NO315119B1 - Heterocyklus-kondenserte morfin-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents
Heterocyklus-kondenserte morfin-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO315119B1 NO315119B1 NO19970142A NO970142A NO315119B1 NO 315119 B1 NO315119 B1 NO 315119B1 NO 19970142 A NO19970142 A NO 19970142A NO 970142 A NO970142 A NO 970142A NO 315119 B1 NO315119 B1 NO 315119B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrrolo
- hexahydro
- methanobenzofuro
- dimethyl
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2CC3=CC=NC3=CC2=C1 UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- -1 C 1 -alkoxy Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 4
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- LIEZHHSGOZYNSF-UHFFFAOYSA-N tetracyclo[8.6.0.02,7.011,14]hexadeca-1(10),2,4,6,8,11(14),15-heptaen-12-imine Chemical compound N=C1CC=2C1=C1C=CC3=CC=CC=C3C1=CC2 LIEZHHSGOZYNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N Naltrindole Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C3=CC=CC=C3NC=25)O)CC1)O)CC1CC1 WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N 0.000 description 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FLEAQYDVPRLRJP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxo-2-(phenylhydrazinylidene)butanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1 FLEAQYDVPRLRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye morfinforbindelser, anvendelse
derav og farmasøytiske blandinger som inneholder dem.
Det er nå fastslått og godt dokumentert at det finnes minst tre grupper av opiodé reseptorer (mu, delta og kappa) og alle tre synes å være tilstede i det sentrale og perifere nervesystemet hos mange arter, bl.a. mennesker (Lord J.A. H. et al., Nature 1977, 267, 495).
Aktivering av alle tre opioide reseptorundertypene kan føre til antinocicepsjon i dyremodeller. Spesielt har undersøkelser med peptidiske deltaagonister indikert at aktivering av deltareseptoren frembringer antinocioepsjon hos rotter, pattedyr og kan også indusere klinisk smertestillende effekt hos mennesker (D. E. Moulin et al. Pain, 1985, 23, 213). Det foreligger også resultater som antyder at deltaagonister har mindre tilbøyelighet til å frembringe de vanlige bivirkninger som forbindes med mu- og kappa-aktivering (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641).
US patent 5.223.507 og US 5.225.417 (G. D. Searle & Co.) beskriver bicyklisk-kondenserte morfinforbindelser som er angitt å være deltaopioide agonister som terapeutisk kan brukes som smertestillende midler.
WO 94/07896 (Toray Ind. Inc.) beskriver indol-kondenserte morfinforbindelser som kan brukes som midler for undertrykking av immunsystemet, foruten mot allergi og inflammasjoner.
Man har nå oppdaget en ny gruppe substituerte monoheterocyklisk-kondenserte morfinderivater som er sterke og selektive deltaopioidagonister og antagonister og som derfor har potensiell terapeutisk anvendelse som smertestillende midler, som immunoundetrrykkende midler for å hindre avstøtning av transplanterte organer og hud, som antiallergiske og antiinflammatoriske midler, som beskyttelsesmidler for hjerneceller, midler for behandling av stoff og alkoholmisbruk, gastritis, diaré, kardiovaskulære og respiratoriske sykdommer, hoste, mentale sykdommer og epilepsi, og generelt kan brukes for behandling av de patologiske tilstander som vanligvis vil bli behandlet med agonister og antagonister for deltaopioidreseptoren.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse eller et solvat eller et salt av denne med formel (I):
hvori
Ri er metyl, etyl, propyl, allyl eller cyklopropylmetyl;
R2 er hydrogen, hydroksy eller Ci.5alkoksy, halogen, nitro, NRaRg, SRa, hvor Re og Rg som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, C^alkyl eller COR1, hvor Ri er som definert ovenfor;
R3 er hydrogen, hydroksy, Ci.5alkoksy, halogen, SRe, nitro, NHR10, NR10R11, NHCOR10, NHSO2R10, hvor Rio og Rn som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller Ci-ealkyl,
R4 og R5 , som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, Ci.5alkoksy, eller kan til sammen danne en oksygruppe (-0-),
R6 er COO-iPr. CONEt2, CONH-iPr, CIN(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(l-Bu)2 eller CONH(CH2)3Net2;
R7 er metyl.
Fortrinnsvis er R2 hydrogen eller hydroksy.
Fortrinnsvis er R3 hydrogen, hydroksy eller metoksy.
Fortrinnsvis er R4 og R5 hydrogen, hydroksy, metoksy, eller de dannertil
sammen oksygruppe.
Særlig foretrukne forbindelser er valgt fra
[8R-(4b,S*,8a, 8aB, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-(2rpropenyl)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrro]o[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S*,8a.8ap, 12bp)]-7-cyklopropylmetyl-11 -diaminokarbonyl-10-metyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S<*>,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -diisopropylaminokarbonyl-7,1O-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S<*>,8a,8ap, 12bp)]-11 -benzylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-S.ey.S.^.^b-heksahydro-tQHH.S-metanobenzofurotS^-elpyrrolo^.S-g]isokinolinhydroklorid;
[8R-(4b,S<*>,8a,8ap, 12bp)]-7,10-dimetyl-11 -pyrrolidinokarbonyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid;
[8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bB)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofurot3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1(9H)-olhydroklorid;
[8R-{4b,S*,8a,8aB, 12bp)]-7,10-dimetyl-11 -morfolinokarbonyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro^.S-metanobenzofurop^-ejpyrrolop.S-glisokinolin-I.SatQH)-diolhydroklorid;
[10R,4bS-(4bB,9aB)]-7-diisopropylaminokarbonyl-8,14-dimetyl-4-hydroksy-3-metoksy-4b,5,9,9a,10,11-heksahydro-(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoetanofenantren (<*>).
[8R-(4bS<*>,8a,8ap, 12bp)]-11 -diisopropylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]^^ g]isokinolinhydroklorid.
[8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-8a(9H)-olhydroklorid;
[10R,4bS-(4bp,9ap)]-7-dietylaminokarbonyl-8,14-dimetyl-4-hydroksy-3-metoksy-4b,5,9,9a, 10,11 -heksahydro-(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoetanofenantren (<*>).
[8R-(4bS<*>,8a,8ap,12bp)]-11-(3-dietylaminopropyl)aminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolindihydroklorid;
[8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminkarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8.12,12b-heksahydro-(9HH,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin (<*>);
[8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-7,10-dimetyl-1 -metoksy-11 -(2-metylpropyl)oksykarbonyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-[9HH,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolinhydroklorid;
[8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-11 -diisobutylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,1 2b-heksahydro-[9H]-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin (<*>);
[8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-7,10-d imetyl-11 -isopropylaminokarbonyl-1 -metoksy-S.ej.S.^.^b-heksahydro-IQHH.S-metanobenzofuroIS^-elpyrrolo [2,3-g]isokinolin
eller et solvat derav eller er salt derav.
Forbindelsene med formel (I) eller salter eller solvater er fortrinnsvis i farmasøytisk akseptable eller i alt vesentlig rene former. Med en farmasøytisk akseptabel form forstås blant annet at de har et farmasøytisk akseptabelt nivå med hensyn til renhet, idet man her utelukker normale farmasøytiske additiver som bærestoffer og fortynningsmidler, og at de ikke inneholder noen ingredienser som anses å være giftige i normale doseringsnivåer.
En i alt vesentlig ren form vil vanligvis inneholde minst 50% (idet man ekskluderer normale farmasøytiske additiver) fortrinnsvis 75%, mer foretrukket 90% og mest foretrukket 95% av forbindelsen med formel (I) eller dens salt eller solvat.
En foretrukken farmasøytisk akseptable form er den krystallinske formen, og slike former kan inngå i farmasøytiske preparater. I forbindelse med salter og solvater må de vanlige ioniske og løsemiddelgruppene også være ikke-toksiske.
Eksempler på farmasøytiske akseptable salter av forbindelsen med formel I innbefatter syreaddisjonssalter med vanlige kjente farmasøytiske syrer, f.eks. maleinsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, eddiksyre, fumarsyre, salicylsyre, sitronsyre, melkesyre, mandelsyre, tartarsyre, ravsyre, benzosyre, askorbinsyre og metansulfonsyre.
Forbindelsene med formel (I) kan eksistere i mer enn én stereoisomer form, og oppfinnelsen innbefatter alle slike former så vel som deres blandinger, og heri inngår racemater.
Forbindelsene med formel (I) eller deres salter eller solvater kan fremstilles ved fremgangsmåter som er illustrert i de følgende generelle reaksjonsskjemaer, eller ved modifikasjoner av disse, idet man bruker lett tilgjengelige utgangsforbindelser, reagenser og vanlige kjente syntesemetoder. Hvis en spesiell enantiomer av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er ønskelig, kan denne syntetiseres ved at man starter med den forønskede enantiomer av utgangsforbindelsen og utfører reaksjoner som ikke innbefatter racemisering eller de kan fremstilles ved en såkalt chiral syntese, eller ved avledning med et chiralt hjelpemiddel, hvoretter den resulterende diastereomere blandingen skilles og den hjelpende gruppen avspaltes, hvoretter man får fremstilt den forønskede rene enantiomeren. Alternativt, når molekylet inneholder en basisk funksjonell gruppe, f.eks. en amino eller syrefunksjonell grupe, f.eks. karboksy, kan diastereomere salter dannes med en tilsvarende optisk aktiv syre eller base, hvoretter man oppløser de fremstilte diastereomere salter ved fraksjonert utkrystallisering, hvoretter man deretter utvinner de rene enantiomerene.
Forbindelser (I) hvor n = 0, X = NH og Y er et R7-substituert karbonatom, kan fremstilles ved at man starter med ketoner med formel (II) og hydrazoner med formel (III), i nærvær av Zn og CH3COONa i CH3COOH som løsemiddel (Khimiya Geterot. Soed., 1972, 342) som beskrvet i reaksjonsskjema 1:
Forbindelser (I) kan fremstilles ved at man cykliserer halogenketoner med formel (IV), med ketoner med formel (V) i nærvær av NH4OH (Can. J. Chem., 1970, 48, 1689) som angitt i reaksjonsskjema 2:
Solvater av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved krystaliisering eller ved omkrystallisering fra et passende løsemiddel. F.eks. kan hydrater fremstilles ved utkrystallisering eller omkrystallisering fra vandige løsninger, eller i løsninger i organiske løsemidler som inneholder vann.
Også salter eller solvater av forbindelsene med formel (I) som ikke er farmasøytisk akseptable, kan brukes som mellomprodukter for fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter eller solvater. Slike salter eller solvater inngår også følgelig som en del av oppfinnelsen.
Generelt virker forbindelser med formel (I) som selektive delta-reseptorligander og kan følgelig brukes som smertestillende midler, som immun-undertrykkende midler for å hindre avstøpning av transplanterte organer eller hud, som anti-allergiske og anti-inflammatoriske midler, som midler for å beskytte hjerneceller, for behandling av stoff- og alkoholmisbruk, for å nedsette sekresjon av magesyre, for behandling av diaré, kardiovaskulære og respiratoriske sykdommer, hoste og respiratorisk depresjon, mentale sykdommer, epileptiske anfall og andre nevrologiske lidelser og sykdommer (i det etterfølgende betegnet som "Tilstander")- Mer spesielt har man kunnet vise at aktiviteten av forbindelser med forniel (I) som delta-agonister i standardprøver indikerer at de har potensiell terapeutisk anvendbarhet som smertestillende midler for å lette eller eliminere smerte.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig også en forbindelse med formel (I) eller et farmaøsytisk akseptabelt salt eller solvat av denne, for anvendelse som et aktivt terapeutisk stoff.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
Foreligggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater for fremstillingen av et medikament eller preparat for behandling av ovennevnte Tilstander.
Et slikt medikament eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at man blander forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med et passende bærestoff eller fortynningsmiddel. Dette kan inneholde et fortynningsmiddel, bindemiddel, fyllstoff, nedbrytningsmiddel, smaksstoffer, fargestoffer, smøremidler og konserveringsmidler på velkjent måte.
Disse vanlige kjente tilsetningsstoffene kan brukes på samme måte som ved fremstillingen av velkjente midler som brukes for behandling av ovennevnte Tilstander.
Et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis i en enhetsdoseirngsform, og i en fonn som er tilpasset bruk både innen veterinærmedisin og vanlig human medisin. F.eks. kan slike preparater være i en pakket form fulgt av en trykt eller skrevet instruksjon for bruk som et middel for behandling av nevnte Tilstander.
Et egnet doseringsområde for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være avhengig av den forbindelse som brukes og den tilstand som skal behandles. Den vil bl.a. være avhengig av forholdet mellom styrke og absorberingsevne og frekvens og tilførselsvei av preparatet.
Forbindelsene eller preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan opparbeides ad enhver tilførselsvei, og er fortrinnsvis i en enhetsdoseringsform eller i en form som gjør at en vanlig human pasient kan bruke den selv i en enkel dosering. Fortrinnsvis er preparatet egnet for oral, rektal, topikal, parenteral, intravenøs eller intramuskulær bruk. Preparatene kan også utformes slik at de gir en langsom frigjøring av den aktive bestanddelen.
Preparatene kan f.eks. foreligge i form av tabletter, kapsler, poser, ampuller, pulvere, granulater, drops, rekonstituere et pulver eller flytende preparater, f.eks. løsninger eller suspensjoner eller suppositorier.
Preparater f.eks. av den type som er egnet for oral bruk, kan inneholde vanlig kjente tilsetningsstoffer som bindemidler, f.eks. sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; smøremidler for fremstilling av tabletter, f.eks. magnesiumstearat; nedbrytningsmidler av f.eks. stivelse, polyvinyl-pyrrolidon, natriumstivelsesglykollat eller mikrokrystallinsk cellulose;
eller farmasøytisk akseptable herdningsmidler som natriumlaurylsulfat.
Faste preparater kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter som blanding, fylling, fremstilling av tabletter e.L Man kan utføre gjentatte blandinger for å få en jevn fordeling av den aktive bestanddelen i hele preparatene idet man bruker store mengder av fyllstoffer. Når preparatet er i form av en tablett, pulver eller et drops, så kan man bruke ethvert bærestoff eller fortynningsmiddel for fremstilling av faste farmasøytiske preparater, f.eks. magnesiumstearat, stivelse, glukose, laktose, sukrose, rismel og kalk. Tabletter kan belegges ved hjelp av kjente fremgangsmåter fra den farmasøytiske industri, da spesielt med et enterisk belegg. Preparater kan også foreligge i form av en svelgbar kapsel, f.eks. gelatin inneholdende forbindelsen og hvis ønskelig med andre bærestoffer eller fortynningsmidler.
Preparater for oral bruk som væsker kan foreligge i form av emulsjoner, sirup eller safter, eller kan fremstilles som et tørrprodukt for rekonstituering med vann eller en annen egnet væske før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige kjente additiver som suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol,
sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel, hydrogenerte spisefett; emulgeringsmidler, f.eks. lecrtin, sorbitanmonooleat eller akasia; vandige eller ikke-vandige væsker og heri inngår spiseoljer, f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeestere, som estere
av glycerin eller propylenglykol eller etylalkohol, glycerin, vann eller normalt saltvann; konserveringsmidler, f.eks. metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og hvis ønskelig vanlig kjente smaks- og fargestoffer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tilføres på andre måter. I overensstemmelse med velkjent farmasøytisk praksis kan preparatene også opparbeides for rektal anvendelse i form av suppositorier. De kan også opparbeides i en injiserbar form i en vandig eller ikke-vandig løsning,
suspensjoner eller emulsjoner i en farmasøytisk akseptabel væske, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann eller en parenteralt akseptabel olje eller en blanding av væsker. Væsken kan inneholde bakteriostatiske midler, anti-oksydasjonsmidler eller andre konserveringsmidler, buffere eller tilsetningsstoffer som gjør løsningen isotonisk med blod, fortykningsmidler, suspenderingsmidler eller andre farmasøytisk akseptable additiver. Slike former vil være angitt i enhetsdoseringsformer som ampuller eller engangs injeksjonsanordninger eller i multidoseformer i form av en flaske ut fra hvilken man kan ta ut passende doser, eller som et fast preparat eller konsentrat som kan brukes for å fremstille et injiserbart preparat.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inhaleres via
nesen eller munnen. En slik bruk kan anvende et spraypreparat bestående av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og et egnet bærestoff, eventuelt susDendert i f eks et hvdrnkarhnndrivmiddel
Foretrukne spraypreprater innbefatter mikroniserte forbindelsespartikler i kombinasjon med et overflateaktivt middel, et løsemiddel eller dispergeringsmiddel for å hindre sedimentering av de suspenderte partikler.
Det er foretrukket at partikkelstørrelsen av den aktive forbindelsen er fra 2 til 10 mikron.
En annen måte for bruk av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er en anvendelse på huden. Et foretrukket preparat i denne forbindelse inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse dispergert i et trykkfølsomt klebemiddel som fester seg til huden, hvorved forbindelsen kan diffundere fra limstoffet gjennom huden og inn i pasienten. For å få en konstant
hastighet med hensyn til perkutinøs absorpsjon, så kan man bruke trykkfølsomme filmstoffer eller
. midler, f.eks. natudig gummi eller silikon.
Som nevnt ovenfor vil den effektive dosen av forbindelsen være avhengig av den spesielle forbindelse som brukes, pasientens tilstand og hvordan preparatet tilføres og frekvensen av dette. En enhetsdose vil vanligvis inneholde fra 20 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 30 til 500 mg, mer spesielt 50,100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 eller 500 mg. Preparatet kan tilføres én eller flere ganger pr. dag, f.eks. 2, 3 eller 4 ganger daglig, og en total daglig dose for en voksen pasient på ca. 70 kg vil normalt ligge i området fra 100 til 3000 mg. Alternativt kan enhetsdosen inneholde fra 2 til 20 mg aktiv bestanddel og tilføres som multiple doser hvis dette er ønskelig, hvorved man kan oppnå de forangitte daglige doser.
Man forventer ingen uakseptable toksilogiske effekter med forbindelser
ifølge foreliggende oppfinnelse når disse brukes slik som det er beskrevet her.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som selektive deltaligander ble bestemt ved hjelp av den radioligandbindingsmålingen som er beskrevet nedenfor.
Musehjememembraner ble fremstilt som beskrevet av Kosterlitz (Br. J.
Pharmacol., 1981, 73, 939.). Bindingen av den prefererte deltaliganden [<3>H]-[D-Ala<2>,D-Leu<5>]-enkefalin (DADLE) ble bedømt ved hjelp av dets Ko-konsentrasjon (1,3 nM) i nærvær av 40 nM av den umerkede mu-ligand [D-Ala<2>, MePhe<4>, Gly-ol<5>]-enkefalin (DAMGO). Bindingen av mu-liganden [<3>H]-DAMGO (Eur. J. Pharmacol, 1989,166, 213) og kappa-liganden [<3>H]-U69593 (Excerpta Medica, 1990, 211) ble utført ved 0,5 nM. Den ikke-SDesifikke bindingen ble bestemt i nærvær av naloxon (10 uM) for alle de radioaktive ligandene. De oppnådde resultatene ble uttrykt som prosent inhibering og innsatt i den følgende ligning: f(x) = 100-X/ICso + X) hvor X er konsentrasjonsverdiene for de rene forbindelsene. De oppnådde IC50-verdier ble brukt for å beregne inhiberingskonstantene (Kj) i overensstemmelse med Cheng og Prusoff-forholdet (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099).
Delta-agonist/antagonistaktiviteten for de foreliggende forbindelser ble bestemt i den muse vas deferens (MVD) biomåling som er beskrevet nedenfor.
Vasa deferentia ble oppnådd fra CD-1 mus og ble suspendert i Mg<2+->fri krepsbuffer ved 37°C. Vevene ble elektrisk stimulert ved hjelp av pulser med følgende parametere: pulsvarighet 50 ms, stimulus varighet 2 ms, frekvens på stimuli 50 Hz, maksimal spenning 60-70 V og pulsfrekvens 0,1 Hz. Konsentrasjonsreaksjonskurvene for hver forbindelse ble så konstruert kumulativt. Det ble brukt en lineær regresjonsanalyse, og IC5o-verdiene ble bedømt som beskrevet av Tallarida og Murray (Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag NY, 1981).
De sterkeste forbindelsene som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse, viste affiniteter for deltareseptoren varierende fra 0,5 til 200 nM med en deltaselektivitet som varierte fra 20 til 1500 ganger i forhold til andre opioide eseptortyper. Disse forbindelsene viste også sterke deltaagonist- eller antagonistegenskaper i MVD-preparatene. Selektive deltaagonister
(antagonisert ved den selektive deltaantagonisten naltrindol) viste IC50-verdier som varierte fra 1 til 500 nM. F.eks. hadde forbindelsen fra eksempel 7 en Ki delta = 1,59 nM, Ki mu/Ki delta = 218 og Ki kappa/Ki delta = 2259. I MVD viste denne forbindelsen en IC5o-verdi = 25 nM selektivt antagonisert med 30 nM NTI (10 gangers shift i dosereaksjonskurven).
Buksammentrekning hos mus (MAC) (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), musehalebøyninger (MTF) (J. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) og musehalebevegelser i varmt vann (MTF-WW) Life Sei., 1986, 39,1795) ble anvendt for å bedømme den antinociceptive effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler 1 til 4 illustrerer fremstillingen av forbindelser med generell formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 1 til 19 er oppsummert i den kjemiske tabellen. Eksemplene 5 til 19 ble fremstilt ved hjelp Haiti eomma framn^nnpmA+A e>r\ w* n Arvmlm-ia 4 til O I/JaI m tn startet fra de tilsvarende kjente ketonene med generell formel (II) og de tilsvarende kjente hydrazonene med generell formel (III).
EKSEMPEL 1
[8R-{4bS<*>,8a,8ap,12bp)]-11-dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]
isokinolin-1,8a-(9H)-diolhydroklorid
0,9 g (2,7 mmol) oksymorfonhydroklorid, 2,09 g (8,1 mmol) N,N-dietyl-2-fenylhydrazon-3-oksobutyramid, ble oppløst i en blanding av 15 ml iseddik og 0. 64 g (8,1 mmol) CH3COONa. Løsningen ble oppvarmet til 60°C hvoretter man porsjonsvis under nitrogen tilsatte 1,06 g (16,2 mmol) sinkstøv. Den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Den ble så helt over i is, og pH ble justert til 8 med 25% NH4OH, bg deretter ekstrahert med AcOEt. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (AcOEt/MeOH/kons. NH4OH 80:20:0,5), oppløst i MeOH, hvoretter løsningen ble gjort sur med HCI/Et20. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert to ganger fra EtOH, noe som ga 0,38 g av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2
[8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]
isokinolin-1,8a-(9H)-diolhydroklorid
1,0 g (2,75 mmol) naloxonhydroklorid, 2,15 g (8,25 mmol) di N.N-dietyl-2-fenylhydrazon-3-oksobutyramid, 0,68 g (8,25 mmol) CH3COONa, 1,06 g (16,2 mmol) sinkstøv og 15 ml iseddik ble behandlet som beskrevet i eksempel 1. Resten ble renset ved kromatografi (AcOEt/MeOH/kons. NH4OH 80:20:0,5), oppløst i MeOH, hvoretter løsningen ble gjort sur med en blanding av HCI/Et20. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert to ganger fra EtOH, noe som ga 0,95
g av tittelforbindelsne.
EKSEMPEL 3
[8R-(4bS<*>,8a,8ap,12bp)]-7-cyklopropylmetyl-11 -dietylaminokarbonyl-10-metyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4l8"metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]
isokinolin-1,8a-(9H)-diolhydroklorid
0,5 g (1,33 mmol) naltrekson hydroklorid, 1,04 g (4 mmol) N,N-dietyl-2-fenylhydrazono-3-oksobutyramid, 0,33 g (4 mmol) CH3COONa, 0,783 g (12 mmol) sinkstøv og 10 ml iseddik ble behandlet som beskrevet i eksempel 1. Resten ble renset ved kromatografi (AcOEt/MeOH/kons. NH4OH 80:20:0,5), oppløst i MeOH, hvoretter løsningen ble gjort sur med HCI/Et20. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra MeOH, noe som ga 0,15 g av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 4
[8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-propyl)-5,6,7,8r12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]
isokinolin-1,8a-(9H)-diolhydroklorid
0,57 g (1, 2 mmol) [8R-(4bS<*>,8a,8ap,12bp)]-11-dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]-isokinolin-1,8a-(9H)-diolhydroklorid ble oppløst i 120 ml abs. EtOH, og hydrogenert over Pd/C 10% ved et trykk på ca. 2 kg pr. cm<2> i 2 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i en blanding av MeOH/EtOH 1:1, hvoretter løsningen ble gjort sur med en blanding av HCI/Et20. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra EtOH,noe som ga 0,28 g av tittelforbindelsen.
Claims (9)
1. Forbindelse eller salt av denne, karakterisert ved formel (I)
hvori
Ri er metyl, etyl, propyl, ailyl eller cyklopropylmetyl;
R2 er hydrogen, hydroksy eller Ci-5alkoksy, halogen, nitro, NR8R9, SR&, hvor Re og Rg som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, C^alkyl eller CORi, hvor Ri er som definert ovenfor;
R3 er hydrogen, hydroksy, Ci-salkoksy, halogen, SR6, nitro, NHR10, NR10R11, NHCOR10, NHSO2R10, hvor R10 og Rn som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller Ci^alkyl,
R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, Ci.5alkoksy, eller kan til sammen danne en oksygruppe (-0-),
R6 er COO-iPr. CONEfc, CONH-iPr, CIN(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(l-Bu)2 eller CONH(CH2)3Net2;
R7 er metyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R2 er hydrogen eller hydroksy.
3. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 2, hvori R3 er hydrogen, hydroksy eller metoksy.
4. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 3, hvori hver av R4 og R5 er hydrogen, hydroksy, metoksy eller de danner sammen en oksygruppe.
5. Forbindelse ifølge kravl, hvilken er valgt fra: [8R-(4b, S*,8a,8ap\ 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-d imetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-(2-propenyl)- 5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-7-cyklopropylmetyl-11 -diaminokarbonyl-10-metyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8.a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11-dietylaminokarbonyl-10-metyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinoiin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -diisopropylaminokarbonyl-7,10-d imetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S<*>,8a,8ap, 12bp)]-11 -benzylaminokarbonyl-7,10-d imetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-{9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolinhydroklorid; [8R-(4b,S*.8a, 8ap, 12bp)]-7,10-dimetyl-11 -pyrrolidinokarbonyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [8R-(4b,S*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-d imetyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1(9H)-olhydroklorid; [8R-(4b,S<*>,8a,8ap, 12bp)]-7,10-d imetyl-11 -morfolinokarbonyl-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-1,8a(9H)-diolhydroklorid; [10R,4bS-(4bp,9ap)]-7-diisopropylaminokarbonyl-8,14-dimetyl-4-hydroksy-3-metoksy-4b,5,9,9a, 10,11 -heksahydro-(6H)-[2,3- h]pyrrolo[10,4b]iminoetanofenantren {<*>). l8R-(4bS* ,8a,8ap, 12bp)]-11-diisopropylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8, 12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolinhydroklorid. [8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-11 -dietylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8, 12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-8a(9H)-olhydroklorid; [lOR^bS^bp.<g>apJp-dietylaminokarbonyl-S.U-dimetyM-hydroksy-S-metoksy-4b,5,9,9a,10,11-heksahydro-(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoetanofenantren (*). [8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-11 -(3-dietylaminopropy t)aminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolindihydroklorid; [8R-{4bS<*>,8a,8ap,12bp)]-11-dietylaminkarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12l12b-heksahydro-{9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin (<*>); [8R-(4bS*,8ct,8ap, 12bp)]-7,10-dimetyl-1 -metoksy-11 -(2- metylpropyOoksykarbonyl-S.e.y.S.^.^b-heksahydro-IQHH.S-metanoben2ofuro[3,2-e]pyrrolo[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolinhydroklorid; [8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-11 -diisobutylaminokarbonyl-7,10-dimetyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-[9H]-4,8-metanobenzofuro[3l2-e]pyrrolo[2,3-g]isokinolin (<*>); [8R-(4bS*,8a,8ap, 12bp)]-7,10-dimetyl-11 -isopropylaminokarbonyl-1 -metoksy-5,6,7,8,12,1 2b-heksahydro-[9HH,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo [2,3-g]isokinolin eller et solvat derav eller er salt derav.
6. Farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5 for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.
8. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5 for anvendelse som et smertestillende middel, immunundertrykkende middel for å hindre avstøtning av organer og hud, et antiallergisk eller antiinflammatorisk middel, et hjernecellebeskyttende middel, for behandling av stoff- og alkoholmisbruk, for å nedsette sekresjon av magesyre, for behandling av diaré, kardiovaskulære og respiratoriske sykdommer, hoste og respiratorisk depresjon, mentale sykdommer, epileptiske anfall og andre nevrologiske lidelser.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for fremstilling av et medikament som skal brukes som et smertestillende middel immun-undertrykkende middel for å hindre avstøtning av organer og hud, et . antiallergisk eller antiinflammatorisk middel, et hjernecellebeskyttende middel, for behandling av stoff- og alkoholmisbruk, for å nedsette sekresjon av magesyre, for behandling av diaré, kardiovaskulære og respiratoriske sykdommer, hoste og respiratorisk depresjon, mentale sykdommer, epileptiske anfall og andre nevrologiske lidelser..
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941463A IT1270612B (it) | 1994-07-14 | 1994-07-14 | Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi |
| PCT/EP1995/002694 WO1996002545A1 (en) | 1994-07-14 | 1995-07-07 | Heterocycle-condensed morphinoid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970142D0 NO970142D0 (no) | 1997-01-13 |
| NO970142L NO970142L (no) | 1997-03-12 |
| NO315119B1 true NO315119B1 (no) | 2003-07-14 |
Family
ID=11369271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19970142A NO315119B1 (no) | 1994-07-14 | 1997-01-13 | Heterocyklus-kondenserte morfin-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5981540A (no) |
| EP (1) | EP0770081B1 (no) |
| JP (1) | JP3480936B2 (no) |
| CN (1) | CN1051086C (no) |
| AT (1) | ATE236169T1 (no) |
| AU (1) | AU686413B2 (no) |
| BR (1) | BR9508406A (no) |
| CA (1) | CA2194877A1 (no) |
| CZ (1) | CZ9897A3 (no) |
| DE (1) | DE69530205T2 (no) |
| ES (1) | ES2196069T3 (no) |
| HU (1) | HUT76812A (no) |
| IT (1) | IT1270612B (no) |
| MX (1) | MX9700373A (no) |
| NO (1) | NO315119B1 (no) |
| NZ (1) | NZ289858A (no) |
| PL (1) | PL182747B1 (no) |
| WO (1) | WO1996002545A1 (no) |
| ZA (1) | ZA955782B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985880A (en) | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
| ATE229958T1 (de) * | 1996-01-10 | 2003-01-15 | Glaxosmithkline Spa | Heterocyclische kondensierte morphin-derivate |
| US6103722A (en) * | 1997-07-23 | 2000-08-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. | Ischemic preconditioning |
| IT1312083B1 (it) * | 1999-04-20 | 2002-04-04 | Smithkline Beecham Spa | Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico. |
| ATE267014T1 (de) | 1999-08-13 | 2004-06-15 | Southern Res Inst | Pyridomorphinanen und ihre verwendung |
| US7015326B1 (en) * | 1999-08-13 | 2006-03-21 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof |
| EP1210084A4 (en) | 1999-08-13 | 2002-11-13 | Southern Res Inst | PYRIDOMORPHINANS, THIENOMORPHINANS AND THEIR USE |
| GB0025056D0 (en) * | 2000-10-12 | 2000-11-29 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
| WO2005020914A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, pyridazinomorphinans and use thereof |
| EP2844661B1 (en) * | 2012-05-02 | 2019-01-09 | Southern Research Institute | Heterocycle-fused morphinans, use thereof and preparation thereof |
| WO2014136305A1 (ja) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
| MA40170A (fr) * | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Purdue Pharma Lp | Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223507A (en) * | 1992-01-21 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics |
| US5225417A (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
-
1994
- 1994-07-14 IT ITMI941463A patent/IT1270612B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-07 JP JP50467196A patent/JP3480936B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 WO PCT/EP1995/002694 patent/WO1996002545A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-07 HU HU9700073A patent/HUT76812A/hu unknown
- 1995-07-07 AT AT95925855T patent/ATE236169T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 EP EP95925855A patent/EP0770081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 NZ NZ289858A patent/NZ289858A/en unknown
- 1995-07-07 CN CN95194912A patent/CN1051086C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 CZ CZ9798A patent/CZ9897A3/cs unknown
- 1995-07-07 AU AU29824/95A patent/AU686413B2/en not_active Ceased
- 1995-07-07 DE DE69530205T patent/DE69530205T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 BR BR9508406A patent/BR9508406A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 CA CA002194877A patent/CA2194877A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-07 US US08/776,134 patent/US5981540A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 MX MX9700373A patent/MX9700373A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 ES ES95925855T patent/ES2196069T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 PL PL95318148A patent/PL182747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 ZA ZA955782A patent/ZA955782B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-13 NO NO19970142A patent/NO315119B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU686413B2 (en) | 1998-02-05 |
| ES2196069T3 (es) | 2003-12-16 |
| PL318148A1 (en) | 1997-05-12 |
| ITMI941463A1 (it) | 1996-01-14 |
| CN1161041A (zh) | 1997-10-01 |
| US5981540A (en) | 1999-11-09 |
| AU2982495A (en) | 1996-02-16 |
| CZ9897A3 (en) | 1997-07-16 |
| EP0770081A1 (en) | 1997-05-02 |
| NZ289858A (en) | 1998-01-26 |
| CN1051086C (zh) | 2000-04-05 |
| ITMI941463A0 (it) | 1994-07-14 |
| NO970142D0 (no) | 1997-01-13 |
| BR9508406A (pt) | 1997-12-23 |
| ZA955782B (en) | 1996-02-26 |
| CA2194877A1 (en) | 1996-02-01 |
| ATE236169T1 (de) | 2003-04-15 |
| EP0770081B1 (en) | 2003-04-02 |
| HU9700073D0 (en) | 1997-02-28 |
| JP3480936B2 (ja) | 2003-12-22 |
| NO970142L (no) | 1997-03-12 |
| JPH10502657A (ja) | 1998-03-10 |
| IT1270612B (it) | 1997-05-07 |
| MX9700373A (es) | 1998-03-31 |
| HUT76812A (en) | 1997-11-28 |
| PL182747B1 (pl) | 2002-02-28 |
| DE69530205T2 (de) | 2004-02-05 |
| DE69530205D1 (de) | 2003-05-08 |
| WO1996002545A1 (en) | 1996-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1090190C (zh) | 杂环稠合的吗啡类衍生物,制备方法和用途 | |
| US5488055A (en) | Substituted N-cycloalkylmethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof | |
| EP0712402B1 (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| US20070105884A1 (en) | Opiate analogs selective for the delta-opioid receptor | |
| NO315119B1 (no) | Heterocyklus-kondenserte morfin-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem | |
| JPH03163083A (ja) | 抗咳剤としてのエンドエテノ／エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の（＋）―アイソマー | |
| US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US20120115910A1 (en) | Compositions and methods for treating parkinson's disease | |
| JPH05132430A (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| RU2164795C2 (ru) | Применение n-(пиридинил)-1h-индол-1-аминов для получения медикамента для лечения обсессивно-компульсивных расстройств | |
| ITMI990816A1 (it) | Derivati morfinoidi procedimento per la loro preparazione e loro impiego terapeutico | |
| CA2213241C (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| ITMI941462A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| JPH07503240A (ja) | ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用 | |
| ITMI961861A1 (it) | Derivati tetraciclici spiro-condensati | |
| ITMI990815A1 (it) | Derivati morfinoidi procedimento per la loro preparzione e loro impiego terapeutico | |
| ITMI960029A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| WO1995003047A1 (en) | Human immunodeficiency virus treatments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |