[go: up one dir, main page]

NO323951B1 - Sulfonamider som er inhibitorer av aspartylprotease, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse - Google Patents

Sulfonamider som er inhibitorer av aspartylprotease, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO323951B1
NO323951B1 NO20016034A NO20016034A NO323951B1 NO 323951 B1 NO323951 B1 NO 323951B1 NO 20016034 A NO20016034 A NO 20016034A NO 20016034 A NO20016034 A NO 20016034A NO 323951 B1 NO323951 B1 NO 323951B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
mmol
optionally substituted
isobutyl
benzyl
Prior art date
Application number
NO20016034A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016034L (no
NO20016034D0 (no
Inventor
Andrew Spaltenstein
Roger D Tung
Michael Robin Hale
Eric Steven Furfine
Istvan Kaldor
Stephen Price
Robin David Wilkes
Wayne Carl Schairer
Vicente Samano
John Franklin Miller
Michael Stephen Brieger
Ashley Nicholas Jarvis
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20016034D0 publication Critical patent/NO20016034D0/no
Publication of NO20016034L publication Critical patent/NO20016034L/no
Publication of NO323951B1 publication Critical patent/NO323951B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

DET TEKNISKE OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse av sulfonamider som er aspartylproteaseinhibitorer. I en utførelsesform vedrører denne oppfinnelse en ny klasse av HIV-aspartylproteaseinhibitorer karakterisert ved spesifikke strukturelle og fysiokjemiske egenskaper. Denne oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelser. Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse er spesielt velegnet for inhibering av HIV-1- og HIV-2-proteaseakti-vitet, og følgelig kan de med fordel anvendes for fremstilling av anti-virale medikamenter mot HIV-1- og HIV-2-virusene.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
Det humane immunsviktvirus ("HIV") er det forårsakende middel for ervervet immun-sviktsyndrom ("AIDS") - en sykdom karakterisert ved ødeleggelse av immunsystemet, spesielt av CD4<+> T-celler, med ledsagende mottakelighet for opportunistiske infeksjoner - og dens forutgående AIDS-beslektede kompleks ("ARC") - et syndrom karakterisert ved symptomer så som hardnakket generalisert lymfadenopati, feber og vekttap.
Som når det gjelder flere andre retroviruser, koder HIV for produksjonen av en protease som utfører post-translasjonell spaltning av forløpspolypeptider i en prosess som er nødvendig for dannelse av smittsomme virioner (S. Crawford et al., "A Deletion Muta-tion in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteoly-tic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Disse gen-produkter omfatter pol, som koder den virion RNA-avhengige DNA-polymerase (revers-transkriptase), en endonuklease, HIV-protease og gag, som koder kjerneproteinene av virionet (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17,6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, s. 1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, s. 329-351 (1987); M.D. Power et al, "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syn-drome Retrovirus", Science, 231, s. 1567 (1986)).
Et antall syntetiske anti-virale midler er blitt utformet for å utpeke forskjellige stadier i replikasjonscyklusen for HIV. Disse midler omfatter forbindelser som blokkerer viral binding til CD4<+> T-lymfocytter (for eksempel løselig CD4) og forbindelser som interfererer med viral replikasjon ved å inhibere viral revers-transkriptase (for eksempel didanosin og zidovudin (AZT)) og inhibere integrasjonen av viralt DNA inn i cellulært DNA (M.S. Hirsh og R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N.Eng.J.Med., 328, s. 1686 (1993)). Imidlertid forhindrer ikke slike midler som er rettet primært mot tidlige stadier av viral replikasjon, produksjonen av smittsomme virioner i kronisk infiserte celler. Dessuten har administrasjon av noen av disse midler i effektive mengder ført til celletoksisitet og uønskede bivirkninger, så som anemi og benmargssuppresjon.
I den senere tid har fokus for anti-viral legemiddeldesign vært å finne frem til forbindelser som inhiberer dannelse av smittsomme virioner ved å inngripe i bearbeidelsen av
virale polyproteinforløpere. Bearbeidelsen av disse forløperproteiner krever innvirkning av virus-kodede proteaser som er essensielle for replikasjonen (Kohl, N.E. et al. "Active HTV-protease is Required for Viral Infectivity" Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85, s. 4686
(1988)). Det anti-virale potensial for HIV-proteaseinhibering har vært påvist under anvendelse av peptidylinhibitorer.
I den senere tid er flere små molekylære proteaseinhibitorer blitt tilgjengelig for behandling av HIV-infeksjoner. Blant disse er det sulfonamid-holdige molekyl, Agenerase® (amprenavir). Agenerase® er beskrevet i US-patent 5 585 397. Andre sulfon-amidinhibitorer av aspartylprotease er beskrevet i US-patentene 5 691 372, 5 510 388, 5 521 219, 5 639 769, 5 714 605, 5 744 481, 5 786 483, 5 830 897 og 5 843 946.
Fordi HIV-infiserte pasienter ofte utvikler motstand mot spesielle proteaseinhibitorer, foreligger likevel et behov for flere forbindelser som effektivt kan inhibere virkningen av aspartylproteaser, spesielt HIV-protease, for å kunne anvende dem som midler for forebygging og behandling av kroniske og akutte virale infeksjoner. Dessuten er det også et behov for forbindelser som effektivt kan inhibere virkningen av HIV-mutanter som er motstandsdyktige mot konvensjonelle proteaseinhibitorer.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse av forbindelser, og farmasøytisk akseptable derivater derav, som er nyttige som inhibitorer av aspartylproteaser, spesielt HIV-aspartylprotease. Disse forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske eller profylaktiske midler, så som anti-virale midler, antibiotika, immunmodulatorer eller vaksiner, for behandling eller profylakse av viral infeksjon.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse i stand til å inhibere HIV-viral replikasjon i humane CD/ T-celler. Disse forbindelser er nyttige som terapeutiske og profylaktiske midler for å behandle eller forebygge infeksjon av HIV-1 og beslektede vimser som kan resultere i asymptomatisk infeksjon, AIDS-beslektet kompleks ("ARC"), ervervet im-munsviktsyndrom ("AIDS") eller lignende sykdommer i immunsystemet.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse nyttige som terapeutiske og profylaktiske midler for å behandle eller forebygge infeksjon av HIV-mutanter.
Hovedhensikten med denne oppfinnelse er å tilveiebringe en ny klasse av sulfonamider som er aspartylproteaseinhibitorer, spesielt HIV-aspartylproteaseinhibitorer. De nye sulfonamider ifølge denne oppfinnelse har formel II:
og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvori:
A er R'-C(0)-, hvori R' er valgt fra gruppen bestående av fenoksy Ci-C4alkyl- som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl-; Ci-C6alkoksy- som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra -CN og di-(Ci-C6alkoksy-); R<8> er valgt fra gruppen bestående av H; fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av NO2, -COOH, og fenyl som eventuelt er substituert med -CN; fenylsulfonyl (som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, -NO2, og Ci-C3alkylendioksy); di-(Ci-C6alkyl)amino-iminometyl; aminokarbonyl; Ci-Céalkylaminokarbonyl som eventuelt er substituert med imidazolyl C|-C6alkyl; di-(Ci-C6alkyl)aminokarbonyl;
pyridyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, -NO2, og -CN; og
Ci-C6alkyl, hvori Ci-C6alkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av:
halogen, -NH2, -CF3, -CN, OH,
C1 -C6alkyloksykarbonylamino,
Ci-Céalkanoylamino som eventuelt er substituert med ett eller flere C\-C6alkyloksy,
Ci -Céalkylsufonylamino,
C1 -C6alkylaminokarbonylamino,
di-(Ci-C6alkyl)aminokarbonylamino,
C1 -Céalk<y>lamino,
di(Ci-C6alkyl)amino,
Ci-C6alkoksy Ci-C6alkylamino,
di(Ci-C6alkoksy Ci-C6alkyl)amino,
benzoylamio,
aminokarbonyl,
C1 -Cealkylaminokarbonyl,
di(Ci-C6alkyl)aminokarbonyl,
aminokarbonyloksy,
Ci-Céalkylamino karbonyloksy,
Ci-C6alkoksykarbonyl,
-COOH,
Ci-C6alkylamino tiokarbonylamio,
amino cyanoiminometylamino,
fenoksy cyanoiminometylamino,
Ci-C6alkylamino cyanoimiometylamino,
di-(C i -C6alkyl)amino-cyanoiminometylamino,
morfolinyl,
piperazinyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl,
pyridyl,
isoksazolyl som eventuelt er substituert med Ci-Céalkyl,
fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkyl, Ci-Céalkoksy, halogen, -CF3, -CN, NH2, Ci-C6alkyltio, tiadiazolyl, og fenylsulfonyl Ci-C4alkyl,
pyrazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-C6alkyl,
tienyl,
furyl,
tiazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl,
furylkarbonylamino,
tienylkarbonylamino,
morfolino-cyanoimiometylamino,
pyridylamino som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CN, og -CF3,
pyridyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, og NO2,
pyrimidinylamio,
tiazolidinyl,
pyrrolidinyl,
triazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl,
benzotienyl,
pyrazolylamino,
oksadiazolyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl-; fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkoksy-; og isoksazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-Cgalkyl-; tiadiazolyl som eventuelt er substituert med halogen,
imidazolyl som eventuelt er substituert med fenyl- Ci-C6alkyl, morfolinokarbonyl,
sulfat, og
naftyl;
D' er Ci-Ci jalkyl eller C3-C7cykloalkyl, hvori D' eventuelt omfatter én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CN, Ci-Cealkoksy, og -0-C(0)N(R<3>)2, hvori R<3> er H eller Ci-C6alkyl;
E er valgt fra gruppen bestående av benzotiazyl og fenyl, hvori E eventuelt omfatter én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Céalkyl, -OH, -NH2, - NO2, Cl-C6alkanoyl, hydroksyamino, og Ci-C3alkylendioksy som eventuelt er substituert med én eller flere halogen; og
hver R<7> er hydrogen.
Det er også et formål med denne oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger omfattende sulfonamidene med formel (II) og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan bli bedre forstått, angis følgende detaljerte beskrivelse. I beskrivelsen, er følgende uttrykk brukt: Hvis intet annet uttrykkelig er sagt, refererer uttrykket "-SO2-" og "-S(0)2-" som er anvendt heri, til et sulfon eller sulfonderivat (dvs. begge tilknyttede grupper bundet til S-atomet), og ikke en sulfinatester.
For forbindelsene med formel II, og mellomproduktene derav, er stereokjemien for OR<7 >definert i forhold til benzylsubstituenten på det tilstøtende karbonatom, når molekylet er angitt i en forlenget sikksakk-representasjon (så som angitt for forbindelsen med formel II). Hvis både OR<7> og benzylsubstituenten ligger på den samme side av planet definert ved forbindelsens langstrakte hovedkjede, vil stereokjemien for OR<7> omtales som "syn". Hvis OR<7> og benzylsubstituenten ligger på motsatte sider av planet, vil stereokjemien for OR<7> omtales som "anti".
Uttrykket "alkyl", alene eller i kombinasjon med ethvert annet uttrykk, refererer til et rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk hydrokarbonradikal inneholdende det spesi-fiserte antall karbonatomer, eller hvor det ikke er spesifisert noe antall, fortrinnsvis fra 1 til ca. 15 og mer foretrukket fra 1 til ca. 10 karbonatomer. Eksempler på alkylradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, n-heksyl og lignende.
Uttrykket "alkoksy" refererer til et alkyleterradikal, hvori uttrykket "alkyl" er definert ovenfor. Eksempler på egnede alkyleterradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy og lignende.
Uttrykket "farmasøytisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er effektiv i behandlingen av en virusinfeksjon, for eksempel en HIV-infeksjon, i en pasient enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre midler. Uttrykket "behandle" som er anvendt heri, refererer til lindring av symptomer av en spesiell forstyrrelse i en pasient eller forbedring av en konstaterbar måleverdi forbundet med en spesiell forstyrrelse. Uttrykket "profylaktisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er effektiv i forhindringen av en virusinfeksjon, for eksempel en HIV-infeksjon, i en pasient. Anvendt heri refererer uttrykket "pasient" til et pattedyr, inklusive et menneske.
Uttrykket "HlV-protease" og "HIV-aspartylprotease" anvendes omvekslende og refererer til aspartylproteasen kodet av det humane immunsviktvirus type av 1 eller 2.1 en foretrukket utførelsesform ifølge denne oppfinnelse refererer disse uttrykk til det humane immunsviktvirus type 1-aspartylprotease.
Kombinasjoner av substituenter og variabler som man kan forestille seg med denne oppfinnelse, er bare de som resulterer i dannelse av stabile forbindelser. Uttrykket "sta-bil", anvendt heri, refererer til forbindelser som innehar stabilitet som er tilstrekkelig for å muliggjøre fremstilling og administrasjon til et pattedyr ved hjelp av metoder som er kjent i faget. Normalt er slike forbindelser stabile ved en temperatur på 40°C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst én uke.
Denne oppfinnelse er også ment å omfatte kvaterniseringen av enhver gruppe inneholdende basisk nitrogen i forbindelsene beskrevet heri. Det basiske nitrogen kan kvaterni-seres ved hjelp av ethvert middel, som er kjent av vanlige fagkyndige personer, inklusive for eksempel lavere alkylhalogenider, så som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorid, - bromider og -jodider; dialkylsulfater inklusive dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsul-fater; langkjedede halogenider så som dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, - bromider og -jodider. Vann- eller olje-løselig eller dispergerbare produkter kan oppnås ved slik kvaterisering.
Foretrukne er forbindelsene med formel II, hvori R<8> er en Ci-C4-forgrenet eller rettkjedet alkyl, hvori den Ci-C4-forgrenete eller rettkjedete alkylen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av
C i -C6alkyloksykarbonylamino,
Ci-C6alkanoylamino som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-Csalkyloksy, C i -Cealkylsufonylamino,
C i -Cealkylaminokarbonylamino,
di-(C i -C6alkyl)aminokarbonylamino,
C i -C6alkylamino,
di(C i-C6alkyl)amino,
Ci-C6alkoksy Ci-Cgalkylamino,
di(Ci-C6alkoksy Ci-C6alkyl)amino,
benzoylamio,
aminokarbonyl,
C i -C6alkylaminokarbonyl,
di(C i -C6alkyl)aminokarbonyl,
aminokarbonyloksy,
Ci-C6alkylamino karbonyloksy,
C i -Céalkoksykarbonyl,
-COOH,
Ci-C6alkylamino tiokarbonylamio,
amino cyanoiminometylamino,
fenoksy cyanoiminometylamino,
Ci-Céalkylamino cyanoimiometylamino, di-(C i -C6alkyl)amino cyanoiminometylamino, furylkarbonylamino,
tienylkarbonylamino,
morfolirio cyanoimiometylamino,
pyridylamino som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CN, og -CF3,
pyrimidinylamio,
pyrazolylamino, og
morfolinokarbonyl.
Andre foretrukne forbindelser med formel (II) er de hvori R<8> er en Ci-C4-forgrenet eller rettkjedet alkyl, hvori den Ci-C4-forgrenete eller rettkjedete alkylen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av:
morfolinyl,
piperazinyl,
pyridyl,
isoksazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl,
fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Céalkyl, Ci-C6alkoksy, halogen, -CF3, -CN, -NH2, Ci-C6alkyltio, tiadiazolyl, og fenylsulfonyl Ci-C4alkyl,
pyrazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-Cgalkyl,
tienyl,
furyl,
tiazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl,
tiazolidinyl,
pyrrolidinyl,
triazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl,
benzotienyl,
oksadiazolyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Qalkyl-, fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkoksy-og isoksazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-C6alkyl-,
tiadiazolyl som eventuelt er substituert med halogen,
imidazolyl som eventuelt er substituert med fenyl- Ci-Cgalkyl, og naftyl.
Andre foretrukne forbindelser med formel (II) er de hvori D' er -CH2-R<11>, hvori R" er valgt fra gruppen bestående av:
isobutyl,
hvori m er 0 til 3.
Enda andre foretrukne forbindelser med formel (II) er de hvori E er valgt fra gruppen bestående av:
Mer foretrukket er R<8> i forbindelser med formel II valgt fra enhver av R<8->gruppene avbildet i tabellene 1, 2 og 3.1 henhold til en annen mer foretrukket utførelsesform er R<8> i forbindelser med formel II valgt fra gruppen bestående av:
I henhold til en annen mer foretrukket utførelsesform er R valgt fra:
' henh°ld 6'OT "» - fo^e, «tatefc,. er R<l> vaIg( fe '^o1dWMame„mTCforanttetmif)relsesf.nnerR,vai8tfta
Ih=nho.d li.e ttannen me rfo retnikkc, utfereIsesfonnerRlvaigti. i
I henhold til en annen mer foretrukket utførelsesform er R<8> valgt fra:
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inneholder et eller flere asymmetriske karbonatomer og opptrer således som racemater og racemiske blandinger, enkle enantiomerer, diastereomere blandinger og individuelle diastereomerer. Alle slike isomere former av disse forbindelser er uttrykkelig innbefattet i foreliggende oppfinnelse. Hvert stereogene karbon kan være i R- eller S-konfigurasjon. Skjønt de spesifikke forbindelser eksemplifisert i denne søknad kan være avbildet i en spesiell stereokjemisk konfigurasjon, er forbindelser med enten den motsatte stereokjemi ved ethvert gitt chiralt center eller blandinger derav også medregnet.
Spesifikke foretrukne forbindelser av foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor i
tabellene 1, 2 og 3. Pilene i tabellene 1 og 2 og de stiplede linjer i tabell 3 angir hvor den angitte del bindes til resten av molekylet.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med nummer: 22,24, 25,26, 27, 31, 33, 35, 36, 38,41,43,48,49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74,202, 203,209, 213, 215, 223, 227, 231, 233,236, 237,239, 243, 247, 250, 260,263, 271,281, 289, 293, 295, 309, 317, 319, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368,375, 382,383 og 396.
Mer foretrukne er forbindelsene med nummer: 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38,41,43,48,49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60,69, 71, 72, 73, 74,209,215,227,233,237,281, 289, 295, 309, 322, 335, 364, 368, 382 og 383.
Mest foretrukne er forbindelsene med nummer: 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 og 368.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved hjelp av teknikker som er kjent i faget. Skjema I illustrerer en generell syntetisk reaksjonsvei til forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.
I trinn 1 i Skjema I homologeres den bis-beskyttede aminosyre via initiell omdannelse til Wienreb-amidet (a) etterfulgt av alkylering med vinyllitium (b) og stereoselektiv reduksjon (c). Diastereomerene kan separeres ved hjelp av silikagelkromatografi (d). I trinn 2 beskyttes den sekundære alkohol som en THP-eter (e), hvilket var nødvendig for oksidasjonstrinnet. Olefinet ble deretter oksydert til aldehydet ved hjelp av ozon, og det resulterende ozonid ble redusert til alkohol ved hjelp av natriumborhydrid (trinnene f og
g). Etter fjerning av THP-gruppen (h) under sure betingelser ble diolen omdannet til
epoksid (i, i' og i") i "one pot" i henhold til metoden beskrevet av Sharpless [K. B.
Sharpless Tetrahedron 1992,48 (35), s. 10515-10530. Epoksidet, 4, ble deretter åpnet ved hjelp av H2N-D' og videre acylert i nærvær av i-P^Net ved hjelp av E-SO2CI for å produsere forbindelser med formel skjematisk representert som 5. Alternative D'-grupper kan også innføres ved dette punkt. Syntesen av D' som vist i forbindelsene illustrert i Tabell II, er vist i Skjema II.
Disse forbindelser kunne deretter videre manipuleres ved fjerning av Bn-gruppen og innføring av et utvalg av R<8->grupper ved omsetning med de tilsvarende alkylhalogenider. Videre bearbeidelse var mulig ved fjerning av t-butylkarbonatet (1) og innføring på nytt av en annen gruppe eller karbamat betegnet som A, for å fremskaffe forbindelser representert som 6 (formel II). Vi fant at kobling som i reaksjon "m" var effektivt under følgende generelle betingelser: alkylhalogenid (R -Cl, 2,5 EQ. CSCO3, dioksan, 80°C, 2-4 timer. Lignende alkyleringsbetingelser er omtalt i J. Med. Chem 1992,1688, sammen med representative reaksjonsveier for syntesen av noen R<8->C1-mellomprodukter. Koblingen som illustrert for å bringe inn A, trinn "o", var generelt effektivt under følgende betingelser: aktivert p-N02-fenylkarbonat (p-N02-0-A), i-Pr2NEt, CH2CI2, RT, 12 timer. Anvendelse av det aktiverte suksinat tilveiebringer et alternativt koblingsreagens (Suksinat-A).
Alternativt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles i henhold til Skjema III nedenfor.
Således kan den syntetiske løsningsmåte illustrert i Skjema I og Skjema III lett utvides for å frembringe andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. De ovenfor beskrevne syntetiske skjemaer er ikke ment å bestå av en omfattende liste av alle måter som forbindelsene beskrevet og krevet i denne søknad kan syntetiseres på. Videre vil fremgangsmåtene være åpenbare for vanlige fagkyndige personer.
Som omtalt ovenfor, er de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse utmerkede ligander for aspartylproteaser, spesielt HIV-1- og HIV-2-proteaser. Følgelig er disse forbindelser i stand til å innsikte og inhibere senere hendelser i stadiet av HIV-replikasjon, dvs. prosesseringen av de virale polyproteiner av HIV-kodede proteaser. Slike forbindelser inhiberer den proteolytiske prosessering av virale polyproteinforløpere ved å inhibere aspartylprotease. Fordi aspartylprotease er essensiell for produksjonen av modne virioner, blokkerer inhibisjon av denne behandling effektivt spredningen av virus ved å inhibere produksjonen av smittsomme virioner, spesielt fra kronisk infiserte celler. Forbindelser i henhold til denne oppfinnelse inhiberer på fordelaktig måte evnen hos HTV-1-viruset til å infisere immortaliserte humane T-celler i løpet av noen dager, som bestemt ved en undersøkelse av ekstracellulært p24-antigen - en spesifikk markør av viral replikasjon. Andre anti-virale undersøkelser har bekreftet disse forbindelsers potensiale.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan anvendes på konvensjonell måte for behandling av vimser, så som FHV og HTLV, som avhenger av aspartylproteaser for obligatoriske hendelser i deres livssyklus. Slike behandlingsmetoder, deres doseringsnivåer og betingelser kan velges av vanlige fagkyndige personer fra tilgjengelige metoder og teknikker. For eksempel kan en forbindelse ifølge denne oppfinnelse kombineres med en farmasøytisk akseptabel adjuvant for administrasjon til en virusinfisert pasient på farmasøytisk akseptabel måte og i en mengde som er effektiv når det gjelder å minske alvoret av den virale infeksjon.
Alternativt kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse anvendes i vaksiner og fremgangsmåter for å beskytte individer mot viral infeksjon i lengre tid. Forbindelsene kan anvendes i slike vaksiner enten alene eller sammen med andre forbindelser ifølge denne oppfinnelse på en måte som er forenlig med konvensjonell utnyttelse av proteaseinhibitorer i vaksiner. For eksempel kan en forbindelse ifølge denne oppfinnelse kombineres med farmasøytistisk akseptable adjuvanter som konvensjonelt anvendes i vaksiner og administreres i profylaktisk effektive mengder for å beskytte individer i en lengre tidsperiode mot HIV-infeksjon. Som sådan kan de nye proteaseinhibitorer ifølge denne oppfinnelse administreres som midler for behandling eller forebyggelse av HIV-infeksjon i et pattedyr.
Forbindelsene med formel II, særlig de som har en molekylvekt på mindre enn ca. 700 g/mol, kan lett absorberes av blodstrømmen i pattedyr etter oral administrasjon. Forbindelser med formel I som har en molekylvekt på mindre enn ca. 600 g/mol vil mest sannsynlig oppvise oral tilgjengelighet. Denne overraskende imponerende orale tilgjengelighet gjør at slike forbindelser er utmerkede midler for oralt administrerende behandling og forebyggelse mot HIV-infeksjon.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres til en frisk eller HIV-infisert pasient enten som et enkelt middel eller i kombinasjon med andre anti-virale midler som interfererer med replikasjonscyklusen hos HIV. Ved å administrere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med andre anti-virale midler som sikter inn forskjellige hendelser i den virale livssyklus, forsterkes den terapeutiske virkning av disse forbindelser. For eksempel kan det ko-administrerte anti-virale middel være et middel som sikter på tidlige hendelser i livscyklusen hos viruset, så som celleinntreden, revers-transkripsjon og viral DNA-integrasjon i cellulært DNA. Anti-HIV-midler som sikter på slike tidlige livssyklusforeteelser, omfatter didanosin (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), polysulfaterte polysakkarider, sT4 (løselig CD4), ganciklovir, dideoksycytidin, trinatriumfosfonoformiat, eflornithin, ribavirin, acyklovir, alfa-interferon og trimenotrexat. Dessuten kan ikke-nukleosidinhibitorer av revers-transkriptase, så som TIBO eller nevirapin, anvendes for å forsterke virkningen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, på samme måte som virale ikke-beleggende inhibitorer, inhibitorer av trans-aktiverende proteiner så som tat eller rev, eller inhibitorer av den virale integrase.
Kombinasjonsterapier i henhold til denne oppfinnelse utøver en synergistisk virkning i inhiberingen av HTV-replikasjon fordi hver komponent av kombinasjonen virker på et forskjellig sted i HIV-replikasjonen. Anvendelse av slike kombinasjoner reduserer også på fordelaktig måte doseringen av et gitt konvensjonelt anti-retroviralt middel som vil være nødvendig for en ønsket terapeutisk eller profylaktisk virkning sammenlignet med når midlet administreres som en monoterapi. Disse kombinasjoner kan redusere eller eliminere bivirkningene av konvensjonelle anti-retrovirale monoterapier, og de interferer ikke med den anti-retrovirale aktivitet av disse midler. Disse kombinasjoner reduserer motstandspotensialet mot monoterapier samtidig som de minimerer enhver forbundet toksisitet. Disse kombinasjoner kan også øke effektiviteten av det konvensjonelle middel uten å øke den forbundne toksisitet. Spesielt har vi oppdaget at disse forbindelser virker synergistisk når det gjelder å forhindre replikasjonen av HIV i humane T-celler. Foretrukne kombinasjonsterapier omfatter administrasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse med AZT, ddl, ddC eller d4T.
Alternativt kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse også ko-administreres med andre HIV-proteaseinhibitorer så som Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) og A-80,987 (Abbott) for å øke virkningen av terapien eller profylaksen mot forskjellige virale mutanter eller medlemmer av andre kvasiarter av HIV.
Vi foretrekker å administrere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som enkeltvise midler eller i kombinasjon med retrovirale revers-transkriptaseinhibitorer, så som derivater av AZT, eller andre HIV-aspartylproteaseinhibitorer. Vi tror at ko-administrasjon av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med retrovirale revers-transkriptaseinhibitorer eller HIV-aspartylproteaseinhibitorer kan utøve en vesentlig synergistisk virkning, og dermed forebygge, vesentlig redusere eller fullstendig eliminere viral smittsomhet og dens forbundne symptomer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med immunmodulatorer (f.eks. bropirimin, anti-humant alfa-interferon antistoff, IL-2, GM-CSF, metionine enkephalin, interferon-alfa, dietylditiokarbamat, tumomekrosefaktor, naltrexon og rEPO); og antibiotika (f.eks. pentamidinisetiorat) for å forebygge eller bekjempe infeksjon og sykdom forbundet med HIV-infeksjoner, så som AIDS og ARC.
Når forbindelsene ifølge denne oppfinnelse administreres i kombinasjonsterapier med andre midler, kan de administreres sekvensielt eller samtidig til pasienten. Alternativt kan farmasøytiske eller profylaktiske sammensetninger i henhold til denne oppfinnelse bestå av en kombinasjon av en aspartylproteaseinhibitor ifølge denne oppfinnelse og et annet terapeutisk eller profylaktisk middel.
Skjønt denne oppfinnelse fokuserer på anvendelsen av forbindelsene beskrevet heri for forhindring og behandling av HIV-infeksjon, kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse også anvendes som inhibisjonsmidler for andre vimser, hvilke avhenger av lignende aspartylproteaser for obligatoriske hendelser i deres livssyklus. Disse vimser omfatter, men er ikke begrenset til, HTLV-I og HTLV-II, samt andre AIDS-lignende sykdommer forårsaket av retroviruser, så som simian immunsviktviruser. I tillegg kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse også anvendes til å inhibere andre aspartylproteaser, spesielt andre humane aspartylproteaser, inklusive renin- og aspartylproteaser som bearbeider endotelinforløpere.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse omfatter enhver forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og farmasøytisk akseptable salter derav, med enhver farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvantia og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, så som humant serumalbumin, buffersubstanser så som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, så som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidkisel, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulose-baserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhaleringsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoir. Vi foretrekker oral administrasjon eller administrasjon ved injeksjon. De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan inneholde enhver konvensjonell ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Uttrykket parenteral som er anvendt heri, omfatter subkutan, intrakutan, intravenøs, intramuskulær, intra-artikulær, intrasynovial, intrasternal, intratekal, intralesjonell og interkraniell injeksjons- eller infusjonsteknikk.
De farmasøytiske sammensetninger kan være i form av et sterilt injiserbart preparat, for eksempel som en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til teknikker, som er kjent i faget, under anvendelse av egnede dispergerende eller fuktende midler (så som for eksempel Tween 80) og suspenderende midler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er mannitol, vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloirdløsning. Dessuten anvendes sterile, faste oljer konvensjonelt som løsningsmiddel eller suspenderende medium. For dette formål kan enhver harmløs fast olje anvendes, inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer, så som oljesyre og dens glyseridderivater, er nyttige i fremstillingen av injiserbare preparater, liksom naturlige farmasøytisk akseptable oljer, så som olivenolje eller icinusolje, særlig i sine polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfortynningsmiddel eller dispergeringsmiddel, så som Ph. Heiv eller en lignende alkohol.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oralt akseptabel doseringsform, inklusive men ikke begrenset til, kapsler,
tabletter og vandige suspensjoner og løsninger. Vedrørende tabletter for oral anvendelse omfatter bærere som vanligvis anvendes, laktose og maisstivelse. Smøremidler, så som magnesiumstearat, tilsettes vanligvis også. For oral administrasjon i kapselform omfatter nyttige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner administreres oralt, kombineres den aktive ingrediens med emulgerende og suspenderende midler. Hvis ønskelig, kan visse søtende og/eller smaksettende og/eller farvende midler tilsettes.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse sammensetninger kan fremstilles ved å blande en forbindelse ifølge denne oppfinnelse med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved romstemperatur, men flytende ved den rektale temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi de aktive komponenter. Slike materialer omfatter, men er ikke begrenset til, kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
Topisk administrasjon av de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse er særlig nyttig når den ønskede behandling involverer områder eller organer som er lett tilgjengelige ved topisk applikasjon. For applikasjon topisk på huden bør den farmasøytiske sammensetning formuleres med en egnet salve inneholdende de aktive komponenter suspendert eller oppløst i en bærer. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, flytende petroleum, hvit petroleum, propylenglykol, polyoksyetylen-polyoksypropylen-forbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan den farmasøytiske sammensetning formuleres med en egnet lotion eller krem inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i en bærer. Egnede bærere omfatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann. De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan også påføres topisk til det lavere intestinale system ved en rektal suppositoriumformulering eller i en egnet klysterformulering. Topisk transdermale plastere er også innbefattet i denne oppfinnelse.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan administreres ved hjelp av nasal aerosol eller inhalering. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker som er velkjent i faget farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saltløsning, under anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede kbnser-veringsstoffer, absorpsjonsfremmere for å øke biotilgjengeligheten, fluorkarboner, og/eller andre oppløsende eller dispergerende midler som er kjent i faget.
Doseringsnivåer på mellom ca. 0,01 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,5 og ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag av den aktive ingrediensforbindelse er nyttige ved forebyggelse og behandling av viral infeksjon, inklusive HIV-infeksjon. Normalt vil de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse administreres fra ca. 1 til ca. 5 ganger pr. dag eller alternativt som en kontinuerlig infusjon. Slik administrasjon kan anvendes som en kronisk eller akutt terapi. Mengden aktiv ingrediens som kan kombineres med bærermaterialene for å frembringe en enkelt doseringsform vil variere avhengig av den behandlede vert og den spesielle administrasjonsmåle. Et typisk preparat vil inneholde fra ca. 5% til ca. 95% aktiv forbindelse (w/w). Fortrinnsvis inneholder slike preparater fra ca. 20% til ca. 80% aktiv forbindelse.
Etter forbedring av en pasients tilstand kan en opprettholdelsesdose av en forbindelse, sammensetning eller kombinasjon ifølge denne oppfinnelse administreres, hvis nød-vendig. Senere kan doseringen eller frekvensen av administrasjonen, eller begge deler, reduseres, som en funksjon av symptomene, til et nivå hvor den forbedrede tilstand opp-rettholdes. Når symptomene er blitt mildnet til det ønskede nivå, bør behandlingen opphøre. Pasientene kan imidlertid trenge intermitterende behandling på langtidsbasis etter et nytt anfall av sykdomssymptomene.
Som fagmannen vil forstå, kan lavere eller høyere doser enn de som er angitt ovenfor, være nødvendige. Spesifikke doser og behandlingskurer for hver enkelt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inklusive aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet, dietten, administrasjonstiden, ekskresjonshastigheten, medisinkombinasjonen, infeksjonens alvor og forløp, pasientens disponering for infeksjonen og den behandlende leges vurdering.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er også nyttige som kommersielle reagenser som effektivt bindes til aspartylproteaser, spesielt HIV-aspartylprotease. Som kommersielle reagenser kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, og deres derivater, anvendes til å blokkere proteolyse av et målpeptid, eller kan derivatiseres til å bindes til et stabilt resin som et forankret substrat for affmitetskromatografiapplikasjoner. Disse og andre anvendelser som karakteriserer kommersielle aspartylproteaseinhibitorer, vil være åpenbare for vanlige fagkyndige personer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i form av salter avledet fra uorganiske eller organiske syrer. Innbefattet blant slike syresalter er for eksempel de følgende: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamferat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, flucoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektianat, persulfat, fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, så som oksalsyre, mens de i seg selv ikke er farmasøytisk akseptable, kan anvendes i fremstillingen av salter som er nyttige som mellomprodukter når det gjelder å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra egnede baser omfatter alkalimetall (f-eks. natrium), jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og <+>NW4 (hvori W er Ci-ialkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe omfatter salter eller organiske karboksylsyrer, så som eddiksyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, isetioniske, laktobioniske syrer og ravsyre; organiske sulfonsyrer så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre og uorganiske syrer, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfamsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av nevnte forbindelse i kombinasjon med et egnet kation, så som Na<+>, NH4+, og NW4<+> (hvori W er en Ci. 4alkylgruppe).
Farmasøytisk akseptable salter omfatter salter av organiske karboksylsyrer så som askorbinsyre, eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, isotioniske og laktobioniske syrer, p-aminobenzosyre og ravsyre; organiske sulfonsyrer, så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre og uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sulfaminsyre og pyrofosforsyre.
For terapeutisk anvendelse vil salter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen være farmasøytisk akseptable. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse.
Foretrukne salter omfatter salter dannet fra saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, ravsyre, sitronsyre og askobinsyre.
Enhver henvisning til noen av ovennevnte forbindelser omfatter også en henvisning til farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av AIDS og beslektede kliniske tilstander så som AIDS-beslektet kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), Kaposis sarkom, thrombocytopenia purpura, AIDS-beslektede nevrologiske tilstander så som AIDS-demenskompleks, multippel sklerose eller tropisk paraperesis, og også anti-HIV-antistoff-positive og HIV-positive tilstander, inklusive slike tilstander i asymptomatiske pasienter.
Videre kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes i medisinsk terapi spesielt for behandling eller profylakse av virale infeksjoner så som HIV-infeksjoner.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av symptomene eller virkningene av en viral infeksjon i et infisert dyr, for eksempel et pattedyr inklusive et menneske. Medikamentet benyttes for å behandle nevnte dyr med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen. I henhold til en spesiell utførelsesform av dette aspekt av oppfinnelsen er den virale infeksjon en HIV-infeksjon. Et videre aspekt av oppfinnelsen omfatter anvendelse for behandling eller forhindring av symptomene eller virkningene av en HBV-infeksjon.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes i medvirkende terapi i behandlingen av HIV-infeksjoner eller HIV-forbundne symptomer eller virkninger, for eksempel Kaposis sarkom.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en klinisk tilstand i et dyr, for eksempel et pattedyr inklusive et menneske, hvilken kliniske tilstand omfatter de som er blitt omtalt i innledningen ovenfor, og hvilken anvendelse omfatter å behandle nevnte dyr med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse for behandling eller profylakse av enhver av de ovennevnte infeksjoner eller betingelser.
Henvisning heri til behandling strekker seg til profylakse samt behandling av etablerte infeksjoner eller symptomer.
Ovennevnte forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable derivater kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av ovennevnte infeksjoner eller tilstander. Kombinasjonsterapier i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter administrasjon av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og minst én annen farmasøytisk aktiv ingrediens. De(n) aktive ingrediens(er) og farmasøytisk aktive midler kan administreres simultant i enten de samme eller forskjellige farmasøytiske formuleringer eller sekvensielt i enhver rekkefølge. Mengdene av (de(n) aktive ingrediens(er) og farmasøytisk aktive agent(er) og det relative valg av tidspunkter for administrasjonen vil bli valgt for å oppnå den ønskede kobinerte terapeutiske virkning. Fortrinnsvis involverer kombinasjonsterapien administrasjon av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og et av midlene nevnt ovenfor.
Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for behandling av virale infeksjoner eller forbundne tilstander, så som (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroksymetyl)cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroksymetyl)-2-oxetanosyl]guanin), acykliske nukleosider (f.eks. acyklovir, valaciklovir, famciklovir, ganciklovir, penciklovir), acykliske nukleosidfosfonater (f.eks. (S)-l-(3-hydroksy-2-fosfonyl-metoksypropyl)cytosin (HPMPC) og PMEA-analoger derav, ribonukleotidreduktaseinhibitorer så som 2-acetylpyridin-5-[(2-kloranilino)tiokarbonyl) tiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoksytymidin, andre 2',3'-dideoksynukleosider så som 2',3'-dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin, 2',3'-dideoksyinosin, 2',3'-didehydrotymidin, proteaseinhibitorer så som indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(1R*, 2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-1 -(fenylmetyl)propyl] -tetrahydro-3 -furanylester (141W94), oksatiolannukleosidanaloger så som (-)-cis-l-(2-hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan 5-yl)-cytosin (lamivudin) eller cis-l-(2-(hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-deoksy-3'-fluortymidin, 5-klor-2',3'-dideoksy-3'-fluoruridin, (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl] -2-cyklopenten-1 -metanol, ribavirin, 9-[4-hydroksy-2-(hydroksymetyl)but-l-yl]-guanin (H2G), tat-inhibitorer så som 7-klor-5-(2-pyrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(H)on(Ro5-3335), 7-klor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), interferoner så som a-interferon, renale ekskresjonsinhibitorer så som probenecid, nukleosidtransportinhibitorer så som dipyridamol; pentoksifyllin, N-acetylcystein (NAC), procystein, a -trikosantin, fosfonomaursyre, samt immunomodulatorer så som interleukin II eller tymosin, granulocyttisk makrofagkolonistimulerende faktorer, erythropoetin, løselig CD4 og genetisk konstruerte derivater derav, eller ikke-nukleoside revers-transkriptaseinhibitorer (NNRTI-stoffer) så som nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a -APA) og delavuridin (BHAP), og fosfonomaursyre, og l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on-NNRTI-stoffer så som (-)-6-klor-4-cyklopropyletynyl-4-trifluor-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (L-743,726 eller DMP-266), og kinoksalin- NNRTI-stoffer så som isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-1 (2H)-kinoksalinkarboksylat (HBY1293).
