NO317253B1 - Hydrat av 5-[-4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et nytt farmasøytisk middel, en fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske middel og anvendelse av det farmasøytiske middel i medisin.

Internasjonal Patentsøknad, Publikasjonsnummer WO94/05659 beskriver visse tiazolidindion-derivater som har hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt (nedenfor også referert til som "Forbindelse (I)").

Forbindelse (I) er beskrevet kun som en vannfri form. Det er nå oppdaget at Forbindelse (I) foreligger i en ny hydratisert form som er spesielt egnet for bulk-fremstilling og -håndtering. Denne kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess spesielt egnet for fremstilling i stor skala.

Det nye hydrat også har nyttige farmasøytiske egenskaper og spesielt er det angitt å være nyttig for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et hydrat av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt ("Hydratet") omfattende:

(i) vann i området fra 0,2 til 1,1 vekt %; og som

(ii) gir et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 764 og 579 crrr<l>; og/eller (iii) gir et røntgenpulverdiffraksjons(XRPD)mønster hovedsakelig som angitt i Figur II.

Hensiktsmessig er vanninnholdet i Hydratet i området fra 0,5 til 0,6 vekt %, for eksempel 0,6 vekt %.

I et foretrukket aspekt gir Hydratet et infrarødt spektrum hovedsakelig som angitt i henhold til Figur 1.

Hydratet kan foreligge i visse dehydratiserte former som reversibelt omdannes til Hydratet ved kontakt med vann, enten i væske- eller dampform. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike reversibelt rehydratiserbare former av Hydratet.

Foreliggende oppfinnelse omfatter Hydratet isolert i ren form, eller når det er blandet med andre materialer, for eksempel den kjente vannfrie form av Forbindelse I, ovennevnte reversibelt rehydratiserbare former eller hvilke som helst andre materialer.

Således tilveiebringes i ett aspekt Hydratet i isolert form.

I et ytterligere aspekt tilveiebringes Hydratet i ren form.

I ennå et ytterligere aspekt tilveiebringes Hydratet i krystallinsk form.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av Hydratet, karakterisert ved at 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt blir krystallisert fra vandig etanol, hensiktsmessig inneholdende fra 2,0 til 2,5 vekt% vann, for eksempel 2,3 % vekt.

Krystallisasjon og enhver omkrystallisering blir generelt utført ved lav temperatur opp til omgivelsestemperatur, så som i området mellom 0 til 30°C, for eksempel 25°C; alternativt kan krystallisasjon igangsettes ved en forhøyet temperatur, så som i området mellom 30°C og 60°C, for eksempel 35°C og deretter fullføres ved å la temperaturen i løsningsmidlet få avkjøles til omgivelses- eller lav temperatur, så som i området mellom 0 til 30°C, for eksempel 25°C.

Krystallisasjonen kan igangsettes ved poding med krystaller av Hydratet, men dette er ikke avgjørende.

Forbindelse I blir fremstilt i henhold til kjente prosedyrer, så som de som er beskrevet i WO94/05659. Innholdet i WO94/05659 er inntatt her som referanse.

Når betegnelsen 'forebygging av tilstander forbundet med diabetes mellitus' her anvendes, omfatter behandlingen tilstander så som insulinresistens, medfølgende glukosetoleranse, hyperinsulinemi og gestasjonal diabetes.

Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.

Tilstander forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens, spesielt ervervet insulinresistens og fedme. Ytterligere tilstander forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulaer sykdom, spesielt aterosklerose, visse spiseforstyrrelser, spesielt reguleringen av appetitt og matinntak hos individer som har lidelser forbundet med under-ernæring ,så som anoreksia nervosa og lidelser forbundet med over-ernæring, så som fedme og anoreksia bulimi. Ytterligere tilstander forbundet med diabetes omfatter polycystisk ovariesyndrom og steroidfremkalt insulinresistens.

Komplikasjoner av tilstander forbundet med diabetes mellitus medtatt her omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utviklingen av Type II diabetes omfattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadie-nyresykdom.

Som anvendt her angir 'vandig' med referanse til et gitt løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding et løsningsmiddel som inneholder tilstrekkelig vann til å gi Hydrat i.e som har fra 0,2 til 1,1vekt% vann.

Som nevnt ovenfor, har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige terapeutiske egenskaper.

Hydratet kan administreres som sådant eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Preparatet av Hydratet og doser derav er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i Internasjonal Patentsøknad, Publikasjon nummer WO94/05659.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat omfattende Hydratet og en farmasøytisk godtagbar bærer derav.

Hydratet blir normalt administrert i enhetsdoseform.

Den aktive forbindelse kan administreres ad hvilken som helst egnet vei, men vanligvis ad oral eller parenteral vei. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige form av preparatet selvfølgelig vil avhenge av administrerings-metoden.

Preparater blir fremstilt ved blanding og blir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne foreligge i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granulater, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater, ettersom de er mer hensiktsmessige for generelle anvendelse.

Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, sprengningsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.

Egnete fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnete sprengningsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater så som natriumstivelsesglykolat. Egnete smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnete farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsulfat.

Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandings-metoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandingsoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom preparatene ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slik operasjoner er selvfølgelig vanlige på området.

Orale flytende preparater kan foreligge i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnete konstituenter før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeaktige estere så som estere av glyserol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.

For parenteral administrering blir fluide enhetsdoseformer fremstilt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen kan, avhengig av konstituenten og konsentrasjonen, være enten oppslemmet eller oppløst. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelse i en konstituent og filtersterilising før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og tetting. Fordelaktig blir også tilsetningsmidler så som et lokalanaesthetikum, konserveringsmidler og buffermidler oppløst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten, kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum.

Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at den aktive forbindelse blir suspendert i konstituenten istedenfor å bli oppløst og sterilisert ved eksponering for etylenoksyd før oppslemming i den sterile konstituent. Fordelaktig inngår et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.

I tillegg kan slike preparater inneholde ytterligere aktive midler så som anti-hypertensive midler og diuretika.

Som vanlig praksis er, vil preparatene være ledsaget av skrevne eller trykte instruksjoner for anvendelse i den aktuelle medisinske behandling.

Som anvendt her omfatter betegnelsen 'farmasøytisk akseptable" forbindelser preparater og bestanddeler for både human og veterinærmedisinsk anvendelse: for eksempel betegnelsen 'farmasøytisk akseptabelt salt' omfatter et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.

Hensiktsmessig kan den aktive bestanddel administreres som et farmasøytisk preparat definert ovenfor og dette utgjør et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

I behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, kan Hydrat tas i doser, så som de beskrevet ovenfor.

Lignende doseopplegg er egnet for behandling og/eller forebygging av andre pattedyr.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av Hydrat for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Ingen ugunstige toksikologiske effekter er påvist for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i ovennevnte behandlinger.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen som helst måte.

Eksempel 1: Fremstilling av hydrat av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyre.

5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion fri base (4,0 g) og maleinsyre (1,40 g, 1,05 molekvivalenter) ble oppvarmet i denaturert etanol (40 ml) inneholdende tilsatt vann (0,51 g) til 60°C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter, hvorunder en løsning ble oppnådd. Løsningen ble filtrert, gjenoppvarmet til 50°C og deretter avkjølt ved en hastighet på 1 grad/min, hvilket resulterte i krystallisasjon ved 35°C. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 25°C og rørt i to timer. Produktet ble filtrert, vasket med 99% denaturert etanol (8 ml) og tørket ved 50°C i vakuum i 24 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (4,38 g, 82%). Vanninnholdet til produktet var 0,54 vekt %.

KARAKTERISERENDE DATA: De følgende karakteriserende data oppsto for Hydratet:

A Infrarød

Det infrarøde absorpsjonspektrum av en mineraloljedispersjon av Hydratet ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm-<1 >spaltning. Data ble digititalisert ved 1 cm-<1> intervaller. Spektret oppnådd er vist i Figur I. Topp-posisjonene er som følger: 3129, 2776,1756,1747,1706, 1641, 1617, 1586, 1542, 1512, 1413, 1351,1331, 1290, 1264,1246, 1210, 1182,1163, 1108,1078,1064, 1031,1005, 975, 955, 926, 865, 764, 738, 719, 662, 619, 579, 557, 532, 525 og 508 cm"<1.>

B Røntgenpulverdiffraksjon (XRPD)

XRPD-mønsteret til Hydratet er vist nedenfor i Figur II og en sammenfatning av XRPD-vinklene og beregnede gitteravstandskarakteristiska for Hydratet er vist i Tabell I.

Et PW1710 røntgenpulverdiffraktometer (Cu-røntgenkilde) ble anvendt for å gi spektret ved anvendelse av de følgende tilegningsbetingelser:

Claims (11)

1. Hydrat av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt, karakterisert ved at det: (i) omfatter vann i området fra 0,2 til 1,1 vekt %; og (ii) viser et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 764 og 579 cm-<1>; og/eller (iii) gir et røntgenpulverdiffraksjons(XRPD)mønster hovedsakelig som angitt i Figur II.

2. Hydrat ifølge krav 1,karakterisert ved at vanninnholdet ligger i området fra 0,5 til 0,6 vekt%.

3. Hydrat ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det viser et infrarødt spektrum hovedsakelig ifølge Figur 1.

4. Hydrat ifølge hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det gir et røntgendiffraksjonsspektrum(XRDP)mønster hovedsakelig som vist i Figur II.

5. Hydrat ifølge hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det foreligger i krystallinsk form.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av et hydrat ifølge krav 1, karakterisert ved at5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, maleinsyresalt krystalliseres fra vandig etanol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den vandige etanol inneholder fra 2 til 2,5 volum% vann.

8. Farmasøytisk blanding, .karakterisert ved at den omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av et hydrat ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.

9. Hydrat ifølge krav 1 for anvendelse som en terapeutisk aktiv substans.

10. Hydrat ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander i forbindelse med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

11. Anvendelse av hydratet ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling og eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander i forbindelse med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.