[go: up one dir, main page]

NO317095B1 - Nye substituerte pyridin- eller piperidinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye substituerte pyridin- eller piperidinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO317095B1
NO317095B1 NO20002351A NO20002351A NO317095B1 NO 317095 B1 NO317095 B1 NO 317095B1 NO 20002351 A NO20002351 A NO 20002351A NO 20002351 A NO20002351 A NO 20002351A NO 317095 B1 NO317095 B1 NO 317095B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO20002351A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002351D0 (no
NO20002351L (no
Inventor
Pierre Renard
Marie-Cecile Lebrun
Otto Meth-Cohn
Chu-Yi Yu
Pierre Lestage
Daniel-Henri Caignard
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20002351D0 publication Critical patent/NO20002351D0/no
Publication of NO20002351L publication Critical patent/NO20002351L/no
Publication of NO317095B1 publication Critical patent/NO317095B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I): hvor: • A betyr en pyridin-, pyridinium- eller piperidingmppe • Ri, R, Rog Rer som definert i beskrivelsen • Rbetyr et hydrogenatom, en nitrogen-inneholdend e heterocykel eller en gruppe med formel: • R, betyr et hydrogenatom eller en lineær ellerforgrenet, (C-C) alkylgnippe.Medikamenter

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte pyridin-eller piperidinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter. Forbindelsene virker som fremmere av hukommelse og kogni-sjon og som analgetiske midler.
Aldring av populasjonen som skyldes økt forventet levealder har brakt med seg en stor økning i kognitive forstyrrelser forbundet med normal cerebral aldring og med patologisk cerebral aldring som opptrer i løpet av nevrodegenerative sykdommer slik som for eksempel Alzheimers sykdom.
Hoveddelen av de i dag anvendte substanser i behandling av kognitive forstyrrelser forbundet med aldring virker ved å lette de sentrale kolinergiske systemer -enten direkte, som i tilfellet med acetylkolinesteraseinhibitorer (tacrin, donepezil) og kolinergiske agonister (nefiracetam), eller indirekte, som i tilfellet med nootropiske midler (piracetam, pramiracetam) og cerebrale vasodillatorer (vinpocetin).
Ved siden av deres kognitive egenskaper, har ofte substanser som virker direkte på de sentrale kolinergiske systemer analgetiske egenskaper, men har også hypotermiske egenskaper, som kan være uønskede.
Det har derfor vært spesielt verdifullt å syntetisere nye forbindelser som er i stand til å motsette seg de kognitive forstyrrelser forbundet med aldring og/eller som forbedrer kognitive prosesser og som kan besitte analgetiske egenskaper uten å ha hypotermisk aktivitet.
Litteraturen viser substituerte piperidinforbindelser hvilke er beskrevet som produkter av syntese og/eller alka-loider (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1991, (3), s. 611-616 ; Heterocycles, 1985, 23 (4), s. 831-834 ; Can. J. Chem., 1996, 74 (12), s. 2444-2453).
Substituerte pyridinforbindelser har også blitt beskrevet med referanse til deres syntese (J. Chem. Soc, Dalton Trans., 1998, (6), s. 917-922) eller deres interaksjoner i metallkomplekser (J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1987, (19), S. 1457-1459 ; J. Am. Chem. Soc, 1985, 107 (4), s. 917-925) .
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye og har egenskaper som, fra et farmakologisk synspunkt, er spesielt verdifulle.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvor:
A betyr en pyridin-, piperidin- eller pyridiniumgruppe (og i det tilfellet er et motion y"~ som representerer et paratoluensulfonat, trifluormetansulfonat, PF6<*> eller et halogenanion assosiert), ;♦ R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en hydroksygruppe, ;eller R2 og R3 danner sammen en oksogruppe, ;♦ R4 betyr en usubstituert eller substituert fenylgruppe, ;♦ Ri betyr et hydrogenatom, ;eller Rx og R4, sammen med de to karbonatomer som bærer dem, danner en cykloheksylring, ;eller Rx og R2 danner en ytterligere binding og, i det tilfellet, betyr R3 en pyrrolidinring, ;♦ R5 betyr: ;- - en morfolinring, ;- en gruppe med formel (II): hvor R' i, R'2, R* 3 og R'4, kan ha de samme betydninger som henholdsvis Ri, R2, R3 og R4, - eller et hydrogenatom og, i det tilfellet, kan ikke R4 representere en usubstituert fenylgruppe,
R6 betyr et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, gruppen R6 er til stede eller fra-værende avhengig av naturen til ringen A,
begrepet "substituert" anvendt med hensyn på uttrykket "fenyl" er forstått å bety at gruppene det gjelder kan være substituert med en eller flere grupper, som kan være like eller forskjellige, valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyltio, di- (Ci-C6)alkylamino hvor hver alkylenhet er lineær eller forgrenet, lineær eller forgrenet (Ci-C6)polyhaloalkyl og halogenatomer,
det er forstått at:
- når R2 og R3 sammen danner en oksogruppe og R5 samtidig betyr et hydrogenatom og R6 betyr et hydrogenatom eller ikke eksisterer, så er Rj forskjellig fra en fenylgruppe substituert med en gruppe valgt fra alkoksy, CF3 og halogen (bortsett fra brom når A betyr en piperidin-gruppe), - når R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en hydroksy gruppe og R5 samtidig betyr et hydrogenatom og R6 betyr et hydrogenatom eller ikke eksisterer, så er R4 for skjellig fra en fenylgruppe substituert med en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl og klor, - når A betyr et piperidin, Ri betyr et hydrogenatom, R4 betyr en usubstituert fenylgruppe og R5 betyr en gruppe med formel (II) hvori R'i betyr et hydrogenatom, så er R'4 forskjellig fra en usubstituert fenylgruppe, - forbindelsen med formel (I) kan ikke representere 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)etanol, 1-(4-ho-mofenyl)-2-(2-pyridinyl)etanol eller 2-(2-pyridinyl)-cykloheksanon,
deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensninger, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, oksalsyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kalium-hydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvor gruppen representere en pyridinylgruppe, en N-metylpyridiniumgruppe, en piperidinylgruppe eller en N-metylpiperidinyl-gruppe.
Foretrukne R4-substituenter er en fenylgruppe eller substituert fenylgruppe, spesielt substituert med et halogenatom, fortrinnsvis et brornatom.
Fordelaktig vedrører oppfinnelsen forbindelser med
formel (I) hvor Rs betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formel (II),
Foretrukne grupper R3 og R3 er de hvor R2 og R3 sammen danner en oksogruppe eller R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en hydroksygruppe.
Enda mer fordelaktig vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) som er: 1-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-l-etanon,
(R)-1-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanon,
(S)-1-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanon,
1-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol,
(S,S)-1-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol,
(R,R)-1-(4-bromfenyl)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol,
l-metyl-2-[2-okso-2-(4-bromfenyl)etyl]pyridiniumjodid.
Enantiomerene og diastereoisomerene, samt addisjonssaltene . med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte karakteriseres ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (III):
hvor X betyr et hydrogen- eller fluoratom, hvilken alkyleres ved hjelp av et middel slik som for eksempel alkyl para-toluensulfonat eller alkyltrifluormetansulfonat for å gi forbindelsen med formel (IV): hvor X er som definert tidligere, R'6 betyr en lineær eller forgrenet (Ci-Cg) alkylgruppe og Y" betyr for eksempel en para-toluensulfonat- eller trifluormetansulfonatgruppe, som reageres med en eller to forbindelser, hvilke kan være like eller forskjellige, med formel (V): hvor Ra og Rb, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en morfolin- eller pyridinring, og Rc betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formel (VI) :
hvor R4 og Ri er som definert tidligere,
det er forstått at minst en av forbindelsene med formel (V) inneholder en gruppe med formel (VI),
for å gi forbindelsen med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ri, R4, Ra, Rbi R<1>6 og Y" er som definert tidligere og X1 betyr et hydrogenatom, en gruppe -NR'aR'b (hvor R'a og R'b kan ha enhver av betydningen til henholdsvis Ra og Rb) eller en gruppe med formel (VII): hvor R'a, R'b, R'i og R'4 kan ha enhver av betydningene til henholdsvis Ra, Rb, Ri og R4, hvilken forbindelse med formel (I/a) kan underkastes halo-hydrosyre slik som HC1, HBr eller HI, eller for virkningen av ammoniumsalter slik som NH4<+>PF6~ for å gi en forbindelse med formel (I/a'): hvor Ri, R4, Ra, Rb, R'6 og X' er som definert tidligere og Y'" betyr et halogenanion eller en PF6~gruppe," hvilken forbindelse med formel (I/a') kan hydrolyseres ved å anvende en konsentrert saltsyreløsning for å gi forbindelsen med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ri, R4, R'6 og Y'" er som definert tidligere og X1 1 betyr et hydrogenatom, en gruppe -NR'aR'b som definert tidligere eller en gruppe med formel (VIII):
hvor R'i og R'4 kan ha enhver av betydningene til henholdsvis Ri og R4,
forbindelsene med formel (I/a), (l/a') og (I/b) som utgjør forbindelsen med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ri, R4 og R'6 er som definert tidligere, Y' '" betyr en gruppe Y" eller Y'", som definert tidligere, R2a og R3a sammen danner en oksogruppe, eller R2a og Ri danner en ytterligere binding og, i det tilfellet, betyr R3a en gruppe NR^R^/ som definert tidligere, og X' ' ' betyr et hydrogenatom, en gruppe NR1 aR'b eller en gruppe med formel
(IX) :
hvor R'i, R'2a, R'3a og R'4 kan ha enhver av betydningene til henholdsvis Ri, R2a, R3o og Rj, som konverteres til et tilsvarende jodert salt ved virkningen av Nal for å gi forbindelsen med formel (l/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ri, R2a, R3a, R4/ R'6 og X1 ' ■ er som definert tidligere,
som
• enten underkastes katalytisk hydrogenering, for eksempel over platinaoksid, for å gi forbindelsen med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel
(I) :
hvor Ri, R2a, Rsa, R4, X1 ' ' og R'6 er som definert tidligere, • eller underkastes virkningen av et pyridiniumsalt for å gi forbindelsen med formel (l/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ri, R2a, Rsar R4 og X' <1><1> er som definert tidligere,
som kan hydrogeneres ved katalytisk hydrogenering for å gi forbindelsen med formel (I/g), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Ri, R2a, R3a, R4 og X' ' ' er som definert tidligere,
det er mulig for forbindelsene med formlene (l/b) og (I/c) til (l/g) hvor R2a og R3a sammen danner en oksogruppe å bli
underkastet virkningen av et reduksjonsmiddel slik som for eksempel NaBH4 for å gi forbindelsen med formel (I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor A, R1( R4 og R6 er som definert tidligere og X''<1> betyr et hydrogenatom, en gruppe NR' aR' b, som definert tidligere, eller en gruppe med formel (X):
hvor R'lf R'2, R<1>3 og R'4 er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (I/h) kan oppnås som rene enantiomerer fra forbindelser med formel (I/b) og (I/c) til (l/g) hvor R2a og R3a sammen danner en oksogruppe ved å anvende en enantioselektiv reduksjonskatalysator slik som (R.R)-(-) eller (S,S)-{+)-N,N'-bis(3,5-di-fcert-butyl-salisyliden-l,2-cykloheksandiaminomangan(III)klorid,
forbindelsene med formlene (I/a) til (I/h) som utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasj onsteknikk.
I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, utviser de analgetiske egenskaper og egenskaper som letter kognitive prosesser, som gjør dem anvendelige i behandlingen av smerte og kognitiv utilstrek-kelighet forbundet med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontallapp og subkortikal demens.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en av forbindelse med formel (I) "sammen med en eller flere passende, inerte, ikke-toksiske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral {intravenøs eller subkutanøs) og nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner etc.
Den anvendete dosering kan tilpasses forstyrrelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt. Doseringen varierer fra 0,01 mg til 1 g per dag i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men be-grenser den på ingen måte.
De følgende fremstillinger gir forbindelser av oppfinnelsen eller synteseintermediater som er nyttige i fremstillingen av forbindelser av oppfinnelsen.
Fremstilling 1: 2-Fluor-l-metylpyridinium 4-metyl-benzensulfonat 10 mmol 2-fluorpyridin og 10 mmol metyl 4-metylbenzen-sulfonat blandes i en 50 ml rundkolbe og omrøres i 6 timer ved 70°C under en nitrogenatmosfære. Saltet oppnådde i form av et hvitt fast stoff anvendes uten ytterligere rensing i det følgende trinn.
Fremstillin<g> 2: 1-(1-Fenylvinyl)pyrroiidin
100 g molsiv varmes ved 500°C i 8. timer og tilsettes deretter til en blanding av 2 0 mmol acetofenon og 22 mmol pyrrolidin i 2 00 ml vannfri eter. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil, i det infra-røde, ikke mer fritt keton {C=0 1689 cm"<1>) detekteres i superna-tanten og absorpsjonen for enaminet (C=C-N 1600 cm"<1>) er ved et maksimum. Blandingen filtreres deretter og molsivet vaskes med eter. Løsemidlet dampes av under redusert trykk og råresiduet renses ved destillasjon under redusert trykk.
Kokepunkt: 110°C / 2 mm Hg
Fremstilling 3 til 11 oppnås ved å gå frem som i fremstilling 2.
Fremstillin<g> 3: 4-(1-Fenylvinyl)morfolin
Kokepunkt: 125°C / 2 mm Hg
Fremstillin<g> 4: 1- [1-(4-Metylfenyl)vinyl]pyrrolidin
Kokepunkt: 135°C / 10 mm Hg
Fremstillin<g> 5: 1-[1-{4-Metoksyfenyl)vinyl]pyrrolidin
Kokepunkt: 160°C / 0, 4 mm Hg
Fremstillin<g> 6t 1-[1-(4-Klorfenyl)vinyl]pyrrolidin
Kokepunkt: 125°C / 10 mm Hg
Fremstillin<g> 7: 1-[1-(4-Bromfenyl)vinyl]pyrrolidin
Kokepunkt: 160°C / 0, 3 mm Hg
Fremstillin<g> 8; 1-11-(4-Fluorfenyl)vinyl]pyrrolidin Kokepunkt: 140°C / 0, 3 mm Hg
Fremstilling 9: 1-[1-(2-Bromfenyl)vinyl]pyrrolidin
Kokepunkt: 130°C / 0, 3 mm Hg
Fremstilling 10t 1-[1-(3-Bromfenyl)vinyl]pyrrolidin
Kokepunkt: 165°C / 0, 3 mm Hg
Fremstilling 11: 1-(1-Cykloheksen-l-yl)pyrrolidin
1 g para-toluensulfonsyre tilsettes til en blanding av 20 mmol cykloheksanon og 22 mmol pyrrolidin i 200 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen omrøres ved refluks inntil, i det infra-røde, ketonet har forsvunnet, mens enaminet samtidig kommer til synet. Løsemidlet avdampes deretter og råresiduet renses ved destillasjon in vacuo.
Kokepunkt : 110°C / 15 mm Hg
Fremstillin<g> 12: 1-(l-Cycloheksen-l-yl)morfolin
Fremgangsmåten er som i fremstilling 11, benzenen erstattes med toluen og pyrrolidinet med morfolin.
Kokepunkt: 140°C / 15 mm Hg
Fremstillin<g> 13; 2,6-Difluor-l-metylpyridinium-trifluor-metansulf onat 10 mmol 2,6-difluorpyridin og 10 mmol trifluormetansulfon-syre blandes i en 50 ml rundkolbe og blandingen omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære. Det oppnådd hvite faste stoff anvendes direkte i den følg-ende reaksjon uten ytterligere rensing.
Fremstillin<g> 14; 1-{1-[4-(Dimetylamino)fenyl]vinyl}-pyrrolidin
Fremgangsmåten er som i fremstilling 2.
Fremstilling 15: 1-[1-(2-Fluorfenyl)vinyl]pyrrolidin Fremgangsmåten er som i fremstilling 2..
Fremstillin<g> 16: 1-{1-[4-(Metyltio)fenyl]vinyl}-pyrrolidin
Fremgangsmåten er som i fremstilling 2.
Fremstillin<g> 17: 1-{1-[4-(Trifluormetyl)fenyl]vinyl}-pyrrolidin
Fremgangsmåten er som i fremstilling 2.
Fremstilling 18: 2-Fluor-1-etylpyridinium-4-metylbenzen-sulfonat
Tittelproduktet oppnås ved å anvende den samme prosedyre som i fremstilling 1 ved å erstatte metyl-4-metylbenzen-sulfonat med etyl-4-metylbenzensulfonat.
Eksempel 1: 1-Metyl-2 -[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-pyridinium-heksafluorfosfat
20 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 løses i
15 ml vannfri acetonitril under en nitrogenatmosfære, og
22 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 4, i 10 ml acetonitril, tilsettes dråpevis ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved 80°C i 2 timer og løsningen blir rød. Løsemidlet dampes av in vacuo og det viskøse røde residu tas opp i 30 ml konsentrert saltsyre og varmes ved refluks i 3 timer. Den oppnådde mørkebrune løsning avkjøles til omgivelsestemperatur og deretter tilsettes 22 mmol ammoniumheksafluorfosfat. Det oppnådde presipitat filtreres fra, vaskes med kaldt vann og med etylacetat, og omkrystalliseres deretter fra etanol.
Smeltepunkt: 163- 165°C
Element mikroanalvse:
Eksempel 2: 1-Metyl-2-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-pyridinium-jodld 10 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 1 løses i 35 ml aceton, og 15 mmol Nal tilsettes i porsjoner på 100 mg. Et hvitt presipitat oppnås øyeblikkelig og blandingen omrøres i 14 timer i et forseglet rør ved omgivelsestemperatur. Det oppnådde hvite faste stoff filtreres fra og vaskes med aceton.
Smeltepunkt: 191- 193°C
Element mikroanalyse:
Prosedyren i eksempel 3 til 14 er som i eksempel 1 og 2.
Eksempel 3: 1-Metyl-2-(2-okso-2-(4-metoksyfenyl)etyl)-pyridinium-heksafluorfosfat
Startforbindelser: Fremstilling l og 5
Smeltepunkt: 168~ 170°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 4: 1-Metyl-2-[2-okso-2-(4-metoksyfenyl)etyl]-pyridinium-jodid
Startforbindelse: Eksempel 3
Smeltepunkt.- 214- 216°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 5: 1-Metyl-2-[2-okso-2-(4-klorfenyl)etyl]-pyridinium-heksafluorfosfat
Startforbindelser: Fremstilling 1 og 6
Smeltepunkt.- 152- 154°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 6; l-Metyl-2-[2-okso-2-(4-klorfenyl)etyl]-pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 5
Smeltepunkt: 212- 214°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 7; l-Metyl-2-[2-okso-2-(4-bromfenyl)etyl]-pyridinium-heksafluorfosfat
Start£orbindelser: Fremstilling 1 og 7
Smeltevunkt: 185- 187°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 8; l-Metyl-2-[2-okso-2-(4-bromfenyl)etyl]-pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 7
Smeltepunkt: 222- 224°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 9: l-Metyl-2-(2-oksocycloheksyl)pyridinium-heksafluorfosfat
Startforbindelser: Fremstilling 1 og 11 eller 12
Element mikroanalyse:
Eksempel 10; l-Metyl-2-(2-oksocycloheksyl)pyridinium-jodid Startforbindelse: Eksempel 9
Smeltevunkt: 151- 153°C.
Element mikroanalyse:
Eksempel 11; l-Metyl-2- [2-okso-2-(3-bromfenyl)etyl]-pyridinium-heksafluorfosfat
Startforbindelser: Fremstilling 1 og 10
Eksempel 12; l-Metyl-2-[2-okso-2-(3-bromfenyl)etyl]-pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 11
Smeltepunkt: 217- 218°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 13; l-Metyl-2-[2-okso-2-(2-bromfenyl)etyl]-pyridinium-heksafluorfosfat
Startforbindelser: Fremstilling 1 og 9
Eksempel 14; l-Metyl-2-[2-okso-2-(2-bromfenyl)etyl]-pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 13
Smeltepunkt: 204- 205°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 15a; l-Metyl-2-[2-okso-(2-fluorfenyl)etyl]-pyridinium-jodid
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 og 2, startende fra forbindelsen erholdt i fremstilling 15.
Eksempel 15b: 1-(2-Fluorfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-e t anon-hydrojodid 3 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 15a løses i 150 ml etanol, og 50 mg platinaoksid tilsettes på en gang. Hydrogenering utføres ved et initielt trykk på 5 atm ved 24°C. Når det beregbede teoretiske hydrogenvolum har blitt absorbert (etter omtrent 3 timer), filtreres katalysatoren fra og vaskes med etanol. Løsemidlet dampes av og det oppnådde residu omkrystalliseres.
Smeltepunkt: 118- ll9°C
Eksempler 16 til 21 oppnås ved å gå frem som i eksempel 15b.
Eksempel 16; 2-(l-Metyl-2-piperidinyl)-1-(4-metoksy-fenyl)-1-etanon-hydrjodid
Startforbindelse: Eksempel 4
Smeltepunkt: 201- 203°C
Element mikroanal<y>se:
Eksempel 17 i 2-(l-Metyl-2-piperidlnyl)-1-(4-klorfenyl)-1-etanon-hydrjodid
Startforbindelse: Eksempel 6
Smeltepunkt: 158~ 160°C
Element mikroanal<y>se:
Eksempel 18: 2- (l-Metyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromfenyl)-1-etanon-hydrjodid
Startforbindelse: Eksempel 8
Smeltepunkt: 182- 184°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 18a: (R)-2-(1-Metyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromfenyl) -1-etanon-hydroklorid
En løsning av oksalylklorid (5 mmol) i tørr CH2C12 (10 ml) ble plassert i en ovnstørket 25 ml kolbe som ble degasset og fylt med nitrogen. DMSO (10 mmol) ble tilsatt dråpevis gjennom en sprøyte ved -50 til -60°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. En løsning av forbindelsen fra eksempel 60 (2) {0,5 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble deretter tilsatt dråpevis innen 5 minutter og omrøringen ble fort-satt i nye 30 minutter. Trietylamin (30 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter tillatt å varme til romtemperatur. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og den vandige løsning ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi (silikagel, AcOEt-MeOH-NH4OH) som ga en ustabil lysegul olje som øyeblikkelig ble løst i en HC1-eter-løsning som danner et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra MeOH-eter frembrakte rent tittelprodukt.
Smeltepunkt: 191- 194°C
[ a] = + 10 ( c = 0, 1 ; MeOH)
Eksempel 18b; (S)-2-(l-Metyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromfenyl)-1-etanon-hydroklorid
Tittelproduktet erholdes ved å anvende den samme prosedyre som i eksempel 18a startende fra forbindelsen fra eksempel 60 (1) .
Smeltepunkt: 192- 194°C
[ a] = - 9 ( c = 0, 1 ; MeOH)
Eksempel 19; 2-(1-Metyl-2-piperidinyl)cykloheksanon-hydrojodid
Startforbindelse; Eksempel 10
Smeltepunkt: 160- 162°C
Eksempel 20; 2-(l-Metyl-2-piperidinyl)-1-(3-bromfenyl)-1-etanon-hydrjodid
Startforbindelse: Eksempel 12
Smeltepunkt: 134- 136°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 21: 2-(1-Metyl-2-piperidinyl)-1-(2-bromfenyl) -1 - etanon-hydrojodid
Startforbindelse: Eksempel 14
Smeltepunkt: 163, 5- 164°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 22: l-Metyl-2-[2-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-etenyl]pyridinium-heksafluorfosfat 2 0 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 løses i 15 ml tørr acetonitril under en nitrogenatmosfære. En løsning av 22 mmol med forbindelsen erholdt i fremstilling 2 i 10 ml acetonitril tilsettes dråpevis med omrøring ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 14 timer ved omgivelsestemperatur og deretter i 2 timer ved 80°C. Løsningen blir rød. Løsemidlet dampes av under redusert trykk, og 30 ml kaldt vann og deretter 22 mmol ammoniumheksafluorfosfat i 20 ml etylacetat/eter (l/l) tilsettes til det oppnådde viskøse røde residu. Etter filtrering og vasking med vann og deretter med AcOEt/Et20 (1/1), erholdes det rene tittelprodukt.
Smeltepunkt: 143- 145°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 23; l-Metyl-2-[2-fenyl-2-(1-pyrroiidinyl)-etenyl]pyridinium-jodid
Den samme prosedyre anvendes som i eksempel 2.
Smeltepunkt: 200- 202°C
Eksempel 24; l-Metyl-2-[2-(4-morpholinyl)-2-fenyletenyl]-pyridinium-heksafluorfosfat
Den samme prosedyre anvendes som i eksempel 22.
Startforbindelser: Fremstilling 1 og 3
Smeltepunkt: 168- 170°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 25; l-Metyl-2-[2-(4-morpholinyl)-2-fenyletenyl]-pyridinium-j odid
Fremgangsmåten er som i eksempel 2.
Eksempel 26; l-Metyl-2-(4-morfolinyl)-6-[2-(4-mor-folinyl)-2-fenyletenyl]pyridinium-heksafluorfosfat 20 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 13 løses i
15 ml tørr acetonitril under en nitrogenatmosfære. 22 mmol morfolin og 22 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 3 tilsettes og blandingen omrøres i 14 timer ved omgivelsestemperatur og deretter i 2 timer ved 80°C. Prosedyren er deretter som i eksempel 22.
Eksempel 27: l-Metyl-2-(4-morfolinyl)-6-[2-(4-mor-folinyl) -2-fenyletenyl]pyridinium-jodid
Fremgangsmåten er som i eksempel 2.
Smeltepunkt: 214- 216°C
Eksempel 28; l-Metyl-2,6-bis(2-okso-2-fenyletyl)pyridinium- trifluormetansulfonat
2 0 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 13 løses i 15 ml tørr acetonitril. En løsning, i 15 ml acetonitril, av 44 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 2 tilsettes dråpevis ved 0°C, med omrøring, under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 14 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen blir rød; løsemidlet dampes deretter av og det oppnådde viskøse røde residu tas opp i 50 ml konsentrert saltsyre og varmes ved refluks i 3 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, krystalliserer tittelforbindelsen ut i form av hvite nåler, hvilke filtreres fra og deretter vaskes med kaldt vann og med etylacetat.
Smeltepunkt: 175°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 29; l-Metyl-2,6-bis(2-okso-2-fenyletyl)-pyridinium-j odid
Fremgangsmåten er som i eksempel 2.
Smeltepunkt: 197- 199°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 30; 2,6-Bis[2-(4-bromfenyl)-2-oksoetyl]-1-metylpyridinium-trifluormetansulfonat
Fremgangsmåten er som i eksempel 28.
Startforbindelser: Fremstilling 13 og 7
Eksempel 31; 2,6-Bis[2-(4-bromfenyl)-2-oksoetyl]-1-metylpyridinium-j odid
Fremgangsmåten er som i eksempel 2.
Eksempel 32; 1-Hetyl-2,6-bis(2-oksocycloheksyl)pyridinium-heksaf luorfosfat 20 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 13 løses i 15 ml acetonitril, og 44 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 11, løst i 15 ml aceton tilsettes ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen returneres til omgivelsestemperatur og omrøres i 3 timer ved 80°C. Løsningen blir rød og etter at løsemidlet har blitt dampet av under redusert trykk, tas residuet opp i 50 ml konsentrert saltsyre og varmes ved refluks i 3 timer. Etter av-kjøling filtreres løsningen for å fjerne alle faste uren-heter og 22 mmol NH4PF6 tilsettes. Etter ekstraksjon med etylacetat og tørking over MgS04, dampes løsemidlet av under redusert trykk og det erholdte faste stoff omkrystalliseres fra en etanol/etylacetat-blanding.
Element mikroanalyse:
Eksempel 33; l-Metyl-2,6-bis(2-oksocycloheksyl)pyridinium- jodid
Fremgangsmåten er som i eksempel 2.
Eksempel 34; l-Metyl-2-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-6-(2-okso-2-fenyletyl)-pyridinium-trifluormetansulfonat 2 0 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 13 løses i 15 ml tørr acetonitril, og deretter tilsettes 22 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 2, i 10 ml acetonitril, dråpevis ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen returneres deretter til omgivelsestemperatur og omrøres i 3 timer ved denne temperature. 22 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 4, i 10 ml acetonitril, tilsettes deretter og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 14 timer. Løsemidlet dampes deretter av og det erholdte viskøse røde residu tas opp i 50 ml konsentrert saltsyre og varmes ved refluks i 3 timer. Etter avkjøling krystalliserer tittelforbindelsen ut i form av hvite nåler, hvilke filtreres fra og vaskes i rekkefølge med vann og etylacetat.
Smeltepunkt: 188- 190°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 35: l-Metyl-2-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-6-(2-okso-2-fenyle tyl)pyridinium-j odid
Fremgangsmåten er som i eksempel 2.
Smeltepunkt: 205- 206°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 36 til 49 oppnås ved å gå frem som i eksempel 34 og 35.
Eksempel 36: 2-[2-(4-Klorfenyl)-2-oksoetyl]-1-metyl-6-(2-okso-2-fenyletyl)-pyridinium-trifluormetansulfonat Startforbindelser: Fremstilling 13, 2 og 6
Smeltepunkt: 199- 201°C
Eksempel 37: 2-[2-(4-Klorfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-{2 - okso-2 -fenyle tyl)pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 36
Smeltepunkt.- 213- 215°C
Eksempel 38: 2-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-(2-okso-2 -fenyletyl)-pyridinium-tri fluorme tansulfonat Startforbindelser: Fremstilling 13, 2 og 8
Eksempel 39: 2-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-(2-okso- 2-fenyletyl)pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 38
Smeltepunkt: 220- 222°C
Eksempel 40: 2-[2-(4-Bromfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-(2-okso-2-fenyletyl)-pyridinium-trifluormetansulfonat Startforbindelser: Fremstilling 13, 2 og 7
Eksempel 41: 2-[2-(4-Bromfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-(2-okso-2-fenyletyl)pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 4 0
Smeltepunkt: 218- 220°C
Eksempel 42: 2-[2-(4-Bromfenyl)-2-oksoetyl]-6-[2-{4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-1-metylpyridinium-trifluormetan-sul f onat
Startforbindelser: Fremstilling 13, 6 og 7
Smel tepunkt .• 226- 228" C
Eksempel 43: 2-[2-(4-Bromfenyl)-2-oksoetyl] -6-[2-(4-klor-fenyl)-2-oksoetyl]-1-metylpyridinium-jodid Startforbindelse: Eksempel 42
Smeltepunkt: 226- 227°C
Eksempel 44: 2- [2-(4-Metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-1-metyl-6-{2 -okso-2-fenyletyl}pyridinium-trifluormetansulfonat
Startforbindelser: Fremstilling 13, 2 og 5
Smeltepunkt: 193- 195°C
Eksempel 45: 2-[2-(4-Metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-(2-okso-2 -fenyletyl)pyridinium-j odid
Startforbindelse: Eksempel 44
Smeltepunkt: 203- 205°C
Eksempel 46: 2-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oksoetyl]-6-[2-(4-metoksyf enyl) -2-oksoetyl] -1-mety lpyr idinium-trif luorme-tansulf onat
Startforbindelser: Fremstilling 13, 5 og 8
Smeltepunkt: 208- 210°C
Eksempel 47: 2-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oksoetyl]-6-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-1-metylpyridinium-jodid
Startforbindelse: Eksempel 46
■ Smeltepunkt: 219- 220°C
Eksempel 48; 2-[2-(4-Metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-1-metyl-6-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]pyridinium-tri fluormetansulfonat
Startforbindelser: Fremstilling 13, 4 og 5
Eksempel 49: 2-[2-(4-Metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-l-metyl-6-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]pyridinium-jodid Startforbindelse: Eksempel 48
Eksempel 50: 1-(4-Metoksyfenyl)-2-{l-metyl-6-[2-{4-metyl-fenyl)-2-oksoetyl]-2-piperidinyl}-l-etanon-hydrojodid 3 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 49 løses i 150 ml etanol og deretter tilsettes 70 mg platinaoksid på en gang. Hydrogenering utføres ved å anvende et initielt trykk på 3 atmosfærer ved 24°C. Når det teoretiske hydrogenvolum har blitt absorbert (etter omtrent 3 timer), filtreres katalysatoren fra og vaskes med etanol. Løsemidlet dampes deretter av og tittelproduktet erholdes i form av et hvitt fast stoff.
Eksempel 51 til 56 oppnås ved å gå frem som i eksempel 50.
Eksempel 51; 2-{l-Metyl-6-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2-piperidinyl}-1-fenyl-1-etanon-hydrjodid
Startforbindelse: Eksempel 35
Smeltepunkt: 192- 193°C
Eksempel 52: 1-(4-Klorfenyl)-2-[l-metyl-6-(2-okso-2-fenyletyl)-2-piperidinyl]-1-etanon-hydrjodid Startforbindelse: Eksempel 37
Smeltepunkt: 152- 154°C
Eksempel 53; 1-(4-Fluorfenyl)-2-[l-metyl-6-(2-okso-2-fenyletyl)-2-piperidinyl]-1-etanon-hydrjodid
Startforbindelse: Eksempel 39
Smeltepunkt.- 152-154°C
Eksempel 54: 1-(4-Bromfenyl)-2-{6-[2-(4-klorfenyl)-2-oks o e tyl]-1-me tyl-2-piperidiny1}-1-e tanon-hydrj odid
Startforbindelse: Eksempel 43
Smeltepunkt: 200- 202°C
Eksempel 55: 1-(4-Bromfenyl)-2-[l-metyl-6-(2-okso-2-fenyletyl)-2-piperidinyl]-1-etanon-hydrjodid Startforbindelse: Eksempel 41
Eksempel 56: 1-(4-Bromfenyl)- 2-{6-[2-(4-bromfenyl)-2-oksoetyl]-1-metyl-2-piperidinyl}-1-etanon-hydrojodid Startforbindelse: Eksempel 31
Eksempel 57a: 2-{2-[4-(Dimetylamino)fenyl]-2-oksoetyl)-1-metylpyridinium-jodid
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 og 2, startende fra forbindelsen erholdt i fremstilling 14.
Eksempel 57b: 1-[4-(Dimetylamino)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-etanon
8 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 57a tilsettes til 15 g kokende pyridin-hydroklorid og den erholte mørke løs-ning varmes ved refluks i 10 minutter. Den varme reaksjons-blanding helles på 30 g is og 20 ml ammoniumhydroksid 37 %. Etter avkjøling i et isbad i omtrent 2 timer, krystalliserer tittelforbindelsen ut og krystallene filtreres fra og vaskes med kaldt vann. Eksempel 56: 1-(4-Bromfenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-etanol Trinn A: 1- ( 4- Bromfenyl) - 2- ( 2- pyridinyl) - 1- etanon 8 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 8 tilsettes til 15 g kokende pyridin-hydroklorid og den erholdte mørke løsning varmes ved refluks i 10 minutter. Den varme reaksjon sb landing helles på 30 g is og 20 ml ammoniumhydroksid 37 %. Etter avkjøling i et isbad i omtrent 2 timer, krystalliserer tittelforbindelsen ut i form av gulgrønne krystaller, hvilke filtreres fra og vaskes med kaldt vann.
Trinn B: 1-( 4- Bromfenyl)- 2- ( 2- pyridinyl)- 1- etanol
1 mmol av forbindelsen erholdt i trinn A løses i 15 ml etanol, og 1,5 mmol NaBH4 tilsettes i to porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer; reaksjonen stoppes deretter ved å anvende 0,5 ml eddiksyre; blandingen gjøres basisk med 10 % NaOH, og ekstraheres med diklormetan (3 x 15 ml) . Den organiske fase tørkes over MgS04, inndampes og det erholdte faste stoff omkrystalliseres fra etanol.
Eksempel 58a: S-(-)-1-(4-Bromfenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-etanol
En løsning av NaBH4 (1,51 g, 40 mmol) modifisert med etanol (2,34 ml) og tetrahydrofurfurylalkohol (20 ml) i CHC13 (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av forbindelsen
erholdt i trinn A i eksempel 58 (8,28 g, 30 mmol) og (R,R)-{-)-Jacobsens MnCl katalysator (420 mg) i CHC13 (30 ml) ved
-20°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble monitorert med TLC og stoppet ved tilsetting av mettet NH4C1-løsning
(15 ml) da den var ferdig. Den vandige løsning ble ekstrahert med CH2Cl2 og ekstraktet tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat-petroleumeter) for å gi tittelproduktet.
Smeltepunkt: 161- 162°C
[ a] = - 34 ( c = 1, CHCI3)
Element mikroanal<y>se:
Eksempel 58b; R-(+)-i-(4-Bromfenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-etanol
Tittelprodukt erholdes ved å anvende den samme prosess som i eksempel 58a med (S,S)-{+)-Jacobsens MnCl katalysator.
Smeltepunkt: 161- 162, 5°C
[ a] = + 34 ( c = 1, CHCI3)
Element mikroanalyse:
Eksempel 59: 1-(4-Bromfenyl)-2-(2-piperidinyl)-1-etanol
1 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 58 løses i 20 ml eddiksyre og 8 mg platinaoksid tilsettes. Hydrogeneringen utføres ved å starte fra et initielt trykk på 3 atmosfærer ved 24°C. Etter reaksjon i 3 timer, filtreres katalysatoren fra og vaskes med diklormetan. Løsemidlene dampes av og det erholdte residu løses i 10 % natriumhydroksidløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgS04 og dampes deretter av for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.
Eksempel 60: 1-(4-Bromfenyl)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol
Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 18.
Eksempel 60 ( 1) t (S,S) - (-) -1- (4-Brbmfenyl) -2- (l-metyl-2-plperidinyl)-1-etanol
Til forbindelsen erholdt i eksempel 58a (1 mmol) i eddiksyre (2 0 ml) ble platinaoksid (2 0 mg) tilsatt og løsningen ble hydrogenert ved 5 atm. og 20°C. Fjerning av katalysatoren og deretter løsemidlet, etterfulgt av tilsetting av diklormetan og vandig natriumkarbonat, vasking og tørking av den organiske fase, fulgt-av inndampning, ga en blanding av to diastereoisomerer av (S,S)-(-)-4'-brom-norsedamin og (R, S)-{-)-4'-brom-norallosedamin. Omkrystallisasjon fra etylacetat/ petroleumeter (1:1) ga den rene S,S-isomer av l-(4-bromfenyl)-2-(2-piperidinyl)etanol som ble løst i acetonitril (25 ml) og vandig formaldehyd (37 %, 25 ml). Deretter ble natriumcyanoborohydrid (0,312 g, 5 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og eddiksyre ble tilsatt. Etter 20 minutter ble løsningen nøytralisert med vandig natriumhydroksid, ekstrahert med diklormetan, ekstraktet tørket og inndampet og residuet renset ved silikagelkromatografi for å gi tittelproduktet (omkrystallisert fra etylacetat-petroleumeter 1:1) .
Smeltepunkt: 102- 104°C
[ a] = - 28 ( c = 1, EtOH)
Element mikroanalyse:
Eksempel 60 ( 2): (R/R)-(+)-1-(4-Bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol
Tittelproduktet erholdes ved å anvende den samme prosedyre som i eksempel 60 (1) startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 58b.
Smeltepunkt: 102- 104°C
[ a] = + 28 ( c = 1, EtOH)
Element mikroanalyse :
Eksempel 61at 2-{2-[4-(Metyltio)fenyl]-2-oksoetyl}-1-metylpyridinium-jodid
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 og 2, startende fra forbindelsen erholdt i fremstilling 16.
Eksempel 61b: 1-[4-(Metyltio)fenyl]-2-(2-pyridinyl)etanon Fremgangsmåten er som i eksempel 57b, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 61a.
Smeltepunkt: 118- 119, 5°C
Eksempel 62: l-Metyl-2-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-pyridinium-j odid
Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 6.
Smeltepunkt: 172- 173, 5°C
Eksempel 63: l-Metyl-2-{2-hydroksy-2-[4-(metyltio)fenyl]-etyl}pyridinium-jodid
Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 61a.
Smeltepunkt: 145- 148°C
Eksempel 64: 2-{2-[4-(Dimetylamino)fenyl]-2-hydroksyetyl}-pyridinium-j odid
Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 57a.
Eksempel 65: 1-[4-(Metyltio)fenyl]-2-(2-pyridinyl)etanol Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 61b.
Eksempel 66a: l-Metyl-2-{2-okso-2-[4-(trifluormetyl)-fenyl]etyl}pyridinium-jodid
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 og 2, startende fra forbindelsen erholdt i fremstilling 17.
Eksempel 66b: 2-(2-Pyridinyl)-1-[4-(trifluormetyl)fenyl]-etanol
Trinn A: 2-( 2- Pyridinyl)- 1-[ 4-( trif1uormetyl) fenyl] etanon Fremgangsmåten er som i eksempel 57b, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 66a.
Triim_ B: 2-( 2- Pyridinyl)- 1-[ 4-( trifluormetyl) fenyl] etanol Startende fra forbindelsen erholdt i trinn A, er fremgangsmåten som i trinn B i eksempel 58.
Smeltepunkt: 156- 158°C
Eksempel 67: 1-(2-Fluorfenyl)-2-(2-pyridinyl)etanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 66b, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 15a.
Smeltepunkt: 71- 73°C
Eksempel 68: 1-(3-Bromfenyl)-2-(2-pyridinyl)etanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 66b, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 12.
Smeltepunkt: 82- 84°C
Eksempel 69; 1-(2-Bromfenyl)-2-(2-pyridinyl)etanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 66b,. startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 14. Olje.
Eksempel 70: 2-(2-Piperidinyl)-1-[4-(trifluormetyl)fenyl]-etanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 59, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 66b.
Smeltepunkt: 95- 98°C
Eksempel 71: 1-(4-Klorfenyl)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)etanol
Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 17.
Smeltepunkt: 84- 87°C
Eksempel 72: 2-(1-Metyl-2-piperidinyl)-1-[4-(trifluormetyl)fenyl]etanol
Fremgangsmåten er som i trinn B i eksempel 58, startende fra forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 66b.
Eksempel 73: 2-[2-(4-Bromfenyl)-2-oksoetyl]-1-etyl-pyridinium-klorid
Tittelprodukt erholdes ved å anvende den samme prosedyre som i eksempel 1 startende fra fremstilling 1 og 7 uten tilsetting av ammoniumheksafluorfosfat.
Smeltepunkt: 112- 114°C
Eksempel 74; 2-[2-(4-Bromfenyl)-2-hydroksyetyl]-1-metylpyridinium-klorid
Tittelprodukt erholdes ved å anvende den samme prosedyre som i trinn B i eksempel 58 startende fra forbindelsen fra eksempel 8.
Smeltepunkt: 64- 65°C
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL A: Akutt toksisitetsstudie
Den akutte toksisitet ble evaluert etter oral administrasjon til grupper hver omfattende 8 mus (26 ± 2 g). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller i løpet av den første dagen, og daglig i to uker etter behandling. LD50 (dose som forårsaker død av 50% av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: Abdominale kontraksjoner indusert av fenyl-p-benzokinon (PBQ) i NMRI-mus
Intraperitoneal administrasjon av en alkoholløsning med PBQ forårsaker abdominale kramper i mus (SIEGMUND et al., Proe. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Krampene karakteriseres ved gjentatte kontraksjoner av den abdominale muskel-atur, ledsaget av utstrekning av baklemmene. De fleste analgetikum antagoniserer disse abdominale kramper (COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). Ved t=0 min., veies dyrene og forbindelsen som studeres admini-streres ved den IP-rute. En gruppe kontrolldyr gis løse-midlet anvendt for forbindelsen. Ved t=3 0 min. admini-streres en alkoholløsning med PBQ (0,2 %) ved den IP-rute i et volum på 0,25 ml/mus. Øyeblikkelig etter administrasjon av PBQ, plasseres dyrene i sylindere av plexiglass
(L=19,5 cm; I.D.=5 cm). fra t=35 min. til t=45 min., observeres dyrenes reaksjon og eksperimentatoren noterer
det totale antall abdominale kramper per dyr. Resultatene uttrykkes som prosent inhibering av antall abdominale kramper målt i kontrolldyrene, ved den aktive dose av forbindelsen som studeres.
De erholdte resultater viser en prosent inhibering som strekker seg fra 30 til 90 % for lave aktive doser, som bekrefter de analgetiske egenskaper til forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL C: Sosial gjenkjennelse i Wistar-rotte Initielt beskrevet i 1982 av THOR og HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), har den sosiale gjenkjen-nelsestest deretter blitt foreslått av forskjellige for-fattere (DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368 ; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) for å studere de mnemokognitive effekter til nye forbindelser. Testen er basert på det naturlige uttrykk av det olfaktoriske minne hos rotten og dens naturlige tendens til å glemme, og tillater evaluering av hukommelsen, ved gjenkjennelse av et ungt beslektet dyr av en voksen rotte. En ung rotte (21 dager), tatt tilfeldig, plasseres i 5 minutter i buret som huser en voksen rotte. Ved hjelp av en videoanordning observerer eksperimentatoren den sosiale gjenkjennelsesoppførsel til den voksene rotte og måler dens totale varighet. Den yngre rotte fjernes deretter fra den voksene rottes bur og plasseres i sitt eget bur inntil den andre introduksjonen. Den voksene rotte gis forbindelsen under test, og etter 2 timer bringes den igjen i nærvær (5 minutter) av den yngre rotte. Den sosiale gjenkjennelses-oppførsel observeres deretter igjen og dens varighet måles. Vurderingskriteriet er forskjellen (T2-Ti) , uttrykket i sekunder, mellom "gjenkjennelse"-tider av de 2 tilfeldige møter.
De erholdte resultater viser en forskjell (T2-Ti) som strekker seg fra -20 s til -45 s for doser som strekker seg fra 0,3 til 3 mg/kg, hvilket viser at forbindelsene av oppfinnelsen forbedrer hukommelsen svært mye, selv ved en lav dose.
EKSEMPEL D; Objektgjenkjennelse hos Histar-rotte
Objektgjenkjennelsestesten hos Wistar-rotten ble initielt utviklet av ENNACEUR og DELACOUR {Behav. Brain Res., 1988, 31. 47-59) . Testen er basert på den spontane utforsknings-aktivitet hos dyret og har karakteristikkene til episodisk hukommelse hos mennesker. Denne hukommelsestesten er sensitiv for aldring (SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) og for kolinergiske dysfunksjoner (BARTOLINI et al.. Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283) og er basert på forskjellene i utforskingen av 2 objekter av omtrent tilsvarende fasong -en kjent, den andre ny. Før testen tilvennes dyrene til miljøet (en inngjerding uten et objekt). I løpet av en første sesjon, plasseres rottene (3 minutter) i inngjerdingen, hvor det er 2 identiske objekter. Varigheten av utforskningen måles for hvert objekt. I løpet av den andre sesjonen (3 minutter), 24 timer senere, er 1 av de 2 objekter erstattet med et nytt objekt. Varigheten av utforskningen måles for hvert objekt. Vurderingskriteriet er forskjellen. Delta, uttrykket i sekunder, mellom utforskingstidene for det nye objekt
og for det kjente objekt i løpet av den andre sesjonen. Kontrolldyrene, tidligere behandlet med bæreren ved IP-ruten 30 minutter før hver sesjon, utforsker det kjente objekt og det nye objekt på en identisk måte, som indikerer at det tidligere introdusert objektet har blitt glemt. Dyr behandlet med en forbindelse som letter mnemokognisjon utforsker fortrinnsvis det nye objekt, hvilket indikere at
objektet introdusert tidligere har blitt husket.
De erholdte resultater viser en forskjell, Delta, som stekker seg fra 5 s til 10 s, for doser som strekker seg fra 0,03 til 3 mg/kg, hvilket viser at forbindelsene av oppfinnelsen forbedrer hukommelsen kraftig, selv ved en svært lav dose.
EKSEMPEL E : Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tableter hver omfattende 10 mg aktiv ingrediens:

Claims (12)

1. " Forbindelser med formel (I): hvor: ♦ A betyr en pyridin-, piperidin- eller pyridiniumgruppe (og i det tilfellet er et motion y"" som representerer et paratoluensulfonat, trifluormetansulfonat, PFe<*> eller et halogenanion assosiert), ♦ R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en hydroksygruppe, eller R2 og R3 danner sammen en oksogruppe, ♦ R4 betyr en usubstituert eller substituert fenylgruppe, ♦ Ri betyr et hydrogenatom, eller Ri og R4, sammen med de to karbonatomer som bærer dem, danner en cykloheksylring, eller Rr og R2 danner en ytterligere binding og, i det tilfellet, betyr R3 en pyrrolidinring, R5 betyr: - en morfolinring, - en gruppe med formel (II): hvor R'i, R'2, R'3 og R'4, kan ha de samme betydninger som henholdsvis Ri, R2, R3 og R4, - eller et hydrogenatom og, i det tilfellet, kan ikke R4 representere en usubstituert fenylgruppe, R6 betyr et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, gruppen R6 er til stede eller fra-værende avhengig av naturen til ringen A, begrepet "substituert" anvendt med hensyn på uttrykket "fenyl" er forstått å bety at gruppene det gjelder kan være substituert med en eller flere grupper, som kan være like eller forskjellige, valgt fra lineær eller forgrenet {Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyltio, di-(Ci-C6) alkylamino hvor hver alkylenhet er lineær eller forgrenet, lineær eller forgrenet {Ci-C6)polyhaloalkyl og halogenatomer, det er forstått at: - når R2 og R3 sammen danner en oksogruppe og Rs samtidig betyr et hydrogenatom og R6 betyr et hydrogenatom eller ikke eksisterer, så er R4 forskjellig fra en fenylgruppe substituert med en gruppe valgt fra alkoksy, CF3 og halogen {bortsett fra brom når A betyr en piperidin-gruppe), - når R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en hydroksygruppe og R5 samtidig betyr et hydrogenatom og R6 betyr et hydrogenatom eller ikke eksisterer, så er R* forskjellig fra en fenylgruppe substituert med en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl og klor, - når A betyr et piperidin, Ri betyr et hydrogenatom, R4 betyr en usubstituert fenylgruppe og R5 betyr en gruppe med formel (II) hvori R'i betyr et hydrogenatom, så er R'4 forskjellig fra en usubstituert fenylgruppe, - forbindelsen med formel (I) kan ikke representere 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)etanol, 1-(4-ho-mofenyl)-2-(2-pyridinyl)etanol eller 2-(2-pyridinyl)-cykloheksanon, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori gruppen representerer en piperidinyl- eller N-metylpiperidinyl-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori gruppen representerer en pyridinyl- eller N-metylpyridiniumgruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
4. Forbindélser med formel (I) ifølge krav l, hvori R4 betyr en substituert fenylgruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og "addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R5 betyr et hydrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R5 betyr en gruppe med formel (II), deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsalter som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2 og R3 sammen danner en oksogruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav l, hvori R2 betyr et hydrogenatom og R3 betyr en hydroksygruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og pyridiniumsaltene som resulterer fra deres addisjon med en farma-søytisk akseptabel syre.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er 1-(4-bromfenyl)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)-1-etanon, (R)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromfenyl)-1-etanon, (S)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromfenyl)-1-etanon, 1-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol, (S, S)-l-(4-bromfenyl)-2-(l-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol, (R,R)-1-(4-bromfenyl)-2-(1-metyl-2-piperidinyl)-1-etanol, - eller l-metyl-2-[2-okso-2-(4-bromfenyl)etyl]pyridinium-jodid og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og hvis mulig, pyridiniumsalter som resulterer fra addisjon med en farmasøytisk akseptabel syre.
10. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (III): hvor X betyr et hydrogen- eller fluoratom, som alkyleres ved hjelp av et reagens slik som for eksempel alkyl para-toluensulfonat eller alkyltrifluormetansulfonat for å gi forbindelsen med formel (IV): hvor X er som definert tidligere, R'6 betyr en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe og Y" betyr for eksempel en para-toluensulfonat- eller trifluormetansulfonatgruppe, som reageres med en eller to forbindelser, hvilke kan være like eller forskjellige, med formel (V): hvor Ra og Rb, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en morfolin- eller pyridinring og Rc betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formel (VI): hvor R4 og Ri er som definert tidligere, det er forstått at minst en av forbindelsene med formel (V) inneholder en gruppe med formel (VI), for å gi forbindelsen med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Rx, R4, Ra, Rb, R'e og Y" er som definert tidligere og X' betyr et hydrogenatom, en gruppe -NR'aR'b (hvor R'a og R'b kan ha hvilke som helst av betydningene til henholdsvis Ra og Rb) eller en gruppe med formel (VII): hvor R'a, R'b, R'i og R'4 kan ha hvilke som helst av betydningene til henholdsvis Ra, Rb, Ri og R4, hvilken forbindelse med formel (I/a) kan underkastes halo-hydrosyre slik- som HC1, HBr eller HI, eller for virkningen av ammoniumsalter slik som NH4<+>PFg~ for å gi en forbindelse med formel (I/a'): hvor Ri, R4, Ra, Rb/ R1 c og X' er som definert tidligere og Y'" betyr et halogenanion eller en PF6~-gruppe, hvilken forbindelse med formel (I/a') kan hydrolyseres ved å anvende en konsentrert saltsyreløsning for å gi forbindelsen med formel (l/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ri, Ri, R'6 og Y'" er som definert tidligere og X1 ' betyr et hydrogenatom, en gruppe -NR'aR'b som definert tidligere eller en gruppe med formel (VIII): hvor R'i og R'4 kan ha hvilke som helst av betydningene til henholdsvis Ri og R4, forbindelsene med formel (l/a), (l/a') dg (I/b) utgjør forbindelsen med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Rlf R4 og R'6 er som definert tidligere, Y''~ betyr en gruppe Y" eller Y'', som definert tidligere, R2a og R3a sammen danner en oksogruppe, eller R2a og Ri danner en ytterligere binding og, i det tilfellet, betyr R3a en gruppe NR'aR'b, som definert tidligere, og X • 1 1 betyr et hydrogenatom, en gruppe NR'aR'b eller en gruppe med formel (IX) : hvor R'i, R'2a, R'3a og R'4 kan ha hvilke som helst av betydningene til henholdsvis Rlf R2a, R3a og R4, som konverteres til et tilsvarende jodert salt ved virkningen av Nal for å gi forbindelsen med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ri, R2a, R3a, R4, R'6 og X' ' ' er som definert tidligere, som • enten underkastes katalytisk hydrogenering, for eksempel over platinaoksid, for å gi forbindelsen med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel-(I) : hvor Ri, R2a, R3a, R4, X' ' ' og R<1>6 er som definert tidligere, • eller underkastes virkningen av et pyridiniumsalt for å gi forbindelsen med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ri, R2a, R3a, R4 og X" <1> er som definert tidligere, som kan hydrogeneres ved katalytisk hydrogenering for å gi forbindelsen med formel (I/g), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Ri, R2a, R3a, R4 og X1 1 1 er som definert tidligere, det er mulig for forbindelsene med formlene (I/b) og (I/c) til (I/g) hvor R2a og R3a sammen danner en oksogruppe å bli underkastet virkningen av et reduksjonsmiddel slik som for eksempel NaBH4 for å gi forbindelsen med formel (l/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor A, Ri, R4 og R6 er som definert tidligere og X1 '' betyr et hydrogenatom, en gruppe NR'aR'b, som definert tidligere, eller en gruppe med formel (X): hvor R'i, R'2, R'3 og R'4 er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (I/h) kan erholdes som rene enantiomerer fra forbindelser med formlene (I/b) og (l/c) til (l/g) hvor R2a og R3a sammen danner en oksogruppe ved å anvende en enantioselektiv reduksjonskatalysator slik som (R,R)-(-) eller (S,S)-{+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalisy-liden-1,2-cykloheksandiaminomangan{III)klorid, forbindelsene med formlene (l/a) til (I/h) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke kan renses ifølge konvensjonelle separasjonsteknikker, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og separeres, hvor passende, til sine isomerer ifølge en konvensjonell separasjonsteknikk.
11. Farmasøytiske sammensetninger omfattende minst en forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-9 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
12. Anvendelse av farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 11 for fremstilling av medikamenter for behandlingen av smerte og mangler i hukommelse forbundet med cerebral aldring og nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontallapp og subkortikal demens.
NO20002351A 1999-05-05 2000-05-04 Nye substituerte pyridin- eller piperidinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO317095B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905690A FR2793245B1 (fr) 1999-05-05 1999-05-05 Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002351D0 NO20002351D0 (no) 2000-05-04
NO20002351L NO20002351L (no) 2000-11-06
NO317095B1 true NO317095B1 (no) 2004-08-09

Family

ID=9545222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002351A NO317095B1 (no) 1999-05-05 2000-05-04 Nye substituerte pyridin- eller piperidinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (22)

Country Link
US (6) US6323220B1 (no)
EP (1) EP1050531B1 (no)
JP (2) JP3533361B2 (no)
KR (1) KR100472519B1 (no)
CN (1) CN100371326C (no)
AT (1) ATE282595T1 (no)
AU (1) AU764388B2 (no)
BR (1) BR0002287A (no)
CA (1) CA2308867C (no)
DE (1) DE60015844T2 (no)
DK (1) DK1050531T3 (no)
EA (1) EA003053B1 (no)
ES (1) ES2233302T3 (no)
FR (1) FR2793245B1 (no)
HU (1) HUP0001789A3 (no)
MX (1) MXPA00004343A (no)
NO (1) NO317095B1 (no)
NZ (1) NZ504338A (no)
PL (1) PL197661B1 (no)
PT (1) PT1050531E (no)
SI (1) SI1050531T1 (no)
ZA (1) ZA200002207B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687513B1 (en) 2004-10-21 2010-03-30 University Of Notre Dame Du Lac Aminopyridinium ionic liquids
US7812098B2 (en) * 2006-03-31 2010-10-12 Depuy Products, Inc. Bearing material of medical implant having reduced wear rate and method for reducing wear rate
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
US20090118331A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Crooks Peter A Use of Lobeline Epimers in the Treatment of Central Nervous System Diseases, Pathologies, and Drug Abuse
WO2009061906A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating protein misfolding diseases
EP2186419A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 Tchibo GmbH NMP-containing extract, a method of its production and uses thereof
WO2010087313A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 神経突起伸展促進剤
WO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
WO2010087306A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗神経変性疾患剤
JP7319395B2 (ja) * 2019-06-14 2023-08-01 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840523A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Tricyclic arylalkylene lactamimides
US4082806A (en) 1975-12-18 1978-04-04 Wright State University Preparation of tetraketones
JPS5328177A (en) * 1976-08-25 1978-03-16 Teijin Ltd Optical active piperidine derivatives and their preparation
ES2052059T3 (es) * 1988-03-16 1994-07-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de tiocompuestos.
ATE103910T1 (de) * 1988-06-14 1994-04-15 Searle & Co 1,2-diarylethylamine zur behandlung neurotoxischer verletzungen.
JP2522690B2 (ja) 1988-06-16 1996-08-07 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ―写真感光材料
US5414005A (en) * 1993-10-28 1995-05-09 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for the treatment of nicotine withdrawal and as an aid in smoking cessation
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
FR2756826B1 (fr) * 1996-12-05 1999-01-08 Adir Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
WO1998034615A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Pharmaceutical composition for treatment of synaptic dysfunction comprising an oxime
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
DK0915088T3 (da) * 1997-10-31 2003-01-27 Hoffmann La Roche D-prolinderivater
US6015824A (en) * 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ES2233302T3 (es) 2005-06-16
FR2793245B1 (fr) 2002-10-11
HUP0001789A2 (en) 2001-03-28
HUP0001789A3 (en) 2004-04-28
PL197661B1 (pl) 2008-04-30
PL339994A1 (en) 2000-11-06
CA2308867A1 (fr) 2000-11-05
DE60015844D1 (de) 2004-12-23
EA200000389A3 (ru) 2001-02-26
US6323220B1 (en) 2001-11-27
DE60015844T2 (de) 2005-10-27
ZA200002207B (en) 2000-11-14
CN1277192A (zh) 2000-12-20
MXPA00004343A (es) 2002-03-08
AU764388B2 (en) 2003-08-14
NZ504338A (en) 2001-06-29
US20050004168A1 (en) 2005-01-06
PT1050531E (pt) 2005-03-31
KR20010020808A (ko) 2001-03-15
JP2000355579A (ja) 2000-12-26
US20030181484A1 (en) 2003-09-25
BR0002287A (pt) 2001-01-02
EA200000389A2 (ru) 2000-12-25
US6511992B2 (en) 2003-01-28
NO20002351D0 (no) 2000-05-04
FR2793245A1 (fr) 2000-11-10
DK1050531T3 (da) 2005-03-21
KR100472519B1 (ko) 2005-03-07
SI1050531T1 (en) 2005-04-30
NO20002351L (no) 2000-11-06
US20020040036A1 (en) 2002-04-04
EA003053B1 (ru) 2002-12-26
CN100371326C (zh) 2008-02-27
AU3255200A (en) 2000-11-09
US6638946B2 (en) 2003-10-28
US20030139408A1 (en) 2003-07-24
JP2002179652A (ja) 2002-06-26
CA2308867C (fr) 2006-03-14
HU0001789D0 (en) 2000-07-28
EP1050531B1 (fr) 2004-11-17
US20020035123A1 (en) 2002-03-21
ATE282595T1 (de) 2004-12-15
US6734196B2 (en) 2004-05-11
JP3533361B2 (ja) 2004-05-31
EP1050531A1 (fr) 2000-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5071859A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses
WO2001040184A2 (en) Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
NO317095B1 (no) Nye substituerte pyridin- eller piperidinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
SU747424A3 (ru) Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей
HU191494B (en) Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates
US4357337A (en) Indene derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
US2794807A (en) Pyridyl derivatives
US20060211731A1 (en) New substituted pyridine or piperidine compounds
US20060019995A1 (en) 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA1295332C (en) Hydropyridine derivatives
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
US3637675A (en) Piperidyl and pyridyl compounds
MXPA00004157A (es) Compuestos 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcano novedoso, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
NZ586856A (en) New piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
US3420836A (en) 1,3-di-(4-piperidyl)propane derivatives
Katvalyan et al. Stereochemistry of the dequaternization of 1, 1-dialkyl-4-oxopiperidinium salts
NO126798B (no)
NO155489B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 1-(csproeyteinnretning til termisk belegging av metalliske og ikke-metalliske overflater paa et arbeidssykloheksyl)-4-aryl -4-piperidinkarboksylsyrederivater. tykke.