Mer foretrukket involverer kombinasjonsterapi administrasjon av et av de ovennevnte midler og en forbindelse innen en av de foretrukne eller spesielt foretrukne under-grupper innenfor formel (II) som beskrevet ovenfor. Den mest foretrukne kombinasjonsterapi involverer felles anvendelse av et av de ovennevnte midler sammen med en av forbindelsene med formel (II) som spesifikt er nevnt heri.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelsen av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for samtidig eller sekvensiell administrasjon med minst ett annet terapeutisk middel, så som de som er definert ovenfor.
For at denne oppfinnelse kan bli bedre forstått, er følgende eksempler angitt. Disse eksempler er bare for illustrasjonens skyld og må ikke oppfattes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen på noen måte. Forbindelser som det ikke er vist eksperimenter for, kan fremstilles ved hjelp av lignende metodologier.
Eksempel 1
Syntese av BOC-benzyltyrosin-basert Weinreb-amid (Skjema 1, Trinn a)
N-t-BOC-0-Benzyl-L-Tyrosin(l, Sigma) (25 g, 67,3 mmol) ble kombinert med vannfritt DMF (200 ml) og avkjølt til 0°C under N2-atmosfære. HOBT (15,5 g, 114,4 mmol, 1,7 ekv.) og EDC (15,5 g, 80,8 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt som faste stoffer og omrørt for å oppløses. Diisopropyletylamin (17,6 ml, 101 mmol, 1,5 ekv.) og 4-dimetylaminopyridin (0,001 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter ved 0°C. N,0-Dimetylhydroksylaminhydroklorid (8,5 g, 87,5 mmol, 1,3 ekv.) ble tilsatt som et fast stoff, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0°C, og deretter fikk den anta romstemperatur og ble omrørt over natten. Etter 18 timer ved romstemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og reaksjonen ble undertrykket med 200 ml av en 5% natriumbikarbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De sammenslåtte organiske løsningsmidler ble vasket fem ganger med vann, og deretter saltvann, tørket over MgSC<4 og filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo. Utbyttet var 28g amid som ble anvendt som det var.
HPLC (5-100% CH3CN/vann) viste 1 topp ved 10,77 min, og NMR (CDC13) var i samsvar med den forventede struktur.
Eksempel 2
BOC-benzyltyrosin-avledet vinylketon (Skjema 1, trinn b)
N-t-BOC-O-Benzyl-L-tyrosin-Weinreb-amid (18,8 g, 45,3 mmoles) ble kombinert med vannfritt THF (200 ml) og avkjølt til -78°C. En vinyllitiumløsning (2,3 M, 50 ml, 2,5 ekv.) ble tilsatt via en dråpetrakt under 20 minutter ved -78°C. Ti ml vannfritt THF ble tilsatt for å skylle trakten. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C under ^-atmosfære. HPLC ved 1,5 timer viste ved Reaksjonen var -50% fullstendig. Ytterligere 1,0 ekv. (20ml) av vinyllitium ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved -78°C og vasket med 15ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved -78°C. Etter 18 timer viste HPLC at ~15% Weinreb-amid gjenstod. Ytterligere 0,2 ekv. (4 ml) av vinyllitium ble tilsatt ved -78°C. Etter 26 timer ved -78°C ble reaksjonen undertrykket med langsom tilsetning av 300ml IN HC1. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske løsningsmidler ble vasket fortløpende med mettet bikarbonatløsning og saltvann, tørket over MgSC<4 og filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo. Utbyttet var 19,9 g råmaterial.
Materialet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (gradient: CH2CI2 til 10%EtOAc/CH2Cl2) for å frembringe 13,5g (78%) rent material.
HPLC (5-100% CH3CN/vann) viste 1 topp ved 13,37 min og LC/MS viste 1 topp med en M+H= 382,4 for den ønskede forbindelse.
Eksempel 3
BOC-Benzyltyrosin-avledet aUylalkohol (Skjema 1, trinn c, forbindelse 2)
N-t-BOC-O-benzyl-L-tyrbsinvinylketon (13,5 g, 35,4 mmol) ble kombinert med metanol (120 ml) og metylenklorid(30 ml) og avkjølt til 0°C. Ceriumkloridheptahydrat (14,5 g, 39 mmol, 1,1 ekv.) ble deretter tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0°C i 5 minutter og deretter avkjølt til -78°C. En løsning av natriumborhydrid (2,0 g, 53,1 mmol, 1,5 eq) i 40 ml MeOH ble avkjølt til -78°C og kanylert inn i reaksjonsblandingen dråpevis i løpet av 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble en tykk hvit suspensjon, og 50ml MeOH ble tilsatt for å underlette omrøringen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer, og reaksjonen ble deretter undertrykket ved - 78°C med 150 ml av en mettet ammoniumkloridløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc, og de sammenslåtte organiske løsningsmidler ble vasket med mettet bikarbonatløsning, etterfulgt av saltvann, tørket over Na2S04 og filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe 13,6 g råmaterial. Proton-NMR (CDCI3) viser et 7:3-forhold av diastereomerer. Materialet ble renset via kromatografi (4:5:1, heksaner .C^CtøEtOAc) for å frembringe 5,4 g av det ønskede material (83:17-forhold av diastereomerer) samt 7,3 g allylalkohol som en blanding av diastereomerer til å renses på nytt. Proton-NMR (CDCI3) var i samsvar med strukturen for det ønskede material.
Eksempel 4
BOC-benzyltyrosinallylalkohol (THP-beskyttet) Skjema 1, trinn e: BOC-benzyltyrosinallylalkohol (1,59 g, 4,1 mmol) ble oppløst i 10 ml vannfritt CH2CI2. Dihydropyran (500 ul, 5,4 mmol, 1,3 ekv.) og pyridiniumparatoluensulfonat (210 mg, 0,8 mmol, 0,2 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur under N2-atmosfære. Etter 19 timer ble løsningsmiddelet fjernet in vacuo, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og en 10% sitronsyreløsning. De organiske løsningsmidler ble separert, vasket med saltvann, og deretter mettet bikarbonatløsning, tørket over Na2S04 og filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe 1,98 g råmaterial som et hvitt fast stoff.
Materialet ble renset via kromatografi (25% EtOAc/heksaner, (med 0,5ml NEt3/l)) for å frembringe 1,85 g (96%) av det ønskede material. NMR (CDC13) var i samsvar med strukturen som en blanding av diastereomerer (1:1) ved THP-alkohol.
Eksempel 5
BOC-benzyltyrosindiol (THP-beskyttet) (Skjema 1, trinnene f og g, forbindelse 3)
THP-beskyttet BOC-benzyltyrosinallylalkohol (1,5 g, 3,2 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og metylenklorid (20 ml) og avkjølt til -78°C. Ozon ble boblet inn i den omrørte løsning i 1,5 timer ved -78°C. Løsningen ble deretter spylt med nitrogen for å fjerne ozonet. Natriumborhydrid (920 mg, 25,6 mmol, 8 ekv.) ble deretter tilsatt i små por-sjoner under 5 minutter ved -78°C. Metanol (35 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 78°C i 5 minutter; deretter ble den langsomt oppvarmet til 0°C. Kraftig bobling begynte ved ~-20°C. Etter 1,5 timer ved 0°C ble reaksjonen undertrykket med mettet bikarbonatløsning og ekstrahert med CH2CI2. De sammenslåtte organiske løs-ningsmidler ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo for å frembringe 1,49 g råmaterial.
Materialet ble renset via kromatografi (EtOAc/heksaner, 20%-30%-40%, inneholdende 0,5ml NEt3/l) for å frembringe 1,15 g (76%) av det ønskede material. HPLC (5-100% CH3CN/vann) viste 1 topp ved 13,81 min, og Proton-NMR (CDCI3) var i samsvar med strukturen som en blanding av diastereomerer (~1:1) ved THP-alkoholen.
Eksempel 6
Epoksid (4)
THP-beskyttet diol (3) (0,40 g, 0,85 mmol) ble kombinert med en katalytisk mengde av /j-toluensulfonsyre (0,004 g) i metanol (20 ml) under N2-atmosfaere. Etter omrøring ved romstemperatur i ca. 15 minutter var den initielle hvite suspensjon oppløst fullstendig. Omrøringen ved romstemperatur fortsatte i ca. 1 time, hvoretter fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet (3) ble bekreftet ved hjelp av TLC. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe diol som et hvitt fast stoff, kombinert med gjenværende p-toluensulfonsyre. Radiolen ble oppløst i vannfritt diklormetan (15 ml), og trimetylortoacetat (0,130 ml, 1,02 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring. Etter tilsetning av trimetylortoacetat ble den uklare løsning farveløs. Etter omrøring ved romstemperatur i ca. 1 time viste TLC igjen fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe det ønskede cykliske ortoacetat som en viskøs hvit olje, som ble oppløst på nytt i vannfritt DCM (15 ml). Trimethysilylklorid (0,129 ml, 1,02 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring. Etter 1,5 timer ved romstemperatur gjenstod generelt intet mer av utgangsmaterialet. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe de ønskede kloracetater som en gul olje, som ble oppløst i metanol (20 ml). Cesiumkarbonat (0,48 g, 1,48 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og løsningen ble om-rørt ved romstemperatur i 2 timer, hvoretter TLC bekreftet fravær av ethvert utgangsmaterial. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe en lys gul olje, som ble fordelt mellom mettet vandig ammoniumkloridløsning (30 ml) og DCM (30 ml). Det organiske lag ble tatt vekk, og det vandige lag ble ekstrahert på nytt med DCM (2x30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe urenset epoksid (4) som en gul olje. Dette material ble enten anvendt i urenset form, eller det kunne renses ved hjelp av flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan til 4:1 etylacetat/metanol) for å frembringe epoksid (4) som et hvitt fast stoff: Rf= 0,60 (3:7 etylacetat/heksan); <!>H NMR (CDC13) 7,49-7,29
(5H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 4,44 (1H, br. s), 3,64 (1H, br. s), 2,97-2,86 (2H, m), 2,85-2,72 (3H, m), 1,39 (9H, s); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 370 [M+H]<+> eller m/ z 312 [M+H-'Bu]<+> ved Rt 2,84 min; HPLC (205 nm) i løpet av en utvidet 20 minutters kjøringstid viste
råmaterialet som en 9:1-blanding av diasteriomere epoksider ved Rj-verdier på 14,2 min. ( hoved- diastereoisomer) & 14,3 min. ( bi- diastereoisomer).
Eksempel 7
Isobutylaminoalkohol (Skjema 1, trinn j)
Urenset epoksid (4) (0,37 g, 0,85 mmol) ble kombinert med isobutylamin ( stort overskudd, 4 ml) i etanol (4 ml) under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i 2,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å frembringe et lyst gult oljeaktig residuum. Triturering med heksan gav isobutylaminoalkoholen (0,285 g, 75%) som et hvitt fast stoff: Rf= 0,05 (3:7 etylacetat/heksan); <*>H NMR (CDC13) 7,47-7,29 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s), 4,69 (1H, br. d, J = 8,8 Hz), 3,76 (1H, br. s), 3,49-3,40 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 14.1,4,7 Hz), 2,87-2,77 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), OH- ogNiZ-signaler ikke iakttatt; tydelige mindre diastereoisomer- sigpaier iakttatt: 4,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6,6 Hz); NMR-integrasjon viste det triturerte produkt som en 9:1-blanding av diastereoisomere isobutylaminoalkoholer; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 443 [M+H]<+> ved Rr 2,41 min.
Eksempel 8
Boc-metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (Skjema 1, Forbindelse 5e)
Isobutylaminoalkohol (0,170 g, 0,38 mmol) ble kombinert med metylendioksybenzen-sulfonylklorid (0,085 g, 0,38 mmol) i vannfritt DCM (5 ml) under N2-atmosfære. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C under anvendelse av et isbad, og diisopropyletylamin (0,20 ml, 1,20 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende lysgule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan) for å frembringe Boe metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (0,185 g, 75%) som et hvitt skum: Rf= 0,30 (3:7 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDC13) 7,47-7,29 (6H, m), 7,21-7,11 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,67-4,58 (1H, m), 3,97-3,85 (1H, m), 3,82-3,56 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m), 2,98-2,72 (4H, m), 1,84 (1H, septett, J = 6,5 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87
(3H, d, J = 6,5 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 627 [M+H]<+> ved RT 3,16 min.
Eksempel 9
Boe m-nitrobenzensulfonamidbenzyleter (Skjema 1, Forbindelse 5c)
Isobutylaminoalkoholen (0,059 g, 0,13 mmol), som fremstilt i Skjema I ved tilsetning av i-BuNH2 til forbindelse 4, ble kombinert med m-nitrobenzensulfonylklorid (0,044 g, 0,20 mmol) i vannfritt DCM (2 ml) under N2-atmosfære. Diisopropyletylamin (0,070 ml, 0,40 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 48 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan) for å frembringe Boe m-nitrobenzensulfonamidbenzyl (5) (0,050 g, 61%) som en farveløs olje: Rf = 0,31 (3:7 etylacetat/heksan); <*>HNMR (CDC13) 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50-7,28 (5H, m), 7,15
(2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,00 (2H, s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,99-3,84 (1H, m), 3,83-3,74 (1H, m), 3,74-3,64 (1H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,93-2,80 (2H, m), 1,88 (1H, septett, J = 6,4 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91-0,75 (6H, m).
Eksempel 10
5w-THF-metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (46)
Boc-metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (0,040 g, 0,064 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1,5 ml), og løsningen ble avkjølt til 0 °C under anvendelse av et isbad. Diisopropyletylamin (0,33 ml, 1,92 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6a/?) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,021 g, 0,071 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/heksan) for å frembringe ftis-THF-metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (46) (0,035 g, 80%) som et hvitt skum: Rf= 0,31 (1:1 etylacetat/heksan); <!>HNMR (CDC13) 7,45-7,29 (6H, m), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,94-6,86 (1H, m), 6,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz), 3,89-3,78 (3H, m), 3,76-3,65 (2H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,85 (4H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 1,90-1,77 (1H, m), 1,73-1,48 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), Otf-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 683 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,73 min. (purity = 96%).
Eksempel 11
5/s-THF-metylencuoksybenzensulfonamid, fri fenol (47)
En løsning av éM-THF-metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (46) (0,022 g, 0,032 mmol) og 10% palladium på karbon (våt; Degussa-variant) (0,008 g) i avgasset etylacetat (10 ml) ble omrørt under en ballong med hydrogen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC, og etter 20 timer var utgangsmaterialet (47) ikke oppbrukt. En ny porsjon av 10% palladium på karbon (våt; Degussa-variant) (0,008 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt under en ballong med hydrogen i ytterligere 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt, og filtratet ble tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/heksan) gav 6w-THF-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (47) (0,008 g, 42%) som en farveløs olje: Rf= 0,44 (1:1 etylacetat/heksan); <*>H NMR (CDC13); 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-5,00 (2H, m), 4,05-3,68 (7H, m), 3,18-3,07 (1H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 2,87-2,68 (2H, m), 1,89-1,48 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz); OH-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 593 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rt lik 1,94 min.
(renhet= 98%).
Eksempel 12
Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (Skjema 1, Forbindelse 6e)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamidbenzyleter (0,063 g, 0,101 mmol) og 10% palladium på karbon (våt; Degussa-variant) (0,024 g) i avgasset etylacetat (10 ml) ble omrørt under en ballong med hydrogen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC, og etter 2 timer var utgangsmaterialet ikke oppbrukt. En ny porsjon av 10% palladium på karbon (våt; Degussa-variant) (0,024 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt under en ballong med hydrogen i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt, og filtratet ble tørket in vacuo for å frembringe en farveløs olje. Flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/- heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (6) (0,036 g, 60%) som et hvitt skum: Rf = 0,74 (1:1 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDC13); 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78-6,69 (2H, m), 6,08 (2H, s), 4,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88-3,62 (3H, m), 3,49 (1H, s), 3,09-3,01 (2H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,84-2,72 (2H, m), 1,84 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 537 [M+H]<+> ved Rr 2,50 min.
Eksempel 13
Boc-metylendioksybenzensulfo produkt (21)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,036 g, 0,067 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,055 g, 0,168 mmol) og 4-(2-kloracetyl)morfolin (0,016 g, 0,100 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 85 °C med omrøring i 2 timer og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (etylacetat) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid-acetylmorfolin-forankret produkt (21) (0,032 g, 71%) som et hvitt skum: Rf= 0,51 (etylacetat); 'HNMR (CDCh); 7,34 (1H, dd, J = 8,0,1,7 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 6,93-6,84 (3H, m), 6,09 (2H, s), 4,70-4,59 (1H, m), 4,67 (2H, s), 3,97-3,90 (1H, m), 3,82-3,58 (10H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,99-2,78 (4H, m), 1,84 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 664 [M+H]+; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved RT lik 2,38 min. (renhet= 99%).
Eksempel 14
Boc-metylendioksybenzensulfonamid etylmorfolin-forankret produkt (17)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,034 g, 0,063 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,052 g, 0,158 mmol) og N-( 2-kloretyl)morfolin (0,014 g, 0,095 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 85 °C med om-røring i 5 timer og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (4:1 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid-etylmorfolin-forankret produkt (17) (0,012 g, 29%) som en lys gul olje: Rf = 0,32 (4:1 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDCI3); 7,32 (1H, dd, J = 8,2,1,5 Hz), 7,18 (1H, d, J =
1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,09 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,93 (1H, br. s), 3,83-3,64 (7H, m), 3,06 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,98-2,76 (6H, m), 2,68-2,55 (4H, m), 2,54-2,48 (1H, m), 1,84 (1H, septett, J = 6,7
Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 650 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,06 min. (renhet= 92%).
Eksempel 15
Boc-metylendioksybenzensulfonamid propylmorfolin-forankret produkt (20)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,038 g, 0,071 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,058 g, 0,177 mmol) og N-( 3-klorpropyl)morfolin (0,017 g, 0,107 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 85 °C med omrøring i 8 timer, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (4:1 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid-propylmorfolin-forankret produkt (20) (0,006 g, 13%) som en lys gul olje: Rf= 0,15 (4:1 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDC13); 7,32 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,62 (1H, br. s), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,84-3,65 (8H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10-3,03 (2H, m), 3,00-2,77 (3H, m), 2,64-2,35 (4H, m), 2,05-1,91 (2H, m), 1,85 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 664 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,23 min.
(renhet= 80%).
Eksempel 16
Boc-metylendioksybenzensulfo produkt (18)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,034 g, 0,063 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,052 g, 0,158 mmol) og nyfremstilt 2-[iVJV-6w-(2-metoksyetyl)amino]etylklorid ( ca 0,031 g, ca. 0,016 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 85 °C med omrøring i 3,5 timer og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (etylacetat) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid-bis-metoksyetylamin-forankret produkt (18) (0,024 g, 54%) som et hvitt skum: Rf= 0,35 (etylacetat); 'H NMR (CDC13) 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,92 (1H, br. s), 3,81-3,73 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,50 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,34 (6H, s), 3,10-3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98-2,75 (4H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,8 Hz), 1,83 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 696 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,20 min. (renhet= 100%).
Eksempel 17
Boc-metylendioksybenzensulfonamid 3-pikolyl-forankret produkt (mellomprodukt på veien mot forbindelse 53)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,010 g, 0,020 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,015 g, 0,047 mmol), 3-(klor-metyl)pyridin ( ca. 0,004 g, ca. 0,030 mmol; fremstilt ved å oppløse 10 mg 3-(klorme-tyl)pyridin hydroklorid i natriumhydroksid (1,5 ml) og dietyleter (1,5 ml), det organiske ekstrakt ble tørket over MgSC>4, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo) og kaliumjodid (~1 mg, 0,006 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 60 °C med omrøring i 8 timer, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid-3-pikolyl-forankret produkt (0,004 g, 34%) som en farveløs olje: Rf = 0,05 (1:1 etylacetat/heksan); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 628 [M+H]<+> ved Rr lik 2,27 min.
Eksempel 18
Boc-metylendioksybenzensulfonamid 2-pikolyl-forankret produkt (mellomprodukt på veien mot 52)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,010 g, 0,020 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,015 g, 0,047 mmol), 2-(klor-metyl)pyridin ( ca. 0,004 g, ca. 0,030 mmol; fremstilt ved å oppløse 10 mg 2-(klorme-tyl)pyridinhydroklorid i natriumhydroksid (1,5 ml) og dietyleter (1,5 ml), det organiske ekstrakt ble tørket over MgSC*4, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo) og kaliumjodid (~1 mg, 0,006 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 60 °C med omrøring i 8 timer, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid 2-pikolyl-forankret produkt (0,004 g, 34%) som en farveløs olje: Rf= 0,3 (1:1 etylacetat/heksan); koblet LCMS viste produktet med m/ z 628 [M+H]<+> ved RT lik 2,35 min.
Eksempel 19
Boc-metyléndioksybenzensulfonamid-4-pikolyl-forankret produkt (mellomprodukt på veien mot forbindelse 54)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,010 g, 0,020 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,015 g, 0,047 mmol), 4-(klor-metyl)pyridin ( ca. 0,004 g, ca. 0,030 mmol; fremstilt ved å oppløse 10 mg av 4-(klor-metyl)pyridinhydroklorid i natriumhydroksid (1,5 ml) og dietyleter (1,5 ml), det organiske ekstrakt ble tørket over MgSC>4, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo) og kaliumjodid (~1 mg, 0,006 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 60 °C med omrøring i 16 timer, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid 4-pikolyl-forankret produkt (0,004 g, 34%) som en farveløs olje: Rf = 0,10 (2:3 etylacetat/heksan); koblet LCMS viste produktet med m/ z 628 [M+H]<+> ved RT lik 2,24 min.
Eksempel 20
Boc-metylendioksybenzensulfonamid-3-metyl-5-metylisoksazol-forankret produkt
(mellomprodukt på veien mot forbindelse 55)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,010 g, 0,020 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,015 g, 0,047 mmol), 3-klor-metyl-5-metyl-isoksazol (0,004 g, 0,028 mmol) og kaliumjodid (~1 mg, 0,006 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 60 °C med omrøring i 16 timer, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en lys gul olje. Flashkolonnekromatografi (3:7 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid 3-metyl-5-metylisoksazol-forankret produkt (0,005 g, 42%) som en farveløs olje: Rf = 0,25 (3:7 etylacetat/heksan); <*>H NMR (CDC13) 7,34 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,21-7,13 (3H, m), 6,90 (3H, m), 6,11 (l.H, s), 6,09 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (1H, br. s), 3,82-3,75 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,09-3,03 (2H, m), 2,98-2,80 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1,84 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Eksempel 21A
Boc-metylendioksybenzensulfonamid 1 -metyl-3,5-dimetylpyrazol-forankret produkt
(mellomprodukt på veien mot forbindelse 56)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,010 g, 0,020 mmol) i DMF (1 ml) ble kombinert med vannfritt cesiumkarbonat (0,015 g, 0,047 mmol). Nyfremstilt l-klormetyl-3,5-dimetylpyrazolhydroklbrid (0,006 g, 0,033 mmol) i DMF (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis . Løsningen ble oppvarmet til 60 °C med omrøring i 15 minutter, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en grønn olje. Flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid l-metyl-3,5-dimetylpyrazol-forankret produkt (0,002 g, 17%) som en farveløs olje: Rf= 0,25 (1:1 etylacetat/heksan); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 645 [M+H]<+> ved RT lik 1,68 min.
Eksempel 21B
Boc-metylendioksybenzensxilfonamid-etylpyrazol-forankret produkt (mellomprodukt på veien mot forbindelse 57)
En løsning av Boc-metylendioksybenzensulfonamid fri fenol (0,010 g, 0,020 mmol) i aceton (1 ml) ble kombinert med cesiumkarbonat (0,015 g, 0,047 mmol), l-(2-klor-etyl)pyrazol (0,004 g, 0,031 mmol) og natriumjodid (~1 mg, 0,007 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 55 °C med omrøring i 60 timer, og ble avkjølt og tørket in vacuo for å frembringe en gul olje. Flashkolonnekromatografi (1:3 etylacetat/heksan) gav Boc-metylendioksybenzensulfonamid-etylpyrazol-forankret produkt (0,0015 g, 13%) som en farveløs olje: Rf= 0,20 (1:1 etylacetat/heksan); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 631 [M+H]<+>at Rr lik 1,65 min.
Eksempel 22
Bis- THF m-nitrobenzensulfonamidbenzyleter (mellomprodukt på veien mot forbindelser^, 34-37)
Boe ffi-nitrobenzensulfonamidbenzyl (5c; 0,050 g, 0,08 mmol) ble oppløst i DCM (3,4 ml). Trifluoreddiksyre (1,6 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1,5 ml), og løsningen avkjølt til 0°C under anvendelse av et isbad. Diisopropyletylamin (0,42 ml, 2,39 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrør-ing, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6a/?) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat
(0,026 g, 0,088 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring over natten. Løsnings-middelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/heksan) for å frembringe 6w-THF m-nitrobenzensulfonamidbenzyleter (6; 0,036 g, 66%) som et hvitt skum: Rf= 0,39 (1:1 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDC13) 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,10- 4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,0, 6,3 Hz), 3,91-3,76 (3H, m), 3,76-3,61 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J = 15. 4, 8,1 Hz), 3,16 (1H, dd, 15,2, 3,0 Hz), 3,06-2,96 (3H, m), 2,96-2,88 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 1,88 (1H, septett, J = 6,7 Hz), 1,73-1,59 (1H, m), 1,59-1,48 (1H, m), 0,90 (6H, t, J = 6,3 Hz), OH-signal ikke iakttatt.
Eksempel 23
Bis- THF m-aminofenylsulfonamidbenzyleter og Bis- THF m-aminofenylsulfonamid fri fenol (mellomprodukter på vei til forbindelser 34-37)
En løsning av 6/s-THF m-nitrobenzensulfonamidbenzyleter (5c; 0,036 g, 0,053 mmol) og 10% palladium på karbon (våt Degussa) (0,012 g) i avgasset etylacetat (15 ml) ble omrørt under en ballong med hydrogen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC, og etter 2 timer var utgangsmaterialet oppbrukt. En alikvot (5 ml) av reaksjonsblandingen ble fjernet og filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ble tørket in vacuo for å frembringe bis- THF m-aminofenylsulfonamidbenzyleter (forbindelse 22) som et hvitaktig oljeaktig fast stoff (0,010 g, 29%).
En ny porsjon av 10% palladium på karbon (våt Degussa) (0,012 g) ble tilsatt til resten av reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt under en ballong med hydrogen i ytterligere 2 timer. TLC angav at en mengde av mellomproduktet gjenstod, derfor ble en ytterligere porsjon av 10% palladium på karbon (våt Degussa) (0,012 g) tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt under en ballong med hydrogen over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt, og filtratet ble tørket in vacuo for å frembringe iw-THF-m-aminofenylsulfonamid fri fenol (6: R8 = H, D'= i-Bu, E = m-NH2Ph, A = bis-THF-CO-) som et hvitaktig oljeaktig fast stoff (0,016g, 54%).
For bis- THF m-aminofenylsulfonamidbenzyleter: Rf = 0,47 (3:1 etylacetat/heksan); <!>H NMR (CDC13); 7,45-7,28 (7H, m), 7,28-7,19 (1H, m), 7,17-7,08 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz), 5,10-4,95 (4H, m), 4,00-3,60 (6H, m), 3,30-2,80 (6H, m), 2,74 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 1,92-1,80 (1H, m), 1,75-1,43 (2H, m), 0,95-0,88 (6H, m); OH- og Nif2-signaler ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 654 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste at materialet var oppsplittet i 2 topper ved Rf-verdiene 2,33 min. & 2,38 min. (kombinert renhet= 89%).
For bis- THF m-aminofenylsulfonamid fri fenol: D'= i-Bu, E = m-NH2Ph, A = bis-THF- CO-, R8 = H): Rf= 0,21 (3:1 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDC13); 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-6,99 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,01- 3,59 (7H, m), 3,17-3,04 (1H, m), 3,04-2,89 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 1,91-1,50 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); OH- og N/--signaler ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 565 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rt lik 1,53 min. (renhet= 92%).
Eksempel 25
5/j-THF-metylendioksybenzensulfonamid-etylmorfolin-forankret produkt (Forbindelse 48)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid-etylmorfolin-forankret produkt (Forbindelse 17; 0,011 g, 0,017 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). Trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (0,3 ml), og løsningen ble avkjølt til 0°C under anvendelse av et isbad. Diisopropyletylamin (0,088 ml, 0,51 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aÆ) heksahydrofuro[2,3-i]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,006 g, 0,020 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (fra 4:1 etylacetat/heksan til 9:1 DCM/metanol) for å frembringe 6w-THF-metylendioksybenzensulfonamid-etylmorfolin-forankret produkt (Forbindelse 48) (0,0095 g, 79%) som en lys gul olje: Rf= 0,50 (9:1 DCM/metanol); 'HNMR (CDC13) 7,40-7,28 (1H, m), 7,23-7,04 (3H, m), 6,97-6,87 (1H, m), 6,87-6,77 (2H, m), 6,12 (2H, s), 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,11-5,00 (1H, m), 5,00-4,87 (1H, m), 4,03-3,92 (2H, m), 3,92-3,53 (10H, m), 3,21-3,07 (2H, m), 3,07-2,92 (3H, m), 2,92-2,74 (4H, m), 2,74-2,54 (4H, m), 1,96-1,37 (3H, m), 1,02-0,78 (6H, m), 0//-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 706 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rj lik 1,83 min. (renhet= 95%).
Eksempel 26
5/5-THF-melylendioksybenzensulfonamid-propylmorfolin-forankret produkt
(Forbindelse 49)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid-propylmorfolin-forankret produkt (20) (0,006 g, 0,009 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). Trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (0,3 ml), og løs-ningen ble avkjølt til 0°C under anvendelse av et isbad. Diisopropyletylamin (0,047 ml, 0,27 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aR) heksahydro-furo[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,003 g, 0,011 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (fra 4:1 etylacetat/heksan til 9:1 DCM/metanol) for å frembringe 6w-THF-metylendioksybenzensulfonamid-propylmorfolin-forankret produkt (Forbindelse 49) (0,0045 g, 69%) som en gul olje: Rf = 0,50 (9:1 DCM/metanol); <*>H NMR (CDC13) 7,36-7,30 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,19-5,08 (1H, dd, J = 13,6, 6,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,07-3,92 (4H, m), 3,92-3,65 (8H, m), 3,19-3,08 (1H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,85-2,71 (2H, m), 2,71-2,43 (6H, m), 2,13-1,94 (2H, m), 1,94-1,77 (1H, m), 1,77-1,49 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), O/f-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 720 fM+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 1,90 min. (renhet= 93%).
Eksempel 27
Boc-Benzotiazol-sulfonamidbenzyleter (Forbindelse 5g, Skjema 1)
Isobutylaminoalkoholen (0,50 g, 1,13 mmol) ble kombinert med 2-aminobenzotiazol-6-sulfonylklorid (0,373 g, 1,50 mmol) i vannfritt DCM (10 ml) under N2-atmosfære. Diisopropyletylamin (0,59 ml, 3,39 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 42 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (4:1 etylacetat/heksan) for å frembringe Boc-benzotiazol-sulfonamidbenzyleter (5: D'= i-Bu, E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g, 42%) som et hvitt fast stoff: Rf = 0,60 (4:1 etylacetat/heksan); 'H NMR (CDC13) 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6,1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (2H, br.s, N/f2), 5,07 (2H, s), 4,70 (1H, br.d, J = 7,7 Hz), 4,00 (1H, br.s, OH), 3,89-3,80 (1H, m), 3,80-3,66 (1H, m), 3,23-3,06 (2H, m), 3,06-2,77 (4H, m), 1,89 (1H, septett, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Eksempel 28
Bw-THF-benzotiazolsulfonamidbenzyleter (Forbindelse 44)
Boc-benzotiazol-sulfonamidbenzyleter (Forbindelse 5, Skjema 1: D'= i-Bu, E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g, 0,46 mmol) ble oppløst i DCM (10 ml). Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (15 ml). Trietylamin (1,28 ml, 9,20 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aR) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,149 g, 0,50 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (etylacetat) for å frembringe 6/j-THF-benzotiazol-sulfonamidbenzy leter (Forbindelse 44) (0,158 g, 48%) som et hvitt fast stoff: Rf = 0,50 (etylacetat); <l>H NMR (CDC13) 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,32 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, br.s, N/fc), 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,05-3,60 (7H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,12-2,97 (4H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1,95-1,48 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 712 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,26 min. (renhet= 100%).
Eksempel 29
5w-THF-metylendioksybenzensulfonamid-acetylmorfolin-forankret produkt (5 0)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid-acetylmorfolin-forankret produkt (21) (0,027 g, 0,041 mmol) ble oppløst i DCM (2 ml). Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1,5 ml), og løs-ningen ble avkjølt til 0 °C under anvendelse av et isbad. Diisopropyletylamin (0,21 ml, 1,22 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6a/f) heksahydro-furo[2,3-ef]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,013 g, 0,045 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (etylacetat til metanol) for å frembringe 6w-THF-metylendioksybenzensulfonamid-acetylmorfolin-forankret produkt (50) (0,011 g, 38%) som et gult skum: Rf= 0,10 (etylacetat); <*>H NMR (CDC13) 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,08 (3H, m), 6,94-6,83 (3H, m), 6,09 (2H, s), 5,72-5,61 (1H, m), 5,10-4,97 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,02-3,92 (1H, m), 3,91-3,77 (3H, m), 3,76-3,56 (10H, m), 3,19-3,07 (1H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,87-2,71 (2H, m), 1,89-1,75 (1H, m), 1,74-1,62 (1H, m), 1,61-1,48 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0//-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 720 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved RT lik 2,02 min. (renhet= 88%).
Eksempel 32
5/j-THF-metylendioksybenzensulfonamid-bis-metoksyetylamin-forankret produkt (51)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid-bis-metoksyetylamin-forankret produkt (18)
(0,023 g, 0,033 mmol) ble oppløst i DCM (1 ml). Trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1 ml), og løsningen ble avkjølt til 0 °C under anvendelse av et isbad. Diisopropyletylamin (0,173 ml, 0,99 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aÆ) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,012 g, 0,040 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur med omrøring over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (4:1 etylacetat/heksan til etylacetat til 9:1 DCM/metanol) for å frembringe bis- THF - metylendioksybenzensulfonamid-bis-metoksyetylamin-forankret produkt (51) (0,022 g, 89%) som et gult skum: Rf= 0,50 (9:1 DCM/metanol); <*>H NMR (CDC13) 7,33 (1H, dd, J = 8,2,1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2
Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08-4,98 (2H, m), 4,35-4,24 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,90-3,63 (6H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 3,42-3,31 (2H, m), 3,35 (6H, s), 3,16-3,07 (2H, m), 3,05-2,88 (4H, m), 2,88-2,74 (2H, m), 1,83 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 1,74-1,54 (1H, m), 1,48-1,35 (5H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0#-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 752 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved RT lik 1,92 min. (renhet= 91%).
Eksempel 33
Æw-THF-metylendioksybenzensulfonamid 2-pikolyl-forankret produkt (53)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid-2-pikolyl-forankret produkt (0,004 g, 0,006 mmol) ble oppløst i DCM (0,6 ml). Trifluoreddiksyre (0,3 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 45 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1,5 ml). Diisopropyletylamin (0,060 ml, 0,33 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved romstemperatur, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aR) heksahydrofuro[2,3-é]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,005 g, 0,017 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (fra 2:3 etylacetat/heksan til 5:1 etylacetat/metanol) for å frembringe ZHS-THF-metylendioksybenzensulfonamid 2-pikolyl-forankret produkt (53) (0,0013 g, 30%) som en lys gul olje: Rf= 0,35 (5:1 etylacetat/metanol); <!>HNMR (CDC13) 8,62-8,57 (1H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,55-7,48 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,28-7,20 (1H, obscured m), 7,17-7,10 (3H, m), 6,93-6,87 (3H, m), 6,08 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17
(2H, br. s), 5,07-5,01 (1H, m), 4,95-4,89 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,89-3,80 (3H, m), 3,76-3,67 (1H, m), 3,62-3,58 (1H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,87 (4H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 1,88-1,79 (1H, m), 1,70-1,47 (2H, uklar m), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0//-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 684 [M+H]<+>; integrert LCMS (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rt lik 2,15 min. (renhet= 93%).
Eksempel 34
Æis-THF-metylendioksybenzensulfonamid 3-pikolyl-forankret produkt (52)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid 3-pikolyl-forankret produkt (0,004 g, 0,006 mmol) ble oppløst i DCM (0,6 ml). Trifluoreddiksyre (0,3 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 45 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1 ml). Diisopropyletylamin (0,030 ml, 0,19 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved romstemperatur, etterfulgt av (3Æ, 3aS, 6aJ?) heksahy&ofuro[2,3-6]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonat (0,003 g, 0,009 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (2:3 etylacetat/heksan) for å frembringe ftw-THF-metylendioksybenzensulfonamid 3-pikolyl-forankret produkt (52) som en lys gul olje (0,0012 g; en uskillelig blanding med alkylert oksazolidinon): Rf = 0,20 (etylacetat); 'H NMR (CDC13) 8,68 (1H, br. s), 8,63-8,56 (1H, m), 7,81-7,74 (1H, m), 7,39-7,30 (1H, uklar m), 7,34 (1H, dd, J = 8,2,1,8 Hz), 7,22-7,12 (3H, m), 6,94-6,85 (1H, uklar m), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,05 (2H, br. s), 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz,), 4,03-3,92 (1H, m), 3,91-3,79 (3H, m), 3,76-3,67 (2H, m), 3,67-3,63 (1H, m), 3,24-3,07 (2H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,84-2,76 (1H, m), 1,91-1,78 (1H, m), 1,77-1,46 (2H, uklar m) 0,91-0,85 (6H, m), QH-signal ikke iakttatt; koblet LCMS viste produktene (alkylert &is-THF-derivat/alkylert oksazolidinon) som en enkelt hovedtopp med m/ z 684 [M+H]<+>; integrert LCMS (204,5 nm) viste materialene (alkylert Z>w-THF-derivat/alkylert oksazolidinon) som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,03 min. (kombinert renhet= 80%; ønsket material og alkylert oksazolidinon).
Eksempel 35
5w-THF-metylendioksybenzensulfonamid-4-pikolyl-forank^ produkt (54)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid 4-pikolyl-forankret produkt (0,004 g, 0,006 mmol) ble oppløst i DCM (0,3 ml). Trifluoreddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 45 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1 ml). Diisopropyletylamin (0,030 ml, 0,19 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved romstemperatur, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aR) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,003 g, 0,009 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt i 7 timer ved romstemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (2:3 etylacetat/heksan til 5:1 etylacetat/metanol) for å frembringe tøs-THF-metylendioksybenzensulfonamid-4-pikolyl-forankret produkt (54) som en lys gul olje (0,0015 g; en uskillelig blanding med alkylert oksazolidinon): Rf= 0,40 (5:1 etylacetat/metanol); koblet LCMS viste produktene (alkylert tøs-THF-derivat/alkylert oksazolidinon) med m/ z 684 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialene (alkylert tos-THF-derivat/alkylert oksazolidinon) som en topp ved Rr lik 1,97 min. (kombinert renhet= 60%; ønsket material og alkylert oksazolidinon).
Eksempel 36
5/j-THF-metylendioksybenzensulfonamid-3-metyl-5-metylisoksazol-fo^ produkt
(55)
Boc-metylendioksybenzensulfonami produkt (0,005 g, 0,008 mmol) ble oppløst i DCM (0,3 ml). Trifluoreddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 45 minutter. Løs-ningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1,5 ml). Diisopropyletylamin (0,040 ml, 0,24 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved romstemperatur, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aÆ) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,004 g, 0,012 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt i 9 timer ved romstemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (fra etylacetat til 5:1 etylacetat/metanol) for å frembringe 6w-THF-metylendioksybenzensulfonamid 3-metyl-5-metylisoksazol-forankret produkt (55) (0,005 g, 97%) som en lys gul olje: Rf = 0,50 (5:1 etylacetat/metanol); <*>H NMR (CDC13) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,17-7,10 (3H, m), 6,91-6,86 (3H, m), 6,09 (3H, br. s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,00-3,92 (2H, m), 3,88-3,79 (3H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 3,64-3,58 (1H, m), 3,17-3,07 (1H, m), 3,03-2,87 (4H, m), 2,82-2,71 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,86-1,76 (1H, m), 1,70-1,49 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 688 [M+H]<+>; HPLC (205 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 2,38 min.
(renhet= 82%).
Eksempel 37
Æw-THF-metylendioksybenzensulfonamid l-metyl-3,5-dimetylpvrazol-forankret produkt (56)
Boc-metylendioksybenzensulfonamid 1 -metyl-3,5-dimetylpyrazol-forankret produkt (0,003 g, 0,005 mmol) ble oppløst i DCM (0,15 ml). Trifluoreddiksyre (0,05 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 45 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1 ml). Diisopropyletylamin (0,030 ml, 0,18 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved romstemperatur, etterfulgt av (3/?, 3aS, 6a/?) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl 4-nitrofenylkarbonat (0,002 g, 0,007 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt i 9 timer ved romstemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/heksan) for å frembringe ftw-THF-metylendioksybenzensulfonamid-1 -metyl-3,5-dimetylpyrazol-forankret produkt (56)
(0,001 g, 31%) som en farveløs olje: Rf= 0,50 (etylacetat); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 701 [M+H]<+>; integrert LCMS (204,5 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rr lik 1,52 min. (renhet= 91%).
Eksempel 38
5w-THF-metylendioksybenzensulfo produkt (57)
B(K-metylendioksybenzensulfonamid-etylpyrazol-forankret produkt (0,003 g, 0,005 mmol) ble oppløst i DCM (0,15 ml). Trifluoreddiksyre (0,05 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og den resulterende orange olje ble oppløst i DCM (1 ml). Diisopropyletylamin (0,030 ml, 0,18 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved romstemperatur, etterfulgt av ( 3R, 3aS, 6aR) heksahydrofuro[2,3-6]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonat (0,002 g, 0,007 mmol) i én porsjon som et fast stoff. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt i 9 timer ved romstemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo, og den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (1:1 etylacetat/heksan) for å frembringe 6/j-THF-metylendioksybenzensulfonamid-etylpyrazol-forankret produkt (57) (0,001 g, 31%) som en farveløs olje: Rf= 0,30 (etylacetat); koblet LCMS viste produktet som en enkelt hovedtopp med m/ z 687 [M+H]<+>; integrert LCMS (204,5 nm) viste materialet som en enkelt hovedtopp ved Rt lik 1,49 min. (renhet= 94%).
Eksempel 39
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fo^ fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (201)
En løsning av 8,00 g (11,7 mmol) av (3/J,3a5,6a/?)-heksahya>ofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2i?)-3-[(l,3-berizodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat i 200 ml THF ble utsatt for hydrogenering ved 50 psi i nærvær av 8,0 g 10% palladium på karbon (Degussa-type). Etter 18 timer var reaksjonska-ret gjennomspylt med nitrogen, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk til et volum av 30 ml. Løsningen ble hurtig omrørt med tilsetning av 30 ml EtOAc etterfulgt av 250 ml heksan. En hvit suspensjon resulterte, og den ble omrørt ved RT i 1 time. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuum-filtrering og tørket in vacuo for å frembringe 6,83 g (98%) av den ønskede forbindelse som et hvitt pulver. <!>H NMR (DMSO-d6): 9,00 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12
(d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,80 (q, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01-2,62 (m, 5H), 2,28 (t, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,72 (d, 3H). MS(ESI): 593(M+H).
Eksempel 40
(3Æ,3aS,6a/0heksahydrofuro[2,^ nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 - [4-(fenetyloksy)benzyl]propylkarbamat (202)
Til en løsning av 66 mg (0,25 mmol) av trifenylfosfin og 30 ul (0,25 mmol) fenetylalkohol i 3 ml vannfritt CH2CI2 ble tilsatt 58 mg (0,25 mmol) di-ter/-butyl-azodikarboksylat. Den resulterende løsning ble omrørt ved RT i 5 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 50 mg (0,084 mmol) (3Æ,3aS,6ai?)heksahydrofaro[2,3-6]furan-3-yl-(1 S, 2R)- 3 -[(1,3-benzodioksol-5 -ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksy-benzyl)propylkarbamat i 2 ml CH2C12. Etter omrøring ved RT i 1,5 timer ble løsningen konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (SiC>2,4:6 heksan/EtOAc) for å frembringe det ønskede produkt som et hvitt skum i 72% utbytte.
'HNMR (CDCI3): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS(ESI): 697(M+H).
Eksempel 41
(3Æ,3aS,6aÆ)heksahydrof^ nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-([3-fenylpropyl]oksy)benzyl]porpylkarbam
(203) Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202 unntatt at 3-fenyl-l-propanol ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. 'H NMR (CDC13): 7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 711(M+H).
Eksempel 42
(3Æ,3aSs6a£)-heksahydrofuro[2,3-^ sin-6-ylsidfonyl)(isobutyl)ammo]-2-hyo^oksy-l-[4-(4,4,4-trifluorbutoksy)benzyl]propylkarbamat (204)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202 unntatt at 4,4,4-trifluorbuta-nol ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. <!>H NMR (CDC13): 7,28-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,91 (m, 3H), 3,88-3,51 (m, 9H), 3,07 (m, 1H), 3,10-2,82 (m, 4H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84-1,43 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 717(M+H).
Eksempel 43
Generell prosedyre for Mitsunobu- alkyleringer av fenol- struktur A med forskjellige alkoholer ( 205- 218) : En løsning av 2-5 ekvivalenter hver av trifenylfosfin og den egnede alkohol i vannfritt diklormetan (normalt i en konsentrasjon av 0,05 M) ble behandlet med di-f-butyl-azodikarboksylat (2-5 ekvivalenter). Polymer-støttet trifenylfosfin (Aldrich Chemical) ble brukt for eksemplene 15-18 for å underlette fjerningen av trifenylfosfinoksid-biproduktet. Etter omrøring ved RT i 5 minutter ble løsningen behandlet med 1 equivalent fast (3Æ,3aS,6aÆ)heksahydrofuro[2,3-&]f^ nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat, og omrøringen ved RT fortsatte. Da reaksjonen var påvist å være fullstendig ved hjelp av tynnskikts-kromatografi (2-18 timer), ble løsningen konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (silikagel, heksan/EtOAc eller diklormetan/2M NH3 i MeOH) for å frembringe det ønskede produkt.
Massespektrometriske data for forbindelsene 205-218:
Proton-NMR-data for utvalgte forbindelser fra ovennevnte tabell:
Eksempel ( Forbindelse 2091 <l>HNMR (CDC13): 7,28 (d, 1H), 7,17-7,04 (m, 4H), 6,95-6,76 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71-3,48 (m, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,42 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
Eksempel CForbindelse 21 n 'H NMR (CDC13): 8,53 (br s, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01-4,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,85-3,55 (m, 6H), 3,08 (m, 3H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,64-1,41 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2131 'HNMR (CDC13): 8,60 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m,
1H), 0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2141<J>H NMR (CDC13): 8,42 (br s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,34-7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,10-4,89 (m, 2H), 3,98-3,58 (m, 9H), 3,14-2,65 (m, 9H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2151 'H NMR (CDCI3): 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,97-3,58 (m, 7H), 3,08 (m, 3H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,81-2,63 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62-1,38 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2161 <*>H NMR (CDC13): 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,43-2,20 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94-1,50 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2171 'H NMR (CDC13): 7,29 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,83-1,44 (m, 5H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Eksempel 44
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-(4-{2-[(rer^-butoksykarbonyl)amino]etoksy}benzyl)-2-hydroksypropylkarbamat (219)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202 unntatt at tørf-butyl-2-hydroksyetylkarbamat ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. 'H NMR (CDC13): 7,30 (dd, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,03-4,82 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 10H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS(ESI): 736(M+H).
Eksempel 45
(3/?,3a5,6a/f)-heksahydrofuro[2,3-6]ruran-3 [(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (220)
En løsning av 0,65 g (0,89 mmol) av (3/?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-(4-{2-[(ferr-butoksykarbonyl)amino]etoksy}benzyl)-2-hydroksypropylkarbamat i 10 ml vannfritt CH2CI2 ble behandlet med 15 ml TF A, og den resulterende løsning ble omrørt ved RT. Etter 2 timer ble løsningen inndampet ved redusert trykk, og residuet ble oppløst på nytt i CH2CI2. Løsningen ble vasket med 0,5 M vandig NaOH (lx), vann (2x), tørket over MgSC«4 og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (Si02,95:5 CH2C12/2M NH3 i MeOH) for å frembringe 0,40 g (70%) av den ønskede forbindelse som et hvitt skum. <J>H NMR (CDC13): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H), 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 636(M+H).
Eksempel 46
(3Æ,3aS,6a/f)-heksahydrofuro[2,3^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-(4-{3-[(fer/-butoksykarbonyl)amino]propoksy}benzyl)-2-hydroksypropylkarbamat (221)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202 unntatt at ter/-butyl 3-hydroksypropylkarbamat ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. 'H NMR (CDCb): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). ). MS(ESI): 750(M+H).
Eksempel 47
(3Æ,3aS,6aJ?)-heksahyrirofuro[2,3-6]fur^ 3-[(l,3-ben2odioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (222)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202. 'H NMR (CDC13): 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 4H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,14-2,40 (m, 11H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 650(M+H).
Eksempel 48
(3Æ,3a5,6a^>heksah<y>drofuro[2,3-é]furan-3-yl-(15',2Æ)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-(4-{4-[(rerr-butoksykarbonyl)amino]butoksy}benzyl)-2-hydroksypropylkarbamat (223)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202 unntatt at tørt-butyl 3-hydroksybutylkarbamat (fremstilt ved omsetning av 4-amino-l-butanol med di- tert-butyl-dikarbonat i CH2C12) ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. 'H NMR (CDC13): 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,63 (br s, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H), 3,30-2,72 (m, 9H), 1,96-1,40 (m, 16H), 0,97 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). MS(ESI): 764(M+H).
Eksempel 49
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahy&ofuro[2,3-6]fo^ 3-[(l ,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (224)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202. <*>H NMR (CDC13): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,97-3,71 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,22-2,60 (m, 11H), 1,87-1,53 (m, 6H), 1,43 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 664(M+H).
Eksempel 50
(3/Ua£,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fø^ benzyl} -3- [(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksypropylkarbamat
(225) En løsning av 21 mg (0,033 mmol) (3/?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(liS',2/?)-l-[4-(2-aminoetoksy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat i 2 ml 1:1 THF/CH2CI2 ble behandlet med 9 ul (0,050 mmol) JViAZ-diisopropyletylamin etterfulgt av 2,6 ul (0,036 mmol) acetylklorid. Den resulterende løsning ble omrørt ved RT. Etter 1,5 timer ble løsningen konsentrert in vacuo, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (Si02, 95:5 CFfeCk/MeOH) for å frembringe den ønskede forbindelse i 86 % utbytte som et hvitt skum. 'H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (br s, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 678(M+H).
Eksempel 51
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahy&ofuro[2,3-6]fa ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-{2-[(metoksykarbonyl)amino]etoksy}-benzyl)propylkarbamat (226)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 225 unntatt at metylklorformiat ble anvendt istedenfor acetylklorid. 'HNMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). MS(ESI): 694(M+H).
Eksempel 52
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydro^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etoksy}-benzyl)propylkarbamat (227)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 225 unntatt at metansulfonylklorid ble anvendt istedenfor acetylklorid. <*>H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS(ESI): 714(M+H).
Eksempel 53
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fa ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-{[(metylamino)karbonyl]amino}-etoksy)benzyl]propylkarbamat (228).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 225 unntatt at metyl-isocyanat ble anvendt istedenfor acetylklorid. <!>HNMR (CDC13): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS(ESI): 693(M+H).
Eksempel 54
Generell prosedyre for omsetninger av primære amin- strukturer medforskjellige elektrofller (229-260): En løsning av det primære amin (0,02 M) i vannfritt CH2CI2 ved 0°C ble behandlet med 1,5 ekvivalenter av A^AT-diisopropyletylamin (utelatt for omsetninger med isocyanater og isotiocyanater, eksemplene 56-60) etterfulgt av 1,05 ekvivalent av den egnede elektrofil (syreklorid, klorformiat, sulfonylklorid, karbamylklorid, isocyanat, iso-tiocyanat). Den resulterende løsning fikk anta RT med omrøring. Når analyse ved hjelp av TLC antydet at reaksjonen var fullstendig (2-18 timer), ble løsningen konsentrert in vacuo, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH eller heksan/EtOAc) for å frembringe det ønskede produkt.
Massespektrometriske data for forbindelsene 29-60:
Proton-NMR-data for utvalgte forbindelser fra ovennevnte tabell:
Eksempel ( Forbindelse 23 n NMRfCDCUl; 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,80 (br s, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 8H), 2,13-1,90 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,95-0,78 (m, 12H).
Eksempel ( Forbindelse 2331 NMR(CDChl: 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (br s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 5H), 3,14-2,66 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2351 NMR(CDChl: 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18-7,04 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,45 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,73-3,52 (m, 5H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2361 NMR(CDChl: 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,46 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). Eksempel ( Forbindelse 2371 NMRfCDChl: 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2381 NMRfCDChl: 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,51 (br s, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,70-3,52 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 5H), 2,81-2,67 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2411 NMRfCDChl: 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (br s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H), 3,88-3,72 (m, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2431 NMRfCDChl: 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,14-4,89 (m, 3H), 4,01 (m, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,73 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,11-2,90 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,93-1,52 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2441 NMRfCDChl: 7,38 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,12-4,90 (m, 2H), 4,82 (br s, 1H), 4,07-3,61 (m, 12H), 3,36-3,10 (m, 3H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 2H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,56 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2471 NMRfCDChl: 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02-4,84 (m, 2H), 4,71 (br s, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,97-3,73 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2491 NMRfCDChl: 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04-4,70 (m, 4H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 250) NMRfCDChl: 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,62 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2521 NMRfCDCM: 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,53 (br s, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 3,04-2,82 (m, 8H), 2,81-2,65 (m, 2H), 1,87-1,54 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel ( Forbindelse 2541 NMRfCDChl: 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,82 (br s, 1H), 4,01-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15-2,82 (m, 12H), 2,81-2,65 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Eksempel fForbindelse 2601 NMRfCDChl: 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,02-2,81 (m, 10H), 2,80-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Eksempel 55
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ nyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[3-(3-furoylamino)propoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat(261)
En løsning av 44 mg (0,068 mmol) (3i?,3aiS,6a/?)-heksahydroforo[2,3-6]furan-3-yl-(15',2/?)-l-[4-(3-aminopropoksy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat, 15 mg (0,14 mmol) 3-furankarboksylsyre, og 36 ul (0,20 mmol) N.Af-diisopropyletylamin i 2 ml vannfritt DMF ble behandlet med 52 mg (0,14 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU), og den resulterende løsning ble omrørt ved RT. Etter 18 timer ble løsningen konsentrert in vacuo, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (Si02, 97:3 CH2Cl2/MeOH) for å frembringe 38 mg (75%) av den ønskede forbindelse som et hvitt skum. 'H NMR (CDC13): 7,88 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,34 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,17-2,63 (m, 8H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS(ESI): 744(M+H).
Eksempel 56
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-é]fo ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(2-{[(£ og/eller Z)-(cyanoimino)(fenoksy)metyl]amino } -etoksy)benzyl] -2-hydroksypropylkarbamat (262)
En løsning av 0,20 g (0,32 mmol) (3/?,3aiS,6a/?)-heksahydrofiiro[2,3-6]furan-3-yl-(1 S, 2R)-1 -[4-(2-aminoetoksy)benzyl] -3 -[(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat, 83 mg (0,35 mmol) difenylcyanokarbonimidat, og 66 ul (0,47 mmol) trietylamin i 12 ml 1:1 i-PrOH/CH2Cl2 ble omrørt ved RT. Etter 2,5 timer ble løsningen konsentrert til tørrhet ved redusert trykk, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (Si02, 95:5 CH2Cl2/MeOH) for å frembringe 0,24 g (96%) av den ønskede forbindelse som et hvitt skum. 'H NMR (CDC13): 7,47-7,21 (m, 4H), 7,20-7,02 (m, 5H), 6,88-6,63 (m, 3H), 6,42 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,20-3,50 (m, 11H), 3,09 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS(ESI): 780(M+H).
Eksempel 57
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ fonyl)(isobutyl)amino] -1 -[4-(4- {[(£ og/eller Z)-(cyanoimino)(fenoksy)metyl]amino} - butoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (263)
I henhold til eksempel 262 ble (3i?,3aS',6a/f)-heksahydrofuro[2J3-ft]furan-3-yl-(lS',2^)-l-[4-(4-aminobutoksy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat omdannet til den ønskede forbindelse som ble oppnådd i 98% utbytte som et hvitt skum. 'H NMR (CDCh): 7,52-7,26 (m, 4H), 7,25-7,07 (m, 5H), 6,97-6,67 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,10-3,40 (m, 11H), 3,22-2,73 (m, 7H), 2,00-1,55 (m, 7H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 808(M+H).
Eksempel 58
Generell prosedyre for syntesen av cyanoguanidiner fra imidokarbamat- strukturer ( 264- 269) : En blanding av 0,05 mmol av imidokarbamatmellomproduktet i 3 ml isopropanol i et lukket rør ble behandlet med 10-20 ekvivalenter amin (2M NH3 i MeOH, 8M MeNH2 i EtOH, 2M Me2NH i THF, ufortynnet morfolin). Etter oppvarming, ble det faste utgangsmaterial oppløst for å frembringe en klar løsning. Etter omrøring ved 80°C i 3 timer ble løsningen avkjølt til RT og konsentrert til tørrhet ved redusert trykk. Residuet ble utsatt for flashkromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH eller CH2C12/2M NH3 i MeOH) for å frembringe den ønskede forbindelse som hvitt skum.
Massespektrometriske data for forbindelsene 264-269
Proton-NMR-data for utvalgte forbindelser fra ovennevnte tabell:
Eksempel ( Forbindelse 265) 'H NMR(CDC13): 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (br s, 1H), 5,65-5,42 (m, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H), 3,11-2,66 (10H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Eksempel ( Forbindelse 269) 'H NMR(CDC13): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,06-4,87 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,49 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 13H), 1,89-1,54 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Eksempel 59
(3Æ,3aS,6a/0-heksahydro^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-(4-{3-[(5-cyano-2-pyirdinyl)amino]propoksy}benzyl)-2 hydroksypropylkarbamat (270)
En løsning av 35 mg.(0,054 mmol) (3i?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(1 S, 2R)-1 - [4-(3 -aminopropoksy)benzyl] -3 -[(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat, 22 mg (0,16 mmol) 2-klor-5-cyanopyridin og 38 ul (0,22 mmol) AT,iV-diisopropyletylamin i 0,5 ml vannfritt DMF ble oppvarmet til 80°C med omrøring. Etter 6 timer ble løsningen avkjølt til RT og konsentrert til tørrhet in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (SiC>2,95:5 CFfeCb/MeOH) for å frembringe 33 mg (80%) av den ønskede forbindelse som et hvitt skum. <*>H NMR (CDC13): 8,30 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,49 (m, 5H), 3,18-2,65 (m, 7H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS(ESI): 752(M+H).
Eksempel 60
(3/f,3aS,6a/J)-heksahydrofuro[2,3-i]furan-3-yl-(lS,2^)-3-[(l,3-benzodioksol-5-yl^ fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[3-(2-pyrimidinylamino)propoksy]benzyl}-propylkarbamat (271)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 270 unntatt at 2-klorpyrimidin ble anvendt istedenfor 2-klor-5-cyanopyridin. <!>H NMR (CDC13): 8,23 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,13-1,71 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS(ESI): 728(M+H).
Eksempel 61
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(3-{[5-(tirfluormetyl)-2-pyridinyl]amino}-propoksy)benzyl]propylkarbamat (272)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 270 unntatt at 2-brom-5-(trifluormetyl)pyridin ble anvendt istedenfor 2-klor-5-cyanopyridin. <*>H NMR (CDCI3): 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 5,32 (br s, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,15-3,66 (m, 9H), 3,60 (m, 2H), 3,22-2,70 (m, 7H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 795(M+H).
Eksempel 62
(3Æ,3a£6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]ft^ nyl)(isobutyl)amino] -1 - {4-[2-(dimetylamino)etoksy]benzyl} -2-hydroksypropylkarbamat (273)
En løsning av 21 mg (0,033 mmol) (3i?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(lS,2/?)-l-[4-(2-aminoetoksy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat i 3 ml 8:2 THF/CH2CI2 ble behandlet med 13 ul (0,17 mmol) 37% vandig formaldehyd etterfulgt av 35 mg (0,17 mmol) NaBH(OAc)3, og den resulterende uklare løsning ble omrørt ved RT. Etter 3 ble timer løsningen filtrert for å fjerne faste stoffer, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (Si02,95:5 CH2C12/2M NH3 i MeOH) for å frembringe den ønskede forbindelse som et hvitt skum i 68% utbytte. <*>H NMR (CDC13): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 664(M+H).
Eksempel 63
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -1 - {4- [3 -(dimetylamino)propoksy]benzyl} -2-hydroksypropylkarbamat (274) I henhold til eksempel 273 ble (3^,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15',2/?)-l-[4-(3-amino<p>ro<p>oks<y>)benz<y>l]-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfon<y>l)(isobu1<y>l)arnino]-2-hydroksypropylkarbamat utsatt for reduktiv alkylering med formaldehyd for å frembringe den ønskede forbindelse som et hvitt skum i 76% utbytte. <*>H NMR (CDC13): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,10-1,50 (m, 5H), 0,97 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 678(M+H). Eksempel 64
(3/UaS,6aÆ)-heksahydrof^ nyl)(isobu1yl)amino]-l-{4-[4-(dimetylamino)butoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (275)
I henhold til eksempel 273 ble (3iJ,3a5,6a/i)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15>2/J)-1 - [4-(4-aminobutoksy)benzyl] -3 -[(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat utsatt for reduktiv alkylering med formaldehyd for å frembringe den ønskede forbindelse som et hvitt skum i 74% utbytte. 'H NMR (CDCI3): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,06-3,60 (m, 9H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,95-1,50 (m, 7H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 692(M+H).
Eksempel 65
(3/UaS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fa^ fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(3-jodpropoksy)benzyl]propylkarbamat (276)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 202 unntatt at 3-jod-l-propanol ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. 'H NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS(ESI): 761(M+H).
Eksempel 66
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofa^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -{4-[3-(1,3-tiazolidin-3-yl)propoksy] benzyl} - propylkarbamat (277)
En løsning av 35 mg (0,046 mmol) (SÆ.SaiS^aiJ^heksahydrofuroP^-^furan-S-yl-( lS, 2R)- 3-[( l ,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -[4-(3-jodpropoksy)benzyl]propylkarbamat, 11 ul (0,14 mmol) tiazolidin og 32 ul (0,18 mmol) Af,.N-diisopropyletylamin i 0,5 ml vannfritt DMF ble oppvarmet til 80°C med omrøring. Etter 1,5 timer antydet TLC at reaksjonen var fullstendig. Løsningen ble avkjølt til RT og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flashkromatografi (SiC<2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) for å frembringe 22 mg (67%) av den ønskede forbindelse som et hvitt skum. <J>H NMR (CDCh): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (br s, 1H), 3,19-3,01 (m, 4H), 3,00-2,65 (m, 7H), 2,52 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70-1,42 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS(ESI): 722(M+H).
Eksempel 67
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 - {4- [3 -(1 i/-imidazol-1 -yl)propoksy]benzyl} - propylkarbamat (278)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 66 unntatt at imidazol ble anvendt istedenfor tiazolidin. <*>H NMR (CDC13): 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,07-3,68 (m, 8H), 3,22-2,73 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,55 (m, 2H), 0,93 (m, 6H). MS(ESI): 701(M+H).
Eksempel 68
(3Æ,3aS,6a/?)-heksahydrofuro[2,3^ fonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 - {4-[3 -(1 1,2,3 -triazol-1 -yl)propoksy]benzyl} - propylkarbamat og (3i?,3a5,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2^)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[3-(2/f-l,2,3-triazol-2-yl)propoksy]benzyl}propylkarbamat (279)
I henhold til eksempel 66 ble (3^,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(lS',2iJ)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(3-jodpropoksy)-benzyl]propylkarbamat omsatt med 1,2,3-triazol for å frembringe en tilnærmet 1:1-blanding av triazolisomerer (påvist ved hjelp av 1H-NMR og HPLC). MS(ESI): 702(M+H).
Eksempel 69
(3/UaS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 - {4-[3-( 1 -pyrrolidinyl)propoksy]benzyl} - propylkarbamat (280)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 66 unntatt at pyrrolidin ble anvendt istedenfor tiazolidin. 'H NMR (CDC13): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,93-3,62 (m, 6H), 3,15 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,88-2,61 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 5H), 1,78-1,50 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 704(M+H).
Eksempel 70
(3Æ,3aS,6a/i)-heksahydrofuro[2,3^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 - {4-[3 -(1 //-pyrazol-3-ylamino)propoksy] - benzyl }propylkarbamat (281)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 66 unntatt at 3-aminopyrazol ble anvendt istedenfor tiazolidin. <!>H NMR (CDC13): 7,28 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,80-4,20 (br s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,63 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS(ESI): 716(M+H).
Eksempel 71
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[3-(4-metyl-l-piperazmyl)propoksy] benzyl} propylkarbamat (282)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 66 unntatt at 1-metylpiperazin ble anvendt istedenfor tiazolidin. 'H NMR (CDC13): 7,37 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,14-4,92 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,89-2,39 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 733(M+H).
Eksempel 72
(3^,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2i?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4- {3-[(2-metoksyetyl)amino]propoksy} - benzyl)propylkarbamat (283)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 66 unntatt at 2-metoksyetylamin ble anvendt istedenfor tiazolidin. <*>H NMR (CDC13): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,13-4,90 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,08-1,50 (m, 5H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS(ESI): 708(M+H).
Eksempel 73
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrota^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]^^ propylkarbamat (284)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 66 unntatt at pyrazol ble anvendt istedenfor tiazolidin. 'HNMR (CDC13): 7,50 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 701(M+H).
Eksempel 74
(3Æ,3aS,6aJ?)-heksahydrofuro[2,^ sy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (285) En løsning av 25 mg (0,037 mmol) 4-(4-{(2S',3Æ)-2-({[(3i?,3aS',6aÆ)-heksahydrofu-ro[2,3-ft]furan-3-yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)butansyre og 19 ul (0,11 mmol) A^iV-diisopropyletylamin i 1 ml vannfritt DMF ble behandlet med 28 mg (0,074 mmol) 0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU). Den resulterende løsning ble omrørt ved RT i 15 minutter og ble deretter behandlet med 0,5 ml 2M NH3 i MeOH. Etter 20 minutter antydet TLC at reaksjonen var fullstendig. Løs-ningen ble konsentrert til tørrhet ved redusert trykk, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (Si02, 95:5 CH2C12/2M NH3 i MeOH) for å frembringe 11 mg (44%) av den ønskede forbindelse som et hvitt pulver. <*>H NMR (CDC13): 7,30 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,56-5,34 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,64 (m, 7H), 2,40 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 678(M+H). Eksempel 75
(3/Ua£6aÆ)-heksahy&ofuro[2,3-6]fo^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[4-(metylamino)-4-oksobutoksy]benzyl}-propylkarbamat (286)
En løsning av 35 mg (0,052 mmol) 4-(4-{(2S,3Æ)-2-({[(3/J,3aS',6aÆ)-heksahydrofu-ro[2,3-6]furan-3-yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)butansyre og 27 u.1 (0,16 mmol) AT.Af-diisopropyletylamin i 1 ml vannfritt DMF ble behandlet med 49 mg (0,13 mmol) 0-(7-azabenzo-triazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU). Den resulterende løsning ble omrørt ved RT i 15 minutter og ble deretter behandlet med 0,5 ml 8M MeNH2 i EtOH. Etter 18 timer antydet TLC at reaksjonen var fullstendig. Løsningen ble konsentrert til tørrhet ved redusert trykk, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (SiC«2, 95:5 CrfeCb/MeOH) for å frembringe 22 mg (61%) av den ønskede forbindelse som et hvitt pulver. <*>H NMR (CDC13): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,67 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,24-2,71 (m, 11H), 2,40 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,94 (m, 6H). MS(ESI): 692(M+H).
Eksempel 76
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-&]fo^ nyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[4-(dimetylamino)-4-oksobutoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (287)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 286 unntatt at 1 ml 2M Me2NH/THF ble anvendt istedenfor MeNH2/EtOH. <!>H NMR (CDC13): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 0,92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,10-2,88 (m, 11H), 2,81 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). MS(ESI): 706(M+H).
Eksempel 77
(3i?,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2i{)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[4-(butylamino)-4-oksobutoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (288)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 286 unntatt at 60 ul n-butylamin ble anvendt istedenfor MeNH2/EtOH. 'HNMR (CDC13): 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,60 (br s, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,39-2,72 (m, 10H), 2,39 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,60-1,27 (m, 5H), 0,93 (m, 9H). MS(ESI): 734(M+H).
Eksempel 78
Trinn 1: /-butyl-( 1 S,2R)-1 -(4-benzyloksy-benzyl)-3 -/-butylamino-2-hydroksypropyl-karbamat i-butylamin (7,0 g, 94,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av f-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat (5,0 g, 13,5 mmol) (fremstilt i henhold til publikasjonen av Chen, s. at all., Tetrahedron Letters 1997, 38,3175-3178), i /-propanol (70 ml). Blandingen ble omrørt ved 85°C i 2 timer, deretter avkjølt til 5°C. Vann (400 ml) ble tilsatt dråpevis . Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved 5°C, deretter filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann (3x100 ml) og tørket in vacuo for å tilveiebringe tittelproduktet (5,5 g, 92%).
'H NMR (CDC13): 8 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, bred s), 4,63 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
Trinn 2:
/-butyl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-/-butyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat
En Cl^CVløsning (50 ml) av produktet fra Trinn 1 (1,7 g, 3,8 mmol), 3-nitrobenzensulfonylklorid (1,1 g, 4,8 mmol) og diisopropyletylamin (1,0 g, 7,8 mmol) ble omrørt ved 20°C i 4 timer. Vann (70 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2 (3x100 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgSCU og konsentrert. Residuet ble oppløst i eter (300 ml), og silikagel (50 g) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt heksan (300 ml), omrørt i tre timer ved 20°C, og deretter ble det hvite faste stoff filtrert og tørket for å frembringe tittelforbindelsen (1,9 g, 80%).
'H NMR (CDCI3): 8 0,88 (6H, d), 1,35 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,99 (2H, d), 3,19 (2H, d), 3,77 (2H, m), 4,57 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,40 (5H, m), 7,69 (1H, t), 8,08 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,62 (1H, s).
Trinn 3: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy butyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat
Trifluoreddiksyre (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra Trinn 2 (1,5 g, 5 mmol) / CH2CI2 (40 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 20°C, deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i CH2CI2 (200 ml), og 10% vandig Na2C03-løsning (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 15 minutter. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere CH2C12 (2x50 ml). De kombinerte organiske faser ble deretter tørket over Na2C03 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i acetonitril (40 ml). Diisopropyletylamin (2,0 g, 15,3 mmol) og (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonat (2,0 g, 6,7 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 12 timer ved 20°C. Deretter ble 25% vandig ammoniumhydroksidløsning (6 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i EtOAc (100 ml), og løsningen ble ekstrahert med 5% vandig Na2C03-løs-ning (10x75 ml) og vasket med saltvann (1x75 ml). Den organiske fase ble tørket over Na2C03 og konsentrert in vacuo. Heksan (30 ml) ble tilsatt til residuet, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 1 time. Deretter ble det hvite faste stoff filtrert og lufttørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen (1,5 g, 60%).
'HNMR (CDC13): 8 0,86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,54 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,97 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,85 (1H, d), 5,00 (3H, s), 5,60 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,35 (5H, m), 7,72 (1H, t), 8,07 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s); MS: 684 (M<+>).
Trinn 4: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b^ benzyloksy-benzyl)-5-/-butyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
En CH2Cl2-løsning (8 ml) av produktet i Trinn 3 (0,5 g, 0,7 mmol) ble tilsatt 2,2-dimetoksy-propane (0,8 ml, 6,5 mmol) og/j-toluensulfonsyre (40 mg, 0,2 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til 20°C og vasket med 5% vandig Na2C03-løsning (10 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på Si02 under anvendelse av heksan-EtOAc (1:1) som eluent, for å fremskaffe tittelforbindelsen (0,5 g, 95%).
'HNMR (CDCI3): 8 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,33,1,40 (3H, s)\ 1,50,1,57 (3H, s)<*>, 1,85 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,70 (3H, m), 3,10 (3H, m), 3,22 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,43 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,21 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)\ 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,38 (5H, m), 7,62 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,35 (1H, t), 8,54 (1H, s); MS: 724 (M<4>).
'mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 5: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-(4S,5R) sybenzyl)-5-/-butyl-[(3-aminobenzen)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
Pd/C (10% Pd, Degussa-type) (0,5 g) ble tilsatt til en THF-løsning (10 ml) av produktet i Trinn 4 (0,5 g, 0,7 mmol). Blandingen ble hydrogenert med H2 under atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og løsningsmid-let ble inndampet in vacuo. Residuet ble triturert i heksan. Det hvite faste stoff ble deretter filtrert og vasket med heksan (2x20 ml) for å frembringe tittelforbindelsen (210 mg, 50%).
'H NMR (DMSO-de): 8 0,80 (6H, m), 1,22,1,35 (3H, s)<*>, 1,45,1,53 (3H, s)<1>,1,75 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,50-3,30 (10H, m), 3,60 (2H, d), 3,80 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,74 (1H, dd), 5,52 (2H, d), 6,65 (3H, m), 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, t), 9,22 (1H, s); MS: 604 Ov<f>).
Trinn 6:
<1> mulig indikasjon på rotamerer (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-[4^ benzyl]-3-/-butyl-[(3-aminobenzen)smfonyl]-am^ (289)
CS2CO3 (134,4 mg, 0,4 mmol) og 3-(brommetyl)benzonitril (65 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt til produktet i Trinn 5 (200 mg, 0,3 mmol) i DMF (2 ml). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 4 timer, fortynnet med Et20 (50 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med vann (1x35 ml), tørket over MgSC«4 og konsentrert under redusert trykk. Residuet, oppløst i 1,4-dioksan (6 ml), ble tilsatt 4 M HC1 i dioksan (7,5 ml) og vann (0,2 g). Løsningen ble omrørt ved 20°C i 2 timer og deretter fortynnet med vann (50 ml). En løsning av 5% vandig l^CCh ble tilsatt inntil pH 12-14, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x20 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på SiC>2 under anvendelse av EtOAc-heksan (4:1) som eluent for å frembringe tittelforbindelsen (85 mg, 45%).
<l>H NMR (DMSO-</6): 8 0,78 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,71 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,54 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,53 (2H, s), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,92 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,15 (2H, t), 7,57 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H, s); MS: 679 (M<4>).
Eksempel 79
(3R,3aS,6aR)-heksahy(kofuro[2,3-b]fo^ butyl-[(3-aminobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (290)
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(^ butyl-[(3-nitrobenæn)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (100 mg, 0,15 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt Pt/C (3% Pt) (30 mg). Blandingen ble hydrogenert med H2 under atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble inndampet in vacuo for å tilveiebringe tittelforbindelsen (60 mg, 65%). ■hNMR (CDCI3): 8 0,82 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,22 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,82 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,96 (1H, d), 5,02 (3H, d), 5,63 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,88 (2H, d), 6,96 (3H, m), 7,08 (3H, m), 7,12 (1H, m), 7,35 (4H, m); MS: 654 (M<*>). Eksempel 80 (3R,3aS,6aR)-heteahydrofuro[2,3-b]ftø^ butyl-[(3-aminobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (291)
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]fur^ butyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (300 mg, 0,44 mmol) i THF (8 ml) ble tilsatt Pd/C (10% Pd, Degussa-type) (300 mg). Blandingen ble hydrogenert med H2 under atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved
filtrering gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble inndampet in vacuo for å tilveiebringe tittelforbindelsen (95 mg, 50%).
'HNMR (DMSO-4,): 5 0,75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (1H, m), 3,55 (4H, m), 3,71 (1H, t), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,92 (1H, m), 5,48 (1H, d), 5,53 (2H, s)', 6,56 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,94 (3H, m), 7,14 (2H, m), 9,00 (1H, s).
Eksempel 81
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-(bm /-butyl-[(3-aminobenzen) sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (292)
r-butyl-Ar-(4-hydroksybutyl)karbamat (75,7 mg, 0,40 mmol) og trifenylfosfin (105 mg, 0,40 mmol) ble blandet i CH2C12 (5 ml) og omrørt ved 0°C i 30 minutter. Di-/-butyl-azodikarboksylat (92,1 mg, 0,40 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av (3R,3aS,6aR)-heksahya^furo[2,3-b]furan-3-yl-N(( 1 S,2R)-1 -(4-hydroksybenzyl)-3-/-butyl-[(3-aminobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (90 mg, 0,16 mmol). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble deretter inndampet, og residuet ble kromatografert på Si02 under anvendelse av EtOAc-heksan (4:1) som eluent. Det isolerte mellomprodukt ble oppløst i CH2C12 (16 ml). TFA (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romstemperatur og konsentrert for å frembringe tittelforbindelsen (65 mg, 50%) som et TFA-salt.
'H NMR (DMSO-rf6): 6 0,75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,90 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,72 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 3,90 (1H, m), 4,37 (1H, t), 4,80 (1H, dd), 5,48 (1H, d), 6,77 (3H, m), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d), 7,16 (2H, dd), 7,65 (2H, bred s); MS: 635 (M<+>).
Eksempel 82
Trinn 1:
f-butyl-( 1S ,2R)-1 -(4-hydroksybenzyl)-2,3 -epoksydo-propyl-karbamat
Pd(OH)2/C (20% Pd, Degussa-type) (70 mg) ble tilsatt til en løsning av f-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat (700 mg, 1,9 mmol) (fremstilt i henhold til publikasjonen av Chen, s. at all., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) i EtOH (12 ml) og EtOAc (3 ml). Blandingen ble hydrogenert med H2 under atmosfærisk trykk i 2 timer, filtrert gjennom celitt og konsentrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen (530 mg, 100%).
'H NMR (DMSO-40: 8 1,25 (9H, s), 2,55 (4H, m), 2,82 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,60 (2H, d), 6,75 (1H, d), 6,95 (2H, d), 9,09 (1H, s).
Trinn 2:
Nbutyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)benzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat
Cs2C03 (1,60 g, 5,05 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt 2-pikolylkloird-hydroklorid (400 mg, 2,44 mmol). Etter omrøring i 5 minutter ved romstemperatur ble /-Butyl-(1 S,2R)-1-
(4-hydroksybenzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat (450 mg, 1,61 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 20°C, fortynnet med ET.2O (50 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med vann, tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksan (3:2) som eluent for å frembringe tittelforbindelsen (505 mg, 85%).
'H NMR (DMSO-cfc): 8 1,22 (9H, s), 2,45 (1H, s), 2,62 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,42 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (1H, d); MS: 371 (M<+>).
Trinn 3: ^utyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)benzyl)-3-i-butylamino-2-hydroksypropylkarbamat
j-butylamin (610 mg, 8,33 mmol) ble tilsatt til en løsning av f-Butyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)benzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat (440 mg, 1,20 mmol) i /'-propanol (10 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved 85°C i 2 timer, avkjølt til 5°C, fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med CHCI3 (4x70 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert for å frembringe tittelproduktet (320 mg, 60%).
'H NMR (CDC13): 8 0,87 (6H, d), 1,33 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,37 (2H, d), 2,65 (2H, d), 2,77 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,72 (2H, m), 4,63 (1H, d), 5,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,19 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,67 (1H, t), 8,57 (1H, d).
Trinn 4:
^utyl-N((lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)ben2yl)0-/-butyl-[(3-nitrobenzen)sulfo nyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat
En CH2Cl2-løsning (10 ml) av /-butyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyirdylmetyloksy)benzyl)-3-z-butylamino-2-hydroksypropyl-karbamat (320 mg, 0,72 mmol), 3-nitrobenzensulfonylklorid (200 mg, 0,90 mmol), og diisopropyletylamin (186 mg, 1,44 mmol) ble omrørt ved 20°C i 12 timer. Vann (20 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12 (3x25 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgSC«4 og konsentrert. Residuet ble deretter filtrert gjennom Si02 under anvendelse av CH2Cl2-aceton (3:2) som eluent. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe tittelproduktet (330 mg, 75%).
'HNMR (DMSCwfc): 50,78 (6H, d), 1,20 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, d), 4,88 (1H, d), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,82 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,43 (2H, s), 8,53 (1H, d).
Trinn 5:
(3R,3aS,6aR)-heksahy<lrofuro[2,^ oksy)benzyl)-3-/-butyl-[(3-møtbenzen)sd
Trifluoreddiksyre (4 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av /-Butyl-N((lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)benzyl)-3-/-butyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropylkarbamat (330 mg, 0,52 mmol) i CH2C12 (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 1,5 time, deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i CH2C12 (50 ml) og 10% vandig Na2C03 løsning (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 15 minutter. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere CH2C12 (2x50 ml). De kombinerte organiske faser ble deretter tørket over Na2C03 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i acetonitril (7 ml). Diisopropyletylamin (269 mg, 2,08 mmol) og (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonat (272 mg, 0,92 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 20°C i 12 timer. Deretter ble 25% vandig ammoniumhydroksidløsning (2 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i EtOAc (50 ml), og løsningen ble ekstrahert med 5% vandig Na2C03 løs-ning (10x25 ml) og vasket med saltvann (1x75 ml). Den organiske fase ble tørket over Na2C03 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert på Si02 under anvendelse av EtOAc som eluent for å frembringe tittelforbindelsen (175 mg, 50%).
'HNMR (DMSO-</6): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, dd), 2,73 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,64 (1H, t), 3,78 (1H, dd), 4,81 (1H, q), 4,97 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,17 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,42 (2H, m), 8,53 (1H, d): MS: 685 (M<4>).
Trinn 6: (3R,3aS,6aR)-helcsahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetylok-sy)benzyl)-3-/-butyl-[(3-aminobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat
(293)
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]fu^ sy)benzyl)-3-i-butyl-[(3-nitro^ (170 mg, 0,25 mmol) i THF (7 ml) ble tilsatt Pt/C (3% Pt) (100 mg). Blandingen ble hydrogenert med H2 under atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble inndampet in vacuo. Residuet ble kromatografert på SiC«2 under anvendelse av EtAOc som eluent for å tilveiebringe tittelforbindelsen (75 mg, 46%). <*>HNMR (DMSO-cfe): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,97 (2H, m), 3,55 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,45 (1H, d), 5,53 (2H, bred s), 6,72 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,83 (2H, d), 6,91 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,53 (1H, d); MS: 655 (M<*>).
Eksempel 83
Trinn 1:
Nbutyl-N((lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)benzyl)-3-/-butyl-[(3-metyl-4-acetoksy)benzensulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat
En CH2Cl2-løsning (15 ml) av ^-butyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmetyloksy)benzyl)-3-/-butylamino-2-hydroksypropyl-karbamat (630 mg, 1,42 mmol) ble tilsatt (3-metyl-4-acetoksy)benzensulfonylklorid (442 mg, 1,78 mmol) og diisopropyletylamin (367 mg, 2,84 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time, og konsentrert. Residuet ble tilsatt vann (50 ml), og omrørt ved 20°C i 30 minutter for å frembringe tittelforbindelsen (675 mg, 75%).
MS: 656 (M<*>).
Trinn 2: (3R,3aS,6aR)-heksahydroofro[2,3-b]mran-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-(2-pyrid sy)benzyl)-3-^butyl-[(3-me1yl-4-acetoksy)benzensulfonyl]-amino-2-hydroksypropylkarbamat (294)
En CH2C12-(15 ml) og TFA-løsning (7,5 ml) av /-butyl-N((lS,2R)-l-(4-(2-pyridylme-tyloksy)benzyl)-3-/-butyl-[(3-metyl-4-acetoksy)benzensulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (650 mg, 1 mmol) ble omrørt ved 20°C i 1 time og konsentrert. Residuet ble oppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med 2% vandig NaHC03-løsning (3x25 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og filtrert. Diisopropyletylamin (517 mg, 4 mmol) og (3R,3aS,6aR)-heksahyo^ofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylk^ (517 mg, 1,75 mmol) ble deretter tilsatt, og løsningsmiddelet ble inndampet. Resuduet ble oppløst i CH3CN (20 ml), og mer diisopropyletylamin (517 mg, 4 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer, og konsentrert. Residuet ble oppløst i EtOAc (150 ml), deretter vasket med vann (1x100 ml), 5% vandig Na2C03 (10x100 ml) og saltvann (1x100 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble deretter kromatografert på Si02 under anvendelse av EtOAc som eluent for å tilveiebringe tittelforbindelsen (385 mg, 55%).
'H NMR (DMSO-rfe): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t), 2,76 (3H, m), 2,91 (1H, d), 3,04 (1H, dd), 3,56 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 5,01 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,30 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, t), 8,53 (1H, d); MS: 712 (M<+>).
Eksempel 84
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-^ sy)benzyl)-3 -/'-butyl-[(3 -metyl-4-hydroksy)benzensulfonyl] -amino-2-hydroksypropylkarbamat (295)
(3R,3aS,6aR)-helcsahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-(2 sy)benzyl)-3-/-butyl-[(3-metyl-4-acetoksy)benzensulfonyl]-amino-2-hydroksypropylkarbamat (180 mg, 0,25 mmol) ble oppløst i MeOH (3 ml), og K2C03 (30 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 30 minutter, fortynnet med EtOAc (50 ml), og vasket med vann (3x50 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04, konsentrert, og tørket in vacuo for å tilveiebringe tittelforbindelsen (115 mg, 70%). <!>H NMR (DMSO-rfe): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,52 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,79 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,84 (3H, m), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,78 (1H, d), 8,52 (1H, d), 10,31 (1H, s); MS: 670 (M<+>). Eksempel 85 (3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3^ butyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (296)
Til en omrørt løsning av (3S,3aS,6aÆ)-heksahydtofuro[2^
(berizyloksy)benzyl]-2-hydroksy-3-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}propy
barnat (0,20 g, 0,29 mmol) i 3 ml etanol ble tilsatt 64 mg platina (på aktivert karbon, 3% Pt). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (4:1) som eluent for å fremskaffe 0,10 g (52%) tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-rffi): 8 0,74 (3H,d), 0,81(3H,d), 1,19 (lH,m), l,29(lH,m), 1,89 (1H, m), 2,34 (lH,t), 2,54-2,62 (2H,m), 2,71 (lH,m), 2,90 (2H,m), 3,22 (lH,d), 3,46 (lH,m), 3,52-3,59 (3H,m), 3,66 (lH,t) 3,83 (IFLdd), 4,80 (lH,q), 4,92 (lH,d,b), 4,99 (2H,s), 5,47 (lH,d), 5,94 (2H,s), 6,54 (2H,d), 6,81 (2H,d), 7,07(2H,d), 7,19 (lH,d), 7,28 (lH,d), 7,35 (5H,m). MS: 655 (M<+>).
Eksempel 86
Trinn 1:
(3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fu^ ({isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}metyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat.
Til en løsning av (3S,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ zyloksy)benzyl]-2-hydroksy-3-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}propylkarbama (1,00 g, 1,5 mmol) i 20 ml diklormetan ble tilsatt 2,2-dimetoksypropan (1,5 g, 14,6 mmol) og /Moluensulfonsyre (0,09 g, 0,5 mmol). Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (3,5:6,5) som eluent for å fremskaffe 0,70 g (70%) tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13): 8 0,85 (3H,d), 0,90 (3H,d), 1,35,1,44 (3H,s)<*>,l,55,l,61 (3H,s)<*>, 1,84-2,00 (3H,m,b), 2,61-2,91 (4H,m), 2,91-3,08 (3H,m), 3,17,3,33 (lH,d)<*>, 3,56 (lH,t), 3,80-3,86 (2H,m), 3,91-3,98(lH,m), 4,23-4,27 (2H, m), 5,02-5,16 (2H,s), 5,67 (lH,d), 6,91 (2H,d), 7,03 (lH,d), 7,14 (lH,d), 7,31 (lH,d), 7,38 (2H,m), 7,45 (2H,d), 7,67 (2H,d), 8,25 (2H,d).
♦mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 2:
(3S,3a5,6ai?)-heksahyo^ofuro[2,3-6]furan-3-yl (45,5^)-5- {[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat.
Til en omrørt løsning av (35,3aS,6a^)-heksahyo^furo[2,3-6]furan-3-yl (45,5i?)-4-[4-(benzyloksy)benzyl]-5-({isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}metyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat. (0,18 g, 0,25 mmol) i 6 ml av en 2M løsning av ammoniakk i metanol ble tilsatt 0,18 g palladium (på trekull, 10% Pd, Degussa-type). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (7:3) som eluent for å fremskaffe 81 mg (54%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(DMSO-£/(5): 8 0,76 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,19,1,33 (3H,s)<*>, 1,44,1,50 (3H,s)<*>, 1,74 (2H,m), 1,89 (lH,m), 2,49-2,75 (6H,m), 2,89-2,99 (2H,m), 3,19 (lH,m), 3,61 (2H,m), 3,80 (lH,m), 4,07 (lH,m), 4,74 (lH,q), 5,50,5,54 (lH,d)<*>, 5,94 (2H,s,b), 6,54 (2H,d), 6,64 (2H,d), 6,93,6,99 (2H,d)<*>, 7,13,7,20 (2H,d)<*>, 9,20,9,22 (lH,s)<*>. MS: 605
(M<*>)-
♦mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 3:
(3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fo^ yl] (isobutyl)amino]metyl} -4- {4-[(3 -cyanobenzyl)oksy]benzyl} -2,2-dimetyl-1,3 - oksazolidin-3-karboksylat.
Til en omrørt blanding av (35,3a5,6a/J)-heksahydroftiro[2,3-6]furan-3-yl (45,5i?)-5-{[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobu1yl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat (40 mg, 0,07 mmol) og cesiumkarbonat (22 mg, 0,07 mmol) i 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 3-brommetylbenzonitril (13 mg, 0,07 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer etterfulgt av fortynning med 25 ml eter. Eteren ble ekstrahert med vann (5x15 ml). Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (8,5:1,5) som eluent for å fremskaffe 41 mg (85%) tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(DMSO-£/tf): 8 0,80-0,86 (6H,d+d), 1,37 (3H,s), 1,48,1,55 (3H,s)<*>, 1,75 (2H,m), 1,94 (lH,m), 2,58-2,78 (6H,m), 2,92-3,09 (2H,m), 3,15-3,21 (lH,m), 3,61 (2H,m), 3,81 (lH,m), 4,14 (lH,m), 4,74 (lH,q), 5,17 (2H,s), 5,53,5,57 (lH,d)<*>, 5,99 (2H,s,b), 6,58 (2H,d), 6,95 (2H,d), 7,11,7,14 (2H,d)<*>, 7,22,7,28 (2H,d)<*>, 7,60 (lH,t), 7,80 (2H,m,b), 7,91 (lH,s).
<*>mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 4: (3S,3a£,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]f^ nyl] (isobutyl)amino] - l- {4-[(3 -cyanobenzyl)oksy] benzyl} -2-hydroksypropylkarbamat
(301) Til en omrørt løsning av (35,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl (4S',5JR)-5-{[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(3-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat i 3 ml dioksan ble tilsatt 4M saltsyre i dioksan (1,5 ml) og vann (0,05 ml). Løsningen ble omrørt i 1 time etterfulgt av nøytralisering med 10% vandig Na2CC«3. Løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x15 ml). Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (8:2) som eluent for å fremskaffe 17 mg (61%) tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-4s): 8 0,74 (3H,d), 0,81(3H,d), 1,18 (lH,m), 1,28 (lH,m), 1,89 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,54-2,60 (2H,m), 2,71 (lH,m), 2,86-2,93 (2H,m), 3,22-3,29 (lFLdd), 3,42-3,48 (lH,m), 3,53-3,59 (3FLm), 3,65 (lH,t), 3,82 (lH,q), 4,80 (lH,q), 4,93 (lH,d,b), 5,07 (2H,s), 5,47 (lH,d), 5,94 (2H,s,b), 6,54 (2H,d), 6,83 (2H,d), 7,08 (2H,d), 7,19 (lH,d), 7,33 (2H,d), 7,56 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,85 (lH,s). MS: 680 (M<*>).
Eksempel 81
Trinn 1:
terf-butyl (lS',2/{)-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksy-3-(isobutylamino)propyl-karbamat.
Til en løsning av /-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat (3,2 g, 8,7 mmol) i 50 ml /-propanol ble tilsatt /-butylamin (4,6 g, 62,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved 85°C i 2 timer, og deretter ble den avkjølt til 5°C etterfulgt av dråpevis tilsetning til 250 ml vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved 5°C og deretter filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann (3 x 150 ml) og tørket under redusert trykk for å tilveiebringe 2,4 g (61%) av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDC13): 5 0,91 (6H,d), 1,34 (9H,s), 1,77 (lH,m), 2,37-2,48 (2H,m), 2,66-2,75 (2H,m), 2,82-2,93 (2H,m), 3,42 (lH,m), 3,77 (lH,m), 4,64 (lH,d), 5,01 (2H,s), 6,89 (2H,d), 7,12 (2H,d), 7,27-7,31 (lH,m), 7,34-7,41 (4H,m).
Trinn 2:
/er/-butyl-(liS',2i?)-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)-3-(isobutylamino)propylkarbamat.
Til en omrørt løsning av terr-butyl (lS,2Æ)-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksy-3-(isobutylamino)propylkarbamat (0,5 g, 1,1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (12 ml) ble tilsatt 0,5 g palladium (på trekull, 10% Pd, Degussa-type). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 12 timer. Katalysatoren ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk hvilket resulterte i 0,4 g (98%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3): 8 0,92 (6H,d+d), 1,35 (9H,s), 1,83 (lH,m), 2,44-2,55 (2H,m), 2,73-2,85 (4H,m), 3,49 (lH,m), 3,70-3,79 (lH,m,b), 4,66 (lH,d), 6,72 (2H,d), 7,05 (2H,d).
Trinn 3: 4-((2S,3Æ)-2- [(terNbutoksykarbonyl)amino] -3 -hydroksy-4- {isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-amino}butyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonat
Til en løsning av terr-butyl (15,2i?)-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)-3-(isobutylami-no)propylkarbamat (50 mg, 0,14 mmol) i 3 ml vannfritt diklormetan ble tilsatt 4-nitrobenzensulfonylklorid (38 mg, 0,17 mmol) og N-etyldiisopropylamin (74 mg, 0,57 mmol). Etter 2 timer ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (2:3) som eluent for å fremskaffe 66 mg (87%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-tfc): 8 0,77,0,79 (6H, d+d), 1,17 (9H,s), 1,91 (lH,m), 2,36-2,43 (lH,m), 2,84-2,95 (2H,m), 2,97-3,0! (2H,m), 3,07-3,12 (2H,m), 3,39-3,47 (lH,m), 4,95 (lH,d), 6,67 (lH,d), 6,91 (2H,d), 7,13 (2H,d), 8,00 (2H,d), 8,07 (2H,d), 8,32 (2H,d), 8,38 (2H,d).
Trinn 4: 4-((2S,3Æ)-2-({[(3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofo^ hydroksy-4-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}butyl)fenyl 4-nitrobenzensulfonat
(297) Til en løsning av 4-((25,3i{)-2-[(/er^-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksy-4-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-amino}butyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonat (0,21 mg, 0,29 mmol) i 10 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis trifluoreddiksyre (2 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romstemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk; residuet ble oppløst på nytt i 50 ml diklormetan, og 20 ml 5% vandig natriumkarbonat ble tilsatt. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over natriumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i 10 ml acetonitril. N-Etyldiisopropylamin (80 ul, 0,05 mmol) og (3R,3aS,6aR)-heksahydrofiu-o[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonat (0,1 lg, 0,37 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 12 timer. Løsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i etylacetat (30 ml), og den organiske fase ble ekstrahert med vann (20 ml) etterfulgt av 5% vandig natriumkarbonatløsning (5 x 20 ml). Den organiske fase ble tørket med natriumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner som eluent for å fremskaffe 0,12 g (55%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3OD): 8 0,84 (3H,d), 0,90 (3H,d), 1,46 (lH,m), 1,58 (lH,m), 1,99 (lH,m), 2,47 (lH,t), 2,87-2,97 (2H,m), 3,04-3,10 (2H,m), 3,18 (lH,m), 3,44-3,47 (lH,dd), 3,62-3,68 (4H,m), 3,79 (lH,m), 3,89 (lH,q), 4,91 (lH,q), 5,57 (lH,d), 6,91 (2H,d), 7,20 (2H,d), 8,02-8,05 (4H,d+d), 8,36-8,42 (4H,d+d). MS: 778 (M_).
Eksempel 82
(35,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(4-aminobenzyl)(isobu^ tyl)amino]-l - {4-[(4-aminobenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (298)
Til en omrørt løsning av 4-((2S,3Æ)-2-({[(3S,3aS,6a/{)-heksaty^ yloksy]karbonyl}amino)-3-hydroksy-4-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}butyl)-fenyl-4-nitrobenzensulfonat (0,12 g, 0,15 mmol) i 2 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 36 mg platina (på aktivert karbon, 3% Pt). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner (9:1) som eluent for å fremskaffe 39 mg (35%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3OD): 8 0,84 (3H,d), 0,90 (3H,d), 1,38-1,43 (lH,m), 1,53-1,59 (lH,m), 1,96 (lH,m), 2,47 (lH,t), 2,70-2,88 (4H,m), 2,98 (lH,m), 3,13,3,21 (lH,dd), 3,31,3,35 (lH,dd), 3,64-3,71 (4H,m), 3,73-3,82 (3H,m), 3,85-3,92 (lH,m), 4,91 (lH,q), 5,57 (lH,d), 6,62,6,66 (4H,d+d), 6,82 (2H,d), 7,16 (2H,d), 7,38 (2H,d), 7,45 (2H,d). MS: 720
(M<+>).
Eksempel 83
Trinn 1:
te^butyl(li^-2-(4-hydroksyfenyl)-l-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamat.
Til en omrørt løsning av M>utyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)2,3-epoksydo-propylkarbamat i en blanding av etanol-etylacetat (4:1) ble tilsatt palladiumhydroksid (på karbon, 20% palladium). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert og vasket én gang hver med etanol, metanol og etylacetat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk hvilket gav 0,5 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen. •H-NMR (DMSO-4f): 8 1,30 (9H,s), 2,59-2,75 (4H,m), 2,85 (lH,m), 3,35-3,46 (lH,m), 6,63 (2H,d), 6,78 (lH,d), 6,98 (2H,d), 9,03,9,12 (lH,s)<2>.
Trinn 2:
Generell prosedyre for alkylering av produktet fra Procedure 11.
Til en omrørt blanding av terf-butyl (lS)-2-(4-hydroksyfenyl)-l-[(2S)-oksiranyl]etyl-karbamat (0,25 g, 0,90 mmol) og cesiumkarbonat (0,73 g, 2,2 mmol) i 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt det ønskede alkylhalogenid [1] (0,90 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer etterfulgt av fortynning med 125 ml eter. Eteren ble ekstrahert med vann (5 x 75 ml). Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner [2] som eluent for å fremskaffe følgende forbindelser [Y:(3)]:
l.te^butyl(lS)-l-[(2)S)-oksiranyl]-2-[4-(2-pyridinylmetoksy)fenyl]etylkarbamat.
<2> "mulig indikasjon på rotamerer 2 *mulig indikasjon på rotamerer
[1]: 2-pikolylklorid-hydroklorid; [2]: ingen rensing; [3]: 91%. •H-NMR (DMSCwtø: 8 1,23 (9H,s), 2,56-2,63 (3H,m), 2,71-2,76 (lH,m), 2,85 (lH,m), 3,40 (lH,m), 5,08 (2H,s), 6,79 (lH,d), 6,87 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,29 (lH,m), 7,44 (lH,d),7,77(lH,t), 8,52 (lH,d).
Eksempel 84
Trinn 1
2. fe^butyl(lS)-2-{4-[(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)metoksy]fenyl}-l-[(25)-oksiranyl]-etylkarbamat.
[1]: 4-klormetyl-2-metyltiazolhydroklorid<*>; [2]: (6:4); [3]: 35%.
'H-NMR (DMSO-rftf): 8 1,24 (9H,s), 2,57-2,63 (6H,m+s), 2,72, 2,76 (1H, dd), 2,84 (lH,m), 3,41 (lH,m), 5,00 (2H,s), 6,79 (lH,d), 6,87 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,46 (lH,s).
♦tilsatt overskudd av natriumjodid til reaksjonsblandingen.
Eksempel 85
Trinn 1:
3. ter/-butyl (15)-2-{4-[(3-cyanobenzyl)oksy]fenyl}-l -[(2S)-oksiranyl]etylkarbamat.
[1]: 3-(brommetyl)benzonitril; [2]: (1:1); [3]: 75%.
,H-NMR(DMSO-c?tf): 8 1,23 (9H,s), 2,55-2,63 (3H,m), 2,72,2,75 (lH,dd), 2,84 (lH,m), 3,41 (lH,m), 5,09 (2H,s), 6,79 (lH,d), 6,88 (2H,d), 7,08 (2H,d), 7,56 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,84 (lH,s).
Eksempel 83, trinn 3:
Generell prosedyre for ringåpningen
Til en løsning av produktet fra det foregående trinn (0,4 g, 1,2 mmol) i /-propanol ble tilsatt i-butylamin (0,4 g, 5,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved 85°C i 2 timer, og deretter ble den avkjølt til 5°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning til 50 ml vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved 5°C og deretter filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann (3 x 25 ml) og tørket under redusert trykk i å fremskaffe følgende forbindelser [Y:(l)]:
1. terf-butyl (15,2/f)-2-hydroksy-3-(isobutylamino)-l-[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl]-propylkarbamat.
[1]: 82%.
'H-NMR (DMSO-dV): 8 0,82 (6H,d+d), 1,21 (9H,s), 1,59 (lH,m), 2,25 (2H,d), 2,39-2,42 (2H,m), 2,51 (lH,m), 2,85 (lH,dd), 3,34-3,43 (3H,m), 4,71 (lH,s,b), 5,08 (2H,s), 6,65 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,29 (lH,m), 7,43 (lH,d), 7,77 (lH,t), 8,52 (lH,d).
Eksempel 84, Trinn 2:
fe^butyl(15,2/{)-2-hydroksy-3-(isobutylamino)-l-{4-[(2-metyl-l!3-tiazol-4-yl)metoksy]benzyl }propylkarbamat.
[1]: 66%.
'H-NMR (DMSO-c/tf): 8 0,81 (6H,d), 1,22 (9H,s), 1,60 (lH,m), 2,27 (2H,m), 2,40-2,55 (2H,m,b), 2,60 (3H,s), 2,86 (lH,d,b), 3,35-3,42 (3H,m), 4,73 (lH,s,b), 4,99 (2H,s), 6,65 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,03 (2H,d), 7,45 (lH,s).
Eksempel 85, Trinn 2:
ter/-butyl (1 S, 2R)-1 - {4-[(3-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksy-3-(isobutylamino)-propylkarbamat.
[1]: 88%.
'H-NMR (DMSO-40: 6 0,80 (6H,d), 1,21 (9H,s), 1,59 (lH,m), 2,25 (2H,d), 2,43 (2H,m), 2,51 (lH,m), 2,86 (lH,dd), 3,34 (lH,m), 3,41 (lH,m), 4,70 (lH,s,b), 5,07 (2H,s), 6,64 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,55 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,84 (lH,s).
Eksempel 83, Trinn 4:
Generell prosedyre for sulfonyleringen
Til en omrørt løsning av produktet fra det forgående trinn (0,42 g, 0,96 mmol) i 20 ml vannfritt diklormetan ble tilsatt 4-nitrobenzensulfonylklorid (0,25 g, 1,1 mmol) og N-etyldiisopropylamin (0,15 g, 1,7 mmol). Blandingen fikk reagere i et gitt antall timer [1] hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i dichlormetan og ekstrahert med vann (3 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner [2] som eluent for å fremskaffe følgende forbindelser [Y:(3)]:
1. tert-butyl (lS,2R)-2-hydroksy-3-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}-l-[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl]propylkarbamat.
[1]: 6 timer; [2]: (7:3); [3]: 87%.
'H-NMR (DMSO-rftf): 5 0,77,0,80 (6H,d+d), 1,20 (9H,s), 1,92 (lH,m), 2,36 (2H,d), 2,80-2,91 (2H,m), 2,98-3,13 (2H,m), 3,42-3,46 (2H,m), 4,89 (lH,d), 5,07 (2H,s), 6,61 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,03 (2H,d), 7,29 (lH,m), 7,43 (lH,d), 7,76 (lH,m), 8,00 (2H,d), 8,32 (2H,d), 8,52 (lH,d).
Eksempel 84. Trinn 3:
tert-butyl (1 S,2R)-2-hydroksy-3 - {isobutyl [(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino} -1 - {4-[(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)metoksy]benzyl}propylkarbamat.
[1]: 12 timer; [2]: (1:1); [3]: 83%. 1 H-NMR (DMSO-dj): 5 0,79 (6H,d+d), 1,21 (9H,s), 1,93 (lH,m), 2,34-2,40 (2H,m), 2,60 (3H,s), 2,80-2,91 (2H,m), 2,99-3,13 (2H,m), 3,33 (lH,m), 3,44 (lH,m), 4,89 (lH,d), 4,99 (2H,s), 6,63 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,45 (lH,s), 8,01 (2H,d), 8,33 (2H,d).
Eksempel 85. Trinn 3:
tert-butyl(lS,2R)-l-{4-[(3-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksy-3-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl] amino} propylkarbamat.
[1]: 12 timer; [2]: (1:1); [3]: 95%.
'H-NMR (DMSO-40: 8 0,78 (6H,d+d), 1,19 (9H,s), 1,92 (lH,m), 2,36 (2H,m), 2,80-2,91 (2H,m), 2,98-3,13 (2H,m), 3,32 (lH,m), 3,42 (lH,m), 4,89 (lH,d), 5,07 (2H,s), 6,61 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,55 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,83 (lH,s), 8,00 (2H,d), 8,31 (2H,d).
Eksempel 83. Trinn 5
Generell prosedyre for tilsetning av BisTHF-enheter
Til en løsning av produktet fra det foregående trinn (0,36 g, 0,57 mmol) i 20 ml vannfritt diklormetan ble tilsatt dråpevis trifluoreddiksyre (5 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romstemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk; residuet ble oppløst på nytt i 50 ml diklormetan, og 30 ml 10% vandig natriumkarbonat ble tilsatt. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket med natriumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i 10 ml acetonitril. N-Etyldiisopropylamin (0,15 g, 1,1 mmol) og (3R,3aS,6aR)-heksahyd^ofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonat (0,20 g, 0,68 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 12 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i etylacetat (50ml), og den organiske fase ble ekstrahert med vann (30 ml) etterfulgt av 5% vandig natriumkarbo-natløsning (5 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket med natriumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner [1] som eluent for å fremskaffe følgende forbindelser [Y:(2)]:
1. (3S,3aS,6aÆ)-helcsahydrofuro[2,3-^ nitrofenyl)sulfonyl]amino}-l-[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl]propylkarbamat.
[1]: (9:1-M00%); [2]: Y: 77%.
'H-NMR (DMSO-fl$): 8 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,92
(lH,m), 2,32 (lH,t), 2,72 (lH,m), 2,84-2,89 (2H,dd,b), 2,95-3,00 (lH,m), 3,08-3,14 (lH,m), 3,33 (lH,d), 3,45 (2H,m,b), 3,50-3,57 (2H,m), 3,65 (lH,t), 3,80 (lH,q), 4,80 (lH,q), 4,98 (lH,d), 5,06 (2H,s), 5,46 (lH,d), 6,83 (2H,d), 7,05 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,29 (lH,m), 7,44 (lH,d), 7,78 (lH,m), 8,01 (2H,d), 8,34 (2H,d), 8,52 (lH,d).
Eksempel 84. Trinn 4: (3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fur^ nitrofenyl)sulfonyl]amino}-l -{4-[(2-metyl-l ,3-tiazol-4-yl)metoksy]benzyl} propylkarbamat.
[1]: (8:2); [2]: 59%.
'H-NMR (DMSO-rftf): 8 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,29-1,36 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,29-2,35 (lH,m), 2,60 (3H,s), 2,71-2,76 (lH,m), 2,85-2,89 (2H,dd), 2,95-3,01 (lH,m), 3,08-3,14 (lH,m), 3,33 (lH,d), 3,45 (2H,m,b), 3,50-3,58 (2H,m), 3,67 (lH,t), 3,80 (lH,q), 4,80 (lH,q), 4,98 (3H,s,b), 5,47 (lH,d), 6,83 (2H,d), 7,05 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,47 (lH,s), 8,01 (2H,d), 8,34 (2H,d).
Eksempel 85, Trinn 4:
(3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofaor[2,3-&] zyl} -2-hydroksy-3 - {isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino }propylkarbamat.
[1]: (2:8); [2]: 74%.
'H-NMR (DMSO-4s): 8 0,76 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,16-1,20 (lH,m), 1,27-1,37 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,32 (lH,t), 2,72 (lH,m), 2,86 (2H,dd), 2,94-3,00 (lH,m), 3,08-3,14
(lH,m), 3,33 (lH,d), 3,45 (2H,m,b), 3,50-3,58 (2H,m), 3,65 (lH,t), 3,80 (lH,q), 4,80 (lH,q), 4,98 (lH,d), 5,06 (2H,s), 5,46 (lH,d), 6,83 (2H,d), 7,06 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,56 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,84 (lH,s), 8,00 (2H,d), 8,33 (2H,d).
Eksempel 83, Trinn 6
Generell prosedyre for reduksjon av nitrogruppen
Til en omrørt løsning av produktet oppnådd fra det foregående trinn (0,23 g, 0,34 mmol) i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 70 mg platina (på aktivert karbon, 3% Pt). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i det angitte antall timer
[1]. Katalysatoren ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksaner [2] som eluent for å fremskaffe følgende forbindelser (Y:[3]): (3S,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]f^^
(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl]propylkarbamat (299)
[1]: 12 timer; [2]: (9:1); [3]: 90%<*>.
'H-NMR (DMSO-rftf): 8 0,74 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20-1,16 (lH,m), 1,29 (lH,m), 1,89 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,54-2,66 (2H,m), 2,71 (lH,m), 2,86-2,96 (2H,m), 3,22,3,25
(lH,dd), 3,40-3,59 (4H,m,b), 3,65 (lH,t), 3,82 (lH,m), 4,80 (lH,q), 4,92,4,95 (lH,dd), 5,06,5,08 (2H,s), 5,46 (lH,d), 5,94 (lH,s), 6,54 (lH,d), 6,82 (3H,m), 7,08 (2H,d), 7,20 (lH,m), 7,31 (2H,m), 7,44 (lH,d), 7,49 (lH,d), 7,78 (lH,t), 8,52 (2H,d), 8,64 (s)<*>, 8,94 (s)<*>. MS: 657 (M1"), 673 (M<+>)<*>.
<*>NB: Dette ble oppnådd som en 3:l-blanding med hensyn til hydroksylaminderivatet (ved 'HNMR).
Eksempel 84 Trinn 5: (3S',3aS,6a/f)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2Æ)-3-[[(4 (isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 - {4-[(2-metyl-1,3 -tiazol-4-yl)metoksy]benzyl} propylkarbamat (300)
[1]: 77 timer; [2]: (9:1); [3]: 53%.
'H-NMR (DMSO-dtf): 6 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,89 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,54-2,69 (5H, dd+s), 2,72 (lH,m), 2,87-2,93 (2H,m), 3,22 (lH,d), 3,47 (lH,m), 3,53-3,60 (3H,m), 3,68 (lH,t), 3,82 (lH,dd) 4,80 (lH,q), 4,93 (lH,m), 4,98 (2H,s,b), 5,47 (lH,d), 5,94 (2H,s,b), 6,55 (2H,d), 6,83 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,19 (lH,d), 7,33 (2H,d), 7,47 (lH,s). MS: 676 (M<+>).
Eksempel 85, Trinn 5: (3£3a£6aÆ)-heksahydrofuro[2,3^
(isobutyl)amino]-l-{4-[(3-c<y>anobenz<y>l)oks<y>]benz<y>l}-2-h<y>droks<y>pro<p>ylkarbamat (301)
For analytiske data se eksempel 301 (Reaksjonsvei 1) ovenfor Eksempel 86 (3S,3aS,6a/0-heksahytofuro[2,3-^ (hydroksyamino)benzyl](isobutyl)amino]-l -{4-[(2-metyl-l ,3-tiazol-4-yl)metoksy]benzyl}propylkarbamat (302)
[1]: 3 timer; [2]: ingen rensing; [3]: kvantitativt.
<!>H-NMR (DMSO-tfV): 8 0,74 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,15-1,20 (lH.m), 1,34 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,60-2,75 (7H, m+s), 2,87-2,96 (lH,m), 3,29 (lH,d,b), 3,42-3,56 (4H,m), 3,68 (lH,t), 3,82 (lH,dd), 4,80 (lH,q), 4,98,4,95 (3H,s+d), 5,47 (lH,d), 6,82,6,84 (4H,d+d), 7,07 (2H,d), 7,20 (lH,d), 7,48,7,51 (3H,s+d), 8,64 (lH,s), 8,94 (lH,s). MS: 676 (M<+>).
Eksempel 87
Trinn 1: t-butyl (4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-[4-(benzyloksy)benzyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat
Reaksjonen ble utført som beskrevet for analoge omdannelser ovenfor, utgående med tidligere beskrevet /e/7-butyl-(lS,2.R)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
Residuet ble renset på silikagel heksan-etylacetat (3:1) som elueringsmiddel for å frembringe 2,68g (88%) av tittelforbindelsen. •H-NMR: (CDCI3): 8 0,86 (3H,d), 0,98 (3H,d), 1,40, 1,45 (3H,s)<*>, 1,50,1,55 (3H,s)<*>, 1,64 (3H,s), 1,66 (3H,s), 1,68 (3H,s), 1,99 (lH,m), 2,65-3,09 (5H,m), 3,24-3,32 (lH,m), 4,17-4,28 (2H,m), 5,09 (2H,s), 6,05 (2H,s), 6,82 (lH,d), 6,96 (2H,d), 7,05-7,18 (4H,m), 7,29-7,50 (5H,m). MS: 667 (M<+>). C36H46N2O8S.
<*>: Mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 2:
t-butyl (4S,5R)-5-{[l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat.
Reaksjonen ble utført som beskrevet tidligere utgående fra fra t-butyl-(4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-[4-(benzyloksy)benzyl]-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat for å frembringe 2,31 g (100%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR: (CDC13): 8 0,86 (3H,d), 0,98 (3H,d), 1,40, 1,45 (3H,s)<*>, 1,50, 1,55 (3H,s)<*>, 1,66 (3H,s), 1,68 (3H,s), 1,70 (3H,s), 1,99 (lH,m), 2,63-3,09 (5H,m), 3,23-3,31 (lH,m), 3,80 (lH,m), 4,14-4,27 (2H,m), 6,11 (2H,s), 6,77-6,87 (3H,m), 7,02-7,19 (4H,m). MS: 576 (M<*>). C29H40N2O8S.
<*>: Mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 3: t-butyl (4S,5R)-5-{[l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-(4-metoksy-4-oksobutoksy)benzyl} -2,2-dimetyl-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
Reaksjonen ble utført som beskrevet tidligere for analoge omdannelser, utgående fra 1,83 g (3,17 mmol) t-butyl (4S,5R)-5-{[l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat unntatt at metyl-4-jodbutyrate ble anvendt som alkyleringsreagens.
[2]: romstemperatur; [3]: 5 timer.
Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1/1:1) som ekstraksjonsmiddel for å frembringe 2,lg (98%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR: (CDC13): 6 0,86 (3H,d), 0,98 (3H,d), 1,36, 1,38 (3H,s)<*>, 1,44,1,49 (3H,s)<*>, 1,56 (3H,s), 1,59 (3H,s), 1,64 (3H,s), 1,99 (lH,m) 2,14-2,19 (lH,m), 2,47-3,08 (7H,m), 3,23-3,30 (2H,m), 3,72 (3H,s), 4,03-4,27 (4H,m), 6,10 (2H,s), 6,80-6,87 (3H,m), 7,06-7,19 (4H,m). MS: 677 (M<*>). C34H48N2O10S.
<*>: Mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 4: Metyl-4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)butanoat
Reaksjonen ble utført som beskrevet tidligere for lignende omdannelser utgående fra t-butyl (4S,5R)-5-{[l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-(4-metoksy-4-oksobutoksy)benzyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat, for å frembringe l,6g (96%) av tittelforbindelsen.
Anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
'H-NMR: (Metanol-d,): 8 0,86 (3H,d), 0,98 (3H,d), 1,99 (lH,m), 2,02-2,92 (3H,m), 2,45-2,60 (2H,m), 2,67-3,17 (6H,m), 3,28-3,47 (2H,m), 3,57-3,62 (lH,m), 3,70 (3H,s),
3,75-3,82 (lH,m), 3,92-4,18 (2H,m), 6,14 (2H,s), 6,81-7,03 (4H,m), 7,13-7,22 (2H,m), 7,39 (lH,d). MS: 537 (M<+>). CzeHseNjOgS.
Trinn 5: Metyl-4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]turan^ nyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy) butanoat (303)
Reaksjonen ble utført som beskrevet tidligere for analoge omdannelser, utgående fra metyl-4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)butanoat
Residuet ble renset ved hjelp av silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1/1:1/1:2) som ekstraksjonsmiddel for å frembringe 0,91 g (44%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR: (CDCI3): 8 0,94 (3H,d), 1,00 (3H,d), 1,25-1,35 (lH,m), 1,56-1,69 (2H,m), l,89(lH,m), 2,08-2,18 (3H,m), 2,53-2,58 (2H,m), 2,75-2,82 (2H,m), 2,84-3,13 (4H,m), 3,18-3,21 (2H,m), 3,61 (lH,s), 3,72 (3H,s), 3,78-3,97 (2H,m), 4,01-4,17 (3H,m), 4,90 (lH,d), 5,06 (lH,q), 5,70 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,83 (2H,d), 6,93 (lH,d), 7,13-7,19 (3H,m), 7,37 (lH,d). MS: 693 (M<+>). C33H44N2O12S.
Eksempel 88
Trinn 1:
t-butyl (4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzyl]-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
Til en løsning av t-butyl (4S,5R)-5-{[l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat (0,25 g, 0,433 mmol) i 6 ml diklormetan-THF (2:1) ble tilsatt tetrabutylammonium hydrogen-sulfate (8,9 mg, 0,026 mmol), 40% vandig natriumhydroksid (0,136 ml) og 2,2,2-tri-fluroetyltriflurometansulfonat (100 mg, 0,433 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Fortynnet med 10 ml diklormetan og 10 ml vann, og den organiske fase ble separert, tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som ekstraksjonsmiddel for å frembringe 90 mg (32%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR: (CDC13): 8 0,87 (3H,d), 0,96 (3H,d), 1,45,1,48 (3H,s)<*>, 1,51,1,57 (3H,s)\ 1,60 (3H,s), l,62(3H,s), 1,65 (3H,s), 1,99 (lH,m), 2,68-3,19 (5H,m), 3,25-3,30 (lH,m), 4,26-4,40 ((4H,m), 6,09 (2H,s), 6,81-7,01 (4H,m), 7,17-7,29 (3H,m). MS: 659 (M<+>). C31H41F3N2O8S.
<*> Mulig indikasjon på rotamerer
Trinn 2: N-{(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]butyl}-N-isobutyl-1,3-benzodioksol-5-sulfonamid
* Mulig indikasjon på rotamerer
Reaksjonen ble utført som tidligere for lignende omdannelser fra t-butyl (4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzyl]-l,3-oksazolidin-3-karboksylat for å frembringe 70 mg (99%) av tittelforbindelsen.
Anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
'H-NMR: (DMSO-d6): 5 0,78 (3H,d), 0,84 (3H,d), 1,99 (lH,m), 2,60-3,58 (HH,m), 4,72-4-84 (2H,m), 6,16 (2H,s), 6,93-7,18 (4H,m), 7,21-7,34 (3H,m). MS: 519 (M<*>). C23H29F3N2O6S.
Trinn 3: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hyd^oksy-l-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzyl] propylkarbamat (304)
Reaksjonen ble utført som beskrevet tidligere for lignende omdannelser fra N-{(2R,3S)-3 -amino-2-hydroksy-4- [4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]butyl} -N-isobutyl-1,3-benzodioksol-5-sulfonamid
Residuet ble renset ved hjelp av silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (1:1) som ekstraksjonsmiddel for å frembringe 43 mg (47%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR: (CDC13): 8 0,86 (3H,d), 0,95 (3H,d), 1,31-1,39 (lH,m), l,59-l,88(4H,m), 2,79-2,86 (2H,m), 2,97-3,08 (2H,m), 3,12-3,20 (2H,m), 3,64-4,06 (6H,m), 4,32-4,40 (2H,m), 4,75 (lH,d), 5,05 (lH,q), 5,70 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,89-6,99 (3H,m), 7,15-7,29 (3H,m), 7,36 (lH,d). MS: 675 (M<+>). C30H37F3N2O10S.
Eksempel 89
Trinn 1: Ar-{(2/?,3S)-3-Amino-4-[4-(beiizyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar-(5-cyano-2,2-dimetylpentyl)-1,3 -benzodioksol-5 -sulfonamid
Behandling av tørf-butyl-(lS,2/?)-3-[(l ,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(5-cyano-2,2-dimetylpentyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat med trifluoreddiksyre/diklormetan som tidligere beskrevet gav tittelforbindelsen som et fast skum. 'H NMR (DMSO-d6): 8 0,95 (6H, s), 1,15 (1H, br d), 1,2-1,6 (5H, m), 2,2 (lH, t), 2,42 (2H, br s), 2,6 (2H, br d), 2,9 (1H, d), 3,05 (1H, dd), 3,3 (1H, br s), 3,45 (2H, br d), 4,62 (1H, s), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,22-7,42 (7H, m); MS: 594 (MH<+>)
Trinn 2: (S^^aS^a/JJ-heksahydrofuroP^-éjfuran-S-yl-tlS^/JJ-S-Kl^-benzodioksol-S-ylsulfonyl)(5-cyano-2,2-dimetylpentyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (305) Ar-{(2/?,3^-3-amino-4-[4-(berÆyloksy)fenyl]-2-hyaVoksybutyl}-Ar-(5-cy dimetylpentyl)-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid ble behandlet med [(3^,3a5,6a/?)heksahydrofuro[2,3-6]ruran-3-yl][4-nitrofenyl] karbonat, diisopropyletylamin og acetonitril som tidligere beskrevet for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum. *H NMR (DMSO-rf6): 8 0,87 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,10-1,13 (1H, m), 1,32-1,38 (3H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,33 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,65-2,75 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,0 (2H, s), 5,03 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (1H d), 7,04 (2H, d), 7,16 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); MS: 750 (MH<+>); Eksempel 90 l,3-dioksan-5-yl-(15,2^)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(5-cyano-2,2-dimetylpentyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (306)
Ar<->{(2/?,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar<->(5-cyano-2,2-dimetylpentyl)-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid ble behandlet med l,3-dioksan-5-yl 4-nitrofenyl karbamat/diisopropylamine/acetonitril som tidligere beskrevet for å frembringe tittelforbindelsen som et fast skum. lU NMR (DMSO-^6): 8 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5 (1H, d), 3,65-3,75 (2H, m), 3,79 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,25 (1H, s), 4,65 (1H, d), 4,8 (1H, d), 4,97 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,84 (2H,
d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); MS: 724
(MH<+>)
Eksempel 91
(3S)-tetrahydro-3-mra^ dimetylpentyl)amino]-1 -[4-(ben2yloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (307)
Ar-{(2/2,3.S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar-(5-cyano-^ dimetylpentyl)-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid ble behandlet med l-({[(3S)-tetrahydro-3 -furanyloksy]karbonyl} oksy)-2,5-pyrrolidindion/diisopropylamin/acetonitril som tidligere beskrevet for å fremskaffe tittelproduktet som et fast skum. <*>H NMR (DMSO-d6) : 8 0,88 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,3 (2H, dd), 1,5-1,6 (2H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,75-2,85 (3H, m), 2,9 (1H, dd), 3,30-3,45 (3H, m), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,7 (2H, dd), 4,9 (1H, s), 4,98 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,42 (6H, m); MS: 708 (MH4);
Eksempel 92
Trinn 1: Ar-{(2/{,35)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar-isobutyl-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid (308)
Behandling av tert- b\ ityl-( lS, 2R)- 3-[(\,3-benzodioksol-5-yl)(isobutyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat med trifluoreddiksyre som tidligere beskrevet gav tittelforbindelsen som et fast skum. 'H NMR (DMSO-cfe): 8 0,90 (3H, d), 0,94 (3H, d), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3 (1H, dd), 2,70-2,85 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,7 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,18 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,02 (1H,
d), 7,1 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,43 (5H, m); MS: 527 (MH<4>)
Trinn 2:
Heksahydro-4^-furo[2,3-6]pyran-3-yl-(15,2Æ)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat Ar<->{(2/?,3S)-3-Amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar<->isobutyl-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid ble behandlet med heksahydro-4//-furo[2,3-Z>]pyran-3-yl-4-nitrofenylkarbonat/diisopropyletylamine/acetonitril som tidligere beskrevet for å frembringe etter silikagel-kromatografi (diklormetan/metanol, 49:1) tittel-diastereomerene som faste skum. Diastereomer A: 'H NMR (DMSO-cfe): 8 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,2 (1H, br s), 1,6 (2H, br s), 1,9 (1H, br s), 2,1 (1H, br s), 2,4 (1H, br s), 2,75 (1H, dd), 2,8-3,0 (3H, m), 3,2-3,3 (3H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, d), 4,0 (1H, t), 4,8-4,9 (2H, m), 5,0 (3H, br s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m), 7,21-7,42 (7H, m); MS: 719 (M+23) Diastereomer B: 'H NMR (DMSO-<f6): 8 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,0 (1H, br s), 1,3 (1H, br s), 1,5 (1H, br s), 1,95 (2H, br s), 2,4 (1H, t), 2,7 (2H, td), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, br s), 3,55 (1H, br s), 3,64 (2H, br s), 4,0 (1H, dd), 4,9 (1H, s), 4,95-5,05 (4H, m), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,25-7,40 (6H, m); MS: 719 (M+23) Eksempel 93 (3^,3a5,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]ruran-3-yl-(15',2^)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-{[(metylamino)karbonyl]oksy}-benzyl)propylkarbamat (309) En blanding av (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydroforo dioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (80 mg), metyl-isocyanat (0,5 ml), diklormetan (3 ml) og diisopropylamin (0,05 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 h. Løsningsmiddel ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 3:1) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum (57 mg). 'H NMR (DMSO-</6): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,17 (1H, dd), 1,30-1,45 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,6 (3H, d), 2,62-2,80 (3H, m), 2,99 (2H, dd), 3,15-3,20 (1H, m), 3,50-3,63 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,04 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,5 (1H, kvartett), 8,08 (1H, d); MS: 650 (MH<+>); Eksempel 94 (3Æ,3aS,6aÆ)-Heksahydrofuro[2,3^ fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-{[(isopropylamino)karbonyl]oksy}benzyl)-propylkarbamat (310) (3/UaS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat ble behandlet med isopropyl-isocyanat/trietylamin/diklormetan som beskrevet i Eksempel 93 for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum. <!>H NMR (DMSO-</6): 5 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,98 ( 3H, d), 1,1 (3H, d), 1,35-1,42 (1H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,50-3,63 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, br d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,3 (2H, d), 7,58 (1H, d); MS: 678 (MH<+>); C32H43N30l,S.
Eksempel 95
Trinn 1: 4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS,6aÆ)-heks^ 4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenyl-4-nitrofenylkarbonat
Til en løsning av (3/?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2^)-3-[(l,3-benzo-dioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (0,5 g, 0,84 mmol) i diklormetan (4 ml) ved 0°C ble tilsatt pyridin (0,16 ml, 0,158 g, 2,0 mmol) og 4-nitrofenylklorformiat (0,22 g, 1,09 mmol), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 h. Diklormetan ble tilsatt, og blandingen ble vasket med 15% sitronsyre/vann (2X), mettet natriumbikarbonat/vann, tørket (natriumsulfat), inndampet, og renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, diklormetan/metanol, 49:1) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum (0,5 g, 79% utbytte). 'H NMR (DMSO-d6) : 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,16 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 3,0 (2H, dd), 3,3-3,4 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,2-7,4 (7H, m), 7,7 (2H, d), 8,35 (2H, d)
Trinn 2: (3^,3aS,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -1 -(4- {[(dimetylamino)karbonyl]oksy } benzyl)-2-hydroksypropylkarbamat (311) Til en løsning av 4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS,6aÆ)-heks^ sy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodio^ butyl}fenyl-4-nitrofenylkarbonat (60 mg) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble tilsatt 2M . dimetylamin/tetrahydrofuran (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonat/vann (4X), tørket (natriumsulfat), inndampet og renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 3:7) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum. 'H NMR (DMSO-rf6): 8 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, br quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,81 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,0 (1H, br s), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,19 (1H, s), 7,22 (2H, br d); MS: 664 (MH<4>); C3iH4iN30,iS. Eksempel 96A (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahy&ofuro[23 sy]benzyl}-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat(312)
4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS',6aÆ)-heks^ 4- [(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -3 -hydroksybutyl} fenyl-4-nitrofenylkarbonat ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksid som beskrevet i Eksempel 311 for å frembringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. <*>H NMR (DMSO-rf"6): 8 0,78 (3H, d), 0,86 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, br quintuplet), 1,85-1,95 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,5-3,6
(4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,4 (1H, d), 6,18 (2H, d), 6,8 (2H, br d), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m); MS: 636 (MH<4>).
Eksempel 96B
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydroflffo^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[({[2-(l//-imidazol-l-yl)etyl]amino}-karbonyl)oksy]benzyl}propylkarbamat (313)
Til en løsning av 4-{(2S',3i?)-2-({[(3i?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenyl-4-nitrofenylkarbonat (50 mg, 0,07 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble tilsatt 2-(li/-imidazol-l-yl)etanamin (50 mg, 0,45 mmol, Synthetic Communications 1991, 21,535-544), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat/vann (4X), tørket (natriumsulfat), inndampet og renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, diklormetan/2M etanolisk ammoniakk, 93:7) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (25 mg). 'H NMR (DMSO-</6): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,03-4,07 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18( 2H, s), 6,87 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m), 7,6 (1H, s), 7,8 (1H, t); MS: 730
(MH4)
Eksempel 97
(3i?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-( 1 S, 2R)-1 -[4-(2-amino-2-oksoetoksy)benzyl]-3 -[(1,3 -benzodioksol-5 -ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (314)
Til en løsning av (3/{,3a5,6a/?)-heksahydromro[2,3-6]ruran-3-yl-(15',2/J)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (47 mg, 0,08 mmol) i vannfritt dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt cesiumkarbonat (78 mg, 0,24 mmol) og 2-bromacetamid (22 mg, 0,16 mmol). Etter 1 h ved omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vann (3X), saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, diklormetan/metanol, 97:3) for å frembringe tittelproduktet som et hvitt fast stoff (45 mg). 'H NMR (DMSO-</6): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,25-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, br s), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,3 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 -7,15 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, s); MS: 650 (MFf) Eksempel 98 (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fo^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[2-(metylamino)-2-oksoetoksy]benzyl}-propylkarbamat (315)
Til en løsning av (3/?,3a5<r>,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2i?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksyben-zyl)propylkarbamat (60 mg, 0,1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (1,5 ml) ble tilsatt 60% natriumhydrid/mineraloljedispersjon (4 mg, 0,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 min ved omgivelsestemperatur under nitrogen-atmosfære, og en løsning av Af-metyl-2-bromacetamid (17 mg, 0,11 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (0,5 ml) ble tilsatt. Etter 2 h ble en ytterligere portion av 60% natriumhydrid/mineraloljedispersjon (4 mg, 0,1 mmol) tilsatt. Etter 15 min ble eddiksyre (0,1 ml) tilsatt, og blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat/vann, tørket (natriumsulfat), inndampet og renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, etylacetat) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (10 mg). 'H NMR (DMSO-d6): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,15-1,22 9 (1H, m), 1,2 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6 (3H, d), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,4 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,0 (1H, br s); MS: 664 (MH<+>);
Eksempel 99
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-^ nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[3-(sulfoksy)propoksy]benzyl}propylkarbamat-kaliumsalt (316)
En blanding av (3/?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15',2i?)-3-[(l,3-ben-zodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)propyl-karbamat (35 mg, 0,06 mmol), kaliumkarbonat (8,1 mg, 0,06 mmol), 1,3,2-dioksatiane 2,2-dioksid (8,9 mg, 0,065 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539) og ace-tronitril ble oppvarmet ved 82°C under nitrogen-atmosfære i 36 h og filtrert mens den var varm. Filtratet fikk avkjøles til omgivelsestemperatur i 18 h, og det resulterende faste stoff ble filtrert og vasket med dietyleter for å fremskaffe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (25 mg). 'H NMR (DMSO-c/6): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,25-3,00 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,50-3,65 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,75-3,82 (3H, m), 3,9 (1H, t), 4,08 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 4,97 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,30 (1H, d); MS: 730 (MH<+>)
Eksempel 100
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofa^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(4-{[^er/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
Til en løsning av (3/?,3a5,6aÆ)-heksahydrofuro[2J3-6]furan-3-yl-(15,2R)-3-[(l,3-benzo-dioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (0,6 g, 1,01 mmol), trifenylfosfin (0,4 g, 1,52 mmol) og 4-{[terf-bu1yl(dimetyl)si-lyl]oksy}-l-butanol (0,31 g, 1,52 mmol, J. Org. Chem. 1986,57,3388-3390) i vannfritt diklormetan (9 ml) ved 0°C under nitrogen-atmosfære ble langsomt tilsatt en løsning av diisopropylazodikarboksylat (0,29 ml, 0,3 g, 1,52 mmol) i vannfritt diklormetan (2 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 h. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 1:1) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum (0,39 g). 'H NMR (DMSO-cfe): 6 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,82 (9H, s), 1,22 (1H, dd), 1,4 (1H, kvintuplett), 1,55 (2H, kvintuplett), 1,7 (2H, kvintuplett), 1,8-1,9 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,77 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 801 (M+23); C38H58N20„SSi.
Trinn 2: (3/i,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2> fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(4-hydroksybutoksy)benzyl]propylkarbamat
(317) Til en løsning av (3Æ,3aS,6a£)-heksahydro^ dioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(4-{[fer/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butoksy)-benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (0,38 g, 0,48 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C ble tilsatt en l:l-blanding av IM tetra-«-butyl anmioniimifluorioVtettahydiofuran og eddiksyre (1,2 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann (4X), tørket (natriumsulfat) og inndampet. Det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter og filtrert for å frembringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,24 g). 'H NMR (DMSO-rf6): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H ,dd), 1,38 (1H, kvintuplett), 1,5 (2H, kvintuplett), 1,65 (2H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,18 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,20-3,25 (1H, m), 3,38 (2H, t), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 4,2 (1H, br s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 665
(MFf)
Eksempel 101
(3Æ,3aS,6a/t)-heksahy&ofii^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 - [4-(4- {[(metylamino)karbonyl]ok-sy}butoksy) benzyl]propylkarbamat (318)
(3^,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzodio nyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 - [4-(4-hydroksybutoksy)benzyl]propylkarbamat ble
behandlet med metyl-isocyanat/diklormetan som beskrevet tidligere for å frembringe tittelforbindelsen som et fast skum. 'H NMR (DMSO-rf6): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kvintuplett), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,5 (3H, d), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 3,95 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,9 (1H, br s), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 744 (M+23); C34H47N3O12S.
Eksempel 102
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(3-{[/e/-/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}propoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
(3Æ,3aS,6a/i)-heksahydrofuro[2,3-^^ fonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat ble behandlet med 3-{[terNbutyl(dimetyl)silyl]oksy}-l-propanol ( J. Org. Chem. 1986,57,3388-3390)/trifenylfosfin/diisopropyl azodikarboksylat som beskrevet i trinn a (Eksempel 213) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum. lU NMR (DMSO-<76): 8 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,8 (9H, s), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kvintuplett), 1,8 (2H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, dd), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (2H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); MS: 765 (MFf)
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahya^ofuro[2,3-i] fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(3-hydroksypropoksy)benzyl]propylkarbamat
(319)
(3Æ3aS,6a/0-heksahy&ofa^ nyl)(isobutyl)amino]-1-[4-(3 - ^ roksypropylkarbamat ble behandlet med IM tetra-«-butylammoniumfluorid/tetrahydrofuran/eddiksyre som beskrevet i trinn b (Eksempel 213) for å frembringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. <!>H NMR (DMSO-rf6): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kvintuplett), 1,8 (2H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,3 (1H, br s), 3,4-3,6 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,5 (1H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 651 (MFf)
Eksempel 103
Trinn 1: 3-(4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS,6aÆ)-heksa^^ no)-4-[( 1,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl} fenoksy)propyl-4-nitrofenylkarbonat
(3J?,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-&^ fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(3-hydroksypropoksy)benzyl]propylkarbamat ble behandlet med 4-nitrofenylklorformiat som beskrevet tidligere for å fremskaffe
tittelforbindelsen som et fast skum. 'H NMR (DMSO-rf6): 5 0,86 (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, t), 4,37 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H,
d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,3 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 8,25 (2H, d); MS: 816 (MFf)
Trinn 2: (37UaS,6aÆ)-heksahydrofurop nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(3-{[(metylamino)karbonyl]oksy}propoksy) benzyljpropylkarbamat (320) 3-(4-{(2S,3Æ)-2-({[(3/i,3aS,6aÆ)-hete^ no)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)propyl-4-nitrofenylkarbonat ble behandlet med 2M metylamin/tetrahydrofuran som beskrevet ovenfor for å fremskaffe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. <!>H NMR (DMSO-</6): 8 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, br kvintuplett), 1,9-2,0 (3H, m), 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d), 2,6-2,8 (3H, m), 2,83-3,00 (2H, m), 3,4-3,6 (5H, m), 3,7 (1H, br s), 3,8 (1H, br s), 3,9 (2H, br s), 4,0 (2H, br s), 4,8-4,9 (1H, m), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9 (1H, br s), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,4 (3H, m); MS: 708 (MtT); Eksempel 104 (37f,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]fa^ sy]propoksy}benzyl)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (321)
3-(4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS,6a^ no)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amin^ pyl-4-nitrofenylkarbonat ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksid som beskrevet ovenfor for å frembringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. 'H NMR (DMSO-rf6): 8 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2-1,3 (1H, m), 1,4 (1H, kvintuplett), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (4H, m)i 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,4 (2H, br s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,3 (3H, m); MS: 694 (MH<+>)
Eksempel 105
Trinn 1:
(37f,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-é] fonyl)(isobutyl)amino]-1 -[4-(2- {[rerr-butyl(dimetyl)silyl]oksy } etoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
(37UaS,6a/?)-heksahydromro ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat ble beliandletined2-{[fer/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-l-etanol(J. Org. Chem. 1986,5/, 3388-3390)/trifenylfosfin/diisopropyl-azodikarboksylat som beskrevet ovenfor for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum. <!>H NMR (DMSO-d*6): 0,0 (6H, s), 0,78
(3H, d), 0,82 (3H, d), 0,84 (9H, s), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,88 (2H, dd), 3,93 (2H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); MS: 751 (MFf)
Trinn 2: (3/?,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,^ nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-hydroksyetoksy)benzyl]propylkarbamat (322)
Til en omrørt løsning av (3/?,3aS',6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -1 -[4-(2- {[/er/-butyl(dimetyl)silyl]oksy } - etoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (160mg, 0,21 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) at 5 °C ble tilsatt en blanding av tetrabutylammoniumfluorid (0,3 ml, IM i tetrahydrofuran) og iseddik (0,3 ml) i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anta omgivelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (25 ml) etterfulgt av mettet natriumbikarbonat (20 ml) og deretter saltvann (20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo for å frembringe tittelforbindelsen (135 mg, kvant.) som et hvitt fast stoff. 'H NMR (DMSO-d6): 8 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,52-3,73 (7H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 3,86 (2H, t), 4,78-4,82 (2H, m), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m); MS: 637 (MH<+>)
Eksempel 106
(3Æ,3aS,6a/0-heksahydrofu^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-{[(metylamino)karbonyl]oksy}etoksy) benzyljpropylkarbamat (323)
Behandling av (3/?,3aS',6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,27?)-3-[(l,3-benzodioksol-5 -ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 - [4-(2-hydroksyetoksy)benzyl]propylkarbamat med metyl-isocyanat i diklormetan som beskrevet tidligere gav tittelforbindelsen som et hvitt skum i 52% utbytte. 'H NMR (DMSO-de): 8 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,60 (3H, d), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,80 (1H, q), 4,99 (1H, d),
5,46 (1H, d), 6,12 (2H, d), 6,74 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m), 8,07 (1H, m); MS: 694
(MIT<1>")
Eksempel 107
Trinn 1:
2-(4-{(2S',3/f)-2-({[(3i?,3a5,6a/i)-heksahydrofuro[2,3-Zj]furan-3-yloksy]karbo-nyl} amino)-4- [(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -3-hydroksybutyl} fenoksy)etyl-4-metylbenzensulfonat
Til en løsning av (37*,3aS,6a/i)-heksahydrofo^ dioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-hydroksyetoksy)benzyl]propylkarbamat (0,11 g, 0,18 mmol), trietylamin (0,055 ml, 40 mg, 0,39 mmol), og 4-dime-tylaminopyridin (2 mg) i diklormetan ved 0°C ble tilsatt />toluensulfonylklorid (38 mg, 0,2 mmol), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 h. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, diklormetan/metanol, 98:2) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum (0,105 g). <!>H NMR (DMSO-rf6): 80,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,38 (3H, s), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, d), 4,3 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,7 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (2H, d); MS: 791 (MFJ<4>)
Trinn 2: (3/i,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzo fonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[2-(l,3-tiazolidin-3-yl)etoksy]benzyl}propyl-karbamat (324)
En blanding av 2-(4-{(2S,3Æ)-2-({[(3/Ua£,6aÆ)-heksaty yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)etyl-4-metylbenzensulfonat (50 mg, 0,06 mmol), tiazolidin (0,02 ml, 0,02 g, 0,25 mmol) og dimetylsulfoksid (1 ml) ble oppvarmet til 70 °C under nitrogen-atmosfære i 2 h. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etyleter (2X). Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, diklormetan/metanol, 98:2) for å fremskaffe tittelforbindelsen (25 mg) som et fast skum. <*>H NMR (DMSO-rf*6): 6 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kvintuplett), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,6-2,8 (7H, m), 2,8-3,0 (5H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, br s), 4,05 (2H, br s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, d), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 708 (MH<4>)
Eksempel 108
Trinn 1:
Etyl-2',6'-dimetylfenoksyacetat
En blanding av 2,6-dimetylfenol (5,18 g, 42,4 mmol), kaliumkarbonat (7,33 g, 53,0 mmol) og etylbromacetat (5,17 ml, 46,6 mmol) i aceton (40 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble skylt med aceton. Filtratet ble konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (100 ml), vasket med 0,1N natriumhydroksid (3 x 60 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo for å frembringe den urensede tittelforbindelse (8,79 g, kvant.) som en lys gul væske. *H NMR (DMSO-</6): 6 1,17 (3H, t), 2,18 (6H, s), 4,14 (2H, q), 4,40 (2H, s), 6,86-6,98 (3H, m)
Trinn 2:
2' ,6' -dimetylfenoksyeddiksyre
Til en iskald løsning av etyl-2',6'-dimetylfenoksyacetat (8,79 g, 42,4 mmol) i tetrahydrofuran/vann (120 ml, 3:1) ble tilsatt litiumhydroksid-monohydrat (3,55 g, 84,8 mmol). Etter omrøring i 3 timer ved 5 °C ble tetrahydrofuranet fjernet in vacuo, og den gjenværende vandige blanding ble fortynnet med vann (70 ml) og ekstrahert med eter (60 ml). Den vandige blanding ble deretter avkjølt i et isbad og surgjort til ~pH 2 med IN saltsyre. Den resulterende utfelning ble ekstrahert inn i etylacetat (150 ml), vasket med vann (50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo for å frembringe tittelforbindelsen (6,76g, 88%) som et hvitt fast stoff. <*>H NMR (CDC13) : 8 2,28 (6H,s), 4,46 (2H, s), 6,93-7,01 (3H, m), 10,25 (1H, bred)
Trinn 3:
^-{(lS^-S-Kl^-benzodioksol-S-ylsulfonylJ^sobutyOamino]-!-^-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropyl}-2-(2,6-dimetylfenoksy)acetamid (325)
Til en omrørt løsning av A/-{(2/?,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-A/-isobutyl-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid (360 mg, ,68 mmol) ble 2',6'-dimetylfenoksyeddiksyre (160 mg, ,89 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,47 ml, 2,7 mmol) i acetonitril (7 ml) tilsatt
0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (390 mg, 1,0 mmol). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1,5 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (60 ml), vasket med 0,1N natriumhydroksid (3 x 50 ml) etterfulgt av saltvann (40 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (60:40; heksan:etylacetat) for å frembringe tittelforbindelsen (450 mg, 95%) som et hvitt skum. <]>H NMR (DMSO-d6): 8 0,78 (6H, dd), 1,94 (1H, m), 2,09 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,93-3,02 (2H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,88 (1H, d), 3,89-3,96 (1H, m), 4,06 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,07 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,82-7,12 (8H, m), 7,25-7,40 (7H, m), 7,86 (1H, d); MS: 689 (MH<+>); CssHwNiOgS.
Eksempel 109
Etyl (4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS,6^ nyl} amino)-4-[( 1,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy) acetat (326)
Til en omrørt blanding av (37i,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2if)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksy-benzyl)propylkarbamat (200 mg, ,34 mmol) og cesiumkarbonat (330 mg, 1,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt etylbromacetat (75 Dl, 0,67 mmol). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (3x40 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (60:40; etylacetat:heksan) for å frembringe tittelforbindelsen (162mg, 71%) som et hvitt skum. <!>H NMR (DMSO-de): 8 0,78 (6H, dd), 1,16 (3H, t), 1,17-1,43 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3,01 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,65 (2H, s), 4,81 (1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (3H, m); MS: 679
(MFf)
Eksempel 110
(4-{(2S,3Æ)-2-({[(3Æ,3aS,6a/i)-helæ^ 4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)eddiksyre (327)
Til en iskald løsning av etyl (4-{(2S',3i?)-2-({[(3/?,3a5,6a/?)-helcsahydrofuro[2,3-b] furan-3 -yloksy]karbonyl} amino)-4- [(1,3 -benzodioksol-5 -ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)acetat (107 mg, 0,16 mmol) i tetrahydrofuran/vann (4 ml, 3:1) ble tilsatt litiumhydroksid-monohydrat (21 mg, 0,48 mmol). Reaksjonsblandingen fikk anta omgivelsestemperatur og ble omrørt i 1 h. Tetrahydrofuranet ble inndampet og residuet fortynnet med vann (30 ml). Den vandige blanding ble deretter ekstrahert med eter (30 ml), avkjølt i et isbad og surgjort til pH ~2 med 1,0 N saltsyre. Den resulterende utfelning ble ekstrahert inn i etylacetat (30 ml), vasket med vann (20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo til et hvitt fast stoff. Triturert med 10% eter i heksan og filtrert for å frembringe tittelforbindelsen (77 mg) som en 2:l-blanding med forbindelsen avledet fra tapet av bis-tetrahydrofuranalkoholen og påfølgende ringlukning ved 2-hydroksyposisjonen. Blandingen ble bekreftet ved hjelp av NMR, HPLC og massespektrum. Data for hovedproduktet: <*>H NMR (DMSO-dé): 8 0,78 (6H, dd), 1,17-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3,02 (2H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,82 (1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,71 (2H, d), 7,00-7,30 (6H, m), 12,85 (1H, bred); MS: 651 (MH<+>); C30H38N2O12S (biproduktet MS: 521 (MH<+>); C24H28N2O9S).
Eksempel 328
Trinn 1:
3,3 -dietoksypropan-1 -yl -4' -nitrofeny lkarbonat
Til en iskald løsning av 3,3-dietoksy-l-propanol (1,5 g, 10,1 mmol) og pyridin (1,0 ml, 12,2 mmol) i diklormetan (30 ml) ble tilsatt 4-nitrofenylklorformiat (2,24 g, 11,1 mmol). Reaksjonsblandingen fikk anta omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 18 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (60 ml), vasket med 5% vandig sitronsyre (2x40 ml) etterfulgt av mettet natriumkarbonat (3x40 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20% etylacetat i heksan) for å frembringe tittelforbindelsen (l,05g, 33%) som en olje. 'HNMR (CDCI3): 5 1,19 (6H, t), 2,05 (2H, q), 3,50 (2H, dq), 3,66 (2H, dq), 4,36 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,35 (2H, d), 8,25 (2H, d);
Trinn 2: 3,3 -dietoksypropyl (1 S, 2R)- 3-[( 1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-1 - [4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (328)
Behandling av N-{(2i?,3iS)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}- N-isobutyl-l,3-benzodioksol-5-sulfonamidmed 3,3-dietoksypropan-l-yl-4'-nitrofenylkarbonat som beskrevet ovenfor gav tittelforbindelsen som et hvitt skum i 51% utbytte. <!>H NMR (DMSO-d6): 8 0,78 (6H, dd), 1,33 (6H, dt), 1,65 (2H,q), 1,92 (1H, m), 2,46 (1H, t), 2,69-3,02 (4H, m), 3,27-3,58 (7H, m), 3,80 (2H, t), 4,43 (1H, t), 4,94 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,23-7,39 (7H, m); MS: 701 (MH<*>)
Eksempel 112
Trinn 1:
fert-butyl-(liS',2i?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(l-etylpropoksy)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
Til en løsning av /er/-butyl-(liS)-2-[4-(benzyloksy)fenyl]-l-[(2S)-oksiranyl]etyl-karbamat (2,66 g, 7,2 mmol) og Ar-(l-etylpropoksy)-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid (2,30 g, 9,0 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ble tilsatt phosphazen-base P4 ter/-butyl-løsning (1,44 ml, 1,44 mmol, IM i heksan). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 h, ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (100 ml), vasket med 0,5 N saltsyre (2x40 ml) etterfulgt av vann (40 ml), mettet natriumbikarbonat (40 ml) og saltvann (40 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (20% etylacetat i heksan) for å frembringe tittelforbindelsen (4,25 g, 90%) som et hvitt skum. 'H NMR (DMSO-rf6): 6 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 1,17 (9H, s), 2,37 (1H, t), 2,60-3,02 (3H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,04 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,60 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,17-7,38 (9H, m)
Trinn 2: A^-{(27i,3iS)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar-(l-etylpropoksy)-1,3 -benzodioksol-5 -sulfonamid
Til en iskald løsning av terr-butyl-(15,2i?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(l-etylpropoksy)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (1,5 g, 2,3 mmol) i diklormetan (15 ml) ble tilsatt trifluoreddiksyre (10 ml). Etter omrøring ved 5 °C i 3 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (80 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat (2x50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo for å frembringe tittelforbindelsen (1,27 g, kvant.) som et hvitaktig skum. 'HNMR (DMSO-rf6): 8 0,77 (6H, dt), 1,07-1,72 (4H, m), 1,82 (2H, br), 2,28 (1H, t), 2,58-3,05 (4H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,86 (1H, br s), 5,01 (2H, s), 6,16 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,12-7,40 (8H, m);
Trinn 3:
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahyto ylsulfonyl)( 1 -etylpropoksy)amino] -1 -[4-(benzyloksy)benzyl] -2-hydroksypropylkarbamat (329)
Behandling av Ar<->{(2/i,35)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-Ar<->(l-etylpropoksy)-l ,3-benzodioksol-5-sulfonamid med [(3/J,3a5,6a^)heksahydrofuro[2,3-é]furan-3-yl][4-nitrofenyl] karbonat som beskrevet ovenfor gav tittelforbindelsen som et hvitt skum i 66% utbytte. <J>H NMR (DMSO-rf6): 8 0,82 (6H, t), 1,11-1,74 (6H, m), 2,32 (1H, t), 2,69-2,94 (4H, m), 3,45-3,66 (5H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,99-4,03 (1H, m), 4,78 (1H, q), 5,00 (2H, s), 5,16 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11-7,38 (9H, m); MS: 713 (MH<*>); (^H^OnS.
Eksempel 113
1,3-dioksan-5-yl-(lS,27i)-3-[(l ,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(l -etylpropoksy)amino]-l -
[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (330)
Behandling av A^-{(2/f,3iS)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}-7V-(l-etylpropoksy)-l,3-benzodioksol-5-sulfonamid med l,3-dioksan-5-yl-4'-nitrofenylkarbonat som beskrevet tidliger, gav tittelforbindelsen som et hvitt skum i 65% utbytte. 'H NMR (DMSO-</6): 8 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 2,39 (1H, t), 2,60-3,00 (3H, m), 3,45-3,63 (4H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 4,02-4,04 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 4,66 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,09 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,12 (1H, d), 7,26-7,39 (7H, m); MS: 687 (MH<4>)
Eksempel 114
(3Æ,3aS,6a£)-heksahydrofa^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(dimetylamino)(imino)metoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (331)
Til en iskald løsning av (3Æ,3a5,6a/?)-heksahydromro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)propyl-karbamat (100 mg, 0,17 mmol) og cyanogenbromid (36 mg, 0,34 mmol) i aceton (2 ml) ble tilsatt en løsning av trietylamin (30 ul, 0,21 mmol) i aceton (1 ml)i løpet av 1 h. Etter omrøring ved 5 °C i ytterligere 2 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (40 ml), vasket med vann (2x25 ml) etterfulgt av saltvann (25 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å frembringe det urensede cyanat (100 mg) som en olje. Cyanatet ble oppløst i ny aceton (3 ml) og avkjølt til 5 °C. Dimetylamin (3 dråper, 2 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Acetonet ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi (90:10:2; kloroform:metanol:ammoniumhydroksid) for å frembringe tittelforbindelsen (45 mg, 40%) som et hvitt fast stoff. <*>H NMR (DMSO-rf6): 8 0,78 (6H, dd), 1,18-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,44 (1H, t), 2,65-2,78 (3H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,61 (4H, m), 3,69 (1H, t), 3,77-3,82 (1H, m), 4,82 (1H, q), 5,05 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,17-7,31 (5H, m); MS: 663 (MH<+>) Eksempel 115
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofo^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydrolcsy-l-{4-[(3,4,5,6-tetrafluor-2-p<y>irdin<y>l)oksy benzyl} <p>rop<y>lkarbamat (332)
En blanding av 59 mg (0,1 mmol) (37?,3a5,6a7?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(lS,,2/?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat, 51 mg (0,3 mmol) pentafluorpyridin og 65mg (0,2 mmol) cesiumkarbonat i 0,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved rt i 3h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann. Inndampning av løsningsmiddelet og kromatografi på silikagel (1:1 etylacetat/heksan) gav tittelforbindelsen (32mg) som et hvitt skum. 'HNMR: 0,85 96H,dd), l,55(lH,m), 1.65(lH,m), l,8(lH,m), 2,78(2H,m), 2,9-3,2(5H,m), 3,7(3H,m), 3,8(3H,m), 3,95(lH,m), 4,95(2H,m), 5,62(lH,d), 6,04(2H,s), 6,85(lH,d), 6,95(2H,d), 7,17(lH,s), 7,2(2H,d), 7,34(lH,d). MS: 742 (M+H)
Eksempel 116
(3/UaS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]to^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-{4-[(5-nitro-2-pyridinyl)oksy]benzyl}propyl-karbamat (333)
En blanding av 59mg (0,1 mmol) (37i,3a5,6a7i)-heksahydromrp[2,3-6]furan-3-yl-(15,2/i)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydroksy-benzyl)propylkarbamat, 42 mg (0,3 mmol) 2-klor-5-nitropyridin og 65mg (0,2 mmol) cesiumkarbonat i 0,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved rt i 12h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann. Inndampning av løsningsmiddelet og kromatografi på silikagel (1:1 etylacetat/ heksan) gav tittelforbindelsen (38mg) som et hvitt skum.
<1>H-NMR:0,83(6H,dd), l,7(2H,m),l,8(2H,m), 2,8-3,2(7H,m), 3,7(3H.m), 3,8-4(4H,m), 5,0(2H,m), 5,62(lH,d), 6,03(2H,s), 6,85(lH,d), 6,97(lH,d), 7,02(2H,d), 7,18(lh,s), 7,35(2H,d), 7,4(lH,d), 8,42(lH,d), 8,90(lH,d). MS: 715
Eksempel 117
2-(4-{(25,37i)-2-({[(3/i,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-fe]furan-3-yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)-3,5-dinitrobenzosyre (334)
En blanding av 59 mg (0,1 mmol) (3i?,3aS,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-Z>]furan-3-yl-(15,2Æ)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-hydrok-sybenzyl)propylkarbamat, 50 av 2-fluor-3,5-dinitronitrobenzosyre og 65mg (0,2 mmol) cesiumkarbonat i 0,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved rt i 2h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert med IN HC1. Inndampning av løsningsmiddelet og kromatografi på silikagel (5% metanolisk ammoniakk i diklormetan) gav tittelforbindelsen (25mg) som et gult skum. H NMR: 0,82(6H,dd), l,42(lH,m), l,63(lH,m), l,90(2H,m), 2,46(lH,dd), 2,8(lH,dd), 2,82-3,02(5H,m), 3,2(lH,m), 3,6-3,95(6H,m), 4,94(lH,q), 5,58(lH,d), 6,02(2H,s), 6,61(lH,d), 6,75(2H,d), 6,82(lH,d), 7,05(2H,d), 7,3(lH,d), 7,45(lH,s), 8,6(2H,ss).
Eksempel 118
(3Æ,3aS,6a/{)-heksahy&ofo^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(5-cyano-2-pyridinyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (335)
En blanding av 59 mg (0,1 mmol) (3^,3aS,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(1 S, 2R)- 3 -[(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat, 120mg 2-klor-5-cyanopyridin og 65mg (0,2 mmol) cesiumkarbonat i 0,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved rt i 5h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann. Inndampning av løsningsmiddelet og kromatografi på silikagel (1:1 etylacetat-heksaner) gav tittelforbindelsen (16mg). <*>H NMR: 0,88(6H,dd), l,55-l,8(3H,m), 2,8-3,2(7h,m), 3,65(2H,m), 3,8(2H,m), 3,95(lH,m), 5,0(2H,m), 5,6(lH,d), 6,05(2H,s), 6,82(lH,d), 6,95(lH,d), 7,0(2H,d), 7,1-7,4(4H,m), 7,9(lH,d), 8,4(lH,bs). MS: 695(M+H)
Eksempel 119
(37UaS,6aÆ)-helcsahydrofuro[2,3-fonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(2,4-dinitrofenoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
(336) En blanding av 100 mg (0,17 mmol) (3/^3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-Z>]furan-3-yl-(15,2i?)-3 - [(1,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat, 24 mg 2-klor-5-cyanopyridin og 27 mg trietylamin i 0,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved rt i 5h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert med ln HC1 og vann. Inndampning av løsningsmiddelet og kromatografi på silikagel (1:1 etylacetat-heksaner) gav tittelforbindelsen (140mg) som et gult fast stoff. 'HNMR: 0,9(6H,dd), l,6-l,8(3H,m), 2,8-3,2(9H,m), 3,7(3H,m), 3,8-4(4H,m), 5,0(2H,m), 5,6(lH,d), 6,05(2H,s), 6,85(lH,d), 6,99(lH,d), 7,05(2H,d), 7,25(lH,s), 7,3(3H,m), 8,3(lH,dd), 9,0(lH,d). MS: 759 (M+H)
Eksempel 120
Trinn 1:
(3/?,3a5,,6a/i)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl(45,5/?)-5-{[(2,3-dihydro-l,4-benzod^oxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hyo^oksybenzyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3 -karboksylat
250 mg av (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-^ benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-(4-benzyloksybenzyl)propyl-karbamat, 2ml 2,2-dimetoksypropane, 0,5g av p-toluensulfonsyre i 50ml diklormetan ble oppvarmet under tilbakeløp i 3h og deretter ekstrahert med natriumbikarbonat-løsning. Kromatografi på silikagel (1:1 etylacetat/heksaner) gav 220 mg av den ønskede forbindelse som en olje som ble oppløst i metanol og hydrogenert (ved 50 psi) under 5% palladium på karbon. Filtrering og inndampning av de flyktige stoffer gav den ønskede tittelforbindelsen som en olje
Trinn 2:
(3/f,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl (4S,5Æ)-5-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)arnino]metyl}-2,2-dimetyl-4-[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl] -1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat 0,lg (3Æ,3a5,6a7i)-heksahydrofuro[2,3-i]furan-3-yl (4S,5i?)-5-{[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat, 0,03g o-pikolylklorid-hydroklorid og 0,15g cesiumkarbonat ble suspendert i 0,5 ml dimetylformamid og oppvarmet til 60 grader i 3h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Kromatografi på silikagel (9:1 etylacetat/heksaner) gav 72mg av det ønskede material Trinn 3: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahyarofi^ benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl]propylkarbamat (337) 70 mg (3Æ,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl (45,5/?)-5-{[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-[4-(2-pyridinylmetoksy)benzyl]-l,3-oksazolidin-3-karboksylat ble oppløst i 15ml isopropanol og 5ml konsentrert saltsyre. Etter 2h ble reaksjonsblandingen behandlet med et overskudd av 3n natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av løsningsmiddelet gav 67mg av det ønskede produkt. 'H MNR: 0,83(6H,dd), 1,4-l,8(4H,m), 2,6-3,2(7H,m), 3,6(2H,m), 3,75(2H,m), 3,9(2H,m), 4,25(4H,bs), 4,95(lH,d), 5,0(lH,m), 5,6(lH,d), 6,9(2H,d), 6,95(2H,d), 7,l(2H,d), 7,2(2H,m), 7,45(lH,d), 7,7(lH,t), 8,58(lH,d).
Eksempel 121
(37i,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-Z>]furan-3-yl-(15,2^ cyanobenzyl)oksy]benzyl}-3-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (33 8)
49mg (3Æ,3aS,6a£)-heksahydrof^ benzodioxin-6-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksy benzyOpropylkarbamat, 20mg m-cyanobenzylklorid, 20mg cesiumkarbonat og 0,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved Rt i 5h. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann. Kromatografi på silikagel (1:1 etylacetat/heksan) gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (26mg). 'H NMR: 0,87(6H,dd), l,58(2H,m), l,8(lH,m), 2,75(2H,m), 2,9(4H,m), 3,l(lH,m), 3,62(3H,m), 3,8(3H,m), 3,95(lH,m), 4,25(4H,m), 4,95(2H,m), 5,0(2H,s), 5,62(lH,d), 6,82(2H,d), 6,92(lH,d), 7,l(2H,d), 7,2(2H,m), 7,45(lH,t), 7,6(2H,m), 7,75(lH,s). MS:722 (M+H)
Eksempel 122
4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenoksy)- butansyre (339)
Til en 0°C løsning av metyl-4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]ftiran-3-yloksy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-te 3-hydroksybutyl}fenoksy)butanoat (0,9 g, 0,144 mmmol) i 8 ml THF-EbO (3:1) ble tilsatt litiumhydroksid-monohydrat (30 mg, 0,715 mmol). Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Forsiktig surgjort til pH 2 med IN HC1 og fortynnet med 50 ml diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble triturert med dietyleter og filtrert for å frembringe 85 mg (87%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR: (DMSO-d6): 8 0,79 (3H,d), 0,83 (3H,d), 1,20-1,31 (2H,m), 1,35-1,45 (2H,m) 1,80-1,98 (3H,m), 2,30-2,41 (2H,m), 2,65-2,82 (3H,m), 2,85-3,06 (3H,m), 3,34-3,61 (4H,m), 3,70-3,76 (lH,m), 3,82-3,98 (3H,m), 4,84 (lH.q), 5,01 (lH,d), 5,51 (lH,d), 6,17 (2H,s), 6,77 (2H,d), 6,88 (lH,d), 7,01-7,18 (3H,m), 7,23 (lH,d), 12,06 (lH,br s). MS: 679 (M<*>). C32H42N2O12S.
Eksempel 123
Trinn 1:
2,2-difluor-1,3 -benzodioksol-5-sulfonylklorid
En løsning av2,37 g (10 mmol) 5-brom-2,2-difluor-l,3-benzodioksol i 25 ml vannfritt eter, avkjølt til -30 °C, og 4 ml (10 mmol) n butyllitium (2,5 M i heksaner) ble tilsatt ved -30 °C, i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved -30 °C i 1 time, deretter var svoveldioksidgass ledet gjennom blandingen ved -20 °C i 5 minutter. Blandingen deretter fikk oppvarmes til 20 °C, og utfelningen ble filtrert og vasket med 20 ml heksan. Det faste stoff ble suspendert i 20 ml heksaner, 1,35 g (10 mmol) sulforylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20 °C i 48 timer. Blandingen deretter ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå 1,6 g (62 %) av tittelforbindelsen. Produktet ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
'H-NMR (CDClj): 8 7,27 (lH,d), 7,74 (lH,s), 7,88 (lH,d).
Trinn 2: /err-butyl-(15,2/?)-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-3-[[(2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl] (isobutyl)amino] -2-hydroksypropylkarbamat
Sulfonamiddannelsen ble utført som beskrevet for t-Butyl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=73%)
'H-NMR (CDCI3): 5 0,86 (3H,d), 0,88 (3H,d), 1,34 (9H,s), 1,84 (lH,m), 2,85 (4H,m), 3,09 (2H,d), 3,68 (lH,s(br)), 3,78 (2H,m)), 4,57 (lH,d(br)), 5,02 (2H,s), 6,90 (2H,d), 7,13 (2H,d), 7,15-60 (8H,m).
Trinn 3:
(3/UaS,6aÆ)-heksahydrofa^ [[(2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (340) Karbamatdannelsen ble utført som beskrevet for (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((l S.2R)-1 -(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)-sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=48%) 1 H-NMR (DMSO-dé): 5 0,77 (3H,d), 0,82 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,35 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,70-3,00 (5H,m), 3,04 (lH,dd), 3,40-3,60 (4H,m), 3,66 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,81 (lH,dd), 4,98 (lH,d), 4,99 (2H,s), 5,47 (lH,d), 6,82 (2H,d), 7,06 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,20-7,45 (5H,m), 7,56 (lH,d), 7,65 (lH,d), 7,81 (lH,s). MS: 719 (M+l)<+>. Eksempel 124 (3Æ,3a5',6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(lS,2/?)-3-[[(2,2-difl^ benzodioksol-5-yl)sulfonyl](isobutyl)ammo]-2-h<y>droks<y>-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (341) Debenzyleringen ble utført som beskrevet for N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sidfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin. (Utb.=100%) 'H-NMR (DMSO-de): 5 0,77 (3H,d), 0,82 (3H,d), 1,25 (lH,m), 1,40 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,30 (lH,t), 2,70-3,00 (5H,m), 3,02 (lH,dd), 3,40-3,60 (4H,m), 3,70 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,82 (lH.dd), 4,95 (lH,d), 5,47 (lH,d), 6,56 (2H,d), 6,92 (2H,d), 7,13 (lH,d), 7,56 (lH,d), 7,64 (lH,d), 7,81 (lH,s), 9,00 (lH,s). Eksempel 125 (3/Ua£6a/0-heksahydrofuro[2,3-Z>]fo^ zyl}-3-[[(2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](isobutyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat (342)
Alkyleringstrinnet ble utført som beskrevet for N-(3R,3aS,6aR)-Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin. (Utb.=84%)
'H-NMR (DMSO-d6): 5 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,21 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,65-3,00 (5H,m), 3,05 (lH,t), 3,40-3,60 (4H,m), 3,65 (lH,t(br)), 3,80 (lH,t(br)), 4,81 (lH,d(br)), 4,99 (lH,m), 5,08 (2H,s), 5,47 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,19 (lH,d), 7,50-7,90 (7H,m). MS: 744 (M+l)<+>.
Eksempel 126
Trinn 1:
4-(klorsulfonyl)-2-metylfenylacetat 21 g (205 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en omrørt blanding av 18,8 g (100 mmol) 3-metyl, 4-hydroksysulfonsyre i 100 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i 12 timer, deretter ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml eter, og 75 g (364 mmol) fosforpentaklorid ble tilsatt til den omrørte løsning i småporsjoner. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 15 minutter ved 20 °C, deretter helt inn i 500 g knust is. Ytterligere 200 ml eter ble tilsatt, og den organiske fase ble separert, ekstrahert med kaldt vann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, 150 ml eter og 150 ml heksan ble tilsatt, og det faste stoff ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk igjen, deretter ble heksan (rent) tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Det faste stoff ble filtrert, vasket med kaldt heksan og tørket under redusert trykk, for å tilveiebringe 6,8 g (Utb.=27%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13): 8 2,29 (3H,s), 2,36 (3H,s), 7,27 (lH,d), 7,88 (lH,d), 7,91 (lH,s).
Trinn 2:
4-{[{(2/?,3S)-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-3-[(ferNbutoksykarbonyl)amino]-2-hydroksybutyl}(isobutyl)amino]sulfonyl}-2-metylfenylacetat
Sulfonamiddannelsen ble utført som beskrevet for t-butyl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=74%)
'H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H,d), 0,89 (3H,d), 1,33 (9H,s), 1,84 (lH,m), 2,23 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,80-3,15 (6H,m), 3,86 (lH,s(br)), 3,77 (lH,s(br)), 3,90 (1H, s), 4,59 (lH,d), 5,02 (2H,s), 6,89 (2H,d), 7,10-7,25 (8H,m), 7,59 (lH,d), 7,64 (lH,s).
Trinn 3: 4-{[{(27i,35)-3-({[(3/?,3a5,6a^)-heksahydrofuor[2,3-6]furan-3 no)-4-[4-(benzyloksy)fenyl]-2-hydroksybutyl}(isobutyl)amino]sulfonyl}-2-metyl-fenylacetat (343)
Karbamatdannelsen ble utført som beskrevet for (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)-sulfonyl] -amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=29%)
'H-NMR (DMSO-d6): 8 0,76 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,21 (2H,m), 1,32 (lH,m), 1,93 (lH,m), 2,16 (3H,s), 2,29 (3H,s), 2,36 (lH,t), 2,70-2,90 (3H,m), 2,93 (lH,d), 3,03 (lH,dd), 3,35 (lH,m), 3,45-3-60 (4H,m), 3,66 (1H, dd), 3,80 (lH.dd), 4,80 (lH,dd), 4,99 (3H,s), 5,46 (lH,d), 6,82 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,22-7,42 (5H,m), 7,61 (lH,d),7,70(lH,s).
Eksempel 127
(3Æ,3aS,6a£)-heksahydro^ hydroksy-3 - [[(4-hydroksy-3 -metyl-fenyl)sulfonyl] (isobutyl)amino]propylkarbamat
(344)
100 mg (0,14 mmol) av produktet fra den foregående prosedyre ble oppløst i 10 ml metanol. 12 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 20 °C. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i dioksan. PH-verdien ble justert til pH=4 med saltsyre (4M i dioksan), blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet krystalliserte fra heksan-etylacetat (1:1) ved -20 °C. Utbyttet var 75 mg av tittelforbindelsen. (Utb.=79%).
'H-NMR (DMSO-d6): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,30 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,12 (3H,s), 2,35 (lH,t), 2,60-2,80 (3H,m), 2,85-3,00 (2H,m), 3,40-3,60 (4H,m), 3,66 (lH,dd), 3,81 (lH.dd)), 4,80 (lH,dd), 4,94 (lH,d), 5,00 (2H,s), 5,47 (lH,d), 6,85 (3H,m), 7,06 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,30-7,50 (6H,m), 10,3 (lH,s). MS: 669 (M+l)<+>.
Eksempel 128
4- {[[(2Æ,3S)-3-({ [(3/?,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yloksy]karbonyl}amino)-2-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)butyl](isobutyl)amino]sulfonyl}-2-metylfenylacetat
(345)
Debenzyleringen ble utført som beskrevet for N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin. (Utb.=kvant.) 1 H-NMR (CDCI3): 6 0,85 (3H,d), 0,88 (3H,d), 1,45 (lH,m), 1,62 (lH,m), 2,21 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,65 (lH,dd), 2,80- 3,15 (6H,m), 3,60-3,70 (3H, m), 3,75-3,95 (3H,m), 5,00 (lH,m), 5,21 (lH,d), 5,60 (lH,d), 6,65 (2H,d), 6,90-7,00 (3H,m), 7,15 (lH,d), 7,56 (lH,d), 7,62 (lH,s). Eksempel 129 (37UaS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]to sy]benzyl}-2-hydroksy-3-[[(4-hydroksy-3-metylfenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]propyl-karbamat (346)
Alkyleringstrinnet ble utført som beskrevet for N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin. Deacetylerings-trinnet ble utført som beskrevet tidligere for (3^,3a5',6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-( 1 S, 2R)-1 - [4-(ben2yloksy)benzyl]-2-hydroksy-3 - [ [(4-hydroksy-3 -metylfenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]propylkarbamat. Sluttproduktet ble isolert ved preparativ HPLC.
(Kolonne: Luna Cl8, Løsningsmiddel: 75% til 100 % MeOH/0,l%maursyre, tret: 4,08 min.) (Utb.=6 %, 2 trinn, totalt.)
MS: 694 (M+l)
Eksempel 130
Trinn 1:
/err-butyl-(lS)-2-{4-[(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)metoksy]fenyl}-l-[(25)-oksiranyljetylkarbamat
0,6 g (3,26 mmol) 4-Klormetyl-2-metyl-tiazolhydroklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 0,76 g (2,71 mmol) fert-butyl-(lS)-2-(4-hydroksyfenyl)-l-[(2S)-oksiranyljetylkarbamat i 15 ml N,N-dimetylformamid. 3,25 g (10 mmol) cesiumkarbonat og 550 mg (3,66 mmol) natriumjodid ble tilsatt,, og blandingen ble omrørt ved 20 °C i 24 timer. 200 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med vann (5x50 ml), og den organiske fase ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagelkolonne under anvendelse av heksan-etylacetat (1:1) som løsningsmiddel for å tilveiebringe 820 mg (Utb.=78 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3): 5 1,36 (9H,s), 2,71 (3H,s), 2,75-2,95 (4H,m), 3,61 (lH,s(br)), 4,39 (lH,s(br)), 5,11 (2H,s), 6,91 (2H,d), 7,11 (2H,d), 7,12 (lH,s).
Trinn 2:
re/-/-butyl-(15,,2i?)-2-hydroksy-3-(isobutylamino)-l-{4-[(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)metoksy]benzyl}propylkarbamat
Ringåpningstrinnet ble utført som beskrevet tidligere for t-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butylamino-2-hydrolcsypropyl-karmamat. (Utb.=90%)
'H-NMR (CDCI3): 8 0,94 (6H,d), 1,39 (9H,s), 1,74 (lH,m), 2,43 (2H,d), 2,70 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,80-3,00 (2H,m), 3,46 (lH,m), 3,79 (lH,m), 4,68 (lH,d), 5,16 (2H,s), 6,94 (2H,d), 7,17 (lH,s), 7,18 (2H,d).
Trinn 3: 4-{[((2i?,3iS)-3-[(ef^butoksykarbonyl)amino]-2-hydroksy-4-{4-[(2-metyl-l,3-tiazoU yl)metoksy]fenyl}butyl)(isobutyl)amino]sulfonyl}-2-metylfenylacetat
Sulfonamiddannelsen ble utført som beskrevet for t-Butyl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=65%)
'H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H,d), 0,87 (3H,d), 1,33 (9H,s), 1,82 (lH,m), 2,23 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,71 (3H, s), 2,80-3,00 (4H,m), 3,10 (2H,m), 3,68 (lH,s(br)), 3,77
(lH,s(br)), 3,91 (lH,s), 4,57 (lH,d), 5,10 (2H,s), 6,90 (2H,d), 7,12 (lH.s), 7,13 (2H,d), 7,59 (lH,d), 7,64 (lH,s).
Trinn 4: 4- {[((2/f,3S)-3-({ [(3Æ,3aS,6a/f)-heksahydrof^ 2-hydroksy-4- {4- [(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)metoksy]fenyl} butyl)(isobutyl)amino] sulfonyl}-2-metylfenylacetat (347) Karbamatdannelsen ble utført som beskrevet for (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfe^ sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=44%) 'H-NMR (DMSO-de): 8 0,76 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,34 (lH,m), 1,94 (lH,m), 2,16 (3H,s), 2,30 (3H,s), 2,36 (lH,t), 2,61 (3H,s), 2,70-3,10 (5H,m), 3,45-3,60 (3,m), 3,68 (lH,t), 3,79 (lH,t), 4,81 (lH,m), 4,99 (3H, s+m), 5,46 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,08 (2H,d), 7,20 (lH,d), 7,26 (lH,d), 7,48 (lH,d), 7,61 (lH,d), 7,70 (lH,s). MS: 732 (M+l)<+>. Eksempel 131 (3/UaS,6a/0-heksahydrofuro[2,3-6]fo^ metylfenyl)sulfonyl](isobutyl)-amino]-l-{4-[(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)metoksy]benzyl}-propylkarbamat (348)
Prosedyre:
Deacetyleirngstrinnet ble utført som beskrevet tidligere for ( 3R, 3aS, 6sJl)-heksahydrofuro[2,3-&]furan-3-yH^ hydroksy-3-metylfenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-propylkarbamat. (Utb.=94%)
'H-NMR (DMSO-de): 8 0,75 (3H,s(br)), 0,81 (3H,s(br)), 1,20 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,12 (3H,s), 2,36 (lH,t), 2,61 (3H,s), 2,65-3,00 (5H,m), 3,40-3,60 (4H,m), 3,68 (lH,s(br)), 3,81 (lH,s(br)), 4,80 (lH,m), 4,99 (3H, s+m), 5,40 (lH,s(br)), 6,85 (4H,m), 7,07 (2H,m), 7,17 (lH,d), 7,35-7,50 (3H,m), 10,30 (lH,s). MS: 690 (M+l)<+>.
Eksempel 132
Trinn 1:
4-{(25,,3/?)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-[(ferf-butoksykarbonyl)amino] -3 -hydroksybutyl} fenyl-1,3 -benzodioksol-5 -sulfonat
Reaksjonsblandingen ble utført som beskrevet for syntesen av 4-((25,3/?)-2-[(terN butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksy-4-{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}butyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonat.
'H-NMR (CDCI3): 8 0,86 (3H,d), 0,89 (3H,d), 1,33 (9H,s), 1,81 (lH,m), 2,75-3,10 (6H,m), 3,68 (lH,s(br)), 3,76 (lH,s(br)), 3,95 (lH,s), 4,60 (lH,d), 6,07 (2H,s), 6,09 (2H,s), 6,80-6,95 (4H, m), 7,10-7,35 (6H,m).
Trinn 2: 4-{(2S,3Æ)-2-({[(3/UaS,6aÆ)-heksaty 4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-3-hydroksybutyl}fenyl 1,3-benzodioksol-5-sulfonat (349)
Reaksjonsblandingen ble utført som beskrevet for syntesen av 4-((2iS',3Æ)-2-({[(3Æ,3a£,6ai?)-heksahydrofuro[2,3-&]
{isobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}butyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonat.
1 H-NMR (DMSO-d6): 6 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,35 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,41 (lH,t), 2,60-2,80 (3H,m), 2,98 (2H,m), 3,20-3,40 (2H,m), 3,40-3,60 (4H,m), 3,66 (lH,t), 3,80 (lH,t), 4,80 (lH,dd), 5,04 (1H, s), 5,47 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,19 (2H,s), 6,90 (2H,d), 7,04 (2H,m), 7,10-7,40 (6H,m). MS: 777 (M+l)<+>.
Eksempel 133
4-((25',3i?)-4-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-{[(2,6-dimetylfenoksy)acetyl]amino}-3-hydroksybutyl)fenyl l,3-benzodioksol-5-sulfonat
(350) Koblingsreaksjonen ble utført som beskrevet for syntesen av ^-{(l^^/fJ-S-Kl^-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropyl} -2-(2,6-dimetylfenoksy)acetamid.
'H-NMR (DMSO-de): 8 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,94 (lH,m), 2,07 (6H,s), 2,60-2,90 (3H,m), 2,90-3,10 (2H,m), 3,68 (lH,m), 3,81 (lH,d), 3,96 (lH,m), 4,05 (lH,d), 5,10 (1H, d), 6,12 (4H,m), 6,85-7,05 (7H,m), 7,15-7,35 (6H,m), 7,93 (lH.d). MS: 783 (M+l)<+>
Eksempel 134
(37UaS,6aÆ)heksahydrofuro[2,3-6]tø^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat (351)
En løsning av 0,60 g (0,95 mmol) (3^,3a5,6a/i)heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl (45,5iJ)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat i 5 ml 1,4-dioksan ble behandlet med 0,25 ml vann etterfulgt av 5 ml 4N HC1 i 1,4-dioksan, og den resulterende løsning ble omrørt ved RT. Etter 1,5 timer ble løsningen fortynnet med 25 ml CH2CI2, og pH-verdien ble justert til tilnærmelsesvis 12 ved tilsetning av IN vandig NaOH. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2 (3x). De kombinerte CH2Cl2-ekstrakter ble vasket med vandig saltvann (3 x), tørket over MgSCu og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flashkromatografi (SiC«2, 8:2 EtOAc/heksan) for å frembringe den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff i 81% utbytte. 'HNMR(CDC13): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,81-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 593(M+H).
Eksempel 135
(3/f,3a5,6a^)heksahydrofiiro[2,3-Z»]furan-3-yl-(15,2i?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(fenetyloksy)benzyl]propylkarbamat (352)
Til en løsning av 66 mg (0,25 mmol) trifenylfosfin og 30 ul (0,25 mmol) fenetylalkohol i 3 ml vannfritt CH2CI2 ble tilsatt 58 mg (0,25 mmol) di-ter/-butyl-azodikarboksylat. Den resulterende løsning ble omrørt ved RT i 5 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 50 mg (0,084 mmol) (3/f,3aS,,6a/?)heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl-(1 S, 2R)- 3 -[(1,3 -benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4-hydroksybenzyl)propylkarbamat i 2 ml CH2CI2. Etter omrøring ved RT i 1,5 timer ble løsningen konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (SiC«2,4:6 heksan/EtOAc) for å frembringe det ønskede produkt som et hvitt skum i 72% utbytte. <*>H NMR (CDC13): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS(ESI): 697(M+H).
Eksempel 136
(3Æ,3a5',6a^)heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl^ nyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy -l-[4-([3-fenylpropyl]oksy)benzyl]propylkarbamat
(353) Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 135 unntatt at 3-fenyl-l-propanol ble anvendt istedenfor fenetylalkohol. <!>H NMR (CDC13): 7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 711(M+H).
Eksempel 137
Trinn 1:
(3i?,3aS,6aÆ)heksahydrofiiro[2,3-6]furan-3-yl(45,5/i)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-[2-(rer/-butoksykarbonylamino)etoksy]benzyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat
I henhold til eksempel 135 (unntatt at ^-(/erf-butoksykarbonyl)etanolamin ble anvendt istedenfor fenetylalkohol), ble (3/i,3a5,6a/5)heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl (45r,5/f)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat omdannet til den ønskede forbindelse. MS(ESI): 798(M+Na).
Trinn 2:
(3Æ,3aS,6aÆ)heksahydrofuro[2,3-6]fo ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-aminoetoksy)benzyl]propylkarbamat
(354) Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 134. 'H NMR (CDCh): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H), 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS(ESI): 636(M+H).
Eksempel 138
(37i,3a5,6a/?)heksahydrofuro[2,3-Z)]furan-3-yl-(lS',2/i)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -[4-(2-[acetylamino]etoksy)benzyl] propylkarbamat (355)
En løsning av21 mg (0,033 mmol) (3i?,3a5,6a^)heksah<y>dromro[2,3-6]furan-3-yl-(15,2i?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-aminoetoksy)benzyl]propylkarbamat i 2 ml 1:1 THF/CH2CI2 ble behandlet med 9 ul (0,050 mmol) A^A^-diisopropyletylamin etterfulgt av 2,6 ul (0,036 mmol) acetylklorid. Den resulterende løsning ble omrørt ved RT. Etter 1,5 timer ble løsningen konsentrert in vacuo, og residuet ble utsatt for flashkromatografi (SiC<2, 95:5 CI^CU/MeOH) for å frembringe den ønskede forbindelse i 86 % utbytte som et hvitt skum. 'H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (br s, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 678(M+H).
Eksempel 139
(37f,3aS,6aÆ)heksahydrofiiro[2,3-^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-[(metoksykarbonyl)amino]etoksy) benzyl]propylkarbamat (356)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 138 unntatt at metylklorformiat ble anvendt istedenfor acetylklorid. 'H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). MS(ESI): 694(M+H).
Eksempel 140
(3/i,3aS,6aÆ)heksahyaW^ ylsidfonyl)(isobutyl)amino]-2-hyd^oksy-l-[4-(2-[(metylsulfonyl)am propylkarbamat (357)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 138 unntatt at metansulfonylklorid ble anvendt istedenfor acetylklorid. <!>H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS(ESI): 714(M+H).
Eksempel 141
(3Æ,3aS,6aÆ)heksahyclrofiiro^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-[([metylamino]karbonyl)amino]-etoksy)benzyl]propylkarbamat (358)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 138 unntatt at metyl-isocyanat ble anvendt istedenfor acetylklorid. <1 >'HNMR (CDCb): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS(ESI): 693(M+H).
Eksempel 142
QJUaStfa/Oheksahydrofurop ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-[dimetylamino]etoksy)benzyl]-propyl-karbamat (359)
En løsning av 21 mg (0,033 mmol) (SiJ^aiS^a^JheksahydroruroP^-éJfuran-S-yl-(15,2/?)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-aminoetoksy)benzyl]propylkarbamat i 3 ml 8:2 THF/CH2CI2 ble behandlet med 13 fal (0,17 mmol) 37% vandig formaldehyd etterfulgt av 35 mg (0,17 mmol) NaBH(OAc)3, og den resulterende uklare løsning ble omrørt ved RT. Etter 3 ble timer ble løsningen filtrert for å fjerne faste stoffer, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av flashkromatografi (Si02,95:5 CH2C12/2M NH3 i MeOH) for å frembringe den ønskede forbindelse som et hvitt skum i 68% utbytte. <*>H NMR (CDC13): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 664(M+H).
Eksempel 143
(37i,3aS,6aÆ)-heksahydro[2,3-é]furan-3-ylA<r->((lS:2/?)-l-benzyl-3-[6-(A<r>'-karbonylimidazol-1 -yl)amino-2,2-dimetylheksyl] [(3,4-metylendioksyfenyl) sulfonyl]amino-2-hydroksypropyl)karbamat (360)
Til en løsning av(3Æ,3aS,6a/0-heksahydro[2,3-^ amino-2,2-dimetylheksyl] [(3,4-metylendioksyfenyl) sulfonyl] amino-2-hydroksypropyl)karbamat (0,12 g, 0,19 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (0,06 g, 0,37 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 min ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med 5% sitronsyre/vann (2X), mettet natriumbikarbonat/vann, tørket (natriumsulfat), inndampet og tørket in vacuo for å fremskaffe tittelforbindelsen (0,14 g) som et fast skum; 'H NMR (DMSO-rftf): 0,90 (6H, s), 1,12 (1H, dd), 1,20-1,35 (4H, m), 1,5 (2H, br s), 2,4 (1H, t), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2 (2H, dd), 3,25-3,35 (3H, m), 3,4 (1H, kvartett), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,75 (1H, kvartett), 3,8 ( 1H, dd), 4,8 (1H, kvartett), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,10-7,25 (7H, m), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,4 (1H, t); MS: 742 (MH+); C36H47N5O10S.
Eksempel 144
Trinn 1:
/e/'/-butylN-(15',2i?)-l-benzyl-3-amino-l-[(4-benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
Til en mettet løsning av ammoniakk i metanol (100 ml) ved 5 °C ble tilsatt epoksidet (l,0g, 2,8mmol). Ammoniakkgass ble kontinuerlig boblet gjennom løsningen i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen fikk anta omgivelsestemperatur og ble omrørt i 48 timer. Metanolen ble fjernet in vacuo, og det resulterende faste stoff ble triturert med eter (50 ml), filtrert og tørket for å frembringe tittelforbindelsen (910 mg, 85%) som et hvitt fast stoff. <*>H NMR (DMSO-d6):l,22 (9H, s), 1,58 (2H, br), 2,41-2,53 (3H, m), 2,89 (1H, dd), 3,15-3,19 (1H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 4,70 (1H, br), 5,00 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,25-7,39 (5H, m)
Trinn 2:
terr-butyl N-( 1 S,2R)-1 -[(4-benzyloksy)benzyl]-3-[(5-/e^-butyldimetylsilyloksy-2,2-dimetyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat
Til en omrørt suspensjon av ovennevnte amin) (5,04g, 13,0mmol) i N,N-dimetylformamid (35ml), 1,2-dikloretan (35ml) og iseddik (0,5ml) ble tilsatt en løsning av5-/er/-butyldimetylsilyloksy-2,2-dimetylpentanal (2,66g, 10,9mmol) i tetrahydrofuran (35ml) i løpet av 15 minutter. Natriumtriacetoksyborohydrid (2,76g, 13,0mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo til tilnærmelsesvis 1/3 volum, tilsatt kaldt 2,5% natriumhydroksid (lOOml) og ekstrahert med etylacetat (2xl00ml). Det kombinerte etylacetat ble vasket med vann (2x50ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble triturert med eter, og det resulterende faste stoff (amin utgående material) ble filtrert vekk. Filtratet ble konsentrert in vacuo for å frembringe det ønskede råprodukt (6,80g, 6,54 teoretisk) som en tykk pasta. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 3:
te/-/-butylN-((lS,2R)-l-[(4-benzyloksy)benzyl]-3-(5-fer/-butyldimetylsilyloksy-2,2-dimetylpentyl) [(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl] amino-2-hydroksypropyl)karbamat
Til en omrørt løsning av det urensede amin fra trinn 2, (6,80g) og N,N-diisopropyletylamin (3,7ml, 21,8mmol) i vannfritt diklormetan (70ml) ved 5 °C ble tilsatt en løsning av 3,4-metylendioksyfenylsulfonylklorid (2,88g, 13,0mmoi) i diklormetan (30ml) i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk anta omgivelsestemperatur og ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, tatt opp i etylacetat (lOOml), vasket med vann (50ml), IN saltsyre (2x50ml), vann (50ml), mettet natriumbikarbonat (2x50ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert in vacuo for å frembringe det ønskede råprodukt (8,55g) som et hvitt skum. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 4: /e^butylN-((lS,2R)-l-[(4-benzyloksy)benzyl]-3-(2,2-dimetyl-5-hydroksypentyl)[(3,4-metylendioksyfenyl) sulfonyl]amino-2-hydroksypropyl)karbamat
Til en omrørt løsning av råproduktet fra trinn 3.) (8,5g, 10,6mmol) i tetrahydrofuran (85ml) ble tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (13,8ml, IM i tetrahydrofuran) i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, tilsatt eter (lOOml) og vasket med vann (3x50ml). Eteren ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til et skum. Dette ble tatt opp i ny eter (40ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 120 timer. Den resulterende utfelning ble filtrert, skylt med eter/heksan (1:1,25ml) og tørket for å frembringe tittelforbindelsen (3,2g, 44%) som et hvitt fast stoff. Filtratet ble konsentrert til et skum (2,95g). HPLC-analyse viste tilnærmelsesvis 65% produkt (ikke isolert). <*>H NMR (DMSO-d6): 0,86 (6H, s), 1,11-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,30-1,35 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,77-2,82 (2H, m), 2,91-2,97 (1H, m), 3,25-3,33 (5H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 4,33 (1H, t), 4,89 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,98-7,04 (3H, m), 7,22-7,38 (7H, m)
Trinn 5:
terr-butylN-((lS,2R)-l-[(4-benzyloksy)benzyl]-3-(2,2-dimetyl-5-N'-metylkarbamoyl-oksypentyl)[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroksypropyl)karbamat
Til en omrørt løsning av alkoholen fra trinn 4. (600mg, 0,88mmol) i diklormetan (6ml) ble tilsatt metylisocyanat (l,0ml, 17,50mmol). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo og renset ved hjelp av silikagelkromatografi (1:1; etylacetat: heksan) for å frembringe tittelforbindelsen (570mg, 88%) som et hvitt skum. *H NMR (DMSO-d6): 0,86 (6H, d), 1,18-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,43-1,49 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,50 (3H, d), 2,77-2,82 (2H, m), 2,90-2,96 (1H, m), 3,28-3,31 (3H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 3,84 (2H, t), 4,91 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (1H, d),6,52 (1H, d), 6,81-6,86 (3H, m), 6,98-7,04 (3H, m), 7,23-7,38 (7H, m)
Trinn 6:
Arl-[(2Æ,35)-3-amino-4-[(4-benzyloksy)fenyl]butyl]-M-[2,2-dimetyl-5-(iV2-metylkarbamoyloksy)pentyl] -3,4-metylendioksy-1 -benzensulfonamid
Behandling av produktet fra trinn 5 med trifluoreddiksyre/diklormetan som tidligere beskrevet gav tittelforbindelsen som et fast skum; 'H NMR (DMSO-d*6): 0,8 (6H, d), 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9 (1H,
d), 3,1 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 ( 2H, br d), 3,85 (2H, t), 4,6 (1H, d), 5,05 (2H, s), 6,1 (2H, s), 6,9 (3H, br d), 7,0 (1H, d), 7,08 (2H, br d), 7,2-7,4 ( 7H, m); MS: 642
(MH+)
Trinn 7:
(3/UaS,6a£)-heksahydrofuro[2,3-6]f^ [2,2-d imetyl-5 -(A" -metylkarbamoyloksy)-pentyl] [(3,4-metylendioksyfenyl) sulfonyl]amino-2-hydroksypropyl)karbamat (361) Til en løsning av produktet fra trinn 6 (0,11 g, 0,17 mmol) i acetonitril ( 3 ml) ble tilsatt diisopropyletylamin (0,076 ml, 0,057 g, 0,44 mmol) og [(SÆ^aS^aÆJheksahydrofuro-[2,3-6]furan-3-yl][4-nitrofenyl] karbonat (0,065 g, 0,22 mmol), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat/vann (4X), tørket (natriumsulfat), konsentrert, og kromatografert (silikagel; heksaner/etylacetat) for å fremskaffe tittelforbindelsen som et fast skum; <*>H NMR (DMSO-tfc): 0,9 (6H, d), 1,1-1,3 (4H, m), 1,5 (2H, br s), 2,3 ( 1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,85 (2H, dd), 3,2-3,4 (4H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,82-3,90 (3H, m), 4,8 (1H, kvartett), 5,0 (2H, s), 5,05 (1H, br d), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 7,0-7,1 (3H, m), 7,15-7,40 (7H, m); MS: 798 (MH+) Eksempel 145 (3S)-tetrahydro-3-furanyl metylkarbamoyloksy)-pentyl] [(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl] amino-2-hydroksypropyl)karbamat (362)
Behandling av produktet fra trinn 6 (Eksempel 361) med (3S)-tefrahydro-3-furanyl-Ar<->suksinimidylkarbonat som beskrevet i trinn g (eksempel 801) gav tittelforbindelsen som et fast skum; <*>H NMR (DMSO-rf6): 0,8 (6H, d), 1,05-1,10 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 1,7 (1H, br s), 1,95-2,05 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 ( 3H, d), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, dd), 3,2-3,35 (3H, m), 3,5-3,5 (4H, m), 3,8 (2H, br s), 4,9-5,0 (4H, m), 5,7 (1H, s), 6,2 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,2-7,4 (7H, m); MS: 756CMH+)
Eksempel 146
l^-dioksan-S-yl^-fCl^^^J-l-^-benzyloksyJbenzyl-S-p^-dimetyl-S-CAT -metylkarba-moyloksy)-pentyl][(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroksypropyl)karbamat (363)
Behandling av produktet fra trinn 6 (eksempel 361) med l,3-dioksan-5-yl-/>nitrofenylkarbonat som beskrevet i trinn 7 (eksempel 627) gav tittelforbindelsen som et fast skum;
'H NMR (DMSO-efe): 0,8 (6H, s), 1,1-1,3 (2H, m), 1,4 -1,5 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,75-2,85 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 3,20-3,35 (2H, m), 3,45 (1H, d), 3,6-3,9 (6H, m), 4,3 (1H, br s), 4,65 (1H, br d), 4,75 (1H, br d), 4,9-5,0 (3H, m), 5,7 (1H, s), 6,1 (2H, s), 6,75-6,85 (3H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 7,2-7,4 (8H, m); MS: 772(MH+);
Eksempel 147
Trinn 1:
t-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butylamino-2-hydroksypropyl-karmamat i-Butylamin (10,0 g, 137 mmol) ble tilsatt til en løsning av t-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-2,3-epoksydo-propyl-karbamat (7,0 g, 18,9 mmol) (fremstilt i henhold til publikasjonen av Chen, P. at all., Tetrahedron Letters, Vol 38. p3175-8, 1997), i 100 ml i-propanol. Blandingen ble omrørt ved 85 °C i 2 timer, deretter ble den avkjølt til 5°C, og 500 ml vann ble tilsatt dråpevis . Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved 5°C, deretter filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann (3x100 ml) deretter tørket under redusert trykk for å oppnå 8,3 g (99 %) av tittelforbindelsen. 'HNMR: (CDC13): 0,88 (6H,d), 1,34 (9H, s), 1,68 (lH,m), 2,38 (2H,d), 2,64 (2H,d), 2,80 (lH,m), 2,86 (IFLdd), 3,40 (lH,m), 3,70 (2H, sfbred)), 4,63 (lH,d), 5,01 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,12 (2H,d), 7,40 (5H,m).
Trinn 2: t-butyl-N((lS,2R)-l-(4-benzyIoksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl] -amino-2-hydroksypropyl-karmamat
En løsning av produktet fra Trinn 1 (8,3 g, 18,8 mmol), 3,4-metylendioksysulfonyl-klorid (5,0 g, 22,7 mmol) og diisopropyletylamin (5,0 g, 38,7 mmol) ble omrørt ved 20°C i 4 timer. 200 ml vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (3x100 ml), deretter ble de organiske faser kombinert, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i 300 ml eter, SO g silikagel ble tilsatt til løsningen, deretter ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble blandet med 300 ml heksan. Blandingen ble omrørt i tre timer ved 20°C, deretter ble det faste stoff filtrert og tørket for å frembringe 10,9 g (93 %) av tittelforbindelsen. <!>H NMR (CDC13): 0,85 (3H,d), 0,88 (3H,d), 1,34 (9H,s), 1,82 (lH,m), 3,04 (2H,m), 3,68 (lH.s(bred)), 3,75 (lH,s(bred)), 3,86 (lH,s), 4,60 (lH,d), 5,02 (2H,s), 6,04 (2H,s), 6,88 (3H,m), 7,15 (3H,m), 7,35 (6H,m).
Trinn 3: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl) butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (364)
100 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra Trinn 2 (10,2g, 16,3 mmol) i 200 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 20°C, deretter ble løsningsmidlene inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 200 ml diklormetan, og 300 ml 5% vandig natriumkarbonatløsning ble tilsatt, deretter ble blandingen omrørt ved 20°C i 15 minutter. Fasene ble separert, deretter ble den vandige fase ekstrahert med ytterligere (2x100 ml) diklormetan. De organiske faser ble kombinert, deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 150 ml
acetonitril. Diisopropyletylamin (8,0 g, 62 mmol) og (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonat (8,0 g, 27,1 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 12 timer ved 20°C. 10 ml 25% vandig ammoniumhydroksidløsning ble tilsatt, deretter ble blandingen omrørt i ytterligere time. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert
trykk, residuet oppløst i 500 ml eter, og løsningen ble ekstrahert med 5% natriumkarbonatløsning (10x100 ml). Den organiske fase ble tørket med vannfritt natriumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. 20 ml eter ble tilsatt til
residuet, deretter ble, etter at en liten mengde fast stoff var dannet, 200 ml heksan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 1 time, deretter filtrert og tørket, for å oppnå 11,3 g (kvant.) av tittelforbindelsen. 'H NMR (DMSO-tfV): 0,76 (3H,d), 0,82 (3H,d), 1,2 (lH,m), 1,35 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,70 (3H,m), 2,85-3,05 (2H,m), 3,45 (lH,m), 3,55 (3H,m), 3,66 (lH,t),3,80 (lH,dd), 4,81 (lH,m), 5,00 (3H,s(bred)), 5,47 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,82 (2H,d), 7,06 (3H,m), 7,20-7,40 (7H,m); MS: 682 (M+).
Eksempel 148
Trinn 1: t-Butyl-N((l S,2R)-1 -(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-etylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat
Reaksjonen ble utført som beskrevet i Trinn 2, Eksempel 147, unntatt at 3,4-etylendioksyfenylsulfonylklorid ble anvendt i reaksjonsblandingen (83%).
!H NMR (CDCI3): 0,86 (3H,d), 0,89 (3H,d), 1,34 (9H,s), 1,82 (lH,m), 2,85 (4H,m), 3,04 (2H,m), 3,69 (lH,s(bred)), 3,76 (lH,s(bred)), 3,91 (lH,s), 4,27 (4H, m), 4,61 (lH,d), 5,03 (2H,s), 6,89 (2H,d), 6,93 91H,d), 7,14 (2H,d), 7,20-7,45 (7H, m).
Trinn 2:
(3R,3aS,6aR)-heksahydromro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-3-i-butyl-[(3,4-etylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (365)
Reaksjonen ble utført som beskrevet i Trinn 3, Eksempel 147 unntatt at produktet fra Trinn 1, Eksempel 144, ble anvendt i reaksjonsblandingen (43%). 'H NMR (DMSO-aV): 0,78 (3H,d), 0,84 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,35 (lH,m), 1,95 (lH,m), 2,37 (lH,t), 2,70 (3H,m), 2,95 (2H,m), 3,45 (lH,m), 3,58 (3H,m), 3,68 (lH,t), 3,82 (lH,m), 4,28 (4H,d), 4,82 (lH,m), 5,01 (3H, s+m), 5,48 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,40 (7H,m); MS: 696 (M+).
Eksempel 149
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahy(kofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-,(4S,5R)-4-(4-benzyloksy-benzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
2,2-dimetoksypropan (20 g, 192 mmol) og p-toluensulfonsyre (1,0 g, 5,8 mmol) ble tilsatt til løsningen av produktet i Eksempel 630 (11,3 g, 16,5 mmol) i 200 ml diklormetan. Løsningen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, deretter avkjølt til 20°C. Blandingen ble ekstrahert med 5% natriumkarbonatløsning, deretter ble den organiske
fase tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (1:1) som eluent, for å fremskaffe 7,78 g (60 %) av tittelforbindelsen. <*>H NMR (CDC13): 0,83 (3H,d), 0,91 (3H,d), 1,40,1,48 (3H,s)<*>, 1,56,1,64 (3H,s)<*>, 1,85 (2H,m), 2,0 (lH,m), 2,70 (3H,m), 2,80 (lH,m), 3,00 (3H,m), 3,40 (2H,m), 3,80 (2H,m), 3,95 (lH,m), 4,20 (lH,m), 4,30 (lH,m), 4,89 (lH,dd), 5,03 (2H,s), 5,65,5,68 (lH,d)<*>, 6,00 (2H,s), 6,79 (lH,d), 6,89 (2H,d), 7,02 (2H,d), 7,10 (lH,m), 7,30-7,45 (6H,m). <*>: mulig indikasjon på rotamerer.
Trinn 2: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-,(4S,5R)-4-(4-hydroksybenzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin (366) 8 g palladium (på trekull, 10% Pd, Degussa-type) ble tilsatt til en omrørt løsning av produktet i Trinn 1 (7,7 g, 10,6 mmol) i 400 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under atmosfærisk trykk av hydrogen i 12 timer. Katalysatoren ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk.
Residuet ble omrørt i 2 timer i 200 ml heksan, deretter ble det faste stoff filtrert, vasket med heksan (2x20 ml) for å oppnå 6,4 g (95 %) av tittelforbindelsen. <*>H NMR (CDC13): 0,83 (3H,d), 0,91 (3H,d), 1,41,1,48 (3H,s)<*>, 1,56, 1,65 (3H,s)<*>, 1,85 (2H,m), 2,00 (lH,m), 2,60-3,10 (6H,m), 3,40 (2H,m), 3,70-4,35 (6H,m), 4,90 (1H, dd), 5,05-5,30 (2H,m), 5,66, 5,69 (lH,d)<*>, 6,06 (2H,s), 6,75 (2H,d), 6,83 (lH,d), 6,97 92H,d), 7,00-7,15 (2H,m); MS: 632 (M+). <*>: mulig indikasjon på rotamerer.
Eksempel 150
Trinn 1:
Generell prosedyre for aralkylering av N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)-sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin 0,5 mmol aralkylhalogenid [1] ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-Dimetyl-oksazolidin (126 mg, 0,2 mmol) og cesiumkarbonat (250 mg, 0,76 mmol) i 2 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved den angitte temperatur[2] for det angitt antall timer[3], deretter fortynnet med 100 ml eter ved 20°C. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med vann (10x20 ml). Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å oppnå følgende forbindelser: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b^ . fluorfenyl)-1 -propyloksy]-benzyl} -5 -i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl) sulfonyl] - aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: l-klor-3-(4-fluorfenyl)-propan; [2]: 60°C; [3]: 6 timer; MS: 768 (M+).
Trinn 2:
Generell prosedyre for avbeskyttelse av N-(3R,3aS,6aR)-helcsahydroftiro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-aralkyloksybenzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin (produktet i Trinn 1.) 4 M HC1 i dioksan (7,5 ml) og vann (0,2 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av produktet i Trinn 1 i 15 ml dioksan. Løsningen ble omrørt i 5 timer, deretter ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat, vasket med 5% vandig natriumbikarbonatløsning, deretter ble den organiske fase tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmidlene ble fjernet, og residuet ble renset enten med filtrering fra silikageloppslemming og krystallisering (a) eller silikagel-kromatografi (b), under anvendelse av eluenten(e) som angitt [1] for å oppnå følgende forbindelser (utbytte: [2]): (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]fø^ propyloksy] -benzyl} -3 -i-butyl- [(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karbamat (366)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:1) deretter Heksan-EtOAc (1:2); [2]: 36 %. <*>H NMR (DMSO-d6) : 0,76 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,15 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,93 (3H,m), 2,34 (lH,t), 2,68 (5H,m), 2,85-3,00 (3H,m), 3,40-3,90 (8H,m), 4,81 (lH,dd), 4,98 (lH,d), 5,47 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,74 (2H,d), 7,04 (4H,m), 7,20 (4H,m), 7,27 (lH,d); MS: 728(M+).
Eksempel 151
Trinn 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 3-cyanobenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 1 time; MS: 747 (M+).
Trinn 2: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]f^ benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropylkarbamat (367)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:1) deretter Heksan-EtOAc (1:2); [2]: 46 %. <*>H NMR (DMSO-d6) : 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,41 (3H,m), 2,85-3,00 (3H,m), 3,40-3,60 (5H,m), 3,65 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,81 (lH,dd), 4,99 (lH,d), 5,07 (2H,s), 5,47 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,83 (2H,d), 7,04 (3H,m), 7,20 (2H,m), 7,27 (lH,d), 7,56 (lH,t), 7,75 (2H,t), 7,85 (1H, s); MS: 707(M+).
Eksempel 152
Trinn 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofiiro[2,3-b]fa^ metyltiazolo-4-metyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfo aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 4-klormetyl-2-metyltiazolhydroklorid; [2]: 70°C; [3]: 5 time; MS: 743 (M+).
Trinn 2: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3^ metyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (368)
[1]: b, EtOAc (rent); [2]: 36 %. <*>H NMR (DMSO-dV): 0,76 (3H,d), 0,82 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,33 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,61 (3H,s), 2,65 (3H,m), 2,85-3,00 (3H,m), 3,40-3,60 (5H,m), 3,68 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,81 (lH,dd), 4,99 (3H,s(bred)), 5,47 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,83 (2H,d), 7,06 (3H,m), 7,20 (2H,m), 7,27 (lH,d), 7,47 (lH,s); MS: 703(M+).
Eksempel 153
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-,(4S,^ metyltio-benzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 4-metyltiobenzylklorid; [2]: 40°C; [3]: 4 timer; MS: 768 (M+).
Trinn 2: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3^ benzyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (369)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:1) deretter Heksan-EtOAc (1:2); [2]: 17 %. 'H NMR (DMSO-d6) : 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,30 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,42 (3H,s), 2,70 (3H,m), 2,85-3,00 (3H,m), 3,45 (lH,m), 3,55 (3H,m), 3,66 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,81 (lH,dd), 4,98 (3H,s+m), 5,47 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,80 (2H,d), 7,05 (3H,m), 7,15-7,35 (6H,m); MS: 728(M+).
Eksempel 154
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydroruro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbon^ butyl-l,2,4-oksadiazolo-3-metyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)-sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 5-t-butyl-3-kloimetyl-l,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 770 (M+).
Trinn 2: (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuor[2,3-b^ oksadiazolo-3-metyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (370)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:1) deretter Heksan-EtOAc (1:2); [2]: 56 %. <*>H NMR (DMSO-d6) : 0,76 (3H,d), 0,83 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,30 (lH,m), 1,36 (9H,s) 1,93 (lH,m), 2,37 (lH,t), 2,72 (3H,m), 2,90-3,02 (3H,m), 3,42-3,60 (4H,m), 3,68 (lH,t), 3,82 (lH.dd), 4,81 (lH,dd), 5,0 (lH,s(bred)), 5,12 (2H,s), 5,47 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,03 (lH,d), 7,10 (2H,d), 7,20 (2H,d), 7,28 (lH,d); MS: 730(M+).
Eksempel 155
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-,(4S flourobenzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin (371)
[1]: 4-fluorbenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 1 time; MS: 741 (M+).
Trinn 2:
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N(( 1 S,2R)-1 -[4-(4-fluorbenzyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat(371)
[1]: a, Heksan-EtOAc (1:1); [2] :41 %. *HNMR (DMSO-rfd): 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,18 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,62-2,74 (3H,m), 2,89-3,02 (2H,m), 3,40-3,49 (lH,m), 3,50-3,60 (3H,m), 3,65 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,97 (2H,s(bred)), 4,99 (lH,d), 5,46 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,81 (2H,d), 7,02 (lH.d), 7,06 (2H,d), 7,15 (lH,d), 7,18-7,23 (3H,m), 7,27 (lH,dd), 7,43 (2H,dd); MS: 701(M+).
Eksempel 156
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]ruran-3-yl-oksylcarbonyl-,(4S,5R)-4-[4 trifluormetylbenzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 4-trifluormetylbenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 1 time; MS: 791 (M+).
Trinn 2:
(3R,3aS,6aR)-Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-[4-(4-trifluo^ benzyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (372)
[1]: a, Heksan-EtOAc (1:1); [2]: 47 %. <l>H NMR (DMSO-fr6): 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,16 (lH,m), 1,26 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,65-2,76 (3H,m), 2,89-3,00 (2H,m), 3,45 (lH,m), 3,54 (3H,m), 3,63 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,99 (lH,d), 5,12 (2H,s(bred)), 5,44 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,83 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,07 (2H,d), 7,21 (2H,d), 7,27(lH,d), 7,60 (2H,d), 7,70 (2H,d); MS: 751(M+).
Eksempel 157
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydro&ro[2,3-b]ruran-3-yl-oksykarbonyl-,(4S,5R)-4-[4-(3-trifluormetylbenzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 3-trifluormetylbenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 1 time; MS: 791 (M+).
Trinn 2:
(3R,3aS,6aR)-heksahydrofliro[2,3-b]furari-3-yl-N((l S,2R)-1 -[4-(3-trifluormetylbenzyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-me1ylendioksyfen 2-hydroksypropyl-karmamat (373)
[1]: a, Heksan-EtOAc (1:1); [2]: 47 %. <!>H NMR (DMSO-</é): 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,15-1,22 (lH,m), 1,30 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,65-2,75 (3H,m), 2,89-3,01 (2H,m), 3,45 (lH,m), 3,52-3,59 (3H,m), 3,64 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,99 (lH,d), 5,11 (2H,s(bred)), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,84 (2H,d), 7,03 (lH,d), 7,07 (2H,d), 7,21 (2H,m), 7,27 (lH,dd), 7,58 (lH,t), 7,65 (lH,d), 7,70 (lH,d), 7,74 (lH,s); MS: 751(M+).
Eksempel 158
Trinn 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-,(4S,5R)-4-[4-( tiadiazol-4-benzyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 4-[4-(brommetyl)fenyl]-l,2,3-tiadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 time; MS: 807 (M+).
Trinn 2:
(3R,3aS,6aR)-heksahydroruro[2,3-b]ruran-3-yl-N((lS,2R)-l-[4-(h benzyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (374)
[1]: a, Heksan-EtOAc (1:3); [2]: 54 %. <l>H NMR (DMSO-^): 0,77 (3H,d), 0,83 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,93 (lH,m), 2,37 (lH.t), 2,67-2,77 (3H,m), 2,91-3,03 (2H,m), 3,48 (lH,m), 3,53-3,61 (3H,m), 3,67 (lH,m), 3,81 (lH,dd), 4,82 (lH,dd), 5,00 (lH,m), 5,11 (2H,s(bred)), 5,43 (lH,d), 6,14 (2H,s), 6,87 (2H,d), 7,04 (lH,d), 7,10 (2H,d), 7,22 (2H,m), 7,29 (lH,d), 7,58 (2H,d), 8,13 (2H,d), 9,59 (lH,s); MS: 767(M+).
Eksempel 159
Trinn 1: N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]ruran-3-yl-oksykarbonyl-,(4S,5R)-4-[4-(5-fenyl-l,2,4-oksadiazolo-3-metyloksy)-benzyl]-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)-sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin
[1]: 3-klormetyl-5-fenyl-l,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 24 time; MS: 791 (M+).
Trinn 2:
(3R,3aS,6aR)-heksahyclrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R> oksadiazolo-3-metyloksy)-benzyl]-3-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat (375)
[1]: a, Heksan-EtOAc (1:3); [2]: 53 %. *H NMR (DMSO-fr*): 0,77 (3H,d), 0,84 (3H,d), 1,18 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,94 (lH,m), 2,38 (lH,t), 2,68-2,78 (3H,m), 2,93-3,04 (2H,m), 3,46-3,60 (4H,m), 3,69 (lH,m), 3,81 (lH.dd), 4,82 (lH,dd), 5,01 (lH,m), 5,27 (2H,s(bred)), 5,42 (lH,d), 6,14 (2H,s), 6,91 (2H,d), 7,05 (lH,d), 7,12 (2H,d), 7,23 (2H,d), 7,29 (lH,d), 7,62 (2H,m), 7,71 (lH,m), 8,10 (2H,d); MS: 751(M+).
Eksempel 160
Trinn 1: (37UaS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-[4-(2-naftylmetoksy)benzyl]-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 2-(brommetyl)naftalen; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 773 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofa^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy -l-[4-(2-naftylmetoksy)benzyl]propylkarbamat
(376)
[1]: c, Et20; [2] (Beregnet fra produktet i Prosedyre 7): 92 %.
'HNMR (DMSO-cfc): 8 0,74 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,16 (lH,m), 1,25 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,33 (lH,t), 2,64-2,73 (3H,m), 2,88-2,99 (2H,m), 3,44 (lH,m), 3,50-3,56 (3H,m), 3,62 (lH,m), 3,77 (IFLdd), 4,78 (lH,dd), 4,97 (1H, sfbred)) 5,16 (2H,s), 5,40 (lH,d), 6,11 (2H,s), 6,86 (2H,d), 7,01 (lH,d), 7,06 (2H,d), 7,19 (2H,m), 7,26 (lH,d), 7,46 (2H,m), 7,50 (lH,d), 7,88 (3H,m); MS: 733(M+).
Eksempel 161
Trinn 1:
(3/?,3aS,6a/f)-heksahydrofuro[2,3^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-{4-[(3-metylbenzyl)oksy]benzyl}-l,3-oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: 3-brommetyltoluen; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 737 (M+).
Trinn 2: (3/UaS,6a/0-heksahydrof^ fonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy -1 - {4- [(3-metylbenzyl)oksy]benzyl }propylkarbamat
(377)
[1]: c, Et20; [2]: 72 %. •h NMR (DMSO-rf6): 8 0,74 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,16 (lH,m), 1,28 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,25 (3H,s), 2,33 (lH,t), 2,64-2,73 (3H,m), 2,88-2,99 (2H,m), 3,44 (lH,m), 3,51-3,57 (3H,m), 3,64 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,93 (2H,s), 4,97 (lFLs(bred)), 5,45 (lH,d), 6,11 (2H,s), 6,79 (2H,d), 7,00-7,08 (4H,m), 7,14-7,22 (4H,m), 7,25-7,27 (lH,m); MS: 697(M+).
Eksempel 162
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofa^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: 3-fluorbenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 741 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofiiro^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (378)
[l]:c,Et20; [2]: 67%.
!H NMR (DMSO-cfc): 8 0,74 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,25-1,33 (lH,m), 1,81-1,92 (lH,m), 2,33 (lH.t), 2,64-2,73 (3H,m), 2,88-3,00 (2H,m), 3,44 (lH,m), 3,51-3,58 (3H,m), 3,64 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,80 (IFLdd), 4,98 (lH,d) 5,01 (2H,s), 5,45 (lH,d),
6,11 (2H,s), 6,81 (2H,d), 7,01-7,11 (4H,m), 7,19-7,27 (4H,m), 7,34-7,40 (lH,m); MS: 701(M+).
Eksempel 163
Trinn 1:.
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(3,4-difluorbenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: a-brom-3,4-difluortoluen; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 759 (M+).
Trinn 2:
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahy<kofuroP^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -1 - {4-[(3,4-dilfuorbenzyl)oksy]benzyl} -2-hydroksypropylkarbamat (379)
[l]:c,Et20;[2: 65%.
'HNMR (DMSO-rftf): 8 0,74 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,17 (lH,m), 1,27-1,32 (lH,m), 1,88-1,92 (lH,m), 2,33 (lH,t), 2,64-2,73 (3H,m), 2,88-2,99 (2H,m), 3,42-3,46 (lH,m), 3,53 (3H,m), 3,63 (lH,m), 3,78 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,97 (3H, s(bred)), 5,45 (lH,d), 6,11 (2H,s), 6,80 (2H,d), 7,00-7,07 (3H,m), 7,19-7,27 (3H,m), 7,35-7,46 (2H,m); MS: 719(M+).
Eksempel 164
Trinn 1:
(3/?,3aS,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl(45,5/?)-5-{ ylsulfonyi)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(3,5-difluorbenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 3,5-difluorbenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 759 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS;6a/0-heksahy<Irofuor[2,3-^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(3,5-difluorbenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (380)
[l]:c,Et2O;[2]:40%.
<*>HNMR (DMSO-rftf): S 0,74 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,16-1,19 (lH,m), 1,30 (lH,m), 1,89-1,92 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,64-2,73 (3H,m), 2,88-2,99 (2H,m), 3,42-3,46 (lH,m), 3,51-3,58 (3H,m), 3,64 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,98 (lH,d) 5,03 (2H,s), 5,45 (lH,d), 6,11 (2H,s), 6,81 (2H,d), 7,01-7,15 (6H,m), 7,19-7,27 (2H,m); MS: 719(M+).
Eksempel 165
Trinn 1:
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydromro[2> ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(4-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: p-cyanobenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 748 (M+).
Trinn 2: (3/UaS,6aÆ)-heksahy&ofu^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(4-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (381)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:3); [2]: 47 %.
1HNMR(DMSO-c?6): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,13-1,30 (2H,m), 1,87-1,94 (lH,m), 2,34 (lH,m), 2,62-2,73 (3H,m), 2,89-3,00 (2H,m), 3,43-3,48 (lH,m), 3,51-3,57 (3H,m), 3,61-3,64 (lH,m), 3,79 (lH.dd), 4,80 (lH.dd), 4,99 (lH.d) 5,11 (2H,s), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,82 (2H,d), 7,01-7,08 (3H,m), 7,19-7,28 (2H,m), 7,52 (2H,d), 7,81 (2H,d); MS: 708(M+).
Eksempel 166
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(2-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: o-cyanobenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 748 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6a/f)-heksahydrofurop^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(2-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (382)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:3); [2] :47 %.
'HNMR (DMSO-aV): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,31-1,37 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,65-2,74 (3H,m), 2,90-3,00 (2H,m), 3,44-3,49 (lH,m), 3,54 (3H,m), 3,66-3,70 (lH,m), 3,79 (IFLdd), 4,81 (lH,dd), 5,00 (lH,d), 5,12 (2H,s), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,01-7,28 (5H,m), 7,51 (lH,m), 7,62-7,71 (2H,m), 7,85 (lH,d); MS: 708(M+).
Eksempel 167
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofo^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-{4-[(4-nitrobenzyl)oksy]benzyl}-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 4-nitrobenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 3 timer; MS: 768 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy -1 - {4-[(4-nitrobenzyl)oksy]benzyl}propylkarbamat (383)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:2); [2]: 50 %.
'H NMR (DMSO-Otf): 8 0,79 (3H,d), 0,85 (3H,d), 1,24-1,34 (lH,m), 1,95 (lH,m), 2,39 (lH,t), 2,75 (3H,m), 2,93-3,05 (2H,m), 3,34 (lH,m), 3,50-3,68 (5H,m), 3,83 (lH.dd), 4,83 (lH,dd), 5,02 (lH,d), 5,22 (2H,s), 5,48 (lH,d), 6,16 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,05-7,13 (3H,m), 7,24 (2H,m), 7,31 (lH,d), 7,70 (2H,d), 8,24 (2H,d); MS: 728(M+).
Eksempel 168
Trinn 1: (3/UaS,6aÆ)-heksahydrofuro^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-{4-[(3-nitrobenzyl)oksy]benzyl}-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 3-nitrobenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 3 timer; MS: 768 (M+).
Trinn 2:
(3/f,3aS,6a/f)-heksahyto ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy -1 -{4-[(3-nitrobenzyl)oksy]benzyl}propylkarbamat (384)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:2); [2]: 44 %.
'HNMR (DMSO-dV): 5 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,12-1,17 (lH,m), 1,24-1,30 (lH,m), 1,80-1,94 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,65-2,74 (3H,m), 2,89-3,00 (2H,m), 3,26(lH,m), 3,43-3,48 (lH,m), 3,51-3,57 (3H,m), 3,61-3,64 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,80 (lH,dd), 4,99 (lH,d), 5,17 (2H,s), 5,44 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,08 (2H,d), 7,20-7,22 (2H,m), 7,26 (lH,dd), 7,64 (lH,t), 7,85 (lH,d), 8,14 (lH,dd), 8,25 (lH,s); MS: 728(M+).
Eksempel 169
Trinn 1:
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydroturop^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)metoksy]benzyl}-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 4-(klormetyl)-3,5-dimetylisoksazol; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 742 (M+).
Trinn 2: (3/UaS,6aÆ)-heksahydrofuro[2^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)metoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (385)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:3); [2]: 49 %.
'H NMR (DMSO-cfe): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,34 (lH,m), 1,94 (lH,m), 2,14 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,65-2,74 (3H,m), 2,93 (2H,m), 3,44(lH,m), 3,52-3,57 (3H,m), 3,69 (lH,m), 3,78-3,82 (lH,m), 4,78-4,83 (3H,m), 4,99-5,00 (lH,m), 5,48 (lH,m), 6,12 (2H,s), 6,81 (2H,d), 7,03 (lH,d), 7,07 (2H,d), 7,20-7,28 (3H,m); MS: 702(M+).
Eksempel 170
Trinn 1:
(3Æ,3aS,6a/f)-heksahydrofurop ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(5-klor-l,2,3-tiadiazol-4-yl)metoksy]benzyl}-2,2-dimetyl-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: 5-klor-4-(klormetyl)l,2,3-tiadiazol; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 765 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydroruro[2,3-Z>]^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-{4-[(5-klor-l,2,3-tiadiazol-4-yl)metoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (386)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:3); [2]: 38 %.
'H NMR (DMS0-4j): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,94 (lH,m), 2,35 (lH,m), 2,67-2,74 (3H,m), 2,91-3,01 (2H,m), 3,46(lH,m), 3,52-3,56 (3H,m), 3,66-3,70 (lH,m), 3,80 (lH.dd), 4,81 (lH,dd), 5,00 (lH,d), 5,35 (2H,s), 5,46 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,90 (2H,d), 7,03 (lH,d), 7,10 (2H,d), 7,20-7,22 (2H,m), 7,26-7,31 (lH,m); MS: 725(M+).
Eksempel 171
Trinn 1:
(3i?,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl ( 4S, 5R)- 5-{[(1,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-[4-(l-benzotien-3-ylmetoksy)benzyl]-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: 3-(klormetyl)-l-benzotiofen; [2]: 20°C; [3]: 12 timer.
Trinn 2: (3/*,3aS,6aÆ)-heksahydrotu^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-1 -[4-( 1 -benzotien-3 -ylmetoksy)benzyl] -2-hydroksypropylkarbamat (387)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:3); [2]): 8,9 %.
<*>H NMR (DMSO-c/fi): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,15-1,19 (lH,m), 1,30 (lH,m), 1,90-1,93 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,65-2,74 (3H,m), 2,90-3,00 (2H,m), 3,27(lH,m), 3,44-3,49 (lH,m), 3,52-3,58 (3H,m), 3,63-3,67 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 4,81 (lH,dd), 5,00 (lH,d), 5,24 (2H,s), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,89 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,08 (2H,d), 7,20-7,22 (2H,m), 7,26-7,28 (lH,m), 7,33-7,39 (2H,m), 7,80-7,83 (2H,m), 7,95-7,97 (lH,m); MS: 739(M+).
Eksempel 172
Trinn 1: (3Æ,3aS,6a/f)-heksahydro^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl} -2,2-dimetyl-4-[4-( {2- [(fenylsulfonyl)metyl]benzyl} oksy)benzyl]-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: l-(brommetyl)-2-[(fenylsulfonyl)metyl]benzen; [2]: 20°C; [3]: 12 timer.
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofu^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -[4-( {2- [(fenylsulfonyl)metyl]benzyl} oksy) benzyljpropylkarbamat (388)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:1); [2] :16 %.
'HNMR (DMSO-cfc): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,90-1,94 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,61-2,74 (3H,m), 2,90-3,01 (2H,m), 3,46 (lH,m), 3,52-3,56 (3H,m), 3,66 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,75 (2H,s), 4,79-4,84 (lH,m), 4,99-5,02 (3H,m), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,79 (2H,d), 7,01-7,08 (4H,m), 7,02 (2H,m), 7,23-7,32 (3H,m), 7,40 (lH,d), 7,54-7,61 (2H,m), 7,68-7,76 (3H,m); MS: 837(M+).
Eksempel 173
Trinn 1: (3^,3a5,6a/?)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl(45,5^)-5-{ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-{[5-(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 3-(klormetyl)-5-(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)-l,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 time.
Trinn 2:
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-1 -(4- {[5-(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzyl)-2-hydroksypropylkarbamat (3 89)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:3); [2] :4 %.
'HNMR (DMSO-rftf): S 0,74 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,13-1,28 (2H,m), 1,90 (lH,m), 2,31-2,37 (2H,m), 2,71 (6H,m), 2,90-3,00 (2H,m), 3,46-3,53(4H,m), 3,64 (lH,m), 3,78 (lH,m), 4,80 (lH,m), 5,01 (lH,m), 5,23 (2H,m), 6,11 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,02 (lH,dd), 7,09 (lH,d), 7,19-7,22 (2H,m), 7,26 (lH,d); MS: 770(M+).
Eksempel 174
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-{[5-(2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 3-(klormetyl)-5-(2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 time.
Trinn 2:
(3/Ua£6a/f)-heksahydrofuro[2,3-6]^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-2-hydroksy-1 -(4- {[5-(2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3 - yl]metoksy}benzyl)propylkarbamat (390)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:2); [2]:24 %.
*H NMR (DMSO-rftf): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,12-1,19 (lH,m), 1,26-1,37 (lH,m), 1,90-1,93 (lH,m), 2,28-2,38 (lH,m), 2,62-2,74 (3H,m), 2,90-3,00 (2H,m), 3,45(lH,m), 3,51-3,55 (3H,m), 3,64-3,69 (lH,m), 3,78 (lH,dd), 3,88 (3H,s), 4,79 (lH,dd), 5,00 (lH,d), 5,22 (2H,s), 5,40 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,08-7,12 (3H,m), 7,20-7,23 (2H,m), 7,26 (2H,d), 7,63 (lH,t), 7,94 (lH,d); MS: 781(M+).
Eksempel 175
Trinn 1:
(3Æ,3a5,6aÆ)-heksahydromro[2,3-6]ruran-3-yl(4S',5/f)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-(4-{[5-(4-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 3-(klormetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 time.
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro^^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino] -2-hydroksy-1 -(4- {[5-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3 - yl]metoksy}benzyl)propylkarbamat (391)
[1]: a, Heksan-EtOAc (1:5); [2]: 44 %.
'H NMR (DMSO-rftf): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,12-1,19 (lH,m), 1,24-1,36 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,32-2,38 (lH,m), 2,62-2,74 (3H,m), 2,90-3,00 (2H,m), 3,46(lH,m), 3,51-3,55 (3H,m), 3,66 (lH,m), 3,76-3,79 (lH,m), 3,82 (3H,m), 4,79 (lH,dd), 5,00 (lH,d), 5,20 (2H,s), 5,40 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,08-7,13 (3H,m), 7,20-7,23 (2H,m), 7,26 (lH,d), 8,02 (2H,d); MS: 781(M+).
Eksempel 176
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydroforo ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(2'-cyano[l,r-bifenyl]-4-yl)metoksy]benzyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
[1]: 4'-(brommetyl)[l,l'-bifenyl]-2-karbonitril; [2]: 20°C; [3]: 3 timer; MS: 824 (M+).
Trinn 2: (37UaS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6] fonyl)(isobutyl)amino]-1 - {4-[(2'-cyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)metoksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (392)
[1]: b, Heksan-EtOAc (1:2); [2] :54 %. •h NMR (DMSO-40: 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,19 (lH,m), 1,26-1,38 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,32-2,38 (lH,m), 2,65-2,75 (3H,m), 2,90-3,01 (2H,m), 3,30(lH,m), 3,46 (lH,m), 3,52-3,56 (3H,m), 3,66 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,81 (IFLdd), 4,99 (lH,d), 5,08 (2H,s), 5,44 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,86 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,08 (2H,d), 7,20-7,22 (2H,m), 7,27 (lH,dd), 7,52-7,60 (6H,m), 7,75 (lH,t), 7,91 (lH,d); MS: 784(M+).
Eksempel 177
Trinn 1: (3/f,3aS,6aÆ)-heksahydrotø^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-[4-(cyanometoksy)benzyl]-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: kloracetonitril; [2]: 20°C; [3]: 3 timer; MS: 672 (M+).
Trinn 2: (3/UaS,6aiO-heksahya^ofuro[2,3-&]fo ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-l-[4-(cyanometoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
(393)
[1]: c, Heksan-EtOAc (50:1); [2]: 48 %.
<l>H NMR (DMSO-cfc): 5 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,36-1,41 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,31-2,37 (lH,m), 2,65-2,74 (3H,m), 2,89-3,00 (2H,m), 3,43(lH,m), 3,52-3,60 (2H,m), 3,71 (lH,m), 3,78-3,82 (lH,m), 4,29-4,34 (2H,m), 4,79-4,84 (lH,m), 5,00 (lH,d), 5,46 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,76 (2H,d), 7,01-7,07 (3H,m), 7,20-7,28 (lH,m), 7,26 (lH,m), 7,33 (lH,m), 7,45 (lH,m); MS: 632(M+).
Eksempel 178
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofu^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]metyl}-4-{4-[(l-benzyl-l//-imidazol-2-yl)metoksy]ben2yl}-2,2-dimetyl-1,3 -oksazolidin-3-karboksylat
[1]: l-benzyl-2-(klormetyl)-lF-imidazolhydroklorid; [2]: 20°C; [3]: 3 timer; MS: 803
(M+).
Trinn 2:
(3Æ,3aS,6aÆ)-heksahyckofii^ ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-1 - {4-[(l -benzyl-1 //-imidazol-2-yl)metoksy]benzyl} -2-hydroksypropylkarbamat (394)
[1]: b, EtOAc-EtOH(l-.l); [2]: 29 %.
'HNMR (DMSO-dV): 8 0,75 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,11-1,32 (2H,m), 1,88-1,94 (lH,m), 2,28-2,40 (lH,m), 2,65-2,74 (3H,m), 2,86-3,01 (2H,m), 3,26(lH,m), 3,43-3,48 (lH,m), 3,52-3,57 (2H,m), 3,62-3,66 (lH,m), 3,79 (lH,dd), 4,81 (lH,dd), 4,95-5,05 (3H,m), 5,19 (2H,s), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H,s), 6,80 (2H,d), 6,88 (lH,m), 7,02-7,06 (3H,m), 7,11-7,15 (2H,m), 7,20-7,30 (6H,m); MS: 763(M+).
Eksempel 179
Trinn 1: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl) amino]metyl}-4-[4-(benzyloksy)benzyl]-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
Reaksjonen ble utført som beskrevet for N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oksykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-benzyloksy-benzyl)-5-i-butyl-[(3,4-metylendioksyfenyl)sulfonyl]-aminometyl-2,2-dimetyl-oksazolidin. (Utb.=67%) 'HNMR (CDCI3): 6 1,08 (lH,m), 1,25 (2H,m), 1,45-1,80 (5H,m), 1,48 (3H,s), 1,64 (3H,s), 1,85 (2H,m), 2,25 (lH,m), 2,65-3,45 (7H,m), 3,80 (3H,m), 3,95 (lH,m), 4,21 (lH,m), 4,28 (lH,m), 4,88 (lH,dd), 5,03 (2H, s), 5,65 (lH,d), 6,01 (2H,s), 6,80-7,50 (12H,m).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrof^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl)amino] -1 - [4-(benzyloksy)benzyl] -2-hydroksypropylkarbamat (395)
Karbamatdannelsen ble utført som beskrevet for (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N((lS,2R)-l-(4-benzyloksy-benz^^^ sulfonyl]-amino-2-hydroksypropyl-karmamat. (Utb.=79%)
<1>HNMR(DMSO-d6): 8 1,05 (lH,m), 1,20 (lH,m), 1,30-1,70 (8H,m), 2,19 (lH,m), 2,36 (lH,t), 2,70-2,95 (4H,m), 3,10 (lH,dd), 3,40-3,60 (4H,m), 3,65 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,81 (IFLdd), 5,00 (3H, s+d), 5,46 (lH,d), 6,13 (2H,s), 6,83 (2H,d), 7,00-7,41 (HH,m). MS: 708 (M)+.
Eksempel 180
Trinn 1:
ter/-butyl-( 1 S, 2R)-1 - [4-(benzyloksy)benzyl] -3 - [(cyklopentylmetyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat
Reaksjonen ble utført som beskrevet ovenfor unntatt at cyklopentylmetylamin ble anvendt i reaksjonen. (Y: 91%)
lH NMR: (CDCI3): 8 1,08-1,23 (2H,m), 1,34 (9H,s), 1,48-1,59 (4H,m), 1,72-1,77 (2H,m), 1,91-2,02 (lH,m), 2,45-2,54 (2H,m), 2,67 (2H,m), 2,77-2,82 (lH,m), 2,88 (lH,dd), 3,41 (lH,m), 3,73 (lH,m), 4,64 (lH,d), 5,01 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,12 (2H,d), 7,28-7,41 (4H,m).
Trinn 2:
/er/-butyl-(liS,2Æ)-3-[(l ,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl) (cyklopentylmetyl)amino]-1 -[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat
Reaksjonen ble utført som beskrevet ovenfor unntatt at /er?-butyl-(15,2i?)-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-3-[(cyklopentylmetyl)amino]-2-hydroksypropylkarbamat ble anvendt i reaksjonen. (Y: 88%)
Denne forbindelse ble anvendt som den var i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3:
(3/f,3aS,6aÆ)-heksahydro^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl) amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3 -karboksylat
Denne reaksjon ble utført som beskrevet ovenfor unntatt at rer^-butyl-fliS^^-S-fCl^-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl)amino]-l-[4-(benzyloksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat ble anvendt i reaksjonen. (Y: 59%)
'HNMR: (CDCb): 8 1,02-1,12 (lH,m), 1,20-1,33 (lH,m), 1,45-1,76 (5H,m), 1,47 (3H,s), 1,65 (3H,s), 1,87 (2H,m), 2,16-2,30 (lH,m), 2,66-2,70 (2H,m), 2,78-2,88 (2H,m), 2,98-3,04 (lH,m), 3,11-3,20 (lH,m), 3,37-3,41 (2H,m), 3,75-3,85 (2H,m), 3,91-3,96 (lH,m), 4,17-4,21 (lH,m), 4,26-4,28 (lH,m), 4,87 (lH,dd), 5,66 (lH,dd), 6,04 (2H,s), 6,74 (2H,d), 6,82 (lH,d), 6,96 (2H,d), 7,02 (lH,d), 7,04-7,07 (lH,m), 7,11
(lH,dd)
Trinn 4:
Generell prosedyre for aralkylering av (3/f,3a5,6a^)-heksahydrofuro[2,3-6]furan-3-yl (45,5/i)-5-{[(l,3-benzodioksol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl) amino]metyl}-4-(4-hydroksybenzyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin-3-karboksylat
Denne prosedyre ble utført som beskrevet ovenfor under anvendelse av aralkylhalogenid [1], under omrøring ved den angitte temperatur [2] i det angitte antall timer [3].
(37UaS,6aÆ)-heksahydrofuro^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl) amino]metyl}-4-{4-[(3-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2,2-dimetyl-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: 3-cyanobenzylbromid; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 774 (M+).
Trinn 5:
Generell prosedyre for avbeskyttelsen
Denne reaksjon ble utført som ovenfor under anvendelse av HCl/dioksan
(37f,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]tø^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl)amino]-l-{4-[(3-cyanobenzyl)oksy]benzyl}-2-hydroksypropylkarbamat (396)
[1]: c, EtOAc-Heksan; [2] :60%. 1 H-NMR: (DMSO): 5 1,10 (lH,m), 1,17-1,32 (2H,m), 1,35-1,72 (5H,m), 2,21 (lH,m), 2,39 (lH,m), 2,74-3,00 (4H,m), 3,11-3,18 (lH,m), 3,46-3,62 (4H,m), 3,64-3,70 (lH,m), 3,84 (lH,dd), 4,85 (lH.dd), 5,03 (lH,m), 5,11 (2H,s), 5,50 (lH,d) 6,16 (2H,s), 6,87 (2H,d), 7,05-7,13 (3H,m), 7,25 (2H,d), 7,31 (lH,d), 7,60 (lH,t), 7,76-7,80 (2H,m), 7,88 (lH,s); MS: 734(M+).
Eksempel 181
Trinn 1
(3Æ,3aS,6a/f)-heksahy&of^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl)-amino]metyl}-4-[4-(cyanometoksy)benzyl]-2,2-dimetyl-1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: kloracetonitril; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 698 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl)amino]-1 -[4-(cyanometoksy)benzyl]-2-hydroksypropylkarbamat (397)
[1]: b, EtOAc-Heksan (2:1); [2]: 77%.
'H NMR: (DMSO): 8 1,10 (lH,m), 1,24 (2H,m), 1,40-1,70 (7H,m), 2,20-2,26 (lH,m), 2,35-2,43 (lH,m), 2,78-2,98 (4H,m), 3,11-3,19 (lH,m), 3,48-3,51 (lH,m), 3,55-3,65 (3H,m), 3,73-3,78 (lH,m), 3,84 (lH.dd), 4,33 (2H,s), 4,85 (lH,dd), 5,02 (lH,d), 5,51
(lH,d), 6,16 (2H,s), 6,80 (2H,d), 7,05-7,12 (3H,m), 7,22-7,25 (lH,m), 7,31 (lH,dd), 7,36 (lH,m), 7,46 (lH,m); MS: 658(M+).
Eksempel 182
Trinn 1: (3/UaS,6a/f)-heksahydrofo^ ylsulfonyl)(cyklopentylmetyl) amino]metyl}-2,2-dimetyl-4-[4-(2-pyridinylmetok-sy)benzyl] -1,3 -oksazolidin-3 -karboksylat
[1]: 2-pikolylklorid HC1; [2]: 20°C; [3]: 12 timer; MS: 750 (M+).
Trinn 2: (3Æ,3aS,6aÆ)-heksahydrofuro[2,3-6]^ ylsiufonyl)(cyklopentylmetyl)amino]-2-hydroksy-l-[4-(2-pyridinylmetok-sy)benzyl]propylkarbamat (398)
[1]: b, EtOAc; [2] :47%.
'HNMR: (DMSO): 8 1,14 (lH,m), 1,24 (2H,m), 1,40-1,70 (7H,m), 2,22 (lH,m), 2,39 (lH,m), 2,74-2,96 (4H,m), 3,10-3,15 (lH,m), 3,51-3,59 (4H,m), 3,63-3,70 (lH,m), 3,83 (lH,dd), 4,84 (lH,dd), 5,01 (lH,m), 5,10 (2H,s), 5,27 (lH,d) 6,15 (2H,s), 6,87 (2H,d), 7,04-7,12 (3H,m), 7,21-7,25 (2H,m), 7,30-7,34 (2H,m), 7,48 (lH,d), 7,81 (lH,t), 8,55 (lH,d); MS: 710(M+).
Eksempel 183
Anti- viral aktivitet
Vi målte enzyminhiberingskonstantene av forbindelsene opplistet i Tabell I mot HIV-1-protease under anvendelse av metodene beskrevet av: B. Maschera et al., "Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem., 271, s. 33231-35 (1996); og M. V. Toth et al., Int. J. Peptide Protein Res. 36, s. 544-50 (1990)
Antiviral aktivitetsundersøkelse i MT4-celler
Antiviral HIV-aktivitet og forbindelsenes induserte cytotoksisitet ble målt parallelt ved hjelp av en propidiumjodid-basert prosedyre i den humane T-cellelymfotropvirus-trans-formerte cellelinje MT4. Alikvoter av testforbindelsene ble fortynnet i serie i medium
(RPMI1640,10% føtalt kalveserum (FCS), og gentamycin) i 96-brønners plater (Costar 3598) under anvendelse av en Cetus Pro/Pette. Eksponensielt voksende MT4-celler ble høstet og sentrifugert ved 1000 rpm i 10 min i en Jouan-sentrifuge (modell CR 4 12). Cellepelleten ble suspendert på nytt i friskt medium (RPMI 1640,20% FCS, 20% IL-2, og gentamycin) til en tetthet på 5 x 10^ celler/ml. Cellealikvoter ble infisert ved tilsetning av HIV-1 (stamme UIB) fortynnet for å frembringe en viral multiplisitet av infeksjon på 100 x TCID50. En lignende cellealikvot ble fortynnet med medium for å fremskaffe en uekte infisert kontroll. Celleinfeksjonen fikk foregå i 1 time ved 37° i en vevskulturinkubator med fuktet 5% C02-atmosfære. Etter 1 times inkubasjon ble virus-/cel-lesuspensjonene fortynnet 6-ganger med friskt medium, og 125 ul av cellesuspensjonen ble tilsatt til hver brønn i platen inneholdende forhåndsfortynnet forbindelse. Platene ble deretter plassert i en vevskulturinkubator med fuktet 5% CO2 i 5 dager. Ved slutten av inkubasjonsperioden ble 27 ul av 5% Nonidet-40 tilsatt til hver brønn i inkubasjonspla-ten. Etter grundig blanding med en Costar multitip-pipetteanordning ble 60 ul av blandingen overført til filter-bunnede 96-brønners plater. Platene ble analysert i et automa-
tisert assay-instrument (Screen Machine, Idexx Laboratories). Undersøkelsen anvender en propidiumjodidfarve for å bestemme DNA-innholdet i hver brønn.
REFERANSER
1. Averett, D.R. 1989. Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays.J Virol. Methods 23: 263-276. 2. Schwartz, O., et al. 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6):441-447. 3. Daluge, S.M., et al. 1994. 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immuno-deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents andChemother., 38 (7):1590-1603.
Anti-viruspotensialet i MT-4 celler av forbindelsene angitt i tabellene 1 og 2 ble bestemt under anvendelse av ovennevnte teknikk. Resultatene er vist i tabell A.
Anti-viruspotensialet i MT-4-celler av forbindelsene angitt i tabellene 1 og 2 ble bestemt under anvendelse av ovennevnte teknikk. Resultatene er vist i tabell A.
Tabell A. Antiviral aktivitet av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I tabell A er følgende klassifikasjoner blitt brukt: A <0,001uM
0,010 >B>0,001 uM
0,100 >C>0,010uM
D >0,luM
"NA" = forbindelsen ble ikke testet.
Anti- viral aktivitet mot resistente vimser
EP 13 og D545701, to multiproteaseinhibitor-resistente vimser, ble anvendt for å vurdere potensialet mot mutante vimser. Disse vimser inneholder følgende mutasjoner i forhold til konsensussekvensen for villtypevirus: D545701- 14: Proteaseaminosyresekvens: L10I, L19Q, K20R, E35D, M36I, S37N, M46I, I50V, I54V, I62V, L63P, A71V, V82A, L90M; revers-transkriptaseaminosyre-sekvens: E28K, K32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F, M41M/1, K43E, Y181Y/C
EP13: Protease-aminosyresekvens: M46I, L63P, A71V, V82F/1,184V; Ingen revers-transkriptasemutasj oner.
Referensedata for følgende proteaseinhibitorer er (D545701-14; EP13):
Undersøkelser av ovennevnte mutante vimser ble utført som beskrevet ovenfor for villtypevirusen, og resultatene er vist nedenfor i tabell B.
Tabell B
I tabell B er følgende klassifikasjoner blitt brukt: A < 0,001 uM
0,010 >B> 0,001 uM
0,100 >C> 0,010 uM
D > 0,1 uM
"NA" = forbindelse ble ikke testet.
Samtidig som vi ovenfor har presentert et antall utførelsesformer av denne oppfinnelse, er det åpenbart at vår grunnleggende konstruksjon kan endres for å fremskaffe andre utførelsesformer som utnytter metodene i denne oppfinnelse. Derfor vil det være underforstått at omfanget av denne oppfinnelse skal defineres av kravene som er vedlagt og ikke av de spesifikke utførelsesformer som er blitt presentert ovenfor ved hjelp av eksempler.

Claims (24)

1. Forbindelse med formel (II): og farmasøytisk akseptable salter derav; hvori: A er R'-C(0)-, hvori R' er valgt fra gruppen bestående av fenoksy Ci-C4alkyl-som eventuelt er substituert med Ci-Céalkyl-; Ci-Cgalkoksy- som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra -CN og di- (Ci-C6alkoksy-); R<8> er valgt fra gruppen bestående av H; fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av NO2, -COOH, og fenyl som eventuelt er substituert med - CN; fenylsulfonyl (som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, -NO2, og Ci-C3alkylendioksy); di-(C 1 -C6alkyl)amino-iminometyl; aminokarbonyl; Ci-C6alkylaminokarbonyl som eventuelt er substituert med imidazolyl Ci-Céalkyl; di-(C i -C6alkyl)aminokarbonyl; pyridyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, -NO2, og -CN; og Ci-Qalkyl, hvori Ci-C6alkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av: halogen, -NH2, -CF3, -CN, OH, C1 -Cealkyloksykarbonylamino, Ci-C6alkanoylamino som eventuelt er substituert med ett eller flere Q-Céalkyloksy, C1 -Cfialkylsufonylamino, C1 -C6alkylaminokarbonylamino, di-(C 1 -C6alkyl)aminokarbonylamino, C1 -Cealkylamino, di(C 1 -C6alkyl)amino, Ci-Céalkoksy Ci-C6alkylamino, di(Ci-C6alkoksy Ci-C6alkyl)amino, benzoylamio, aminokarbonyl, C1 -C6alk<y>laminokarbonyl, di(C 1 -C6alkyl)aminokarbonyl, aminokarbonyloksy, Ci-C6alkylamino karbonyloksy, C1 -Céalkoksykarbonyl, -COOH, Ci-Céalkylamino tiokarbonylamio, amino cyanoiminometylamino, fenoksy cyanoiminometylamino, Ci-C6alkylamino cyanoimiometylamino, di-(Ci-C6alkyl)amino-cyanoiminometylamino, morfolinyl, piperazinyl som eventuelt er substituert med Cj-C6alkyl, pyridyl, isoksazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, halogen, -CF3, - CN, NH2, Ci-C6alkyltio, tiadiazolyl, og fenylsulfonyl Ci-C4alkyl, pyrazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-C$alkyl, tienyl, furyl, tiazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl, furylkarbonylamino, tienylkarbonylamino, morfolino-cyanoimiometylamino, pyridylamino som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CN, og -CF3, pyridyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, og NO2, pyrimidinylamio, tiazolidinyl, pyrrolidinyl, triazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl, benzotienyl, pyrazolylamino, oksadiazolyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl-; fenyl som eventuelt er substituert med Ci-Cgalkoksy-; og isoksazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-Cealkyl-; tiadiazolyl som eventuelt er substituert med halogen, imidazolyl som eventuelt er substituert med fenyl- Ci-Céalkyl, morfolinokarbonyl, sulfat, og naftyl; D' er Ci-Cisalkyl eller C3-C7cykloalkyl, hvori D' eventuelt omfatter én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CN, Ci-C6alkoksy, og -0-C(0)N(R<3>)2, hvori R<3> er H eller d-C6alkyl; E er valgt fra gruppen bestående av benzotiazyl og fenyl, hvori E eventuelt omfatter én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Csalkyl, -OH, -NH2, -NO2, Cl-C6alkanoyl, hydroksyamino, og Ci-C3alkylendioksy som eventuelt er substituert med én eller flere halogen; og hver R<7> er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<8> er en Ci-C4-forgrenet eller rettkjedet alkyl, hvori den Ci-C4-forgrenete eller rettkjedete alkylen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av C i -Cealkyloksykarbonylamino, Ci-C6alkanoylamino som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-Cealkyloksy, Ci -Céalkylsufonylamino, C i -C6alkylaminokarbonylamino, di-(C i -C6alkyl)aminokarbonylamino, Ci-C6alkylamino, di(Ci-C6alkyl)amino, CpCealkoksy Ci-C6alkylamino, di(Ci-C6alkoksy Ci-C6alkyl)amino, benzoylamio, aminokarbonyl, C i -Cgalkylaminokarbony 1, di(C i -C6alkyl)aminokarbonyl, aminokarbonyloksy, Ci-C6alkylamino karbonyloksy, C i -C6alkoksykarbonyl, -COOH, Ci-C6alkylamino tiokarbonylamio, amino cyanoiminometylamino, fenoksy cyanoiminometylamino, Ci-Céalkylamino cyanoimiometylamino, di-(C i -C6alkyl)amino cyanoiminometylamino, furylkarbonylamino, tienylkarbonylamino, morfolino cyanoimiometylamino, pyridylamino som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CN, og -CF3, pyrimidinylamio, pyrazolylamino, og morfolinokarbonyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R n er en Ci-Gi-forgrenet eller rettkjedet alkyl, hvori den Ci-C4-forgrenete eller rettkjedete alkylen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av: morfolinyl, piperazinyl, pyridyl, isoksazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, halogen, -CF3, - CN, -NH2, Ci-C6alkyltio, tiadiazolyl, og fenylsulfonyl Ci-C4alkyl, pyrazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-Céalkyl, tienyl, furyl, tiazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl, tiazolidinyl, pyrrolidinyl, triazolyl som eventuelt er substituert med Ci-Céalkyl, benzotienyl, oksadiazolyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkyl-, fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6alkoksy- og isoksazolyl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-C6alkyl-, tiadiazolyl som eventuelt er substituert med halogen, imidazolyl som eventuelt er substituert med fenyl- Ci-Céalkyl, og naftyl;
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori: D' er -CH2-R", hvori R" er valgt fra gruppen bestående av: isobutyl, hvori m er 0 til 3.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori E er valgt fra gruppen bestående av:
6. Forbindelsen ifølge krav 1, hvori R<8> er valgt fra gruppen bestående av:
7. Forbindelsen ifølge krav 1, hvori R<8> er valgt fra gruppen bestående av:
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<8> er valgt fra gruppen bestående av: og
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<8> er valgt fra gruppen bestående av:
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<8> er valgt fra gruppen bestående av:
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori nevnte forbindelse er valgt fra forbindelsene med nummer: 18-20, 22-31,33-38,40-44,46,48-63,68-75, 202-215, 217-275, 277-290, 292-301, 303-307, 309-324, 326, 327, 329-340, 342-344, 346-349, 352-359, 361-392, 294-396 og 398, hvori nevnte forbindelse er som definert nedenfor:
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori nevnte forbindelse er valgt fra forbindelsene med nummer: 22,24,25,26,27, 31, 33, 35, 36,38,41,43,48,49,
51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 202, 203, 209, 213, 215, 223,227,231,233,236,237,239,243,247,250,260,263,271,281,289,293, 295, 309, 317, 319, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 og 396 hvori nevnte forbindelse er som definert nedenfor:
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori nevnte forbindelse er valgt fra: 54,209, 237, 281, 295, 309, 367 og 368, hvori nevnte forbindelse er som definert nedenfor:
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvori nevnte forbindelse er 368 som definert nedenfor:
15. Sammensetning omfattende en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 14, i en mengde som er tilstrekkelig for å inhibere en aspartylprotease; og en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Sammensetning ifølge krav 15, hvori nevnte sammensetning er i en farmasøytisk akseptabel form for administrasjon til et menneske.
17. Sammensetning ifølge krav 15, hvori nevnte sammensetning videre omfatter et ytterligere anti-viralt middel.
18. Sammensetning ifølge krav 15, hvori nevnte sammensetning omfatter minst ett ytterligere terapeutisk middel valgt fra (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroksymetyl)cyklobutyl]-guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroksymetyl)-2-oxetanosyl]guanin); acykliske nukleosider, så som acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir eller penciclovir; acykliske nukleosidfosfonater, så som (S)-l-(3-hydroksy-2-fosfonyl-metoksypropyl)cytosin (HPMPC); ribonukleotid-reduktaseinhibitorer, så som 2-acetylpyridin 5-[(2-kloranilino)tiokarbonyl) tiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoksytymidin; andre 2',3'-dideoksynukleosider så som 2',3'-dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin, 2\3'-dideoksyinosin, eller 2',3'-didehydrotymidin; andre aspartylproteaseinhibitorer, så som indinavir, ritonavir, nelfinavir, eller [3S-[3R<*>(1R<*>, 2S<*>)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oksatiolan nukleosidanaloger, så som (-)-cis-l-(2-hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan 5-yl)-cytosin (lamivudin) eller cis-l-(2-(hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoksy-3'-fluortymidin; 5-klor-2',3'-dideoksy-3'-fluoruridin; (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklo-penten-1 -metanol; ribavirin; 9-[4-hydroksy-2-(hydroksymetyl)but-l -yl]-guanin (H2G); tat-inhibitorer, så som 7-klor-5-(2-pyrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) eller 7-klor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferoner, så som a-interferon; renale ekskresjonsinhibitorer så som probenecid; nukleosidtransport-inhibitorer så som dipyridamol; pentoksifyllin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a-trichosanthin; fosfonomaursyre; immunomodulatorer, så som interleukin II eller thymosin; granulo-cyttmakrofag-kolonistimulerende faktorer; erythropoetin; løselig CD4 og genetisk konstruerte derivater derav; ikke-nukleosid revers-transkriptaseinhibitorer (NNRTI-stoffer), så som nevirapine (BI-RG-587), loviride (a-APA) eller delavuridin (BHAP); fosfonomaursyre; l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on-NNRTI-stoffer, så som (-)-6-klor-4-cyklopropyletynyl-4-trifluormetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (L-743,726 eller DMP-266); eller kinoksalin-NNRTI-stoffer, så som isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-l(2H)-kinoksalinkarboksylat (HBY1293).
19. Sammensetning i henhold til ethvert av kravene 15-18, hvori nevnte sammensetning er i en oralt tilgjengelig doseringsform.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-14 for fremstilling av et medikament for å behandle en pasient infisert med et virus som avhenger av en aspartylprotease i en obligatorisk hendelse i sin livssyklus.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 -14 for fremstilling av et medikament for å behandle en pasient infisert med HIV-I eller HIV-II.
22. Anvendelse ifølge krav 20 eller 21 hvori medikamentet ytterligere omfatter et ytterligere terapeutisk middel valgt fra (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroksymetyl)cyklobutyl]guanin [(-) BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroksymetyl)-2-oxetanosyl]guanin); acykliske nukleosider, så som acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir eller penciclovir; acykliske nukleosidfosfonater, så som (S)-l-(3-hydroksy-2-fosfonyl-metoksypropyl)cytosin (HPMPC); ribonukleotidreduktaseinhibitorer, så som 2-acetylpyridin-5-[(2-kloranilino)tiokarbonyl)tiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoksytymidin; andre 2',3'-dideoksynukleosider så som 2',3'-dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin, 2',3'-dideoksyinosin, eller 2',3'-didehydrotymidin; andre aspartylproteaseinhibitorer, så som indinavir, ritonavir, nelfinavir, eller [3S-[3R<*>(lR<*>,2S<*>)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hya,roksy-l-(fenylmetyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oksatiolan nukleosidanaloger, så som (-)-cis-l-(2-hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan 5-yl)-cytosin (lamivudine) eller cis-l-(2-(hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoksy-3'-fluortymidin; 5-klor-2',3'-dideoksy-3'-fluoruridin; (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklo-penten-l-metanol; ribavirin; 9-[4-hydroksy-2-(hydroksymetyl)but-l-yl]-guanin (H2G); tat-inhibitorer, så som 7-klor-5-(2-pyrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) eller 7-klor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferoner, så som a-interferon; renale ekskresjonsinhibitorer så som probenecid; nukleosidtransport-inhibitorer så som dipyridamol; pentoksifyllin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a-trikosantin; fosfonomaursyre; immunomodulatorer, så som interleukin II eller thymosin; granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktorer; erythropoetin; løselig CD4 og genetisk konstruerte derivater derav; ikke-nukleoside revers-transkriptaseinhibitorer (NNRTI-stoffer), så som nevirapine (BI-RG-587), loviride (a-APA) eller delavuridin (BHAP); fosfonomaursyre; l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on-NNRTI-stoffer, så som (-)-6-klor-4-cyklopropyletynyl-4-trifluormetyl-l,4-di-hydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (L-743,726 eller DMP-266); eller kinoksalin NNRTI-stoffer, så som isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-l(2H)-kinoksalinkarboksylat (HBY1293).
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 -14 for fremstilling av et medikament for å behandle en pasient diagnostisert med AIDS; AIDS-beslektet kompleks (ARC); progressiv generalisert lymfadenopati (PGL); Kaposis sarkom, thrombocytopenia purpura; AIDS-beslektede neurologiske tilstander så som AIDS dementia-kompleks, multipel sklerose eller tropisk paraperesis; anti-HIV-antistoff-positive tilstander; eller HIV-positive tilstander.
24. Anvendelse ifølge krav 23 hvori medikamentet ytterligere omfatter et ytterligere terapeutisk middel valgt fra (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydrok-symetyl)cyklobutyl]guanin [(-) BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hyd-roksymetyl)-2-oxetanosyl]guanin); acykliske nukleosider, så som acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir eller penciclovir; acykliske nukleosidfosfonater, så som (S)-l-(3-hydroksy-2-fosfonyl-metoksypropyl)cytosin (HPMPC); ribonukleotid-reductaseinhibitorer, så som 2-acetylpyridin-5-[(2-kloranilino)tiokar-bonyl)tiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoksytymidin; andre 2',3'-dideoksynukleosider så som 2',3'-dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin, 2',3'-dideoksyinosin, eller 2',3'-didehydrotymidin; andre aspartylproteaseinhibitorer, så som indinavir, ritonavir, nelfinavir, eller [3S-[3R<*>(1R<*>, 2S<*>)]]-[3[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oksatiolan nukleosidanaloger, så som (-)-cis-l-(2-hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan 5-yl)-cytosin (lamivudine) eller cis-l-(2-(hydrok-symetyl)-l,3-oksatiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoksy-3'-fluortymidin; 5-klor-2' ,3' -dideoksy-3' -fluoruridin; (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol; ribavirin; 9-[4-hydroksy-2-(hydroksy-metyl)but-l-yl]-guanin (H2G); tat-inhibitorer, så som 7-klor-5-(2-pyrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) eller 7-klor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferoner, så som ct-interferon; renale ekskresjonsinhibitorer så som probenecid; nukleosid-transport-inhibitorer så som dipyridamole; pentoksifyllin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a-trichosanthin; fosfonomaursyre; immunomodulatorer, så som interleukin II eller thymosin; granulocyttmakofag-kolonistimulerende faktorer; erythropoetin; løselig CD4 og genetisk konstruerte derivater derav; ikke-nukleosid revers-transkriptaseinhibitorer-fNNRTI-stoffer), så som nevirapine (BI-RG-587), loviride (a -APA) eller delavuridin (BHAP); fosfonomaursyre; l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on-NNRTI-stoffer, så som (-)-6-klor-4-cyklopropyletynyl-4-trifluormetyl-l,4-di-hydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (L-743,726 eller DMP-266); eller kinoksalin-NNRTI-stoffer, så som isopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-l(2H)-kinoksalinkarboksylat (HBY1293).
NO20016034A 1999-06-11 2001-12-10 Sulfonamider som er inhibitorer av aspartylprotease, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse NO323951B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13907099P 1999-06-11 1999-06-11
US19021100P 2000-03-17 2000-03-17
PCT/US2000/015781 WO2000076961A1 (en) 1999-06-11 2000-06-08 Inhibitors of aspartyl protease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016034D0 NO20016034D0 (no) 2001-12-10
NO20016034L NO20016034L (no) 2002-01-18
NO323951B1 true NO323951B1 (no) 2007-07-23

Family

ID=26836833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016034A NO323951B1 (no) 1999-06-11 2001-12-10 Sulfonamider som er inhibitorer av aspartylprotease, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1194404B1 (no)
JP (2) JP4503896B2 (no)
KR (1) KR100762188B1 (no)
CN (2) CN101245058A (no)
AR (1) AR031520A1 (no)
AT (2) ATE534622T1 (no)
AU (1) AU779994B2 (no)
BR (1) BR0011745A (no)
CA (1) CA2380858C (no)
CO (1) CO5160337A1 (no)
CY (1) CY1112632T1 (no)
CZ (1) CZ303052B6 (no)
DE (1) DE60027722T2 (no)
DK (2) DK1686113T3 (no)
ES (2) ES2375823T3 (no)
HK (1) HK1046899B (no)
HU (1) HUP0300385A3 (no)
IL (3) IL146918A0 (no)
MX (1) MXPA01012808A (no)
MY (1) MY137777A (no)
NO (1) NO323951B1 (no)
NZ (1) NZ516003A (no)
PE (1) PE20010230A1 (no)
PL (1) PL210227B1 (no)
PT (2) PT1686113E (no)
SI (1) SI1194404T1 (no)
TN (1) TNSN00129A1 (no)
TR (3) TR200202528T2 (no)
TW (3) TWI318116B (no)
WO (1) WO2000076961A1 (no)
ZA (1) ZA200110177B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9912169A (pt) 1998-06-19 2001-04-10 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de protease de aspartil
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
SI1370543T1 (sl) 2001-02-14 2007-04-30 Tibotec Pharm Ltd Sirokospektralni 2-(substituirani-amino)-benzotiazol sulfonamidni inhibitorji HIV proteaze
US7285566B2 (en) * 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP2005523922A (ja) * 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
US6632816B1 (en) * 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
US20060148865A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-06 Martin Michael T Preparation of chemical compounds
EP1658276B1 (en) * 2003-08-18 2012-10-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
RU2405774C9 (ru) * 2003-12-15 2011-03-20 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
EP1732891A4 (en) 2004-03-11 2009-05-06 Sequoia Pharmaceuticals Inc RESISTANT PREVENTIVE INHIBITORS FOR RETROVIRAL PROTEASES
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
WO2007062526A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
JP2009544708A (ja) * 2006-07-24 2009-12-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ビスフラニルプロテアーゼ阻害剤
DK2089371T3 (da) 2006-11-09 2011-05-16 Tibotec Pharm Ltd Fremstillingsmåde til fremstilling af hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-OL
WO2008133734A2 (en) * 2006-11-21 2008-11-06 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating hiv infections
PT2152667E (pt) 2007-04-27 2011-04-06 Tibotec Pharm Ltd Processos para a preparação de derivados de n-isobutil-n- (2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobenzenosulfonilamida
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
WO2011036159A2 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Tibotec Pharmaceuticals Treatment and prevention of hiv infection
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN103193570B (zh) * 2013-04-09 2014-01-22 湖北来凤腾升香料化工有限公司 一种羟基高选择性保护方法
JPWO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2017-06-29 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
DE69130070T2 (de) * 1990-11-19 1999-04-29 Monsanto Co., St. Louis, Mo. Retrovirale protease inhibitoren
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DK0810209T3 (da) * 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP1462443A1 (en) * 1992-10-30 2004-09-29 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
DE69637380T2 (de) * 1995-01-20 2009-09-17 G.D. Searle Llc, Chicago Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PT815124E (pt) * 1995-03-10 2003-04-30 Searle & Co Inibidores protease retroviral sulfonamida hidroxietilamino aminoacido heterociclocarbonilo
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0861249A1 (en) * 1995-11-15 1998-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
GB9712504D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Dundee Teaching Hospitals Nhs Thermal imaging method and apparatus
WO1999010373A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-immunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of hiv infection
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300385A2 (hu) 2003-07-28
EP1194404B1 (en) 2006-05-03
CN100516034C (zh) 2009-07-22
IL146918A (en) 2010-06-16
CA2380858A1 (en) 2000-12-21
EP1686113A1 (en) 2006-08-02
BR0011745A (pt) 2002-03-19
TR200200407T2 (tr) 2002-08-21
DE60027722T2 (de) 2007-04-26
TW200425891A (en) 2004-12-01
TW593248B (en) 2004-06-21
AU779994B2 (en) 2005-02-24
KR20020033642A (ko) 2002-05-07
NZ516003A (en) 2004-02-27
CA2380858C (en) 2011-12-06
TW200804252A (en) 2008-01-16
NO20016034L (no) 2002-01-18
PL352830A1 (en) 2003-09-08
SI1194404T1 (sl) 2006-10-31
AU5600600A (en) 2001-01-02
DK1686113T3 (da) 2012-02-20
DK1194404T3 (da) 2006-09-04
DE60027722D1 (en) 2006-06-08
EP1686113B1 (en) 2011-11-23
CO5160337A1 (es) 2002-05-30
CY1112632T1 (el) 2016-02-10
MY137777A (en) 2009-03-31
JP2003502309A (ja) 2003-01-21
HK1046899B (zh) 2007-03-02
TWI318116B (en) 2009-12-11
WO2000076961A1 (en) 2000-12-21
PL210227B1 (pl) 2011-12-30
ES2263478T3 (es) 2006-12-16
CZ20014431A3 (cs) 2002-06-12
KR100762188B1 (ko) 2007-10-04
PE20010230A1 (es) 2001-03-15
ZA200110177B (en) 2003-01-13
ATE325091T1 (de) 2006-06-15
ATE534622T1 (de) 2011-12-15
TR200603871T2 (tr) 2007-01-22
CN1361765A (zh) 2002-07-31
AR031520A1 (es) 2003-09-24
PT1194404E (pt) 2006-08-31
TR200202528T2 (tr) 2003-02-21
IL146918A0 (en) 2002-08-14
JP2009046493A (ja) 2009-03-05
NO20016034D0 (no) 2001-12-10
PT1686113E (pt) 2012-02-20
MXPA01012808A (es) 2002-07-22
CN101245058A (zh) 2008-08-20
HK1046899A1 (en) 2003-01-30
CZ303052B6 (cs) 2012-03-14
ES2375823T3 (es) 2012-03-06
JP4503896B2 (ja) 2010-07-14
TNSN00129A1 (fr) 2005-11-10
EP1194404A1 (en) 2002-04-10
IL202633A (en) 2013-02-28
HUP0300385A3 (en) 2007-05-29
IL202633A0 (en) 2010-06-30
TWI299000B (en) 2008-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323951B1 (no) Sulfonamider som er inhibitorer av aspartylprotease, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
US6617350B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
US8455497B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
ES2235492T3 (es) Inhibidores de aspartil proteasa de tipo sulfonamida.
JP2010184932A (ja) アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
US6878728B1 (en) Inhibitors of aspartyl protease
MXPA00012637A (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees