[go: up one dir, main page]

NO318648B1 - Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning - Google Patents

Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning Download PDF

Info

Publication number
NO318648B1
NO318648B1 NO19953099A NO953099A NO318648B1 NO 318648 B1 NO318648 B1 NO 318648B1 NO 19953099 A NO19953099 A NO 19953099A NO 953099 A NO953099 A NO 953099A NO 318648 B1 NO318648 B1 NO 318648B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
tumor
stated
cell
acylfulvene
Prior art date
Application number
NO19953099A
Other languages
English (en)
Other versions
NO953099L (no
NO953099D0 (no
Inventor
Michael J Kelner
Trevor C Mcmorris
Raymond Taetle
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of NO953099D0 publication Critical patent/NO953099D0/no
Publication of NO953099L publication Critical patent/NO953099L/no
Publication of NO318648B1 publication Critical patent/NO318648B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger til å fremstille et legemiddel som inhiberer tumorvekst, farmasøytisk blanding som acylfulvenanaloger og den aktive forbindelse.
Foreliggende arbeid ble delvis støttet av forskningsstipendium CA-37641 fra National Institutes of Health. Regjeringen i USA har rettigheter vedrørende oppfinnelsen.
Kjemoterapi med et flertall av midler kurativt har potensial i noen hematologiske lidelser og avanserte, hurtig prolifererende, faste tumorer. Helbredende kjemoterapi er blitt tilgodesett av oppdagelsen av nye, relativt ikke-kryssresistente midler og mer effektiv benyttelse av eksisterende midler. Intervensjoner som øker effektiviteten til konvensjonelle midler inkluderer mer effektive regimer for administrering av et flertall av legemidler, minimalisering av legemiddeltoksisiteten og øket anvendelse av adjuvan s, kirurgisk eller strålingsterapi.
På tross av senere fremskritt, har fortsatt pasienter med mange typer av ondartede lidelser en betydelig risiko for tilbakefall og død. Etter tilbakefall kan noen pasienter reinduseres til remisjon med det opprinnelige behandlingsregimet. Høye doser av det opprinnelige kjemoterapeutiske middel eller anvendelse av tilleggsmidler er imidlertid ofte nødvendig, noe som indikerer utviklingen av minst delvis legemiddelresistens. Senere funn indikerer at resistens mot legemidler kan utvikles samtidig for flere midler, inkludert et som pasienten ikke ble eksponert for. Utviklingen av kreft som er resistent mot et flertall av legemidler (MDR) kan være en funksjon av kreftmasse og utgjør en viktig årsak til behandlingssvikt. For å overvinne denne legemiddelresistens anvendes høydose kjemoterapi med eller uten stråling og alogen eller autolog benmargstransplantasjon. Høydose kjemoterapi kan benytte de opprinnelige medikament(er) eller forandres og inkludere tilleggsmidler. Nytten av denne tilnærming er blitt demonstrert for hematopoietiske og faste tumorer. Utviklingen av nye legemidler som ikke viser kryssresistens med MDR fenotyper er nødvendig for å utvide det kurative potensial til foreliggende regimer og fasilitere kurative intervensjoner i tidligere behandlede pasienter.
I det senere er in vitro anti-tumor aktivitet til en ny klasse av naturlige produkter kalt illudiner, undersøkt i Kelner, M. et al., Cancer Res. 47:3186 (1987), som inkorporeres heri som referanse. Illudin S og M er to typer av illudiner, som er kjent og eksisterer. Illudiner har en kjemisk struktur som er fullstendig forskjellig fra andre kjemoterapeutiske midler. Uludinforbindelsen ble tidligere renset og utsatt for evaluering ved the National Cancer Institute Division of Cancer Treatment (NCI DCT) in vivo medikament-screening programmer som hadde en lav terapeutisk indeks i andre eksperimentelle tumorsystemer overensstemmende med NCI undersøkelser. Den ekstreme toksisiteten til illudiner har forhindret enhver applikasjon i human kreftterapi.
I WO 91/04754 (Kelner, M. J. et al) beskrives en fremgangsmåte til å inhibere tumorcellevekst i et individ hvor tumoren blir brakt i kontakt med illudinanaloger som hemmer cellevekst uten å utvise utstrakt toksisitet. Den variable R-kjeden i disse analoger er imidlertid forskjellig fra analogene i foreliggende oppfinnelse.
Det er således en hensikt å tilveiebringe kjemoterapeutiske midler uten ovennevnte ulemper til å fremstille antitumor legemidler. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Det er således et behov for kjemoterapeutiske midler som er toksiske for tumorer og spesielt MDR-tumorer og har en adekvat terapeutisk indeks for å kunne være effektive i in vivo behandling. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller dette behovet og tilveiebringer beslektede fordeler.
Det er tilveiebragt en anvendelse av en forbindelse med formel
hvori R er selektert fra gruppen som består av: til fremstilling av et legemiddel som er effektivt til å inhibere tumorvekst i et subjekt, en farmasøytisk blanding som inneholder forbindelsen og forbindelsen i seg selv. Figur 1 viser virkningen av 6-hydroksymetylacylfulven og andre konvensjonelle anticancermidler på humant lunge adenokarsinom MV522. Figur 2 viser virkningen av forskjellige doser av 6-hydroksymetylacylfulven på humant lunge adenokarsinom MV522.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt en anvendelse av acylfulvenanaloger til fremstilling av ét legemiddel som er effektivt til å inhibere tumorvekst i et subjekt, acylfulvenanalogen og et farmasøytisk preparat som inneholder acylfulvenanalogen.
Analogen er en acylfulvenanalog som har strukturen:
hvori R er:
Ved "inhiberende" er det ment enten reduksjon av tumorcelleveksthastighet uten behandling eller å forårsake at tumorcellemassen minsker i størrelse. Inhibering inkluderer også en fullstendig regresjon av tumoren. Således kan analogene enten være cytostatiske eller cytotoksiske til tumorcellene.
Subjektet kan være ethvert dyr som har en tumor. Analogene er effektive på humane tumorer in vivo, så vel som humane tumorcellelinjer in vitro.
Tumoren kan bringes i berøring med analogen som er anvendt til fremstilling av et legemiddel ved enhver effektiv fremgangsmåte, hvorav mange er velkjent på området. Administrasjonsveien til subjektet kan inkludere intravenøs, oraj eller intraperitoneal og oral og nasal innhalasjon. Den foretrukne administrasjonsvei avhenger av subjektet og type av tumor en har med å gjøre.
Søkerne har gjort den overraskende oppdagelsen at analoger av illudin S og M kan fremstilles som er mindre toksiske enn illudin S og M, men er mer effektive som kjemoterapeutisk middel in vivo. Som bemerket ovenfor, har illudin S og M en lav terapeutisk indeks på grunn av den ekstreme toksisitet og kan derfor ikke anvendes terapeutisk hos mennesker. Søkerne har oppdaget at forskjellige modifikasjoner av illudin S og M inhiberer nukleofiler fra å reagere med forbindelsen. Dette resulterer i mindre lett åpning av syklopropanringen og reduserer toksisiteten til forbindelsen in vivo, mens det resulterer i en høy terapeutisk indeks..Søkerne har videre gjort den oppdagelse at en acylfulvenanalog, 6-hydroksymetylacylfulven er markert mer effektiv enn tidligere kjent for S og M illudinanaloger.
De forskjellige R-grupper listet opp definerer områder som ikke påvirker de vitale funksjonelle grupper i illudiner eller deres analoger og kan derfor være en stor variasjon av substituenter. Således har søkerne til hensikt at de forskjellige R-grupper som er listet opp kan konstrueres som angitt i de vedlagte krav.
Den terapeutisk effektive mengde av analogene varierer med subjektet. Det har imidlertid blitt funnet at relativt høye doser av analogene kan administreres på grunn av den nedsatte toksisitet sammenlignet med illudin S og M. En terapeutisk mengde på mellom 30 og 112000 ug pr. kg kroppsvekt er blitt funnet spesielt effektiv for intravenøs administrering, mens 300 til 112000 ug pr. kg kroppsvekt er effektivt dersom det administreres intraperitonealt. Som en med kunnskap på området vil erkjenne, kan mengden variere avhengig av administrasjonsfremgangsmåten. Videre kan mengden variere dersom analogen er bundet til et toksin.
Analogene kan festes til en reagens for å danne et kompleks som bindes til et tumorassosiert antigen. Slike fremgangsmåter er vel kjent på området og kan inkludere en linker som tjener til å forbinde reagensen med analogen. Slike tilknyttinger kan inkludere enhver kjemisk binding, som for eksempel en kovalent binding. Reagensen kan være enhver reagens som spesifikt bindes til et tumorasossiert antigen på tumorcellen eller i tumorcelleområdet. Typisk er slike reagenser et antistoff, enten polyklynalt eller monoklonalt. Disse komplekser kan deretter anvendes i terapi. Anvendelsen i henhold til oppfinnelsen kan praktiseres på enhver tumorcelle, men er spesielt effektiv mot tumorceller fra myeloid, epidermoid, T-celle leukemi og lunge-, ovarie- og brystkarsinom.
Det finnes også forbindelser som har strukturen:
hvori R = metyl og R], R2 og R3 = metyl eller alkyl.
og
hvor R = H eller metyl og Ri, R2 og R3 = metyl eller alkyl.
Eksempel I
Syntese av acylfulvenanaloger
Mange acylfulvenanaloger som har de strukturelle nøkkeltrekk nødvendig for antitumoraktivitet kan fremstilles ved å starte fra illudin S eller ved total syntese fra enkle forløpere. Illudin S blir fremstilt ved fermentering av Omphalotus illudens. Ved å oppløse denne forbindelsen i vann og tilsette fortynnet H2SO4 blir den konvertert til acylfulven (Ri=Hs R2=H, R3=CH3) med et 55% utbytte. Et stort antall av analoger kan oppnås fra acylfulvenet ved å modifisere R2-substituenten, for eksempel R2 = hydroksylmetyl, brom, jod, klor, fluor, nitro, p-hydroksybenzyl, p-metoxybenzyl. R2 kan også være polynukleære eller heterosykliske aromatiske grupper.
Ri -gruppen kan være acyl eller alkyl. Analoger med forskjellige Rs-grupper (og også R2-grupper) kan fremstilles ved total syntese som skissert. Aldolkondensasjon av 1,1 -diacetylsyklopropan med dianionet avledet fra et egnet substituert syklopentadien gir et mellomprodukt som er lett konvertert til acylfulvenet. En stor variasjon av forbindelser er mulig, siden R2 og R3 kan være alkyl, aryl eller substituert alkyl eller arylgrupper.
Syntese av acylfulven. Illudin S 2 g (9,2 mmol) ble oppløst i 700 ml vann etterfulgt av tilsetting av 4 M H2SQ4 (236 ml). Oppløsningen ble omrørt natten over og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med mettet.NaHCC»3s vann og saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Kromatografi på silika med heksan og etylacetat ga 0,82 g acylfulven (50%). <*>H NMR 6 0,73 til 1,50 (m, 4 H), 1,38 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,93 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H); MS m/Z 216 (M+), 202 (M+-CH2), 188 (M+-CH2CH2), 173 (M+-2CH2-CH3), 170 (M+-2CH2-H20). UV 325 nm (8,3 x IO3), 235 nm (16,6 x IO3). Forbindelsen har strukturen:
Syntese av 6-hydroksymetylfulven. Acylfulven (550 mg, 2,5 mmol) ble oppløst i 40 ml THF og 30% formaldehyd-vannoppløsning (40 ml) ble tilsatt. 4 N H2S04 oppløsning (26,4 ml) ble tilsatt for å bringe den endelige konsentrasjon av H2SO4 til 1 N. Oppløsningen ble omrørt natten over og ekstrahert med et etylacetat. Den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03 oppløsning, vann og saltoppløsning og tørket over MgSO^. Kromatografi på silikagel med heksan og etylacetat ga 400 mg hydroksymetylfulven (64%). "H NMR å 0,72 til 1,48 (m, 4 H), 1,38 (s, 3 H), 2,15 (s; 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,90 (s, 1 H), 4,66 (d, J=2S1 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H). MS m/Z 246 (M+), 228 (M+-H20), 218 (M+-CH2CH2), 186 (M+-CH3-CH2-CH2-OH), 185 (M+-H2O-CH2-CH2-CH3). UV 233 nm (1,0 x IO4), 325 nm (7,7 x IO<3>). Forbindelsen har strukturen:
Jodfulven. Til en oppløsning av acylfulven (60 mg, 0,28 mmol) i 15 ml- CH2CI2 ble det tilsatt sølv trifluoracetat (63 mg, 0,29 mmol). En oppløsning av jod (70,5 mg, 0,28 mmol) i 8 ml CH2CI2 ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved den temperatur i 3 timer og deretter filtrert gjennom celitt og eluert med eter. Konsentrasjon av filtratet ga jodfulven som en rød gummi (73 mg, 77%). <[>H NMR å 0,76 til 1,54 (m, 4 H), 1,38 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,87 (s, 1 H), 7,16 (s, I H). MS m/Z 342 (M+), 314 (M+-CH2CH2), 299 (M+-CH2CH2-CH3), 29 6 (M+-CH2CH2-H2O), 215 (M+-I), 187 (M+-I-CH2CH2), 127 (I+). Forbindelsen har strukturen:
Bromfulven. Acylfulven.(60 mg, 0,28 mmol) ble oppløst i 9 ml acetonnitrile ved 0°C. N-bromsuccinimid (50 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved den temperatur i 3,5 timer. Vann ble brukt til å stoppe reaksjonen og eter til å ekstrahere produktet. Eterlaget ble vasket med vann og salt-oppløsning og tørket over M<g>SCv Kromatografi ga bromfulven som orange krystaller (77 mg, 94%; rekrystallisert fra eteracetat-heksan, smeltepunkt 92-94°C). <l>H NMR å 0,75 til 1,55 (m, 4 H), 1,40 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,89 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H). MS m/Z 295 (M+), 293 (M+-2), 267, 265, (M+-CH2CH2), 252, 250 (M+-CH2CH2-CH3), 249, 247 (M+-CH2CH2-H20), 215 (fulven-1). Forbindelsen har strukturen:
p-Hydroksybenzylfulven. Fenol (40 mg, 0,4 mmol) ble satt til en oppløsning av hydroksymetylfulven (70 mg, 0,28 mmol) i tørr CH2CI2 (25 ml). Blandingen ble avkjølt til -78°C og bortrifluorideterat (0,3 ml, 2,7 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble omrørt ved samme temperatur 1 time og vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen. Det organiske lag ble vasket med H2O, NaHC03 og saltoppløsning. og tørket over MgSCv Kromatografi på silikagel med heksanetylacetat ga 90 mg (98%) av røde krystaller (smeltepunkt 143-144°C). <l>H NMR å 0,59-1,43 (m, 4 H), 1,36 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H). 2,07 (s, 3 H), 3,95 (s, 1 H), 3,97 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 4,83 (s, 1 H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,91 (d, J=8,4 Hz,'2 H), 7,22 (s, 1 H). MS m/Z 322 (M+), 294 (M+-2 CH2), 279 (M+-2 CH2-CH3), 251 (M+-2 CH2-CH3-CO), 215, 107. UV 228 nm (1,2 x 10<4>, med infleksjoner på 243 og 262 nm), 325 (7,1 x IO3), 410 nm (2,6 x IO3). Forbindelsen har strukturen: p-MetyoksybenzylfuIven. Anisol (0,04 ml. 0,37 mmol) ble satt til en oppløsning av hydroksymetylfulven (lOmg, 0,04 mmol) i tørr CH1CI2 (5 ml). Blandingen ble avkjølt til -78°C og bortrifluorideterat (0,04 ml, 0,36 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time og vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen. Det organiske lag ble vasket med H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning, og tørket over MgSCM. Konsentrasjon av oppløsningen ga en rest som ble tørket i vakuum, og ga produktet med et kvantitativt utbytte (14 mg). 'H NMR S 0,59 til 1,40 (m, 4 H). 1,36 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,95 (s, 1 H), 3,99 (d, J=16,12 Hz, 2 H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H). MS m/Z 336 (M+), 308 (M+-CH2CH2), 215, 121 ((CH2-Ph-OCH3)+). UV 410 nm (2,7 x IO3), 325 nm (7,0 x IO3), 267 nm (1,0 x 104), 245 nm (infleksjon), 226 nm (1,9 x IO<4>), 203 nm (1,4 x IO4). Forbindelsen har strukturen:
Eksempel II
In vitro cellekulturstudier av acylfulvenanaloger
In vitro testing ved å anvende cellekultur-assayer demonstrerte at 6-hydroksymetylacylfulven-, bromacylfulven- og jodacylfulvenanaloger var markert toksiske for måltumorcellene HL60 og MV522 ved både 2 og 48 timers eksponeringsperioder (tabell 1 og tabell 2). Det relative toksisitetsforhold (2 til 48 timers toksisitet) antydet at disse analoger ville ha én større virkningsgrad in vivo enn enten foreldre illudin S- forbindelsen eller analoger beskrevet i den opprinnelige patentsøknad.
Eksempel III
In vivo studier
Basert på disse in vitro screening-resultatene ble én av analogene 6-hydroksymetylacylfulven valgt for in vivo-studier for å bestemme om analogen virkelig var mer potent enn acylfulvenet. Xenograften var igjen det humane lunge-adenokarsinom MV522 idet det er en ikke-responsiv modell for konvensjonell anticancermiddel og dreper ved metastase (ikke lokal tumorinvasjon). De konvensjonelle anti-cancermidler cisplatin, taxol, mitomycin C, adriamycin såvel som illudin S ble valgt som farmasøytiske kontroller. En kontrollgruppe ble inkludert som mottok bare oppløsningsmiddelet, brukt til å oppløse legemidlene, en 40% dimetylsulfoksid/normal saltoppløsningsblanding (40% DMSO/NS). 6-hydroksymetylacylfulvenanalogen induserte virkelig tumorregresjon i dyr. Virkelig regresjon av tumorer av et anticancermiddel har aldri blitt observert tidligere i denne modell. Det var ingen inhibisjon av tumorvekst ved konvensjonelle anti-cancermidler eller ved illudin S (figur 1). Dyrene mottok bare 9 doser av 6-hydroksymetylacylfulvenanalogen. Det var ingen toksiske bivirkninger i disse dyrene, kjennetegnet ved reduksjon i aktivitet, vektøkning, matinntak eller vannintak. Det var ingen signifikant økning i levetiden med cisplatina-, taxol-, mitomycin C- og adriamycinbehandlede dyr sammenlignet.med kontroll (DMSO/NS) behandlede dyr. Illudin S forårsaket faktisk prematur død (medikamenttoksisitet) (tabell 10). De 6-hydroksymetylacylfulvenbehandlede dyr levde signifikant lenger enn kontrollene (DMS/NS) behandlede cisplatina-, taxol-, mitomycin C- og adriamycinbehandlede dyr (p < 0,001 for alle grupper) (tabell 3). Eksperimentet ble gjentatt med forskjellige doser av 6-hydroksymetyl-acylfulvenånalogen for å bestemme om et dose-responsmønster var til stede. Taxol og lavdose illudin S ble igjen inkludert som farmasøytiske kontroller (tabell 4). En kontrollgruppe som mottok bare de farmasøytiske oppløsningsmiddel (40% DMSO/NS) ble igjen inkludert. Minskning av tumor ble igjen observert ved 10 mg/kg, og inhibisjon av tumorvekst ble observert med 1 og 5 mg/kg behandling. Taxol og lavdose illudin S mislykkes igjen i å inhibere tumorvekst (figur 2). 1 dette andre eksperiment var det igjen ingen signifikant økning i levetiden til taxol- eller illudin S-behandlede dyr sammenlignet med kontroller (40% DMSO/NS-behandlede dyr). 10 mg/kg 6-hydrokymetylacylfulven- og 5 mg/kg 6-hydroksymetylacylfulven-behandlede dyr levde signifikant lenger enn kontrollene (DMSO/NS behandlede), taxol- eller illudin- behandlede dyr. Sannsynligheten eller signifikans-verdien for 10 mg/kg 6-hydroksymetylacylfulvenbehandlede dyr versus kontrollene, taxol-behandlede og illudin S-behandlede dyr var mindre enn 0.001 i hvert tilfelle (p < 0.001). Sannsynlighetsverdien for 5 mg/kg 6-hydroksymetylacylfuIven-behandlede dyr versus kontrollene, taxol-behandlede og illudin S-behandlede dyr, var også mindre enn 0,001 i hvert tilfelle (p < 0,001). Dyr behandlet med 1 mg/kg 6-' hydroksymetylacylfulven-behandlede levde også signifikant lenger enn kontrollgruppen.
Eksperimentet ble gjentatt en tredje gang (tabell 5). Mengden av taxol som ble administrert intraperitonealt ble øket for å demonstrere maksimum dose, og en subkutan dose ble tilsatt på grunn av rapporter som viser at denne ruten ha større virkningsgrad. Adriamycin og mitomycin C ble igjen inkludert. To av de nye acylfulvenderivatene (jodacylfulven og p-hydroksybenzylfulven) ble inkludert i dette eksperiment. Diketonanalogen ble inkludert for å vise den markerte forbedring av 6-hydroksymetylacylfulven. 6-hydroksymetylacylfulven øket markert levetiden i forhold til kontrollene og alle andre medikamentbehandlede dyr. Sannsynlighetsverdien (eller signifikansen) for 6-hydroksymetylacylfulven i forhold til hele kontrollgruppen, mitomycin C behandlede gruppe, adreamycinbehandlede gruppe og begge taxolbehandlede grupper var mindre enn 0,0005 (p < 0,0005). Dette er en ekstremt signifikant virkning. Det er viktig å merke seg at basert på den lange levetiden til 2 spesielle dyr, er det den mulighet at de kan ha blitt helbredet. Skjønt diketon også markert øket levetiden i forhold til kontrollene (p < 0,002) og andre medikamentbehandlede dyr, var det ikke så effektivt som 6-hydroksymetylacylfulven. Merk at levetiden til høydose taxolbehandlede dyr (6 mg/kg IP) ikke bare ble redusert under det til 4 mg/kg taxolbehandlede dyr i det tidligere eksperiment, men den var nå mindre enn levetiden for ubehandlede eller kontrolldyr. Dette angir at maksimumsdosen for taxol var nådd, og medikamenttoksisitet drepte noen av dyrene. Det andre nye analoger, bromacylfulven og p-hydroksybenzylfulven var også effektive i denne modellen.

Claims (16)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel: hvori R er selektert fra gruppen som består av: for å fremstille et medikament som er effektivt til å inhibere tumorvekst i et subjekt.
2. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1, hvori medikamentet er tilpasset intravenøs, oral eller intraperitoneal administrering eller for administrering ved inhalasjon.
3. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1, hvori ca. 30-100 mg av forbindelsen blir kombinert med en farmasøytisk akseptabel bærer.
4. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1, hvori tumoren er en myeloid tumor, en epidermoidtumor, T-celle leukemi eller lunge-, ovarie- eller brystkarsinom.
5. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1. hvori R er CH2OH2 p-hydroksybenzyl, p-metoksybenzyl, acetoksymetyl, I eller Br.
6. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en effektiv tumorinhiberende mengde av en forbindelse med formel: hvori R er selektert fra gruppen som består av: i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Farmasøytisk blanding som angitt i krav 6, karakterisert ved at R er CH2OH, p-hydroksybenzyl, p-metoksybenzyl, acetoksymetyl, I eller Br.
8. Farmasøytisk blanding som angitt i krav 6, karakterisert ved at den er tilpasset for intravenøs, oral eller intraperitoneal administrering eller for administrering ved inhalasjon.
9. Farmasøytisk blanding som angitt i krav 6, karakterisert ved at ca. 30-100 mg av forbindelsen er kombinert med den farmasøytiske akseptable bærer.
10. Farmasøytisk akseptabel blanding som angitt i krav 6, karakterisert ved at tumoren er myeloidtumor, en epidermoidtumor, T-celle leukemi eller lunge-, ovarie- eller brystkarsinom.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvori R er valgt fra gruppen som består av:
12. Forbindelse som angitt i krav 11, karakterisert ved at R er I eller Br.
13. Forbindelse som angitt i krav 11, karakterisert ved at R er CH2OH.
14. Forbindelse som angitt i krav 11, karakterisert ved at R er CH2OC(0)CH3.
15. Forbindelse som angitt i krav 11, karakterisert ved at R er 4-hydroksylbenzyl.
16. Forbindelse som angitt i krav 11, karakterisert ved at R er 4-metoksybenzyl.
NO19953099A 1993-02-09 1995-08-07 Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning NO318648B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/015,179 US5439936A (en) 1989-10-03 1993-02-09 Method of treating certain tumors using illudin analogs
PCT/US1994/001232 WO1994018151A1 (en) 1993-02-09 1994-02-02 Acylfulvene analogues as antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO953099D0 NO953099D0 (no) 1995-08-07
NO953099L NO953099L (no) 1995-10-09
NO318648B1 true NO318648B1 (no) 2005-04-25

Family

ID=21769946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19953099A NO318648B1 (no) 1993-02-09 1995-08-07 Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5439936A (no)
EP (1) EP0683762B1 (no)
JP (1) JP3908270B2 (no)
KR (1) KR100311327B1 (no)
CN (1) CN1046934C (no)
AT (1) ATE174894T1 (no)
AU (1) AU676889B2 (no)
BR (1) BR9405689A (no)
CA (1) CA2155329C (no)
CZ (1) CZ288596B6 (no)
DE (1) DE69415507T2 (no)
DK (1) DK0683762T3 (no)
ES (1) ES2125441T3 (no)
GR (1) GR3029736T3 (no)
HU (1) HU220059B (no)
MD (1) MD1418G2 (no)
NO (1) NO318648B1 (no)
NZ (1) NZ262282A (no)
PL (1) PL175024B1 (no)
RU (1) RU2145849C1 (no)
TJ (1) TJ266B (no)
WO (1) WO1994018151A1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) * 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) * 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US7655695B2 (en) * 2005-08-03 2010-02-02 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
US8633252B2 (en) * 2009-01-26 2014-01-21 Taipei Medical University Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity
EP4257186B1 (en) 2014-04-10 2024-12-04 AF Chemicals LLC Affinity medicant conjugates
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
CN106083953A (zh) * 2016-06-15 2016-11-09 成都医学院 一种从蕨菜中提取原蕨苷以及制备高纯度原蕨苷的方法
WO2018170230A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Diagnosis & treatment of ercc3-mutant cancer
CA3111772A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Lantern Pharma Inc. Illudin analogs, uses thereof, and methods for synthesizing the same
EP3667323B1 (en) 2018-12-11 2024-11-13 AF Chemical LLC Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes
RU2738848C1 (ru) * 2019-10-24 2020-12-17 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар" (ООО "НИИ ХимРар") Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида
EP4035684A1 (en) 2019-11-25 2022-08-03 AF Chemical LLC Affinity illudofulvene conjugates
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates
CN112972443A (zh) * 2021-03-29 2021-06-18 杭州添帆生物科技有限公司 一种抗癌药物及其应用
WO2023239821A2 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 Lantern Pharma Inc. Treating cancers with combinations of acylfulvenes with ibrutinib or bortezomib
WO2024016014A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Lantern Pharma Inc. Method for treating breast cancers and parp resistant breast cancers

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2091249T3 (es) * 1989-10-03 1996-11-01 Univ California Analogos de iludina utilizables como agentes antitumorales.
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
FI85318C (fi) * 1990-08-14 1992-03-25 Tecnomen Oy Kompensering av felet i en klockas gaong.
JPH06223404A (ja) * 1993-01-25 1994-08-12 Mitsubishi Kasei Corp 光学的情報記録用媒体

Also Published As

Publication number Publication date
US5523490A (en) 1996-06-04
WO1994018151A1 (en) 1994-08-18
KR100311327B1 (ko) 2001-12-28
ES2125441T3 (es) 1999-03-01
DE69415507D1 (de) 1999-02-04
NO953099L (no) 1995-10-09
NZ262282A (en) 1997-06-24
EP0683762B1 (en) 1998-12-23
MD1418F2 (en) 2000-02-29
PL175024B1 (pl) 1998-10-30
CN1046934C (zh) 1999-12-01
US5563176A (en) 1996-10-08
CA2155329C (en) 2006-08-15
RU2145849C1 (ru) 2000-02-27
ATE174894T1 (de) 1999-01-15
MD960212A (en) 1999-01-31
TJ266B (en) 2000-08-07
CZ288596B6 (cs) 2001-07-11
HUT72450A (en) 1996-04-29
US5439936A (en) 1995-08-08
CA2155329A1 (en) 1994-08-18
AU6170094A (en) 1994-08-29
BR9405689A (pt) 1995-11-21
CN1119854A (zh) 1996-04-03
NO953099D0 (no) 1995-08-07
GR3029736T3 (en) 1999-06-30
HU220059B (hu) 2001-10-28
JP3908270B2 (ja) 2007-04-25
MD1418G2 (ro) 2000-10-31
AU676889B2 (en) 1997-03-27
EP0683762A1 (en) 1995-11-29
DK0683762T3 (da) 1999-08-23
DE69415507T2 (de) 1999-08-12
JPH08506812A (ja) 1996-07-23
PL310159A1 (en) 1995-11-27
CZ198695A3 (en) 1996-01-17
HU9502358D0 (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318648B1 (no) Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning
Zhang et al. Activity guided isolation and modification of juglone from Juglans regia as potent cytotoxic agent against lung cancer cell lines
JPS59225150A (ja) 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用
CA2833780C (en) Prenylated hydroxystilbenes
JP2007517861A (ja) カンナビノイドのキノン派生物の治療使用方法
JPH05503077A (ja) 抗腫瘍剤としてのイルージンアナログ
JP2016539956A (ja) ゲムシタビン誘導体、該誘導体を含む組成物及び該誘導体の製薬用途
US11098052B2 (en) 4-azapodophylotoxins compounds
KR100406736B1 (ko) 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제
US7632863B2 (en) 3,4,5,4′-tetramethoxyl-α,β-diphenylethane-3′-O-sodium sulphate and its use
JPH02311462A (ja) 制ガン剤ならびに制ガン剤として有用な新規複素環化合物またはそれらの塩
US6242483B1 (en) Selectively cytotoxic acetogenin compounds
WO2004080455A1 (ja) 抗菌剤と抗ガン剤
Avula et al. New 1H-1, 2, 3-triazole analogues of boswellic acid are potential anti-breast cancer agents
EA000166B1 (ru) Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза
FI90075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2
CN115160399B (zh) 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途
US5494930A (en) Caribenolide I
JP2007521337A (ja) 癌治療に有効なピラノン誘導体
WO2022232109A1 (en) Synthesis of cbn and cbnv
JP2024547027A (ja) エポキシステロイド
KR100501843B1 (ko) 새로운 항암성 비타민 ｄ₃유도체
KR20020001244A (ko) 새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제
JPH04224596A (ja) 白金錯体および抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees