NO317788B1 - Paramagnetiske 3-,8-substituerte deuteroporfynderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike og anvendelse av slike ved magnetisk resonansbildning av nekroser og infarkt - Google Patents
Paramagnetiske 3-,8-substituerte deuteroporfynderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike og anvendelse av slike ved magnetisk resonansbildning av nekroser og infarkt Download PDFInfo
- Publication number
- NO317788B1 NO317788B1 NO20010392A NO20010392A NO317788B1 NO 317788 B1 NO317788 B1 NO 317788B1 NO 20010392 A NO20010392 A NO 20010392A NO 20010392 A NO20010392 A NO 20010392A NO 317788 B1 NO317788 B1 NO 317788B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- group
- hydrogen atom
- mmol
- general formula
- Prior art date
Links
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000007574 infarction Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- -1 8-substituted deuteroporphine Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000004032 porphyrins Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- NMNIBHRGQCYJLG-UHFFFAOYSA-M chloromanganese Chemical compound [Mn]Cl NMNIBHRGQCYJLG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 30
- VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-3,8,13,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical class N1C(C=C2C(C)=CC(N2)=CC=2C(=C(CCC(O)=O)C(=C3)N=2)C)=CC(C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- OFKDPRMZQHAWAQ-UHFFFAOYSA-N N1C(C=C2C(=C(CCC(=O)NN)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)N3)CCC(=O)NN)=N2)C)=C(C)C(CC)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(=O)NN)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)N3)CCC(=O)NN)=N2)C)=C(C)C(CC)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 OFKDPRMZQHAWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VPNGEIHDPSLNMU-UHFFFAOYSA-N medetomidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 VPNGEIHDPSLNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SQKUFYLUXROIFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[[3-hydroxy-2-methyl-5-(phosphonooxymethyl)pyridin-4-yl]methyl]amino]ethyl-[[3-hydroxy-2-methyl-5-(phosphonooxymethyl)pyridin-4-yl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN(CCN(CC(O)=O)CC=2C(=C(C)N=CC=2COP(O)(O)=O)O)CC(O)=O)=C1O SQKUFYLUXROIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-K 2-[4,7-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [O-]C(=O)CN1CCNCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004904 UV filter Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- AKZFRMNXBLFDNN-UHFFFAOYSA-K meso-tetrakis(n-methyl-4-pyridyl)porphine tetrakis(p-toluenesulfonate) Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=C[N+](C)=CC=C1C(C=1C=CC(N=1)=C(C=1C=C[N+](C)=CC=1)C1=CC=C(N1)C(C=1C=C[N+](C)=CC=1)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 AKZFRMNXBLFDNN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000005654 stationary process Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005287 vanadyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår gjenstanden kjennetegnet i patentkravene, dvs. para-
magnetiske 3-, 8-substituerte deuteroporfyirnderivater, farmasøytiske preparater inneholdende disse, fremgangsmåter for fremstilling av slike og anvendelse av disse ved MR-avbildning av nekroser og infarkt.
Påvisning, lokalisering og kontroll av nekroser eller infarkt er et viktig område
innen medisin. Slik er ikke myokardinfarktet en stasjonær prosess, snarere en dynamisk prosess, som strekker seg over et lengre tidsrom, fra uker til måneder. Infarktet forløper i faser som ikke er sterkt adskilt fra hverandre, men heller overlapper hverandre. Den første fase, utviklingen av myokardinfarktet, omfatter de 24 timene etter infarktet, der forstyrrelsen sprer seg som en bølge fra endokard til myokard. Den andre fasen, det allerede inntrufne infarkt, omfatter stabilisering av området der fiberdannelse (fibrose)
oppstår som en del av helingsprosessen. Den tredje fasen, helingen av infarktet, begynner etter at alt ødelagt vev erstattes gjennom fibrøst arrvev. I denne perioden finner det sted en omfangsrik vevsomtrukturering.
Hittil er ingen presis og pålitelig fremgangsmåte kjent, som gjør de aktuelle faser
i et myokardinfarkt påvisbare hos levende pasienter. For vurdering av et myokardinfarkt er det av avgjørende betydning å vite hvor stor andel vev som er gått tapt (mistet) ved infarktet og på hvilket sted tapet inntreffer, da behandlingsformen avhenger av denne kunnskap. Infarkt inntreffer ikke bare i myokard, men også i andre vev, da særlig i hjernen.
Mens infarkt til en viss grad kan helbredes, kan bare de skadelige følger for den resterende organisme forhindres eller i det minste formildes ved en nekrose med lokalt begrenset vevsdød. Nekrosen kan oppstå på flere måter: Ved sår, kjemikalier, oksygen-mangel eller stråling.
Som ved infarkt, er kunnskap om omfang og type nekrose viktig for den videre medisinske behandling. Ganske tidlig ble det utført forsøk på å forbedre deteksjon og lokalisering av infarkt og nekrose ved administrering av kontrastmidler ved ikke-invasive fremgangsmåter som scintigrafi eller MR. I litteraturen innhar forsøkene på å admini-
strere porfyrin for nekroseavbildning en stor plass. De oppnådde resultater viser imidler-
tid et motstridende bilde.
Slik beskriver Winkelmann og Hayes i Nature 200,903 (1967) at Mn-5,10,15,20-
tetrakis (4-sulfonatfenyl)-porfyrin (TPPS) selektivt anrikes i nekrotiske deler av en tumor. Lyon et al., Magn. Res. Med. 4,24 (1987) observerte derimot at Mn-TPPS .
fordelte seg i kroppen, og riktignok i nyre, lever, tumor og bare i en liten del i muskelen. Interessant er det dermed at konsentrasjonen i tumor først på den 4. dagen når sitt
maksimum og bare etter at forskeren har øket dosen til 0,2 mmol/kg. Forfatteren skriver derfor også om et tydelig uspesifikt opptak av TPPS i tumoren.
Bockhorst et al., beskriver videre i Acta Neurochir. 1994 [Suppl.] 60,347, at MnTPPS bindes selektivt til tumorceller. Foster et al., J. Nucl. Med. 26,756 (1985), fant på sin side at In-111 5,10,15,20-tetrakis (4-N-metyl-pyirdin)-porfyrin (TMPyP) ikke ble anriket i nekrotiske områder, men i den levende randsonen.
Derav sluttes, at det eksisterer en porfyrintype vevsavhengig vekselvirkning, men den er ikke avgjørende.
I Circulation, Vol. 90, nr. 4,1994, del 2, s.1468, abstr. nr. 2512, beskriver Ni et al., at de med et Mn-tetrafenyl-porfyrin (Mn-TPP) og et Gd-Mesporfyrin (Gd-MP) tydelig kan avbilde infarktområder.
Begge substanser er formål ved patent WO 95/31219. Ved scintograiffremgangs-måter ligger den administrerte dose i nanomolområdet. Substansens kompatibilitet spiller bare en underordnet rolle. Ved MR-avbildning ligger dosen imidlertid i millimolområdet. Her spiller kompabilitet en ganske avgjørende rolle.
Den lave akutte forenlighet (LD50) målt for MnTPP eller MnTPPS utelukker deres anvendelse på mennesker.
Hertil kommer at porfyrin, og også for eksempel mesoporfyrin, har tendens til å bli lagret i huden, hvilket medfører en fotosensibilisering. Denne sensibilisering kan vare i dager, ja opptil uker. Ved scintigrafiske fremgangsmåter ville denne effekt som en følge av den lave dose være uten betydning. Ved en bred anvendelse av scintigrafiske fremgangsmåter er det allikevel av betydning at oppløsningen til et gamma-kamera er mye dårligere enn det som oppnås ved MR-avbildning.
Ved MR-avbildning av myokardinfarkt ble også GD-komplekser av DTPA (K. Bockhorst et al., Acta Neurochir. (1997) Suppl., 60:347-349); De Roos et al.,Radiology 1989; 172:717-720) og deres bis (metylamider) (M. Saced et al., Radiology, 1992; 182:675-683) anvendt. Det viste seg at begge kontrastmidler bare i et lite tidsvindu kunne differensiere mellom frisk vev og infarktvev. Sammenlignbare resultater ble også opp-nådd med manganforbindelsen DTPA (Immunomedics, WO 94/22490) og DPDP (Radiology 1989; 172:59-64).
En betydelig forbedring oppnådde Weissleder et al., Radiology 1992; 182:675-683, som koplet antimyosin til jernoksid (MION). På grunn av dens spesifikke struktur er dette kontrastmiddel ikke egnet for nekroseavbildning.
Det er derfor et klart behov for å ha forbindelser til MR-infarkt- og -nekroseavbildning som:
har god forenlighet,
ikke er fototoksisk,
er kjemisk stabil,
utskilles fullstendig,
anrikes i nekroser,
ikke anrikes i hud,
har høy relaksivitet,
viser en høy vannløselighet,
gir et bredt tidsvindu for måling, og
muliggjør en god differensiering mellom friskt vev og nekrotisk vev/infarktvev.
