eller R<2> og R4 begge er hydrogen, og P er en beskyttelsesgruppe; f) å avbeskytte et intermediat med formel (VII) eller (VIII) med R<1>, G, og -a1=a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 2, H-Qi' (OH) er definert som Q i følge krav 2 forutsatt at R<2> eller minst en R<6->substituent er hydrogen og forutsatt at Q omfatter en hydroksyenhet, H2N-Q2' (OH) er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at begge R<6->substituenter er hydrogen eller R2 og R<4> begge er hydrogen og forutsatt at Q omfatter en hydroksyenhet, og P er en beskyttelsesgruppe; g) aminering av et intermediat med formel (IX) med R<1>, G, og -<a1=>a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 2, og H2N-Q3H er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at begge R<6->substituenter er hydrogen eller R<2> og R4 begge er hydrogen, og karbonet nærliggende nitrogenet som bærer R<6>, eller R<2->og R<4->substituentene inneholder minst ett hydrogen, i nærvær av et passende amineringsreagens; h) å redusere et intermediat med formel (X) med R<1>, G, og -a1=a2-a3=a4- definert som i krav 2, og H2N-CH2-0_4 er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at Q omfatter en -CH2-NH2~enhet, i nærvær av et passende reduksj onsmiddel; i) å redusere et intermediat med formel (X-a) med G, og -a1=a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 2, H2N-CH2-0_4 er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at Q omfatter en - CH2-NH2~enhet, og R<1>' er definert som R<1> ifølge krav 2 forutsatt at den omfatter minst en substituent, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel og passende løsningsmiddel; j) aminering av et intermediat med formel (XI) med R<1>, G, og -a<1=>a<2->a<3=>a<4-> definert som i krav 2, og H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4' er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at Q omfatter en CH2-CHOH-CH2-NH2-enhet, i nærvær av et passende amineringsreagens; k)å reagere et intermediat med formel (XII) med maursyre, formamid og ammoniakk med R<1>, G, og -a<1=>a<2->a<3=>a<4-> definert som i krav 2, og H-C(=0)-Qi er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at minst en R<6->substituent er formyl;
1) aminering av et intermediat med formel (XIII) ved reaksjon med et intermediat med formel (XIV) med R<1>, G, og -a<1>=a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 2, og R<2a->NH-HQ.5 er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at R<2> er forskjellig fra hydrogen og er representert ved R<2a>, R4 er hydrogen, og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R2- og R<4->substituentene, bærer også minst ett hydrogenatom, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel; m) å redusere et intermediat med formel (XV) aminering med R<1>, G, og -a1=a2-a3=a4- definert som i krav 2, og (R6) 2N-[ (Ci-galkyl) CH2OH]-NH-HQs er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at R<2> er forskjellig fra hydrogen og er representert ved Ci-ioalkyl substituert med N(R6)2 og med hydroksy, og karbonatomet som bærer hydroksyen, bærer også to hydrogenatomer, og forutsatt at R4 er hydrogen, og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R<2-> og R<4->substituentene, bærer også minst ett hydrogenatom, med et passende reduksjonsmiddel; n) å avbeskytte et intermediat med formel (XVI), (XVI-a) eller (XVI-b) med G, og -a1=a2-a3=a4- definert som i krav 2, og H-Qi er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at R<2> eller minst en R<6->substituent er hydrogen, og Rla- (A-O-H) w, Rla'- (A-O-H) 2 og Rla"-(A-O-H) 3 er definert som R<1> ifølge krav 2 forutsatt at R<1> er substituert med hydroksy, hydroksyCi-6alkyl, eller HO(-CH2-CH2-0) n-, med w er et heltall fra 1 til 4 og P eller Pi er en passende beskyttelsesgruppe, med en passende syre. o) aminering av et intermediat med formel (XVII) med R<1>, G, -a<1=>a<2->a<3=>a<4->, Alk, X1 R2 og R<4> definert som i krav 2, i nærvær av et passende amineringsmiddel; p) aminering av et intermediat med formel (XIX) med R<1>, G, og -a<1=>a<2->a<3=>a<4-> definert som i krav 2, og Q.6N-CH2-Ci-3alkyl-NR4 er definert som Q ifølge krav 2 forutsatt at i definisjonen av Q, X<2> er C2-4alkyl-NR4, i nærvær av et passende amineringmiddel; og, om ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I') til hverandre ved å følge kjente transformationer i faget, og videre, om ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I'), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne base-addisj onssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, om ønsket, å fremstille stereokjemisk isomer former, metallkomplekser, kvaternære aminer eller N-oksidformer derav.
NO20016368A 1999-06-28 2001-12-27 Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse. NO324036B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202087 1999-06-28
EP00200452 2000-02-11
PCT/EP2000/005676 WO2001000611A1 (en) 1999-06-28 2000-06-20 Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016368D0 NO20016368D0 (no) 2001-12-27
NO20016368L NO20016368L (no) 2002-02-28
NO324036B1 true NO324036B1 (no) 2007-07-30

Family

ID=26071821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016368A NO324036B1 (no) 1999-06-28 2001-12-27 Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse.

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6924287B1 (no)
EP (2) EP1418175A1 (no)
JP (1) JP2003503401A (no)
KR (1) KR100731276B1 (no)
CN (1) CN1239496C (no)
AP (1) AP1552A (no)
AR (1) AR030152A1 (no)
AT (1) ATE276244T1 (no)
AU (1) AU779516B2 (no)
BG (1) BG65372B1 (no)
BR (1) BR0012054A (no)
CA (1) CA2376781A1 (no)
CO (1) CO5190695A1 (no)
CZ (1) CZ20014574A3 (no)
DE (1) DE60013836T2 (no)
DK (1) DK1196408T3 (no)
EA (1) EA004939B1 (no)
EE (1) EE04590B1 (no)
EG (1) EG24026A (no)
ES (1) ES2228559T3 (no)
HK (1) HK1046141B (no)
HR (1) HRP20010933A2 (no)
HU (1) HUP0201723A3 (no)
IL (2) IL147326A0 (no)
MX (1) MXPA02000112A (no)
MY (1) MY135747A (no)
NO (1) NO324036B1 (no)
NZ (1) NZ515418A (no)
OA (1) OA11978A (no)
PL (1) PL198021B1 (no)
PT (1) PT1196408E (no)
SA (1) SA01220400A (no)
SG (1) SG122814A1 (no)
SI (1) SI1196408T1 (no)
SK (1) SK18942001A3 (no)
TR (2) TR200600172T2 (no)
TW (1) TWI248932B (no)
WO (1) WO2001000611A1 (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US7179791B2 (en) 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
US6906075B2 (en) 2002-01-10 2005-06-14 Neurogen Corp. Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US7160879B2 (en) 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
CA2495266A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
EP1539691A2 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
JP4719466B2 (ja) * 2002-09-20 2011-07-06 アロー セラピューティクス リミテッド ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
ES2326813T3 (es) * 2003-12-18 2009-10-20 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincitial.
CN1894236B (zh) * 2003-12-18 2011-08-17 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基-苯并咪唑类衍生物
AR046771A1 (es) * 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
WO2005058869A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
MXPA06007108A (es) * 2003-12-18 2006-08-18 Tibotec Pharm Ltd Aminobencimidazoles y bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
MY142783A (en) 2003-12-18 2010-12-31 Tibotec Pharm Ltd 5-or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
JP5253815B2 (ja) * 2005-01-14 2013-07-31 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ヘテロアリールスルホンアミドおよびｃｃｒ２
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
US7956196B2 (en) 2005-03-17 2011-06-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
BRPI0611744B8 (pt) * 2005-06-20 2021-05-25 Janssen R & D Ireland benzimidazóis heterociclilaminoalquila substituída, seu processo de preparação e composição farmacêutica
US8034835B2 (en) 2005-06-20 2011-10-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1-[[2-amino-3-(substituted alkyl)-3H-benzimidazolyl[methyl]-3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones and structural analogs
US7884215B2 (en) * 2005-06-20 2011-02-08 Bonfanti Jean-Francois 2-substituted benzimidazoles
AU2005336627A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis C infection
MX2008012413A (es) 2006-03-29 2008-10-07 Hoffmann La Roche Derivados de piridina y pirimidina como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato 2 (mglur2).
BRPI0813695B8 (pt) 2007-07-12 2021-05-25 Chemocentryx Inc compostos de heteroaril piridil e fenil benzenossulfonamidas fundidas, composição, método de modular a função de ccr2, usos dos compostos e forma cristalina
AU2010216239B2 (en) * 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
CA2758961A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
CA2792339A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
TWI541241B (zh) * 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
GB201119538D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
AR091455A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Janssen R & D Ireland Derivados 1,3-dihidro-2h-benzimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus sincicial respiratorio
JP2015522034A (ja) 2012-06-28 2015-08-03 アッヴィ・インコーポレイテッド シアノグアニジン類および抗ウィルス剤としてのそれらの使用
CN105121439A (zh) 2013-02-19 2015-12-02 辉瑞公司 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物
WO2016012896A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
TN2017000031A1 (en) 2014-08-06 2018-07-04 Pfizer Imidazopyridazine compounds
GB201417707D0 (en) * 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
US9375419B1 (en) * 2014-12-10 2016-06-28 Southern Research Institute Antiviral agents
BR112019010375A2 (pt) 2016-11-23 2019-08-27 Chemocentryx Inc método de tratamento de glomeruloesclerose segmental focal
JP2020536919A (ja) 2017-10-11 2020-12-17 ケモセントリックス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２アンタゴニストによる巣状分節性糸球体硬化症の治療
WO2020051498A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of viral infections
JP2022547538A (ja) * 2019-09-09 2022-11-14 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための組成物及び方法
WO2021250180A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Hemi (l)-tartrate forms of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2 yl} methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
NO155805C (no) 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
JPS62212386A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Suntory Ltd ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA1317939C (en) 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5360807A (en) * 1990-07-19 1994-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5693661A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
PE107598A1 (es) * 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
WO1998031363A1 (en) 1997-01-22 1998-07-23 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
CA2293508A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 Louis Nickolaus Jungheim Anti-viral compounds
FR2772573B1 (fr) * 1997-12-18 2000-03-10 Manuf Ind Nouvelle Elements Sa Meuble sous evier depliable
MXPA02000120A (es) * 1999-06-28 2002-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
EP1418175A1 (en) 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR0012054A (pt) 2002-03-19
OA11978A (en) 2006-04-18
AU5816700A (en) 2001-01-31
EE04590B1 (et) 2006-02-15
NO20016368L (no) 2002-02-28
AU779516B2 (en) 2005-01-27
CO5190695A1 (es) 2002-08-29
ES2228559T3 (es) 2005-04-16
HUP0201723A3 (en) 2004-04-28
PL198021B1 (pl) 2008-05-30
US7173034B2 (en) 2007-02-06
TR200600172T1 (tr) 2007-01-22
DE60013836D1 (de) 2004-10-21
US6924287B1 (en) 2005-08-02
IL147326A0 (en) 2002-08-14
ATE276244T1 (de) 2004-10-15
HRP20010933A2 (en) 2003-06-30
KR20020005054A (ko) 2002-01-16
EP1196408A1 (en) 2002-04-17
TR200600172T2 (tr) 2007-10-22
US20060154913A1 (en) 2006-07-13
EP1196408B1 (en) 2004-09-15
NO20016368D0 (no) 2001-12-27
MXPA02000112A (es) 2002-07-02
WO2001000611A1 (en) 2001-01-04
KR100731276B1 (ko) 2007-06-21
AR030152A1 (es) 2003-08-13
BG106287A (en) 2002-10-31
US7361657B2 (en) 2008-04-22
EE200100692A (et) 2003-02-17
SI1196408T1 (en) 2005-02-28
EP1418175A1 (en) 2004-05-12
HK1046141A1 (en) 2002-12-27
NZ515418A (en) 2003-11-28
HUP0201723A2 (hu) 2002-11-28
SK18942001A3 (sk) 2002-10-08
EA200200087A1 (ru) 2002-08-29
TR200103804T2 (tr) 2002-05-21
TWI248932B (en) 2006-02-11
MY135747A (en) 2008-06-30
BG65372B1 (bg) 2008-04-30
JP2003503401A (ja) 2003-01-28
CZ20014574A3 (cs) 2002-05-15
US20050234047A1 (en) 2005-10-20
CA2376781A1 (en) 2001-01-04
SG122814A1 (en) 2006-06-29
CN1358180A (zh) 2002-07-10
EA004939B1 (ru) 2004-10-28
AP2002002397A0 (en) 2002-03-31
IL147326A (en) 2007-03-08
PL362890A1 (en) 2004-11-02
US20070021410A1 (en) 2007-01-25
CN1239496C (zh) 2006-02-01
US7390811B2 (en) 2008-06-24
SA01220400A (ar) 2005-12-03
US7173054B2 (en) 2007-02-06
HK1046141B (zh) 2006-09-22
PT1196408E (pt) 2005-01-31
DK1196408T3 (da) 2005-01-24
DE60013836T2 (de) 2006-01-19
EG24026A (en) 2008-03-26
US20050239771A1 (en) 2005-10-27
AP1552A (en) 2006-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324036B1 (no) Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse.
NO322458B1 (no) Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse
NO321599B1 (no) Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer
AU2006260969B2 (en) 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
JP2007514718A (ja) 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体