NO320050B1 - Transmukosale formuleringer av levosimendan og anvendelse derav til fremstilling av faramasoytisk preparat. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår transmukosal, spesielt intraoral og intranasal. f.eks kinn, sublingual eller sinuoidal, preparater som omfatter levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som den aktive ingrediens og anvendelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat.

Levosimendan som er (-)-enantiomeren av [[4-(I,4,5,6-tetrahydro-4-mety]-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril(I), og fremgangsmåten til dets fremstilling er beskrevet i f.eks EP 555646 Bl. Levosimendan er virkningsfull ved behandling av hjertefeil, og har signifikant kalsiumavhengig binding til troponin. Anvendelse av levosimendan i behandlingen av myokardinal ischemi er beskrevet i W093/21921. Farmakokinetikken til levosimendan hos mennesker etter i.v. og oral dosering er beskrevet hos Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. PharmacoL, 26(Suppl.l), S57-S62, 1995.

Kliniske studier har konfirmert gode virkninger av levosimendan hos pasienter med hjertefeil.

Det er nå blitt funnet at terapeutisk effektive og konstante serumsnivåer av levosimendan blir hurtig oppnådd ved administrering av levosimendan transmukosalt, fortrinnsvis til oral eller nasal mukosa. Videre er det blitt funnet at ved å administrere levosimendan transmukosalt kan oppståen av uønskede bivirkninger, såsom hodepine og palpasjon forbundet med den orale administrering av levosimendan reduseres eller totalt unngås. Det er nå ment at aktive metabolitter dannet i gastrointestinaltraktus ved tarmbakterier bidrar til de observerte uønskede virkninger. Dannelsen av metabolitter i gastrointestinaltraktus kan reduseres eller totalt unngås ved transmukosal administrering.

Følgelig er hensikten med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som inneholder levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som administreres uten ovennevnte bivirkninger.

Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår i de vedlagte krav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer oså transmukosal, spesielt intraoral og intranasal, f.eks kinn, sublingual eller sinuoidal, preparater som omfatter levosimendan eller et farmasøytisk akseptabel salt derav som en terapeutisk aktiv ingrediens. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et legemiddel for transmukosal administrering, spesielt til oral og nasal mukosa av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Kort beskrivelse av tegningene.

Fig. 1 illustrerer in vitro frigjøring av levosimendan fra forskjellige slimhinneklebende kinnpreparater.

Den transmukosale administrering av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan generelt utføres ved å bringe en intakt slimhinne i kontakt med en kilde for levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og opprettholde nevnte kilde i kontakt med nevnte slimhinne i en tilstrekkelig tidsperiode for å indusere den ønskede terapeutiske virkning. Fortrinnsvis blir legemiddelet administrert til oral eller nasal mukosa såsom kinn-mukosa, sublingual-mukosa, bihule-mukosa, gommen eller indre leppe.

Den presise mengde av legemiddelet anvendt i henhold til oppfinnelsen er

avhengig av tallrike faktorer såsom alder og kroppsvekt til pasienten, pasientens tilstand og den ønskede anvendelsesvarighet. Den daglige dose av levosimendan til humane pasienter er innenfor området 0,1 til 500 mg, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg. Blodkonsentrasjonen av levosimendan i humane pasienter kan være ca. 1-300 ng/ml, fortrinnsvis 10-150 ng/ml, særlig 20-60 ng/ml. Tidsperioden til administrering av levosimendan fra et forsinket frigjøringspreparat såsom en transmukosal lapp er fra ca. 4-24 timer, typisk ca. 12 timer.

Kilden for legemiddel kan være ethvert transmukosalt preparat egnet for administrering av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig er legemiddelkilden ethvert preparat brukbart i orale, nasale, bihule eller vaginale-hulrom som kan formuleres ved å bruke konvensjonelle teknikker kjent på området. Foretrukne preparater er de som er brukbare i oral eller nasale hulrom. For eksempel kan preparatet være en kinn-tablett, en sublingual-tablett, en spray, og liknende preparat som oppløses eller desintegrerer idet legemiddelet leveres i' pasientens munn. En spray eller dråper kan brukes til å levere legemiddelet til nasale eller bihule hulrom. Nevnte preparat kan eller kan ikke levere legemiddelet på en forsinket måte. Fremstillingseksemplene for slike preparater er beskrevet f.eks i US patent nr. 4,764,378.

Egnet er kilden for legemiddelet et slimhinneklebende preparat. Et slimhinneklebende preparat er et preparat som ved kontakt med intakt slimhinne kleber seg til nevnte slimhinne i en tilstrekkelig tidsperiode slik at den ønskede terapeutiske virkning induseres. Preparatet kan være en halvfast sammensetning som beskrevet i f.eks WO 96/09829. Det kan være en tablett, et pulver, en gel eller film som omfatter en slimhinneklebende matriks som beskrevet f.eks i WO 96/30013. Preparatet kan også være en sirup som kleber seg til slimhinnen.

Egnede slimhinneklebende midler inkluderer de som er velkjent på området såsom polyakrylsyrer, som fortrinnsvis har molekylvekt på mellom ca. 450 000 til ca. 4 000 000, f.eks Carbopol™ 934 P; natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), f.eks Methocel™ Kl00, og hydroksypropylcellulose.

Preparatet kan også være i form av en bandasje, en lapp, anordning og liknende preparat som inneholder legemiddelet og klebes til en slimhinneoverflate. Egnede transmukosale lapper er beskrevet i WO 93/23011. En egnet lapp kan omfatte et rygglag. Rygglaget kan være enhver fleksibel film som forhindrer volumvæskestrøm og tilveiebringer en barriere mot tap av legemiddel fra lappen. Rygglaget kan være av ethvert konvensjonelt materiale såsom polyetylen, etylvinyl acetat kopolymer, polyuretan og liknende. På en lapp som omfatter en matriks som ikke i seg selv er slimhinneklebende kan den legemiddelholdige matriks kobles med eri slimhinneklebende komponent (såsom et slimhinneklebende middel som beskrevet ovenfor) for at lappen tilbakeholdes på slimhinneoverflaten. Egnede konfigurasjoner inkluderer en lapp eller anordning hvori matriks har en mindre periferi enn rygglaget slik at en del av rygglaget strekker seg utover periferien til matriks. Et slimhinneklebende lag dekker den utover strekkende del av rygglaget slik at undersiden av rygglaget bærer et lag av slimhinenklebende midler rundt sin periferi. Rygglaget og den perifere ring av slimhinneklebende midler tatt sammen danner et reservoar som inneholder en legemiddelholdig matriks (f.eks en tablett, gel eller pulver). Det kan være ønskelig å inkorporere et barriereelement mellom matriks og de slimhinneklebende midler for å isolere det slimhinneklebende middel fra matriks. Barriereelementet er fortrinnsvis hovedsakelig impermeabelt for vann og slimhinnevæsker som vil være til stede på de utvalgte klebesteder. En lapp eller anordning som har et slikt barriereelement kan hydreres bare gjennom en overflate som er i kontakt med slimhinnen, og det er ikke hydrert via reservoaret. Slike lapper kan fremstilles ved generelle fremgangsmåter vel kjent for de med kunnskaper på området.

Preparater som er nyttige i henhold til oppfinnelsen kan inneholde farmasøytiske ingredienser, såsom fyllmidler, smøremidler, desintegrerende midler, oppløsende vehikler, smakstoffer, fargestoffer o.l. Det kan være ønskelig i noen tilfeller å inkorporere en slimhinnemembranpenetrerende forsterker i preparatet. Egnede penetrasjonsforsterker inkluderer anioniske overflateaktive midler (f.eks natriumlauryl sulfat, natrium dodekyl sulfat,), kationiske overflateaktive midler (f.eks palmitoyl DL karnitin klorid, cetylpyridinium klorid), ikke-ioniske overflateaktive midler (f.eks polysorbat 80, polyoksetylen 9-lauryl eter, glyseryl monolaureat. polyoksyalkylener, polyoksyetylen 20 cetyl eter, lipider (f.eks oleinsyre), gallesalter (f.eks natrium glykocholat, natrium taurocholat), og beslektede forbindelser.

Oppfinnelsen vil i det videre gjøres klarere ved følgende eksempler, som er ment å være bare eksempler for oppfinnelsen.

EKSEMPLER

Eksempel 1. Biotilgjengelighet for levosimendan etter kinn og intravenøs administrering hos hunder.

Biotilgjengelighet av levosimendan ble undersøkt i hunder etter kinn og intravenøs administrering av 0,02 mg/kg av forbindelsen. Tre beagelhunder ble brukt som eksperimentdyr. Ved doseringstiden veiet alle dyrene tilnærmet 10 kg. Hundene ble gitt levosimendan som en intravenøs injeksjon eller kinnspray i én ukes intervaller. Egnet konsentrasjon (2 mg/ml i 96% etanol) av forbindelsen ble fremstilt i 10 ml rav-glassbeholdere forseglet med spraydyser (50 ml dose, Pfeiffer). 0,02 mg/kg kinndose ble således oppnådd ved å spraye to påfølgende 50 ul doser til kinnhulen hos dyrene, (doseringsvolumet var således 0.1 ml/10 kg). Den intravenøse dose (0,1 ml/kg) ble tatt fra samme flasker. 5 ml blod ble oppsamlet fra venå cephalica på følgende tider etter administrering: 0, 10 min, 20 min, 40 min, 1 t., 1,5 t. og 2 timer. Plasma ble adskilt og lagret frosset ved -20°C inntil det ble analysert.

Bestemmelse av levosimendan i hundeplasma

Levosimendan i hundeplasma ble bestemt ved en ikke-enantioselektiv metode, hvorved en automatisert prøvepreparatteknikk kombinert med "high performance liquid" kromogratografi. Plasmarensing ble utført ved "on-line" dialyse og dialysatet ble tilbakeholdt på en boranrikingskolonne. Analytten ble deretter separert på en analytisk kolonne og detektert med en stor UV-detektor. Kvanti teri ngs gren sen var 5 ng/ml og kvantiteringsområdet 5-500 ng/ml.

Apparatet ovenfor omfattet et Gilson ÅSTED (Automated Sequential Trace Enrichment System) system (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Ble, Frankrike). Dialysecellen ble tilpasset med en stor Kuprophan cellulosemembran med en molykylær "cut-off<1> verdi på 15 kDa og sporanrikingskolonnen var en Hypersil ODS (5,8 x 4.6 mm i.d., lOum). Det kromatografiske system besto av en LKB modell 2150 pumpe (Bromma, Sverige) og en Lichrosorb RP18 (250 x 4 mm 1. d., 10 ym) kolonne (Merck, Darmstadt, Tyskland). Detektoren var en Spektra 100 UV-ViS (Spektra-Physics, San Jose, CA, USA). Bølgelengden var 380 nm. Den mobile fase bestod av en 32 mM mononatrium dihyd rogen fosfatbuffer, metanol og tetrahydrofuran (45:65:1, v/v/v, pH 3.5). Gjennomstrømningshastigheten til den mobile fase var 1,0 ml/min.

Resultatene er vist i tabell 1.

Tabell 1 viser at levosimendan blir hurtig absorbert inn i blodet fra kinnsprayen og konstante serumnivåer av levosimendan blir oppnådd.

Eksempel 2. Fremstilling av slimhinneklebende kinntabletter og in vitro frigjøringseksperiment.

Fem forskjellige slimhinneklebende kinntablettformuleringer av levosimendan ble fremstilt i henhold til tabell 2.

Kinntabletter beskrevet ovenfor ble fremstilt ved å blande pulveret nødvendig for en porsjon av ønsket størrelsen i Turbula blander og pressing i en tablettpresser ved å bruke 7 mm stempel og 5-8 kN kompresjonsstyrke. Tykkelsen av tablettene var ca. 1,8 mm.

Frigjøring av levosimendan fra preparatene ble studert ved å bruke padlemetoden i henhold til USP XXII. Oppløsningsmediet var fosfatbuffer, pH 5,8. Rotasjonshastigheten til padlene var 50 rpm.

Figur 1 viser frigjøring (%) av levosimendan mot tiden (h) fra kinntablettene i tabell 2. Alle preparatene virket som langtidsvirkende preparater. Preparat I, II, III og IV friga levosimendan i henhold til nuheorden kinetikk opptil 10 timer. Tilsetting av NaCMC øket frigjøringen av levosimendan fra kinntabletter. Figuren viser at posisjonen til frigjøringskurven kan systematisk justeres ved hjelp av mengde og type av den slimhinneklebende polymer. Teksten i fig. 1 betyr

formulering I

■ formulering II

© formulering III

V formulering IV

formulering V

Claims (8)

1. Transmukosalt preparat, karakterisert ved at det omfatter levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en terapeutisk aktiv ingrediens, sammen med en eller flere farmasøytiske akseptable eksipienter.

2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det ved kontakt med intakt slimhinne kleber seg til nevnte slimhinne i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å indusere den ønskede terapeutiske virkning.

3. Preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at nevnte slimhinne er oral, nasal, bihule eller vaginal slimhinne.

4. Preparat som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at det omfatter slimhinneklebende matriks.

5. Preparat som angitt i krav 2, 3 eller 4, karakterisert ved at det er i form av en lapp.

6. Anvendelse av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et legemiddel for transmukosal administrering, særlig til oral eller nasal mukosa, av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Anvendelse som angitt i krav 6, hvori legemiddelet er til behandling av en person med behov for slik behandling.

8. Anvendelse som angitt i krav 6 eller 7, hvori legemiddelet bringes i kontakt med en intakt og opprettholdes nevnte kilde i kontakt med nevnte slimhinne i en tilstrekkelig periode til å levere nevnte levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.