Det er overraskende funnet at porfyrinkomplekser bestående av én ligand med den generelle formel I
så vel som minst et ion av et element med atomnummer 20-32,37-39,42-51 eller 57-83, der
M betegner et paramagnetisk ion,
R<1> betegner et hydrogenatom, en rettkjedet Ci-C6-alkylrest, en C7-C12-
aralkylrest eller en OR' gruppe der
R' betegner et hydrogenatom eller en Ci-C3-alkylrest,
R<2> betegner R<3>, en -CO-Z-gruppc eller en -(NH)0-(A)q-NH-D -gruppe, der Z er en -OL-gruppe, der L betegner et uorganisk eller organisk kation eller en C|-C4-alkylrest,
A betegner en fenylenoksy- eller en Ci-Cu-alkylen- eller CrCi2-aralkylengruppe avbrutt
med ett eller flere oksygenatomer,
o og q betegner uavhengige tallet 0 eller 1 og
D betegner et hydrogenatom eller en -CO-A-CCOOLVtH),,, -gruppe der m er Hk 0 eller 1
under forutsetning av at summen av m og o er 1,
R<3> betegner en -(C=Q)(NR<4>)0-(A)q-(NR<5>)-K -gruppe der
Q betegner ett oksygenatom eller to hydrogenatomer,
R<4> betegner en -(A)q-H -gruppe og
K er en kompleksdanner av den generelle formel (Ila), (Ilb), (lic), (Ild) eller (Ile) hvor R<5> i det tilfelle at K er en kompleksdanner av formel (Ila) har den samme betydning som R<4> og R<5> i det tilfelle at K er en kompleksdanner av formel (Ilb), (Tic), (Ild) eller (Ile) har samme betydning som D, med den forutsetning at direkte oksygen-nitrogenbinding ikke tillates, og K betegner en kompleksdanner av den generelle formel (Ila), (Ilb), (lic), (Ild), (Ile) eller (Hf)
der
q har den ovennevnte betydning,
A<1> har den angitte betydning for A,
R<6> betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-C7-alkylgruppe,
en fenyl- eller benzylgruppe,
A2 betegner fenylen-, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-P-, -CeH^CHCHjWP,
-C6H4-(OGH2CH2)o.,-N(CH2COOH)-CH2-p,
eller en Ci-Ci2-alkylen- eller C7-C12-alkylengruppe som eventuelt er avbrutt med en eller flere oksygenatomer, 1 til 3 NHCO-, 1 til 3 CONH-grupper og/eller substituert med 1 til 3-(CH2VsCOOH-grupper, der p betegner
bindingsstedet til X,
X betegner en -CO- eller NHCS-gruppe og
L1, L2, L3 og L<4> betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metallion-ekvivalent av et element med de ovennevnte atomnummer, under den forutsetning at minst to av disse substituenter betegner metallionekvivalenter, og at for å utlikne eventuelt forekommende ladninger i metallporfyrin foreligger ytterligere anioner, og der frie karbonsyregrupper som ikke er nødvendige for kompleksering også kan foreligge som salter med fysiologisk akseptable uorganiske og/eller organiske kationer eller som estere eller amider,
er overraskende egnet for MR-avbildning av nekrose og infarkt. De oppfyller kravene som stilles til slike forbindelser (de kan også anvendes ved behandlingskontroll ved fotodynamisk terapi (PDT).
Porfyrinkompleksene ifølge oppfinnelsen inneholder som paramagnetiskt ion i porfyrinskjelettet jern (III)-, mangan (III)-, kobber (II)-, kobolt (TII)-, krom (III)-, nikkel (II)- eller vanadyl (Il)-ion, der de tre førstnevnte er foretrukket.
Overraskende viste kompleksene ifølge oppfinnelsen en betydelig høyere relaksivitet i forhold til de lenge kjente, strukturelt like forbindelser. Da relaksivitet kan anses som et mål for kontrastmiddeleffektiviteten til en forbindelse, lyktes det kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen å oppnå, i NMR-diagnostikkområdet, en sammen-liknbar, positiv signalpåvirkning allerede ved en lav dose. Derigjennom øker sikkerhets-avstanden betydelig til det som kan ansees retningsgivende verdi for produktet når det gjelder relaksivitet og forenlighet.
Hvis et av ionene bundet i porfyrin har et oksidasjonstall høyere enn +2, blir overskuddsladningen utliknet gjennom anioner fra organiske eller uorganiske syrer, fortrinnsvis gjennom acetat-, klorid-, sulfat-, nitrat-, tartrat-, suksinat- og maleationer eller gjennom de negative ladninger som forefinnes i R<2> og/eller R<3>.
Fortrinnsvis kan karboksylgruppen som ikke er nødvendig for kompleksering av metallionet foreligge som ester, som amid eller som salter av uorganiske eller organiske baser. Egnede esterrester er slike med 1 til 6 C-atomer, fortrinnsvis etylester; egnede uorganiske kationer er for eksempel litium- og kaliumioner og i særdeleshet natriumionet. Egnede kationiske organiske baser er slike fra primære, sekundære eller tertiære aminer, som for eksempel etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin,
N, N-dimetylglukamin, i særdeleshet meglumin.
Fortrinnsvis betegner R<2> og R<3> gruppene -CONHNHK, -CONH(CH2)2NHK,
-CONH(CH2)3NHK, -CONH(CH2)4NHK og -CONH(CH2)20(CH2)2NHKJ der den første gruppen foretrekkes, R<2>, R<3> betegner fortrinnsvis den samme resten. A2 betegner fortrinnsvis en alkylen-, -CH2-, -(CH^-, -CH2OC6H4-P, -CH2OCH2-, - C6IU-, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-13-, -C6H4-OCHr<p-> eller -C<^-OHC2CH2-N(CH2COOH)CT2-P-gnippe, der p betegner bindingsstedet til X. X betegner fortrinnsvis CO-gruppen.
R<6> betegner fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Fortrinnsvis betegner A
q betegner fortrinnsvis tallet 0.
Særlig foretrukne forbindelser er
{mu-[{16,16'-[klormangan(III)-7,12-dietyl-3, 8,13,17-ettrametylporfyrin-2,18-diyl]-
bis[3, 6,9-tris(karboksymetyl)-ll, 14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadecan-oato]} (8-)]} -digadolinato(2-),-dinatrium, {mu[{16,16'-[klorjern(in)-7,12-dietyl-3, 8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3, 6,9-tris(karboksymetyl)-ll, 14-diokso-3, 6,9,12,13-pentaazaheksadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-dinatrium,
{mu-[{16,16'-[kobber(H)-7,12-dietyl-3,8,13,17-teti^etylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3, 6,9-tris(karboksymetyl)-ll, 14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-dinatrium.
Som kompleksdannerrest K nevnes fortrinnsvis derivater av dietyltriaminpentaeddiksyre og l,4,7,10-tetraazaayklododekan-l,4,7-trieddiksyre, som bindes gjennom en linker til porfyrinet.
Fremstillingen av kompleksforbindelsene med den generelle formel I utføres
etter fremgangsmåter kjent fra litteraturen (se for eksempel DE 4232925 for II a og II b;
f. eks. DE 19507822, DE 19580858 og DE 19507819 for III c; B. US-5 053 503, WO 96/02669, WO 96/01655, EP 0430863, EP 255471, US-5 277 895, EP 0232751, US-4 885 363 for Ild, Ue og Hf).
Forbindelsene der R<2> og R<3> betegner CONHNHK-gruppen er foretrukket. Syntesen som for det benytter aduktet 3, 3'-(7,12-dietyl-3, 8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl)di(propanhydrazid) blir beskrevet i Z. Physiol. Chem. 24_1,209 (1936).
Innføringen av det ønskede metall (for eksempel Mn) i porfyrinet skjer ifølge fremgangsmåter kjent fra litteraturen (se The Porphyrins, red. D. Dolphin, Academic Press, New York 1980, vol. V, s. 459; DE 4232925), der det i hovedsak nevnes: a) substitusjon av pyrol-NH (ved oppvarming av den metallfrie ligand med det tilsvarende metallsalt, fortrinnsvis acetat, eventuelt under tilsetning av syrebuffrende
midler, som for eksempel natriumacetat, i et polart løsningsmiddel) eller
b) omkompleksering, ved at et allerede ligandkompleksert metall fortrenges av det ønskede metall.
Alle polare løsningsmidler som for eksempel metanol, iseddik, dimetylformamid, kloroform og vann er egnet som løsningsmiddel.
Innføring av det paramagnetiske metall M i porfyrinsystemet kan skje før eller etter binding av kompleksdannerresten K. Derigjennom muliggjøres en særdeles fleksibel fremgangsmåte for syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Gelateringen av resten K utføres ifølge fremgangsmåte kjent fra litteraturen (se for eksempel DE 34 01 052) idet metalloksidet eller -saltet (for eksempel nitratet, acetatet, karbonatet, kloridet eller sulfatet) til det ønskede metall suspenderes eller løses i polare løsningsmidler som vann eller vandig alkohol og reageres med den tilsvarende mengde av kompleksdannende ligand. Etter ønske kan tilgjengelige, sure hydrogenatomer eller syregrupper substitueres ved kationer fra uorganiske og /eller organiske baser eller aminosyrer.
Nøytraliseringen utføres deretter ved hjelp av uorganiske baser som for eksempel alkali- eller jordalkalihydroksider, -karbonater eller bikarbonater og/eller organsike baser som blant annet primære, sekundære og tertiære aminer, som for eksempel etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N, N-dimetylglukamin, så vel som basiske aminosyrer, som for eksempel lysin, arginin og ornitin eller fra opprinnelige nøytrale amider eller sure aminosyrer.
For fremstilling av nøytrale kompleksforbindelser kan man for eksempel tilsette det sure komplekssaltet i vandig løsning eller suspensjon så vel som den ønskede base, slik at nøytraliseirngspunktet oppnås. Den resulterende løsning kan deretter tørkes i vakuum. Vanligvis er det en fordel å utfelle de dannede nøytrale salter gjennom tilsetting av løsningsmidler som er blandbare med vann, som for eksempel lavere alkoholer (for eksempel metanol, etanol, isopropanol), lavere ketoner (for eksempel aceton), polare etere (for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan) og dermed oppnå lett isolerbare og godt rensede krystaller. Det har vist seg å være en særlig fordel å tilsette den ønskede base allerede under kompleksdannelsen i reaksjonsblandingen og derigjennom innspare et fremgangsmåtetrinn.
Inneholder de sure kompleksforbindelsene flere frie syregrupper, er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter som inneholder så vel uorganiske som også organiske kationer som motioner.
Det kan for eksempel skje idet man reagerer den kompleksdannende ligand i vandig suspensjon eller løsning med oksidet eller saltet til elementet som frigir sentral-ionet og ved hjelp av den nødvendige mengde av en organisk base for nøytralisering, der det dannede komplekssalt isoleres, og om nødvendig renses og deretter fortsette til fullstendig nøytralisering med den nødvendige mengde uorganisk base. Rekkefølgen på tilsetting av base kan også være omvendt.
En annen mulighet for å komme til nøytrale kompleksforbindelser består i å overføre de gjenværende syregruppene i komplekset fullstendig eller delvis til ester. Dette kan skje ved etterfølgende reaksjoner på det ferdige kompleks (for eksempel ved reaksjon med dimetylsulfat som forbruker de frie karboksygruppene).
Fremstilling av de farmasøytiske preparater utføres eventuelt på en kjent måte, idet kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av galenisk vanlige additiver, suspenderes eller løses i vandig medium, eventuelt etterfulgt av sterili-sering av suspensjonen eller løsningen. Egnede additiver er for eksempel fysiologisk akseptable buffere (f. eks. trometamin), små tilsetninger av kompleksdannere (f. eks. dietyltriaminpentaeddiksyre) eller om nødvendig elektrolytter som for eksempel natriumklorid eller antioksydanter som for eksempel askorbinsyre.
Ønskes det for enteral administrering eller av andre årsaker, suspensjoner eller løsninger av preparatene ifølge oppfinnelsen i vann eller i fysiologisk saltløsning, blandes de med en eller flere galenisk vanlige hjelpestoffer (f. eks. metylcellulose, laktose, mannit), og /eller tensider (f. eks. lecitin, 'Tween", "Myrj") og/eller aromatiske stoffer for smaksregulering (f. eks. eteriske oljer).
Prinsipielt er det også mulig å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen uten isolering av komplekssaltet. I det tilfellet må spesiell forsiktighet utøves for å foreta chelatdannelsen slik at saltet og saltløsningen ifølge oppfinnelsen praktisk talt er fri for ikke-kompleksérte, toksisk virkende metallioner.
Dette kan for eksempel garanteres ved hjelp av fargeindikatorer som xylen-oransje ved kontrolltitrering under fremstillingsprosessen. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som en siste sikkerhet foretas en rensing av de isolerte komplekssalt.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 20 umol/1 til 200 mmol/1 av komplekssaltet og blir som regel dosert i en mengde fra 1 umol til 2 mmol/kg kroppsvekt, så vel ved anvendelse ved MR-avbildning av nekroser og infarkt som ved behandlingskontroll ved hjelp av MRI-diagnostikk. De kan anvendes ved enterale og parenterale applikasjoner eller appliseres ved intervensjonene radiologifrem-gangsmåter.
Preparatene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mangfoldige forutsetninger som " gjør preparatet egnet som MRI-kontrastmiddel. Slik er de særdeles egnet til å forbedre påliteligheten av uttalelser etter applikasjon ved forhøyelse av signalintensiteten ved hjelp av bilder fremkommet fra kjemespinntomografen. Videre viser de høy effektivitet, som er nødvendig for at kroppen skal bli belastet med minst mulig mengde fremmed-stoff, og god forenlighet som er nødvendig for å opprettholde den ikke-invasive karakter ved undersøkelsen.
Forbindelsene med den generelle formel I er også egnet for avbilding av intravasalrommet (blood-pool).
Den gode vannløselighet av preparatene ifølge oppfinnelsen tillater at det fremstilles høykonsentrerte løsninger, dermed holdes volumbelastningen på kretsløpet innen forsvarlige grenser og fortynning gjennom kroppsvæsker utjevnes. Videre viser preparatene ifølge oppfinnelsen ikke bare en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigivelse av eller en utveksling av toksiske ioner som ikke er kovalent bundet i komplekset innenfor det tidsrom at kontrastmiddelet fullstendig er utskilt, er neglisjerbart.
Oppfinnelsen forklares ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
a) Acetat [7, 12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyirn-2,18-dipropionylhydrazinat(2-)-KN21, K N22, KN23, K N24]-jern
1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7,12-metyl-3,8,13,17-tetrametylporfyirn-2,18-diyl)-di(propanhydrazid), fremstilles analogt med H. Fischer, E. Haarer und F. Stadier, Z. Physiol. Chem. 241_,209 (1936), og 706,36 mg (2 mmol) jern(III)-acetyl-acetonat ble oppvarmet i 150 ml eddiksyre/100 ml kloroform i 5 timer ved 70 °C.
Deretter ble det inndampet i vakuum, resten oppslemmet i vann, filtrert og vasket med vann. Det tørkede, urensede produkt ble omkrystallisert fra pyridin/dietyleter. Utbytte: 1,25 g (89 % av teoretisk) rødbrunt pulver.
Elementanalyse:
beregnet: C 61,10 H6,12 N 15,84 Fe 7,89
funnet: C 60,95 H6,31 N 15,70 Fe 7,68
b) Acetat [7,12-dietyl-3,8,13,17-teytrametyl-2,18-bis{3,6,16-triokso-8,l 1,14-tris(karboksymetyl) 17-oksa-4,5,8,l l,14-pentaazanonadec-l-yl}porfyinato (3-)]-jern
806,8 mg (2 mmol) 3-etoksy-lrarbonylmetyl-6-[2-(2,6-dioksomorfolin)etyl]-3,6-diazaoktandisyre (DTPA-monoetylester-monoanhydrid) ble suspendert i 250 ml absolutt dimetylformamid. Det ble overlagt med nitrogen, tilsatt 1,0 g (10 mmol) trietylamin og 707 mg (1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Etter endt reaksjon ble det filtrert, løsningsmiddelet fjernet i vakuum og den dannede olje finfordelt med 500 ml dietyleter. Det utfelte faste stoff ble filtrert og vasket med dietyleter og n-heksan. For å rense ble en kiselgel RP-18 kromatografert (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,62 g (93 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold: 5,2 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 53,93 H6,19 N12,95 Fe 3,69 funnet: C 53,75 H6,37 N 12,81 Fe 3,49 c) Klor[7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,18-bis{3,6,18-triokso-8,l 1,14-tris(karbolcsymetyl)-4,5,8,ll,14-pentaazaheksadekanoato}porfi 1,59 g (0,660 mmol) av liganden fremstilt under for eksempel lb ble løst i 400 ml vann. Ved tilsetting av 10 molar vandig natronlut ble pH justert til 13 og blandingen omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter gjennomføring av forsåpning av estergruppen ble pH justert til 3 med konsentrert saltsyre. Deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: HzO/terrahydrofuran/gradient). Utbytte: 0,89 g (95 % av teoretisk) rødbrunt pulver.
Vanninnhold: 6,1 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 51,90 H5,76 N 13,67 Fe 3,89 Cl 2,47
funnet: C 51,75 H 5,88 N 13,54 Fe 3,75 Cl 2,38
d) {mu-[ {16,16' -[klorjem(III)-7,12-dietyl-3,8,l 3,17-tetrametylporfyrin-2,l 8-diyl]-bis[3,6,9-tris(karboksymetyl)-11,14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadekanoato]} (8-)]} -
digadolinato(2-), dinatrium
0,86 g (0,599 mmol) av liganden fremstilt ved eksempel lc ble løst i 400 ml vann og vekselvis porsjonsvis tilsatt 316,3 mg (1,2 mmol) gadoliniumklorid og 2N vandig natronlut, slik at pH-verdien i reaksjonsblandingen varierte mellom 6,8 og 7,2. Når alt gadoliniumklorid er tilsatt omrøres det hele over natten ved romtemperatur. Ved
bearbeiding ble løsningsmiddelet fjernet ved vakuum og resten kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte. 1,04 g (98 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold: 6,9 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 41,67 H4,17 N 10,97 Gd 17,60 Fe 3,13 Cl 1,98 Na 2,61 funnet: C 41,48 H4,32 N 10,80 Gd 17,43 Fe 3,07 Cl 1,78 Na 2,38
Eksempel 2
a) Acetat [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-dopropionyl-hydrazinato(2-)-K N21, K N22, KN23, K N24]-mangan
1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyirn-2,18-diyl)-di(propanhydrazid), fremstilt analogt med H. Fischer, E. Haarer und F. Stadier, Z. Physiol. Chem. 241: 209; (1936), og 704,5 mg (2 mmol) mangan(III)-acetylacetonat-dihydrat ble oppvarmet i 150 ml eddiksyre/100 ml kloroform i 5 timer ved 80 °C. Deretter inndampet i vakuum, resten oppslemmet i vann, filtrert og vasket med vann. Det tørkede, urensede produkt ble omkrystallisert på pyridin/dietyleter. Utbytte: 1,29 g (91 % av teoretisk) rødbrunt pulver
Elementanalyse:
beregnet: C 61,18 H6,13 N15,86 Mn 7,77
funnet: C 61,03 H6,29 N 15,75 Mn 7,58
b) Acetat [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,18-bis {3,6,18-triokso-8,ll,14-trisfkarboksymetyl) 17-oksa-4,5,8,11,14-pentaazanonadec-1 -yl}porfyrinato(3-)]-mangan
806,8 mg (2 mmol) 3-etoksy-karbonmetyl-6-[2-(2,6-Æoksomorfolino)etyl]-3,6-diazaoktandi-syre (DTPA-monoetylester-monoanhydrid) ble suspendert i 250 ml absolutt dimetylformamid. Overlagt med nitrogen, tilsatt 1,0 g (10 mmol) trietylamin og 706 mg (lmmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2a og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Etter endt reaksjon ble løsningen filtrert, løsningsmiddelet fjernet i vakuum og den dannede olje finfordelt i 500 ml dietyleter. Det utfelte, faste stoff ble filtrert og vasket med dietyleter og N-heksan. For å rense ble det kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,35 g (89 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold: 5,9 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 53,96 H6,19 N 12,96 Mn 3,63
funnet: C 53,83 H6,34 N 12,81 Mn 3,49
c) Klor {[7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,18-bis{3,6,18-triokso-8,l 1,14-tris(karboksymetyl)-4,5,8,l 1,14-pentaazaheksadekanoato}porfinato(3-)]-mangan
1,31 g (0,865 mmol) av liganden fremstilt i eksempel 2b ble løst i 400 ml vann. Ved tilsetting av 10-molar vandig natronlut ble pH justert til 13 og omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter utført forsåpning av estergruppen ble pH justert til 3 med konsentrert saltsyre. Deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/te1rahydrofuran/gradient). Utbytte:
1,15 g (93 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold: 7,2 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C51,93 H5,76 NI3,68 Mn3,83 Cl2,47
funnet: C 51,81 H 5,93 N 13,49 Mn 3,70 Cl 2,32
d) {mu-[{16,16'-[klormangan(IIi)-7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis [3,6,9-tris(karboksymetyl)-11,14-diokso-3,6,9,12,13 -pentaazaheksadekanoato]} (8-)]} -digadolinato(2-), -dinatrium
1,12 g (0,781 mmol) av liganden fremstilt under eksempel 2c ble løst i 400 ml vann og vekselvis tilsatt posrsjonsvis 411,8 mg (1,56 mmol) gadoliniumklorid og 2N vandig natronlut, slik at pH-verdien i reaksjonsblandingen varierte mellom 6,8 og 7,2. Når alt gadoliniumklorid var tilsatt ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeiding ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,35 g (97 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold: 6,5 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 41,69 H 4,18 N 10,98 Gd 17,61 Mn 3,08 Cl 1,98 Na 2,57 funnet: C 41,48 H4,33 N 10,81 Gd 17,50 Mn 2,89 Cl 1,85 Na 2,34
Eksempel 3
a) Acetat[7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-dipropionylhydrazinato(2-)-K N21, KN22, KN23, KN24]-kobolt 1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl)-di(propanhydrazid), fremstilt analogt med H. Fischer, E. Haarer und F. Stadier, Z. Physiol. Chem. 241: 209; (1936), og 712,52 mg (2 mmol) kobolt(ffl)-acetylacetonat ble oppvarmet i 150 ml eddiksyre/100 ml kloroform i 5 timer ved 80 °C. Deretter inndampet i vakuum, resten oppslemmet i vann, filtrert og vasket med vann. Det tørkede, urensede produkt ble omkrystallisert på pyridin/dietyleter. Utbytte: 1,31 g (92 % av teoretisk) rødbrunt pulver.
Elementanalyse:
beregnet: C 60,84 H6,10 N 15,77 Co 8,29
funnet: C 60,71 H 6,29 N 15,58 Co 8,14
b) Acetat[7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,l8-bis{3,6,18-triokso-8,l 1,14-tris(karboksymetyl)-l 7-oksa-4,5,8,11,14-pentaazanonadec-l-yl}porfinato(3-)]-kobolt
806,8 mg (2 mmol) 3-etoksy-karbonylmetyl-6-[2-(2,6-dioksomorfolin)etyl]-3,6-diaza octandi-syre (DTPA-monoetylester-monoanhydrid) ble suspendert i 250 ml absolutt dimetylformamid. Overlagt med nitrogen, tilsatt 1,0 g (10 mmol) trietylamin og 710 mg (1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3a og blandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Etter endt reaksjon ble det hele filtrert, løsningsmiddelet
fjernet i vakuum og den dannede olje ble polert med 500 ml dietyleter. Det utfelte, faste stoff ble filtrert og vasket med dietyleter og n-heksan. For å rense ble det
kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,32 g (87 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold 6,7 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 53,82 H6,18 N 12,92 Co 3,88 funnet: C 53,72 H6,35 N 12,81 Co 3,69 c) Klor [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,l8-bis{3,6,18-triokso-8,l 1,14-tris(karboksymetyl)-4,5,8s 11,14-pentaazaheksadecanoato}porfinato(3-)]-kobolt 1,28 g (0,844 mmol) av liganden fremstilt under eksempel 3b ble løst i 400 ml vann. Ved tilsetting av 10-molar vandig natronlut ble pH justert til 13 og det hele omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter fullstendig forsåpning av estergmppen ble pH justert til 3 med konsentrert saltsyre. Inndampet til tørrhet ved vakuum. Resten ble kromatografert på en kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: HiO/tetrahydrofuran/gradient). Utbytte: 1,15 g (95 % av teoretisk) rødbrunt pulver.
Vanninnhold: 4,9 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 51,79 H5,75 N 13,64 Co 4,10 Cl 2,47
funnet: C 51,60 H 5,89 N 13,51 Co 3,97 Cl 2,35
d) {mu-[ {16,16'-[klorkobolt(ni)-7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3,6,9-tris(l^olcsymetyl)-ll,14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadekanoato]} (8-)]} -digadolinato(2-), -dinatrium
1,12g (0,779 mmol) av liganden fremstilt under eksempel 3c ble løst i 400 ml vann og tilsatt vekslende porsjonsvis 410,6 mg (1,59 mmol) gadoliniumklorid og 2N vandig natrolut, slik at pH-verdien i reaksjonsblandingen varierte mellom 6,8 og 7,2. Når alt gadoliniumklorid var tilsatt ble det hele omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeiding ble løsningsmiddelet fjernet ved vakuum og resten kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,34 g (96 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold 7,8 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 41,59 H4,17 N 10,95 Gd 17,57 Co 3,29 Cl 1,98 Na 2,57 funnet: C 41,48 H4,32 N 10,84 Gd 17,43 Co 3,14 Cl 1,81 Na 2,31
Eksempel 4
a) [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-dipropionylhydrazinato(2->K N21, K N22, K N23, K N24]-kobber
1190 mg (2 mmol) 3,3^(7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyirn-2,18-diyl)-di(propanhydrazid), fremstilt analogt med H. Fischer, E. Haarer und F. Stadier, Z. Physiol. Chem. 241: 209; (1936), og 523,5 mg (2mmol) kobber(II)-acetylacetonat ble oppvarmet i 150 ml eddiksyre/100 ml kloroform i 5 timer ved 80 °C. Deretter inndampet i vakuum, resten oppslemmet i vann, filtrert og vasket med vann. Det tørkede urensede produkt ble omkrystallisert på pyridin/dietyleter.
Utbytte: 1,19 g (91 % av teoretisk) rødbrunt pulver.
Elementanalyse:
beregnet: C 62,22 H6,14 N 17,07 Cu 9,68
funnet: C 62,10 H6,33 N 16,92 Cu 9,51
b) [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,18-bis {3,6,18-triokso-8,11,14-tris(karboksymetyl)-17-oksa-4,5,8,11,14-pentaazanonadec- l-yl}porfinato(2-)]-kobber
806,8 mg (2 mmol) 3-etoksy-karbonylmetyl-6-[2-(2,6-dioksomorfolin)etyl]-3,6-diaza octandi-syre (DTPA-monoetylester-monoanhydrid) ble suspendert i 250 ml
absolutt dimetylformamid. Overlagt med nitrogen, tilsatt 1,01 g (10 mmol) trietylamin og 656 mg (1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4a og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter endt reaksjon, filtrert, løsningsmiddelet fjernet i vakuum og den dannede olje polert med 500 ml dietyleter. Det utfelte, faste stoff ble filtrert og vasket med dietyleter og n-heksan. For å rense ble det hele kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,27 g (87 % av teoretisk) rødbrunt pulver.
Vanninnhold: 6,2 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 54,18 H6,20 N 13,40 Cu 4,34
funnet: C 54,02 H6,31 N 13,29 Cu 4,18
c) [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametyl-2,18-bis{3,6,18-triokso-8,l 1,14-tris(karbolcsymetyl)-4,5,8,ll,14-pentaa2^
1,24 g (0,848 mmol) av liganden fremstilt under eksempel 4b ble løst i 400 ml vann. Ved tilsetting av 10-molar vandig natronlut ble pH justert til 13 og det hele omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter fullstendig forsåpning av eiergruppen ble pH justert
til 3 med konsentrert saltsyre. Inndampet til tørrhet ved vakuum. Resten ble kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran/gradient).
Utbytte: 1,15 g (96 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold: 4,4 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans):
beregnet: C 52,93 H 5,87 N 13,94 Cu 4,52
funnet: C 52,83 H6,04 N 13,85 Cu 4,38
d) {mu-[ {16,16'-[kobber(n)-7,12-dietyl-3,8,l 3,17-tetrametylporfyrin-2,l 8-diyl]-bis[3,6,9-tris(karboksymetyl)-11,14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksade-canoato]} (8-)]} -digadolinato(2-), -dinatrium
1,12 g (0,796 mmol) av liganden fremstilt under eksempel 4c ble løst i 400 ml vann og tilsatt vekslende porsjonsvis 420 mg (1,59 mmol) gadoliniumklorid og 2N vandig natronlut, slik at pH-verdien av reaksjonsblandingen ble justert mellom 6,8 og 7,2. Når alt gadoliniumklorid var tilsatt ble det hele omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeiding ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten kromatografert på kieselgel RP-18 (elueringsmiddel: H20/tetrahydrofuran: 0-30 %). Utbytte: 1,37 g (98 % av teoretisk) rødbrunt pulver. Vanninnhold 7,6 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C42,32 H4,24 NI 1,15 Gd 17,88 Cu3,61 Na2,61
funnet: C 42,18 H4,38 N 11,09 Gd 17,70 Cu 3,48 Na 2,47
Eksempel 5
a) Acetat{7,12-dietyl-3,8,13,17-tetnura {N,N-bis[(t butoksykarbonyl)metyl]amino}-etyl)-l l-[(t butoksy-karbonyl)-
metyl] 14-oksa-4,5,8,11 -tetraazaheksadec- 1-yl]} -porfyrinato(3-)mangan
8,31 g (13,45 mmol) 3,9-bis(tbutoksykarbonyl)metyl]-6-karboksymetyl-3,6,9-triazaundecandisyre-di-t.butylester, og 2,09 g (15 mmol) 4-nitrofenol ble løst i 60 ml dimetylformamid og tilsatt 5,16 g (25 mmol) NjN^disykloheksylkarbodiimid ved 0 °C. Det hele ble omrørt i 3 timer ved 0 °C, og deretter over natten ved romtemperatur. Til den slik fremstilte aktive esterløsning setter man til 2,37 g (3,36 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2a, (løst i 50 ml pyridin) og rører over natten. Det tillsettes 100 ml av en 5 %ig, vandig ammoniumkloridløsning, inndamper til tørrhet ved vakuum og kromatograferer resten på kieselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1). Utbytte: 5,25 g (86 % av teoretisk) av et mørkebrunt, fast stoff.
Elementanalyse:
beregnet: C 59,97 H7,82 N 10,42 Mn 2,92 Cl 1,88
funnet: C 59,83 H8,03 N 10,28 Mn 2,83 Cl 1,67
b) {mu-[-acetatmangan(in)- {13,13 '-[7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis {3-karboksymetyl-6-(2- {N,N-bis[(karboksy)metyl]amino} etyl)-8,11 -diokso-3,6,9,10-tetraazatridecanoato]} (8-)]} digadolinato(2-), -dinatrium 5,25 g (2,79 mmol) av tittelforbindelsen under eksempel 5a ble løst i 100 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Deretter inndampet til tørrhet ved vakuum. Den slik fremstilte ligand ble løst i 100 ml vann og tilsatt 1,01 g (2,79 mmol) gadoliniumoksid. Det omrøres ved 60 °C og holder ved tilsetting av IN vandig natronlut pH-verdien ved 5. Løsningen filtreres og filtratet justeres til pH 7,2 med IN vandig natronlut. Deretter ble det hele kromatografert på kieselgel RP-18
(løpemiddel: Gradient av vann/acetonitril). Utbytte: 4,63 g (93 % av teoretisk) av et brunt, amorft fast stoff. Vanninnhold: 9,2 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 41,69 H4,18 N 10,98 Mn 3,08 Cl 1,98 Gd 17,61 Na 2,57 funnet: C 41,54 H4,35 N 10,82 Mn 2,91 Cl 1,85 Gd 17,45 Na 2,34
Eksempel 6
a) {10,1 <O>Hm<y-a>cetatman<g>an(ffl)- {10,10'-(7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl)bis[(lRS)-l-metyl-2,5,8-triotø^
tetraazasyklododekan-1,4,7-triacetat(3 -)]} digadolinium
8,47 g (13,45 mmol) av Gd-komplekset av 10-(4-karboksy-2-okso-3-aza-1 -metyl-butyl)-l,4,7,10-tetraazasyldododekan-l,4,7-trisssyre, 0,64 g lithiumklorid (15 mmol) og 2,09 g (15 mmol) 4-nitrofenol ble løst i 100 ml dimetylsulfoksid ved 50 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble 5,16 g (25 mmol) N,N'disykloheksylkarbodiimid tilsatt og foraktivert i 12 timer. Til den slik fremstilte løsning tilsettes 2,37 g (3,36 mmol) av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2a, 0,71 g (7 mmol) trimetylamin som omrøres over natten ved romtemperatur. Den oppnådde suspensjon ble deretter overført til fullstendig felling med tilstrekkelig aceton, bunnfallet suges opp, tørkes, tatt opp i vann, filtrert fra uløselig disykloheksylurea og filtratet kromatografert på kieselgel RP-18 (løpemiddel: Gradient av telrahydrofuran/vann). Utbytte: 5,06 g (79 % av teoretisk) av et mørkebrunt, amorft pulver. Vanninnhold: 8,3 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 45,36 H5,08 N 13,22 Gd 16,50 Mn 2,88 Cl 1,86
funnet: C 45,24 H5,21 N 13,13 Gd 16,38 Mn 2,71 Cl 1,72
Eksempel 7
a) Konjugat av acetat [7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-dipropionyl-hydrazinato(2-)-K N21, K N22, K N23, K N24]-jern og 10-[7-(4-isotiocyanatfenyl))-2-hydroksy-5-okso-7-(karboksymetyl)-4-a2a-heptyl)]-1,4,7-tris(karboksylatometyl)-1,4,7-tris(karboksylatometyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, gadoliniumkompleks, natriumsalt {10,10'-{my-Woijem(ni){10,10'-[(7,12-dietyl-3,8,13,17-tetarmetylpor-fyrin-2,18-diyl)bis {(1 -oksopropan-3,1 -diyl)hydrazin-tiokarbonylamino-4,1 -
fenylen[(3RS)-3-karboksymetyl-l-olcsopro 3,1 -diyl)} ]} bis[ 1,4,7,10-tetraazasyklododekan-1,4,7-triacetat (4-)]} digadolinium, dinatrium)
Til 708 mg (1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la og 1806 mg (2,2 mmol) i 50 ml vann tilsettes 1,0 g (10 mmol) trietylamin og det hele omrøres i 12 timer ved
romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum og kromatograferes på kieselgel (løpemiddel: metanol/vann/iseddik = 10/5/1). Fraksjonene som inneholder produktet inndampes til tørrhet, resten løses i 100 ml vann og pH justeres til 7,2 med 2N
natronlut. Deretter frysetørkes det.
Utbytte: 2,11 g (92 % av teoretisk) av et mørkebrunt, amorft pulver.
Vanninnhold: 8,5 %
Elementanalyse ( beregnet på vannfri substans) :
beregnet: C 44,95 H5,09 N 12,19 Cl 1,54 Fe 2,43 S2,79 Gd 13,69 Na 2,00 funnet: C 44,83 H 5,19 N 12,03 Cl 1,38 Fe 2,38 S2,58 Gd 13,48 Na 1,78
Eksempel 8
Fremstilling av en formulering av {mu-[{16,16'-[klorjem(III)-7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3,6,9-tirs(karboksymetyl)-11,14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadekanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-), -dinatrium (tilsatt fra mannitol) 50 mmol av tittelforbindelsen under eksempel lb, 10 mmol tris-buffer (tris(hydrok-symetyl)aminometansaltsyre pH 7,4) og 120 mmol mannitol ble løst i 500 ml dobbeltdestillert vann og fylt opp til 1 liter med vann i en målekolbe. Den oppnådde løsning ble filtrert med en 0,2 um membran og fylt på ampuller. Den fremstilte løsning kan anvendes direkte for NMR-diagnostikk.
Eksempel 9
Fremstilling av en formulering av {mu-[{16,16'-[klonnangan(in)-7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3,6,9-tirs(karboksymetyl)-11,14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadekanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-), -dinatrium (tilsatt fra koksalt) 10 mmol av tittleforbindelsen fra eksempel 2d, 10 mmol tris-buffer (tris(hydrok-symetyl)aminometan saltsyre pH 7,4) og 60 mmol natriumklorid ble løst i 500 ml dobbeltdestillert vann og fylt opp til 1 liter med vann i en målekolbe. Den oppnådde løsning ble filtrert gjennom en 0,2 um membran og fylt på ampuller. Den fremstilte løsning kan anvendes direkte for NMR-diagnostikk.
Eksempel 10
MRI-eksperiment på dyr med indusert myokardinfarkt
Den nekroseselektive forsterkning ble undersøkt etter en intravenøs administrering av substansen fra eksempel ld hos et dyr med eksperimentelt fremstilt myokardinfarkt i et MRI-eksperiment. Induksjonen av hjerteinfarktet ble utført på anestiserte
("Domitor'V"Dormicum", i. m.) rotter (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 300 g kroppsvekt) ved okklusjon av den venstre coronararterie. Kontrastmiddeladministreringen (dose: 100 umol Gd/kg kroppsvekt) ble utført 24 timer etter infarktinduksjonen. Dyret ble undersøkt før og inntil 24 timer etter KM-acurunistreringen i en MR-tomograf (SISCO SIS 85,2 Tesla; SE-sekvens, EKG-trigget, TR: ca. 400ms, TE: 10 ms, nt = 4, ni = 256, FOV: 7<*>7 cm, SD « 3 mm, pr 1 aksiallag). Ca. 24 timer etter injeksjon ble dyret - i MRT - avlivet
ved en anestesioverdose og i tillegg gjennomført et MRI-eksperiment på "friskt dødt" dyr (ingen bevegelsesartefakt). For å verifisere infarktet (størrelse og posisjon) ble hjertet preparert, snittet i skiver og deretter ble det gjennomført en NBT-("Vital-") farging. Før KM-administrering kan infarktområdet ikke skilles fra normalt myocard, da begge områdene avbildes med samme intensitet (se bilde: la). Rett etter administrering av substans avbildes den ikke-perfunderte del av myocard som hypointens (se avbilding: lb). Ved ca. 30 minutter etter injeksjon steg signalintensiteten i det ikke-perfunderte område henholdsvis avtar (langsom diffusjon i nekrosen) størrelsen av det avgrensede (signalfattige) areal. I midtfasen og senere faser (fra 2,5 til ca. 24 timer etter injeksjon) konstateres betydelig forsterkning i nekrotiserte områder av myocard (se avbilding: lc, d, e). Avgrensningen av det nekrotiserte område i MRI-eksperimentet korrelerte svært godt med resultatene fra den histologiske "vital"-farging.
Eksempel 11
MRI-eksperiment på dyr med indusert myokardinfarkt
Den nekroseselektive forsteikmng ble undersøkt etter en intravenøs administrering av substansen fra eksempel 2d hos et dyr med eksperimentelt fremstilt myokardinfarkt i et MRI-eksperiment. Induksjonen av hjerteinfarktet ble utført på anestiserte
0'DomitorTTJonnicum", i. m.) rotter (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 300 g kroppsvekt) ved okklusjon av den venstre koronararterie. Konti^tmiddeladniinistreringen (dose: 100 umol Gd/kg kroppsvekt) ble utført 24 timer etter infarktinduksjonen. Dyret ble undersøkt før og inntil 3 timer (kontinuerlig) så vel som 24 timer etter KM-administreringen i en
MR-tomograf (SISCO SIS 85,2 Tesla; SE-sekvens, EKG-trigget, TR: ca. 400ms, TE: 10 ms, nt = 4, ni - 256, FOV: 7<*>7 cm, SD w 3 mm, pr 1 aksiallag). Ca. 24 timer etter injeksjon ble dyret - i MRT - avlivet ved en anestesioverdose og i tillegg gjennomført et MRI-eksperiment på "friskt dødt" dyr (ingen bevegelsesartefakt). For å verifisere infarktet (størrelse og posisjon) ble hjertet preparert, snittet i skiver og deretter ble det gjennomført en NBT (nitro-blå-tetrazolinklorid) farging. Før KM-administrering kan infarktområdet ikke skilles fra normalt myocard, da begge områdene avbildes med samme intensitet (se bilde: 2a). Rett etter administrering av substans avbildes den ikke-perfunderte del av myocard som hypointens (se avbilding: 2b). Ved ca. 30 minutter etter injeksjon steg signalintensiteten i det ikke-perfunderte område henholdsvis avtar (langsom diffusjon i nekrosen) størrelsen av det avgrensede (signalfattige) areal. I midtfasen og senere faser (fra 2,5 til ca. 24 timer etter injeksjon) konstateres betydelig forsterkning i nekrotiserte områder av myocard (se avbilding: 2c, 2d). Avgrensningen av det nekrotiserte område i MRI-eksperimentet korrelerte svært godt med resultatene fra den histologiske "vitaT-farging.
Eksempel 12
MRI-eksperiment på dyr med indusert myokardinfarkt
Den nekroseselektive forsterkning ble undersøkt etter en intravenøs administrering av substansen fra eksempel 4d hos et dyr med eksperimentelt fremstilt myokardinfarkt i et MRI-eksperiment. Induksjonen av hjerteinfarktet ble utført på anesnserte
("Domitor"/"Dormicum", i. m.) rotter (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 300 g kroppsvekt) ved okklusjon av den venstre coronararterie. Kontrastmiddeladministreringen (dose: 100 umol Gd/kg kroppsvekt) ble utført 24 timer etter infarktinduksjonen. Dyret ble undersøkt før og inntil 3 timer (kontinuerlig) så vel som 24 timer etter KM-administreringen i en MR-tomograf (SISCO SIS 85,2 Tesla; SE-sekvens, EKG-trigget, TR: ca. 400ms, TE: 10 ms, nt = 4, ni = 256, FOV: 7<*>7 cm, SD » 3 mm, pr 1 aksiallag). Ca. 24 timer etter injeksjon ble dyret - i MRT - avlivet ved en anestesioverdose og i tillegg gjennomført et MRI-eksperiment på "friskt dødt" dyr (ingen bevegelsesartefakt). For å verifisere infarktet (størrelse og posisjon) ble hjertet preparert, snittet i skiver og deretter ble det gjennomført en NBT (nitro-blå-tetrazolinklorid) farging. Før KM-administrering kan infarktområdet ikke skilles fra normalt myocard, da begge områdene avbildes med samme intensitet (se bilde: 3a). Rett etter administrering av substans avbildes den ikke-perfunderte del av myocard som hypointens (se avbilding: 3b). Ved ca. 30 minutter etter injeksjon steg signalintensiteten i det ikke-perfunderte område henholdsvis avtar (langsom diffusjon i nekrosen) størrelsen av det avgrensede (signalfattige) areal. I midtfasen og senere faser (fra 2,5 til ca. 24 timer etter injeksjon) konstateres betydelig forsterkning i nekrotiserte områder av myocard (se avbilding: 3c, 3d). Avgrensningen av det nekrotiserte område i MRI-eksperimentet korrelerte svært godt med resultatene fra den histologiske "vital"-farging.
Eksempel 13
Påvirkning av lys (ED50) på en tumorcellekultur ved tilstedeværelse av porfyrin
I kulturflaske på 25 ml ble en cellekultur av humane kolonkarsinom (HT-29 P9) dyrket i 3 dager ved 37 °C. Kulturen ble oppdelt i to grupper og tilsatt løsning av testsubstans (50 mmol porfyrinenhet (PE)/1, fortynnet med føtalt kalveserum) i økende mengde (0; 1,5; 5; 8,5; 12; 15,5; 19 jimol PE/1). Prøven ble belyst i 3 dager med en xenonlampe (8,5 k lux, UV-filter). Den første gruppen fikk daglig 2 bestrålinger av 13 minutters varighet med 4 timers mellomrom. Resten av tiden oppbevart i mørke i inkubator. Den andre gruppen ble ikke belyst og ble hele tiden oppbevart i mørke i inkubator. Den fjerde dagen ble celleveksten bestemt ved viabilitetsfarging og telling i tellekammer. I tabellen er en konsentrasjon angitt der omtrent halvparten av cellene ikke lenger var levende.
Eksempel 14
Bestemmelse av kontatibilitet til tittelforbindelsen ifølge eksempel 2d
Den akutte toksisitet av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2d undersøkes hos mus etter en intravenøs dose.
Forsøk:
Testmetode: Metode KM DI, 5. versjon
Forsøksdyr: SPF-mus (NMRI, Schering), 18-22 g, f:m = 50:50 Injeksjonshastighet: 2 ml/min.
Effektivitetskriterie: exitus letalis
Observasjonstidsrom: 7 dager
Lever og nyre fra alle overlevende dyr var uten spesielle anmerkninger. En LD50 (mmol Gd/kg) forventes fra > 5.
Eksempel 15
Bestemmelse av relaksivitet RI [L-mmorV1]
Apparatur: Minispec PC 20"
Måling ved 40 °C; 0,47 tesla
Tl-sekvens: 180 ° - Tl-90 °, inversjonsrestitusjon
Eksempel 16
In- vivo sammenlikning av tittelforbindelsen fra eksempel ld med Dy-DTPA med hensyn på blodkinetikk
Som forsøksdyr ble det benyttet tre hannrotter (Schering-SPF) 250 gram. Hvert dyr fikk administrert intravenøst 0,5 ml av en kontrastmiddelblanding av forbindelsen ifølge eksempel ld (45 mmol Gd/l), heretter betegnet forbindelse 1, og dysprosium-komplekset (Dy-DTPA, 57 mmol Dy/l), heretter betegnet forbindelse 2. Den administrerte dose utgjorde derigjennom 82 umol Gd/kg (forbindelse 1), henholdsvis 103 umol Dy/kg (forbindelse 2). Fra et kateter i arteria carotis communis ble blodprøve tatt på følgende tidspunkter: 1, 3, 5,10,15,20,30,45,60, 90 og 120 min p.i. Konsentrasjonen av gadolinium (Gd) og dysprosium (Dy) i blodprøvene ble målt ved hjelp av atomemisjonspektrometri (ICP-AES). Andelen av den injiserte kontrast-middelforbindelse 1 (Gd) og -forbindelse 2 (Dy, sammenlikningssubstans) som forblir i blodvolumet, kan ved de forskjellige markeringer i samme dyr sammenliknes. Fra blod- eller plasmakonsentrasjonen kan det ved hjelp av spesielle dataprogrammer (Topfit-program) som beregner a-t- lA og p-tVi eliminasjonshalveringstiden i fordelingsvolumet så vel som total Clearance for blod og plasma. Dermed gir disse data informasjon om forløpet til forbindelsene i intravasalrommet, fordelingsfor-holdene i organismen og eliminasjon.
Resultat: Blodeliminasjonskinetikken av forbindelse 1 skiller seg betydelig fra det ekstracellulære kontrastmiddel (forbindelse 2)(se avbilding 4, tabell 1). Blodkon-sentrasjonen ligger etter 3 minutter fortsatt ved 56 - 63 % av dosen og etter 120 minutter ved 22 - 25 % av dosen. Utskillelsen/diffusjon i vev er betydelig forlenget (halveringstid 173 minutter). Fordelingsvolumet og den totale clearance er ikke så betydelig mindre sammenliknet med Dy-DTPA, dvs. forbindelse 1 fordeler seg ikke som forbindelse 2 i intravasalrommet (karene) og i ekstracellulærrommet, snarere for det meste bare i intravasalrommet (blood-pool-egenskapene til porfyriner).
Den lange oppholdstiden i blod av forbindelse 1 tyder på en svært høy plasmaproteinbinding. Resultatene fra forbindelsene beskrevet i eksemplene antyder derfor et "blood-pool"-middel.
Claims (9)
1. Anvendelse av minst ett porfyrinkompleks omfattende en ligand med den generelle formel I
så vel som minst et ion av et element med atomnummer 20-32,37-39,42-51 eller 57-83, der
M betegner et paramagnetisk ion,
R<1> betegner et hydrogenatom, en rettkjedet CpCé-alkylrest, en C7-Q2- aralkylrest eller
en OR'-gruppe der R' betegner et hydrogenatom eller en Ci-C3-alkylrest,
R<2> betegner R<3>, en -CO-Z-gruppe eller en -(NH)0-(A)q-NH-D -gruppe, der
Z er en -OL-gruppe, der L betegner et uorganisk eller organisk kation eller en
Ci-C4-alkylrest,
A betegner en fenylenoksy- eller en Ci-Ci2-alkylen- eller
C7-Ci2-aralkylengruppe avbrutt med ett eller flere oksygenatomer,
o og q betegner uavhengige tallet 0 eller 1 og
D betegner et hydrogenatom eller en -CO-A-(COOL)0-(H)m -gruppe der m er lik 0 eller 1 under forutsetning av at summen av m og o er 1,
R<3> betegner en -(C=OJ(NR4)0-(A)q-(NR5)-K-gruppe der
Q betegner ett oksygenatom eller to hydrogenatomer,
R<4> betegner en -(A)q-H -gruppe og K er en kompleksdanner av den generelle formel (Ila), (Ilb), (lic), (Ild) eller (Ile) hvor R<5>, i det tilfelle at K er en kompleksdanner av formel (Ila), har den samme betydning som R<4> og R<5> ,i det tilfelle at K er en kompleksdanner av formel (Ilb), (lic), (Ild) eller (Ile), har samme betydning som D, under den forutsetning at direkte oksygen-nitrogenbinding ikke tillates, og K betegner en kompleksdanner av den generelle formel (Ila), (Ilb), (lic), (Ild), (Ile) eller (III)
der
q har den ovennevnte betydning,
A<1> har den angitte betydning for A,
R<6> betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cralkylgruppe, en fenyl-
eller benzylgruppe,
A<2> betegner fenylen-, -CHj-NHCO-CHa-CHC^COO^-CeRt-p-, -C6H4-0-(CH2)o.5-|3, -C6H4-(OCH2CH2)o.rN(CH2COOH)-CH2-P
eller en Ci-Ci2-alkylen- eller C7-Ci2-alkylengruppe som eventuelt er avbrutt med en eller flere oksygenatomer, 1 til 3 NHCO-, 1 til 3 CONH-grupper og/eller substituert med 1 til 3 (CH2)o_5COOH-grupper, der p betegner bindingsstedet til X,
X betegner en -CO- eller NHCS-gruppe og
L<1>, L2, L3 og L4 betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metall-ionekvivalent av et element med de ovennevnte atomnummer, under den forutsetning at minst to av disse substituenter betegner metallionekvivalenter, og at for å utlikne eventuelt forekommende ladninger i metallporfyrin foreligger ytterligere anioner, og der frie karbonsyregrupper som ikke er nødvendige for kompleksering også kan foreligge som salter med fysiologisk akseptable uorganiske og/eller organiske kationer eller som estere eller amider, for fremstilling av preparater for MR-avbilding av nekroser og infarkt.
2. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1, for fremstilling av MRI-diagnostiske preparater for terapikontroll ved fotodynamisk terapi (PDT).
3. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, der M betegner Fe<3+->, Mn<3+->, Cu<2+->, Co<3+->, V02+-, Cr<3*-> eller Ni<2+->ion.
4. Anvendelse av porfyrinkompleksforbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, der R2 og R<3> betegner en -CONHNHK-, -CONH(CH2)2NHK-, -CONH(CH2)3NHK-, -CONH(CH2)4NHK-, -CONH(CH2)20(CH2)2NHK-gruppe.
5. Porfyrinkompleksforbindelse,
karakterisert ved at den består av en ligand med den generelle formel I
så vel som minst et ion av et element med atomnummer 20-32,37-39,42-51 eller 57-83, der
M betegner et paramagnetisk ion,
R<1> betegner et hydrogenatom, en rettkjedet Ci-Cs-alkylrest, en C7-Ci2-aralkylrest eller en OR'-gruppe der R' betegner et hydrogenatom eller en Ci-Cralkylrest,
R2 betegner R<3>, en -CO-Z-gruppe eller en -(NH)0-(A)q-NH-D -gruppe, der
Z er en -OL-gruppe, der L betegner et uorganisk eller organisk kation eller en Q-C4-alkylrest,
A betegner en fenylenoksy- eller en CpC^-alkylen- eller C7-Ci2-aialkylengruppe avbrutt med ett eller flere oksygenatomer,
o og q betegner uavhengige tallet 0 eller 1, og
D betegner et hydrogenatom eller en -CO-A-(COOL)0-(H)m -gruppe der m er lik 0 eller 1 under forutsetning av at summen av m og o er 1,
R<3> betegner en -(CKJX^4)o-(A)q-(NRV(A)q-(NR5)-K -gruppe, der
Q betegner ett oksygenatom eller to hydrogenatomer,
R<4> betegner en -(A)q-H -gruppe og
K betegner en kompleksdanner av generell formel (Ile), (Ild) eller (Ile), hvor R<5> har den samme betydning som D med den forutsetning at
en direkte oksygen-nitrogenbinding ikke er tillatt, og
K betegner en kompleksdanner av generell formel (lic), (Ild), (Ile) eller (Hf) der
q har den ovennevnte betydning,
A<1> har den angitte betydning for A,
R<6> betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-C7-alkylgruppe,
en fenyl- eller benzylgruppe,
A<2> betegner fenylen-, -CHi-NHCO-CHi-CHCCHzCOO^-CfiHt-p-, -C6H4-0-(CH2)o-5-p, -C6H4-(OCH2CH2)o.rN(CH2COOH)-CH2-P
eller en d-Cu-alkylen- eller C7-Ci2-alkylengruppe som eventuelt er avbrutt med en eller flere oksygenatomer, 1 til 3 NHCO-, 1 til 3 CONH-grupper og/eller substituert med 1 til 3-(CH2)0.5COOH-gruppe, der p betegner bindingsstedet til X,
X betegner en -CO- eller NHCS-gruppe og
L<1>, L2, L3 og L<4> betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metall-ionekvivalent av et element med de ovennevnte atomnummer, under den forutsetning at minst to av disse substituenter betegner metallionekvivalenter, og at for å utlikne eventuelt forekommende ladninger i metallporfyrin forligger ytterligere anioner, og der frie karbonsyregrupper som ikke er nødvendige for kompleksering også kan foreligge som salter med fysiologisk akseptable uorganiske og/eller organiske kationer eller som estere eller amider.
6. Kompleksforbindelse ifølge krav 5,
karakterisert ved at A<2> betegner en -CH2-, -(CH2)2-, - CH2OC^ i4-^ -CH2OCH2-, -C6H4-, C6H4-OCH2-p, -C6H4-OCH2CH2-N(CH2COOH)-CHr<p>, CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-p -gruppe, der p betegner bindingsstedet til X.
7. Kompleksforbindelse ifølge krav 5,
karakterisert ved at X betegner en CO-gruppe.
8. Kompleksforbindelse ifølge krav 5,
karakterisert ved at R<6> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.
9. Porfyrinkompleksforbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
{mu-[{16,16'-[klormangan(IH)-7,12-dietyl-3, 8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3,6,9-tris(karboksymetyl)-ll, 14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadecan-oato]} (8-)]} -digadolinato(2-),-dinatrium, {mu[{16,16'-[klorjern(ni)-7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyrin-2,18-diyl]-bis[3, 6,9-tris(karboksymetyl)-ll, 14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-dinatrium, {mu-[{16,16'-[kobber(n)-7,12-dietyl-3,8,13,17-tetrametylporfyirn-2,18-diyl]-bis[3, 6,9-tris(karboksymetyl)-ll, 14-diokso-3,6,9,12,13-pentaazaheksadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-dinatrium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19835082A DE19835082A1 (de) | 1998-07-24 | 1998-07-24 | Paramagnetische 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging |
| PCT/EP1999/005522 WO2000005235A1 (de) | 1998-07-24 | 1999-07-15 | Paramagnetische 3-,8-substituierte deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010392D0 NO20010392D0 (no) | 2001-01-23 |
| NO20010392L NO20010392L (no) | 2001-03-23 |
| NO317788B1 true NO317788B1 (no) | 2004-12-13 |
Family
ID=7876347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010392A NO317788B1 (no) | 1998-07-24 | 2001-01-23 | Paramagnetiske 3-,8-substituerte deuteroporfynderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike og anvendelse av slike ved magnetisk resonansbildning av nekroser og infarkt |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1102770B1 (no) |
| JP (1) | JP2002521384A (no) |
| AT (1) | ATE247659T1 (no) |
| AU (1) | AU5164699A (no) |
| DE (2) | DE19835082A1 (no) |
| DK (1) | DK1102770T3 (no) |
| ES (1) | ES2205863T3 (no) |
| NO (1) | NO317788B1 (no) |
| PT (1) | PT1102770E (no) |
| TW (1) | TW553941B (no) |
| WO (1) | WO2000005235A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
| US6906050B2 (en) | 2001-05-31 | 2005-06-14 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and MRI diagnosis |
| BR0312114A (pt) * | 2002-06-28 | 2005-03-29 | Pharmacia Corp | Métodos e agentes de contraste úteis para quantificar óxido nìtrico |
| DE10240343A1 (de) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Schering Ag | Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren |
| WO2012105483A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 国立大学法人宇都宮大学 | ポルフィリン型骨格を有する化合物の金属錯体の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284647A (en) * | 1988-03-18 | 1994-02-08 | Schering Aktiengesellschaft | Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them |
| US5612016A (en) * | 1988-04-01 | 1997-03-18 | Immunomedics, Inc. | Conjugates of antibodies and bifunctional ligands |
| DE3827940A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4232925A1 (de) * | 1992-09-28 | 1994-03-31 | Diagnostikforschung Inst | 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1995031219A1 (en) * | 1994-05-11 | 1995-11-23 | Schering Aktiengesellschaft | The use of porphyrin-complex or expanded porphyrin-complex compounds as localization diagnosticum for infarction or necrosis |
| DE19824653A1 (de) * | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Schering Ag | Nekrose-affine Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Präparaten zur Pharmakotherapie |
-
1998
- 1998-07-24 DE DE19835082A patent/DE19835082A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-02 TW TW088111288A patent/TW553941B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 AU AU51646/99A patent/AU5164699A/en not_active Abandoned
- 1999-07-15 DE DE59906695T patent/DE59906695D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-15 AT AT99936616T patent/ATE247659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 ES ES99936616T patent/ES2205863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP99936616A patent/EP1102770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 DK DK99936616T patent/DK1102770T3/da active
- 1999-07-15 WO PCT/EP1999/005522 patent/WO2000005235A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-15 PT PT99936616T patent/PT1102770E/pt unknown
- 1999-07-15 JP JP2000561191A patent/JP2002521384A/ja active Pending
-
2001
- 2001-01-23 NO NO20010392A patent/NO317788B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20010392D0 (no) | 2001-01-23 |
| ES2205863T3 (es) | 2004-05-01 |
| WO2000005235A1 (de) | 2000-02-03 |
| DE19835082A1 (de) | 2000-02-03 |
| AU5164699A (en) | 2000-02-14 |
| TW553941B (en) | 2003-09-21 |
| DE59906695D1 (de) | 2003-09-25 |
| EP1102770B1 (de) | 2003-08-20 |
| DK1102770T3 (da) | 2003-12-01 |
| ATE247659T1 (de) | 2003-09-15 |
| PT1102770E (pt) | 2004-01-30 |
| EP1102770A1 (de) | 2001-05-30 |
| JP2002521384A (ja) | 2002-07-16 |
| NO20010392L (no) | 2001-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79026C (fi) | Diagnostiska medel foer anvaendning i ultraljud-, nmr- och roentgendiagnostik, foerfarande foer deras framstaellning, komplexsalter som innehaolls i dessa och deras anvaendning foer framstaellning av diagnostiska medel. | |
| EP0222886B1 (en) | Hepatobiliary nmr contrast agents | |
| US10328162B1 (en) | CEST systems exhibiting a concentration independent responsiveness | |
| JPH08504399A (ja) | ３−，８−置換ジューテロポルフィリン誘導体、これを含用する薬剤及びその製法 | |
| IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
| US6136841A (en) | 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production and their use in photodynamic therapy and MRI diagnosis | |
| CN109963838B (zh) | 二聚造影剂 | |
| US20070116648A1 (en) | Optimized relaxivity and specificity hepatobiliary MRI contrast agent | |
| US20090104124A1 (en) | Paramagnetic Complexes with Pendant Crown Compounds Showing Improved Targeting- Specificity as MRI Contrast Agents | |
| US6251367B1 (en) | Paramagnetic 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| US20060057071A1 (en) | Paramagnetic complexes with pendant crown compounds showing improved targeting-specificity as MRI contrast agents | |
| EP1163231A1 (de) | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik | |
| NO317788B1 (no) | Paramagnetiske 3-,8-substituerte deuteroporfynderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike og anvendelse av slike ved magnetisk resonansbildning av nekroser og infarkt | |
| NZ524080A (en) | Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, method for the production and use thereof | |
| JP2006500383A (ja) | ペルオキシニトライト仲介反応により引き起こされる疾患を治療または予防するためのペルオキシニトライト転移触媒 | |
| WO1999062512A9 (de) | 3-, 8-substituierte deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der photodynamischen therapie und mri-diagnostik | |
| ES2759316B2 (es) | Ligandos tetraazamacrociclicos y los correspondientes complejos de niquel utiles como agentes de contraste | |
| CA2933005C (en) | Methods and compounds for enhancing contrast in magnetic resonance imaging (mri) | |
| Lewis | New Ligands for Lanthanides and Transition Metals toward Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents | |
| EP1637524A1 (en) | 10-substituted 1-, 4, 7,-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane derivative for use as contrast agents | |
| Sathiyajith | Investigations towards new multidentate ligands as potential multimodal imaging agents | |
| Weitz | Fluorinated Metal Complexes as MRI Contrast Agents |