NO314356B1 - 10-aminoalifatyl-dibenz[b,f]oksepiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytisk preparatinneholdende en slik forbindelse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omfatter 10-aminoalifatyl-dibenz[b,f]oksepiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig 10-aminoallfatyl-dibenz[b,f]oksepiner med formel I

hvori

alk betyr metylen,

R betyr amino, usubstituert eller med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-Cj—C4-alkylamino, usubstituert eller med Cj-C^alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert N-fenyl-C1-C4-alkyl-N~C1-C4-alkylamino eller C2-C7-alkenylamino, Cg-Cy-alkinylamlno, N-C2-C7-alkenyl-N-C^-C4-alkyl-amino, N-C2-C7-alkinyl-N-Cj-C4-alkylamino, og

R^, Rg, R3 og R4 står uavhengig av hverandre for hydrogen, C]_—C4-alkyl, Cy- C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 eller trifluormetyl,

og deres salter.

I ovenstående og etterfølgende er under lavere rester og forbindelser eksempelvis slike å forstå som oppviser til og med 7, fortrinnsvis til og 4, karbonatomer (C-atomer).

Halogen er eksempelvis halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller brom.

Laverealkoksy er eksempelvis C^-Cy-alkoksy, fortrinnsvis C]—Cg-alkoksy, som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sekundær-butyloksy, tertiær-butyloksy, pentyloksy eller en heksyloksy- eller heptyloksygruppe.

Laverealkoksy er eksempelvis C]—Cy-alkoksy, fortrinnsvis C^—C4~alkoksy, som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy eller butyloksy, men kan også være isobutyloksy, sekundær-butyloksy, tertiær-butyloksy eller en C7—Cy-alkoksy-, som pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksygruppe.

Laverealkyl er eksempelvis C^—C7-alkyl, fortrinnsvis Cy- C4-alkyl, som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, men kan også være isobutyl, sekundær-butyl, tertiær-butyl eller en Cg—C7~alkyl-, som pentyl-, heksyl- eller heptylgruppe.

Salter av forbindelsene med formel I er eksempelvis deres farrnasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater eller fosfater, eller salter med egnede alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfaminater (cyklamat).

En del av de ifølge oppfinnelsen for anvendelse foreslåtte forbindelsene med formel I er allerede kjente. Følgelig er i det tyske utlegningsskrift nr. 1 793 521 forbindelser med formel I foreslått, hvori alk betyr metylen eller etyl iden og R betyr amino, metylamino, etylamino, propylamino, isopropyl-amino, butylamino, isobutylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N'-metylpiperazino, N'-(2-hydroksyetyl)piperazlno, N'-(2-acetoksyetylJpiperazino, N'-(2-pivaloyloksyetylJpiperazino eller N'-metylhomopiperazino og R^, R2, R3 og R4 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, som adrenolytlske og sentraldempende, som sedative og narkose-potensierende legemiddelvirkestoffer.

Oppfinnelsen bygger på den overraskende observasjonen at forbindelser med formel I på nyfødte rotter i en forsøks-anordning ifølge Ausari et al, J. Neuroscience 13, 4042-4053

(1993) i doser fra ca. 0,1 mg/kg s.c. og derunder viser en utpreget beskyttelsesvirkning på facialismotoneuronene mot apoptotisk celledød samt på utvokste rotter i en forsøks-anordning ifølge Golowitz og Paterson, Soc. Neurose. Abstr. 20, 246, 113.2 (1994) etter administrering av 0,275 mg/kg s.c. og derunder over 4 dager oppviser en utpreget beskyttelsesvirkning for hippocampale pyramidalceller mot celledød ved administrering av kalnsyre.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter er følgelig utover deres tidligere kjente adrenolytlske og sentraldempende anvendbarhet fremragende egnet for profylaktisk eller terapeutisk behandling av neurodegenerative sykdommer, spesielt slike hvori apoptotisk celledød spiller en rolle, som av cerebrale ischemier, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, av glaukoma samt generelle eller diabetiske perifere neuro-patier.

Oppfinnelsen vedrører i fremste rekke forbindelser med formel I, hvori

alk er metylen,

R er Cg—Cy-alkenylamino, Cg-^-alkinylamino, N-Cg—C7~alkenyl-N-C1-C4-alkylamino eller N-C2-C7-alkinyl-N-C^-C4-alkylamino, og R^ og R3 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, C]—C4-alkyl, C]—C4~alkoksy, halogen eller trifluormetyl, og

Rg. R4 betyr hydrogen,

og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I, hvori

alk er metylen,

R betyr Cg-Cv-alkenylamino, C2-C7-alkinylamino, N-C2-<C>7-alkenyl-N-C1-C4-alkylamino, N-C2-C7-alkinyl-N-C1-C4-alkyl-amino eller usubstituert eller med Cj_—C4-alkyl, C^—C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-C1-C4-alkylamino, som benzylamino eller fenetylamino, og

R]_, R2, R3 og R4 betyr hydrogen,

og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelsene N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl]-N-prop-2-inyl-amin; N-allyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metylamin; N-{dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)amin; N- (1-klor-dibenz [b , f ] oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-metyl-N-prop-2-inyl-N-(3-trifluormetyl-dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin; N-( 7-klor-dibenz[b ,f]oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-JJ-prop-2-inyl-amin; N-(8-metoksy-dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N- (8-tert i ærbutyl - dibenz [b ,f] oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-( 6-klor-dibenz [b , f ] oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-( 1-f luor-dibenz [b ,f ] oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-mety1-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-propyl-N-benzyl-amin; N-( 7-klor-dibenz[b , f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin,

eller i hvert tilfelle et salt derav.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av nye forbindelser med formel I hvori alk, R og Rj til R4 er som definert i krav 1 og deres salter, kjennetegnet ved at man kondenserer en forbindelse med formel II

med en forbindelse med formel III

hvori én av restene X og Y betyr reaktivt forestret hydroksy og den andre betyr intermediært beskyttet amino og R, R^, Rg, R3 og R4 har de angitte betydningene og de eventuelt intermediært innførte aminobeskyttelsesgruppene avspaltes igjen, og om ønsket omdannes en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel (I), en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles 1 komponentene og den ønskede isomeren isoleres og/eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelsen, eller en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt.

Reaktivt forestret hydroksy i utgangsstoffer med formel II hhv. III Ifølge fremgangsmåten er eksempelvis med en halogenhydrogensyre eller en organisk sulfonsyre forestret hydroksy, som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eventuelt med laverealkyl, halogen og/eller nitro substituert benzensulfonyloksy, som benzensulfonyloksy, p-brombenzensulfonyl eller p-toluensulfonyloksy, eller laverealkansulfonyloksy, som metansulfonyloksy.

Omsetningen av forbindelser med formlene II og III foregår på vanlig måte, eksempelvis I nærvær av et basisk kondensasjons-middel, som en tertiær eller sterisk hindret binær organisk nitrogenbase, som et trilaverealkylamin eller sterisk hindret dilaverealkylamin, som trietylamin eller diisopropylamin, eller en heteroaromatisk base, som pyridin eller dimetylamln-pyridin, fordelaktig i et organisk oppløsningsmiddel, som toluen, og om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra 0"C til 80"C.

Som aminobeskyttelsesgrupper kommer for den intermediære beskyttelsen av primære aminogrupper vanlige aminobeskyttelsesgrupper i betraktning, spesielt solvolytisk avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper. Slike er eksempelvis fra en karboksylsyre eller en halvester av karbonsyre avledede acylgrupper, som eventuelt halogenert laverealkanoyl, eksempelvis laveralkanoyl, som formyl, acetyl eller pivaloyl, polyhalogenlaverealkanoyl, som trifluoracetyl, laverealkoksy-karbonyl, som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropyloksy-karbonyl eller tertiærbutyloksykarbonyl, eller eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, som benzyloksy-karbonyl, videre silylgrupper, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl.

Avspaltningen av disse aminobeskyttelsesgruppene foregår på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med et solvolyse-middel, som med vann i nærvær av en syre, f. eks. en vandig mineralsyre, som halogenhydrogensyre, eller et alkallmetall-hydroksyd, som natronlut eller kalilut, spesielt for avspaltningen av trilaverealkoksykarbonyl, en sulfonsyre, som metansulfonsyre i et halogenert hydrokarbon, som diklormetan, eller, spesielt for avspaltningen av formyl, en egnet silylforbindelse, som et trilaverealkylsilylhalogenid, som trlmetylsilylbromid, eller et disilazan, som heksametyl-dlsilazan.

Utgangsstoffene med formlene II og III er kjente eller kan fremstilles analogt dannelsesmåten for kjente forbindelser med formlene II og III.

Følgelig oppnår man forbindelser med formel II, hvori alk betyr metylen og X betyr reaktivt forestret hydroksy, eksempelvis ved at man kondenserer forbindelser med formlene V og VI

hvori Xi betyr halogen og Xg betyr hydrogen eller hydroksy, på vanlig måte med hverandre, hvorved man fortrinnsvis arbeider i temperaturområdet fra 100°C til 180°C, med utgangspunkt fra forbindelser med formel V, hvori Xg betyr hydroksy og Xj eksempelvis klor, fortrinnsvis i nærvær av kobber/kobber-I-Jodid og med utgangspunkt fra forbindelser med formel V, hvori Xg betyr hydrogen og X^ eksempelvis betyr fluor, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat i dimetylacetamid, i de oppnådde forbindelsene med formel VII

reduseres gruppen -C(-P)-X^ på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med et dilettmetallhydrid, som litlumalumlnium-hydrid I tetrahydrofuran, til hydroksymetyl, hydroksymetyl-gruppen overføres på vanlig måte, eksempelvis ved oppvarming med en halogenhydrogensyre, spesielt bromhydrogensyre, til halogenmetyl, halogenatomet erstattes på vanlig måte,

eksempelvis ved behandling med et alkalimetallcyanld, som natriumcyanid i etanol, med cyano og den oppnådde forbindelsen med formel VIII

omsettes på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et alkali-metallalkanolat, som natrlummetanolat, med en oksalsyre-dilaverealkylester, f.eks. dietyloksalat, opparbeides i sur tilstand, i den oppnådde forbindelsen med formel IX reduseres karboksygruppen på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med en halogenmaursyreester, som isobutylklorformat, i nærvær av en nitrogenbase, som N-metylmorfolin, fortrinnsvis i et eterformig oppløsnlngsmlddel, som dimet-oksymetan og deretter med dilettmetallhydrid, som natriumborhydrid 1 vann, til hydroksymetyl og den oppnådde forbindelsen med formel X

behandles med et middel som Innfører gruppen X, som en

halogenhydrogensyre eller et sulfonylhalogenid, som metan-sulfonylklorld.

Høyere homologer av forbindelser med formel II, hvori alk betyr etylen, propylen, osv. henholdsvis etyliden, propyliden osv. kan eksempelvis oppnås ved at man på trinnet med syren IX enten på vanlig måte gjennomfører en kjedeforlengeIse eller overfører karboksygruppen på vanlig måte til den ønskede 1-oksoalkylgruppen.

Forbindelser med formel II, hvori X eventuelt betyr beskyttet amino, kan eksempelvis oppnås fra de ovenfor oppnådde reaktive esterne ved vanlig mettet oppløsning av ammoniakk i metanol, og om ønsket etterfølgende Innføring av aminobeskyt-telsesgruppen på vanlig måte.

Ifølge fremgangsmåten oppnåelige forbindelser kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser med formel I.

Følgelig kan man i forbindelser med formel I, hvori R betyr usubstituert amino, substituere aminogruppen på vanlig måte med en eller to, like eller forskjellige enverdige alifatiske eller aralifatiske rester eller en toverdig alifatisk rest. På analog måte kan man også i forbindelser med formel I, hvori R betyr med en enverdig alifatisk eller aralifatisk rest substituert amino, innføre en ytterligere enverdig alifatisk eller aralifatisk rest.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogen-karbonat, eller en annen innledningsvis nevnt saltdannende base hhv. med en syre, som en mineral syre, f.eks. med hydrogenklorid, eller en annen innledningsvis nevnt saltdannende syre.

Oppnådde salter kan på 1 og for seg kjent måte overføres til andre salter, syreaddlsjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, av en annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som dannes er uoppløselig og dermed utskilles fra reaksjonsllkevekten, og basesaltet ved frigivelse av den frie syren og fornyet saltdannelse.

Forbindelsene med formel I, innbefattende deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller inneslutte det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidlet.

På grunn av den nære relasjonen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av salter forstås I ovenstående og etterfølgende under de frie forbindelsene og deres salter hensiktsmessig eventuelt også de tilsvarende saltene henholdsvis frie forbindelsene.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på kjent måte oppdeles I de rene diastereomerene henholdsvis racematene på grunnlag av de fyslkalsk-kjemlske forskjellene mellom bestanddelene, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Oppnådde racemater kan videre spaltes ved I og for seg kjente fremgangsmåter i de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av den oppnådde diastereomerblandingen, henholdsvis racematet, med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. tilsvarende de i forbindelser med formel I inneholdte sure, basiske eller funksjonelt avledbare grupper med en optisk aktiv syre, base eller en optisk aktiv alkohol, til blandinger av diastereomere salter, henholdsvis funksjonelle derivater, som estere, atskillelse av disse i diastereomerene, hvorfra den 1 ethvert tilfelle ønskede enantiomeren kan settes fri på den i ethvert tilfelle vanlige måten. For dette formålet egnede baser, syrer hhv. alkoholer er eksempelvis optisk aktive alkaloldbaser, som stryknin, kinkonin eller brucin, eller D- eller L-(1-fenyl)etylamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin og lignende syntetisk tilgjengelige baser, optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som kinasyre eller D- eller L-vinsyre, D- eller L-di-o-toluylvinsyre, D-eller L-eplesyre, D- eller L-mandelsyre eller D- eller L-kamfersulfonsyre, hhv. optisk aktive alkoholer som borneol eller D- eller L-(1-fenylJetanol.

Det er også tenkelig at man går ut fra en på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt tilgjengelig forbindelse og gjennomfører de manglende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller spesielt danner dette under reaksjonsbetingelsene.

Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av neurodegenerative sykdommer.

Oppfinnelsen vedrører som ytterligere foretrukket oppfin-nelsesgjenstand farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk anvendbare salter av disse som virkestoffer.

Ved de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller farmasøy-tisk anvendbare salter derav, dreier det seg om slike for enteral, som oral, videre rektal og parenteral administrering til varmblodige dyr, hvorved det farmakologiske virkestoffet er til stede alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Den daglige doseringen av det virksomme stoffet avhenger av alderen og den Individuelle tilstanden samt av tilførselsmåten.

De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra 1056 til 805É, fortrinnsvis fra 205* til 6056 av det virksomme stoffet. Farmasøytiske preparater Ifølge oppfinnelsen for enteral hhv. parenteral administrering er f.eks. slike i dose-enhetsformer, som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragérings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at man kombinerer det virksomme stoffet med faste baerestoffer, eventuelt granulerer en oppnådd blanding og bearbeider blandingen hhv. granulatet, om ønsket eller nødvendig, etter tilsats av egnede hjelpe-stoffer til tabletter eller dragékjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannitt eller sorbitt, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister, under anvendelse f.eks. av mals-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, sprengmidler som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natrlumalginat, hjelpemidler er 1 første rekke flyt-, flytregulerlngs- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearlnsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalslumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-reslstente overtrekk, hvorved man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder gummi-arabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede, organiske oppløsningsmidler eller oppløsnlngsmlddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløs-ninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragéovertrekkene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller angivelse av forskjellige virkestoffdoser.

<y>tterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glycerin eller sorbitt. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, blndemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talk eller magneslumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert 1 egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved likeledes stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning som består av en kombinasjon av det virksomme stoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositorlegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med et grunnmassestoff. Som grunnmasse-stoffer kommer f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafInhydrokarboner på tale.

For parenteral administrering ved Infusjon og/eller injeksjon egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløsellg form, f.eks. et vannoppløsellg salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet, som tilsvarende oljeformige suspensjoner, hvorved man anvender egnede llpofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider eller vandige suspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbitt og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer.

Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av species av varmblodige dyr, alderen og den individuelle tilstanden samt tilførselsmåten. I normalt tilfelle er for en ca. 75 kg tung pasient ved oral administrering en tilnærmet dagsdose på ca.

10 mg til 500 mg å foreslå.

De etterfølgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen; temperaturer er angitt Celsius-grader, trykk i mbar.

Eksempel 1: N- ( dibenzfb. floksepin- 10- ylmetyl)- N- mety1- N-prop- 2- lnyl- amln

Metyl-propargylamin (4,5 g, 65 mmol) oppløses i benzen (75 ml) og metanol (25 ml). Ved 40<*>C tlldrypper man 1 løpet av en halv time oppløsningen av 10-brommetyldibenz[b,f]oksepin (7,0 g, 25 mmol) i benzen (25 1). Etter fullført tllsats omrøres det ytterligere en halv time ved 40-50<*>C. Man heller på vann, vasker tre ganger med vann og ekstraherer så med 556 metansulfonsyre. Den sure, vandige fasen gjøres basisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med dietyleter. Den eterformige fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjon av resten fra petroleumseter gir N-(dibenz-[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin alias 10-(N-propargyl-N-mety1-amino)metyl(dibenz[b,f]oksepin (5,3 g, 7756).

Smeltepunkt: 66-67"C.

Eksempel 2: N- allyl- N-( dibenzfb. floksepin- 10- ylmetyl)- amln-hydroklorid

Til en oppløsning av 0,3 ml (4 mmol) allylamin i 0,9 ml vannfrl metanol tilsprøytes det ved 50°C en oppløsning av 0,5 ml (1,74 mmol) 10-brommetyl-dibenz[b,f]oksepin og omrøres i 30 minutter. Man blander med tertlærbutyl-metyleter (tertlærbutyl-metyleter) og eddiksyreetylester, ekstraherer 3 ganger, hver gang med 20 ml IN saltsyre, innstiller den forenede, vandige fasen basisk med kaliumhydroksyd-plater, ekstraherer 2 ganger med eddiksyreetylester, tørker den organiske fasen over natriumsulfat og inndamper. Det råe aminet (180 mg) blandes i 2 ml dietyleter med 0,35 ml (0,7 mmol) 2N-eterformig saltsyre, det utfelte, hvite hydroklorldet vaskes med dietyleter og tørkes på høyvakuum ved 40°C. Man oppnår 200 mg (667 jjmol) = 39* av forbindelsen i overskriften alias 10-allyl-aminometyldibenz[b,f]oksepin som hvite krystaller;

smeltepunkt: 148-158°C.

%-NMR (CD30D, 200 MHz): 3,74 (d, 2H); 4,35 (d, 2H); 5,55

(m, 2H); 5,95 (m, 1H); 7,20-7,58 (m, 9H).

MS: 263 (M<+>, fri base), 222, 208, 181, 165, 152.

Eksempel 3: N- al l vl- N-( dibenz l" b. floksepin- 10- vimetv1 )- N-mpt. yi - amjn- hvdroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-dibenz[b,f]-oksepin og N-metyl-allyl-amin. Utbytte: 71*;

Smeltepunkt: 153-156°C;

1-H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 2,85 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 4,50

(sbr, 2H); 5,60 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 6,00 (m,

1H); 7,20-7,60 (m, 9H).

MS: 277 (M<+>, fri base), 208, 181, 152

Eksempel 4 : N- ( dibenz rb. floksepin- 10- vlmetyl )- N- mety1- N-prop- 2- inyl- amin

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-dibenz[b,f]-oksepin og N-metyl-N-propargyl-amin, som fri base, kromato-grafert på kiselgel med heksan/eddiksyreetylester - 4:1 og krystallisert fra litt petroleumseter. Utbytte: 74*;

Smeltepunkt: 67-68°C;

^H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,30 (d, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,48

(t, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,08-7,36 (m,

7H); 7,56 (m, 1H).

MS: 275 (M<+>);, 232, 208, 181, 165, 152.

Analyse: C 82,77* (82,88); H 6,18* (6,22); N 4,99* (5,09).

Forbindelsen i overskriften er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

Eksempel 5 : N - ( dibenz rb. f~ loksepin- 10- ylmet. vl) - N- mety 1 - N-prop- 2- inyl- amin- oksalat

Fremstilling analogt eksempel 2; oksalatsalt fra fri base med oksalsyre i etanol.

Smeltepunkt: 202-205<*>C;

Analyse: C 68,79* (69,03); H 5,29* (5,24); N 3,86* (3,83).

Eksempel 6: N- fdibenzfb. floksepln- 10- ylmetyl)- amin (som

hydroklorid)

Til 30 ml NB^-mettet metanol tildrypper man 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommetyl-dibenz[b,f]oksepin i 3 ml toluen ved 40'C, lar dette omrøres ved 35-50°C i 1 time og omrører over natten ved romtemperatur. Man trekker oppløsningsmidlet delvis av, opptar reaksjonsblandlngen i tertiærbutyl-metyleter, vasker med 0,1N natronlut og ekstraherer med IN saltsyre. Man gjør den vandige fasen basisk med natriumhydroksydplater, ekstraherer med tertiærbutyl-metyleter, tørker den organiske fasen over natriumsulfat og avtrekker oppløsningsmidlet. Man oppnår 349 mg (1,56 mmol) = 45* N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin som lys gul olje;

DC (KG; eddiksyreetylester; UV): Rf = 0,09.

Eksempel 7: N-( dibenzfb. floksepln- 10- ylmetyl)- N- prop- 2- inyl-amln- hydroklorid

Man innrører en blanding av 1,1 g (3,044 mmol) N-(dibenz-[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-pro-2-inyl-karbaminsyre-tertiær-butylester og 1,45 ml metansulfonsyre i 1 ml dioksan og 9 ml diklormetan i løpet av 1 time ved romtemperatur, blander med 2N natronlut og ekstraherer 2 ganger med diklormetan. Man inndamper den organiske fasen på rotasJonsfordamper, opptar i eddiksyreetylester, ekstraherer 3 ganer med IN saltsyre, gjør den vandige fasen basisk med kaliumhydroksydplater, ekstraherer 3 ganger med diklormetan, tørker over natriumsulfat og inndamper. Den råe, lysebrune oljen oppløses i 2N eterformig saltsyre og inndampes. Den rå hydrokloridet (belge krystaller) omkrystalliseres fra eddlksyreetylester/metanol. Man oppnår 386 mg (1,30 mmol) - 42* N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-prop-2-lnyl-amln-hydroklorld alias 10-propargyl-aminometyldibenz[b,f]oksepin-hydroklorid som hvite krystaller;

Smeltepunkt: 181-183"C;

MS: 261 (M<+>, fri base), 222, 181, 165, 152.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: a) Dibenzfb . f 1 oksepin- 10- vlmetvl- karbaminsvre- tertiærbutvl-ester

Til en oppløsning av 2,3 g (10,3 mmol) N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin i 20 ml diklormetan tilsettes det 2,25 g (10,3 mmol) di-tertiærbutyl-dikarbonat (BOCjgO ved romtemperatur, det omrøres i 30 minutter og på rotasjonsfordamper befris det for oppløsningsmiddel. Man oppnår 3,61 g dibenz [b , f] oksepin-10-ylmetyl-karbaminsyre-tertiaerbutylester som rå, gul olje som blir fast ved henstand.

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 9:1; UV): Rf - 0,36

b ) Dibenz fb . f 1 oksepln- 10- vi me tvi- prop- 2- invl- karbamlnsvre-tertiærbutvlester

Det fremlegges 1,0 g (3,091 mmol) dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl-karbaminsyre-tertiærbutylester i 10 ml dimetylformamid, ved romtemperatur tilsettes 0,22 g (4,636 mmol) 55* natriumhydridsuspensjon (1 olje), det omrøres i 15 minutter og tildryppes deretter 0,279 ml (3,709 mmol) propargylbromid ved romtemperatur. Etter 1 time tilsetter man forsiktig vann og litt soler og blander med tertiærbutyl-metyleter. Den organiske fasen vaskes 4 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 1,106 g (3,06 mmol) = 98,8* dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl-prop-2-inyl-karbamin-syre-tertiærbutylester som brun olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 9:1; (V): Rf = 0,45

Eksempel 8: N- f dlbenzfb , f"| oksepin- 10- ylmetyl )- N- propyl- amln-hydroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 1O-brommetyl-dibenz[b,f]-oksepin og propylamln;

Utbytte: 19*; Smeltepunkt: 142-145<*>C;

<i>H-NMR (CD30D, 200 MHz): 1,01 (t, 3H); 1,76 (m, 2H); 3,03

(m, 2H); 4,25 (s, 2H); 7,19-7,69 (m, 10H).

MS: 265 (M<+>, fri base); 222, 207, 181.

Eksempel 9: N- f dibenz rb. f" loksepin- 10- vlmetyl)- N- mety1- N-propyl- amin- tosylat

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-dibenz[b,f]-oksepin og N-metyl-N-propylamin. Tosylat fremstilt med 1 ekvivalent p-toluensulfonsyre i eddiksyreetylester, krystallisert fra diklormetan/tertiært-metyleter.

Utbytte: 68*; Smeltepunkt: 179-180<*>C;

1-H-NMR (CD30D, 200 MHz): 0,97 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 2,36

(s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,15 (mbr, 2H); 4,50 (mbr,

2H); 7,17-7,75 (m, ca. 13H).

MS: 279 (M<+>, fri base), 250, 207.

Eksempel 10: l- dibenzrb. floksepin- 10- vimetyl- piperidln-h ydroklorid

Til en suspensjon av 365 mg (9,59 mmol) 1itiumaluminiumhydrid 1 15 ml tetrahydrofuran tildryppes det ved 0<*>C en oppløsning av 1,954 g (6,395 mmol) dibenz[b,f]oksepin-10-yl-piperidin-l-ylmetanon i 5 ml tetrahydrofuran, deretter omrøres det ved romtemperatur over natten. Man hydrolyserer med 0,37 ml vann, 4N natriumhydroksyd og 1,11 ml vann, frafiltrerer og ekstraherer filtratet med eddiksyreetylester. Den resulter-ende grønnlige oljen overføres med eterformig saltsyre til hydrokloridet. Man omkrystalliserer fra heksan med meget lite tertiærbutyl-metyleter og oppnår 1,29 g (3,93 mmol) = 61* 1—dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl-piperidin-hydroklorid som hvite krystaller.

Smeltepunkt: 172-173"C;

<1>H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 1,40-2,00 (mbr, 6H); 3,00 (tbr,

2H); 3,52 (dbr, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,26-7,63 (m,

9H).

MS: 291 (M<+>, fri base), 208- 181, 152.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: a) Dibenzfb. f1oksepin- 10- yl- piperidln- 1- vi- metanon Til en oppløsning av 3,0 g (12,59 mmol) dibenz[b,f]oksepin-10-karboksylsyre i 20 ml diklormetan tilsettes det ved romtemperatur 1,1 ml (12,59 mmol) oksalylklorid og 1 dråpe dimetylformamid og det omrøres i 4 timer. Deretter tilsetter man 1,86 ml (18,88 mmol) piperidin og 2,62 ml (18,88 mmol) Et3N og omrører ved romtemperatur over natten. Man vasker reaksjonsblåndingen 1 gang med saltsyre og soler, tørker den organiske fasen og inndamper. Etter søylekromatografi krystalliseres det fra tertiærbutyl-metyleter. Man oppnår 2,64 g (8,6 mmol) = 69* dibenz[b,f]oksepin-10-yl-piperidin-l-yl-metanon som lyst gule krystaller;

Smeltepunkt: 127-128°C;

%-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,30-1,50 (mbr, 2H); 1,50-1,70

(mbr, 4H); 3,30-3,45 (mbr, 2H); 3,63-3,78 (mbr,

2H); 6,92 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 8H);

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 1;1; UV): Rf - 0,32.

Eksempel 11: 4- dibenzrb. floksepin- 10- ylmetyl- morfolin-hydroklorid

Fremstilling analogt eksempel 10 fra dibenz[b,f]oksepin-10-yl-morfolin-4-yl-metanon;

Utbytte: 62*; hvite krystaller; Smeltepunkt: 213-215"C;

<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,95 (m, 2H); 3,32 (m(d), 2H);

3,90 (m(d), 2H); 4,25 (t, 2H); 4,40 (s, 2H); 7,11-7,45 (rn, 9H).

MS: 293 (M<+>, fri base), 208, 181, 152.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: a) Dibenz fb. floksepin- 10- yl- morfolin- 4- yl- metanon Fremstilling analogt eksempel 10a fra dibenz[b,f]oksepin-10-karboksylsyre og morfolin;

Utbytte: 62*; gul olje;

1-H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,30 (mbr, 4H); 3,62 (mbr, 4H);

6,90-7,28 (m, 9H);

MS: 307 (M<+>), 221, 193, 165;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,17.

Eksempel 12: N- fl- klor- dibenzTb . f 1 oksepin- 10- vime tvi )- N-metyl- N- prop- 2- inyl- amin- hydroklorid Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-l-klor-dibenz[b,f]oksepin med N-metyl-N-propargyl-amin.

Utbytte: 75*; Smeltepunkt: ikke bestemt (hvitt skum);

%-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,35 (t, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,51

(d, 2H); 3,70 (s, 2H); 7,10-7,40 (m, 7H); 7,61 (m, 1H).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

a) 2- klor- 6- fenoksy- benzaldehyd

En blanding av 15,8 g (100 mmol) 2-klor-6-fluorbenzaldehyd,

9,4 g (100 mmol) fenol og 20,7 g (150 mmol) kaliumkarbonat i 150 ml dimetylacetamid oppvarmes I 4 timer under tilbakeløp. Dette får avkjøles, blandes med vann og ekstraheres 3 ganger med tertiærbutyl-metyleter. De organiske fasene vaskes med 2N natronlut og soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes.

Kulerørsdestillasjon (175'C, 0,04 mbar) gir 19,46 g (83,64 mmol) = 83,6* 2-klor-6-fenoksy-benzaldehyd som gul olje;

^■H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6,75-7,45 (m, 8H); 10,58 (s, 1H).

b) ( 2- klor- 6- fenoksv- fenyl) metanol

Til en suspensjon av 4,42 g (116,5 mmol) 1itiumaluminiumhydrid i ca. 150 ml tetrahydrofuran tildryppes det 19,0 g (77,67 mmol) 2-klor-6-fenoksy-benzylaldehyd i ca. 40 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur i løpet av 30 minutter. Deretter oppvarmes det i 4 timer under tilbakeløp, det avkjøles og hydrolyseres med 4,4 ml vann, 4,4 ml 4N natriumhydroksyd og 13,2 ml vann. Reaksjonsblandingen kokes i løpet av 30 minutter under tilbakeløp, avkjøles, frafUtreres, nutschmassen opptas 3 ganger 1 eddiksyreetylester, kokes i 15 minutter under tilbakeløp og filtreres. De forenede filtra-tene inndampes. Man oppnår 17,97 g (76,57 mmol) = 94* rå (2-klor-6-fenoksyfenyl)-metanol som gul olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf - 0,68; ^H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 4,90 (s, 2H); 6,76-7,40 (m, 8H).

c) ( 2- klor- 6- fenoksy- fenyl)- brommetan

17,5 g (70,94 mmol) (2-klor-6-fenoksy-fenyl)-metanol

oppvarmes i 150 ml 48* bromhydrogensyre i 3 timer under tilbakeløp. Man avkjøler, blander med vann og ekstraherer 3 ganger med eddiksyreetylester. De organiske fasene vaskes med soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 21,21 g (>100*) rå (2-klor-6-fenoksy-fenyl)-brommetan som gul olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,70 <i>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 4,78 (s, 2H); 6,70-7,41 (m, 8H).

d) ( 2- klor- 6- fenoksv- fenvl) acetonitril

TII en oppløsning av 4,5 g (91,74 mmol) natriumcyanid i 9,2 ning av 21,0 g (70.57 mmol) (2-klor-6-fenoksy-fenyl)-brommetan 1 16,5 ml etanol og reaksjonsblåndingen kokes 1 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes det på rotasjonsfordamper, resten opptas i eddiksyreetylester og den organiske fasen vaskes 2 ganger med vann og 1 gang med soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man kromatograferer på klselgel med eddiksyreetylester og oppnår 10,82 g (44,40 mmol) = 63* (2-klor-6-fenoksy-fenylJacetonitril som brun olje;

DC (KG; eddiksyreetylester; UV): Rf = 0,42;

1-H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,96 (s, 2H); 6,74-7,46 (m, 8H).

e ) 1- klor- dibenzfb. floksepln- lO- karboksvlsvre

Til en nyfremstilt natriummetanolatoppløsning (1,5 g (53,72 mmol) natrium i 50 ml etanol) tilsettes det ved romtemperatur 10,82 g (44,40 mmol) (2-klor-6-fenoksy-fenyl)-acetonitril og 7,85 g (53,72 mmol) oksalsyredietyl-ester og det omrøres i 18 timer. Man surgjør med IN saltsyre, Inndamper på rotasjonsfordamper, ekstraherer 2 ganger med eddiksyreetylester og vasker den organiske fasen med soler. Man tørker over natriumsulfat, Inndamper og oppnår 15,99 g rått mellomprodukt ( 3-( 2-klor-6-f enoksy-fenyl )-2-hydroksy-4-nitrilo-but-2-en-syre-etylester). 15,0 g (ca. 43,6 mmol) av ovennevnte mellomprodukt anbringes i 105 ml iseddik, omrøres i 20 minutter, blandes langsomt med 51,9 ml vann og 51,9 ml svovelsyre, oppvarmes i 4 timer til tilbakeløp og omrøres deretter 18 timer ved romtemperatur. Man ekstraherer reaksjonsblandingen med eddiksyreetylester, vasker den organiske fasen med vann, 3 ganger med 4N natriumhydroksyd og ekstraherer den vandige fasen 1 gang med eddiksyreetylester. Den vandige fasen surgjøres med konsentrert saltsyre, ekstraheres 3 ganer med eddiksyreetylester, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 7,71 g (28,27 mmol) = 60,3* l-klor-dibenz[b,f]oksepin-10-karboksylsyre som gult faststoff;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf - 0,21; <i>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,15-7,47 (m, 7H); 7,68 (m, 1H);

8,39 (s, 1H).

f) ( l- klor- dibenzl" b . f " loksepin- 10- yl ) metanol

Til en oppløsning av 5,0 g (18,33 mmol) l-klor-dibenz[b,f]-oksepin-10-karboksylsyre i dimetoksyetan tildryppes ved -15*C 2,0 ml (18,33 mmol) N-metylmorfolin og 2,4 ml (18,33 mmol) isobutylklorformat. Etter 5 minutter filtreres det og til filtratet tildryppes ved -15'C en oppløsning av 1,39 g (36,67 mmol) natriumborhydrid i 15 ml vann. Det omrøres i 15 minutter ved -15°C, deretter tilsettes 35 ml IN saltsyre og det får oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres 4 ganger med eddiksyreetylester. Den organiske fasen vaskes 1 gang med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 4,58 g (17,7 mmol) = 96,6* rå (l-klor-dibenz[b,f]oksepin-10-yl)-metanol som gul olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 1:1; UV): Rf - 0,46; <i>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,42 (sbr, 1H); 4,71 (s, 2H);

7,10-7,45 (m, 7H).

g) 10- brommetyl- l- klor- dibenzrb. floksepin

4,58 g (17,70 mmol) (1-klor-dibenz[b,f]oksepin-10-yl)-metanol

oppvarmes i 50 ml 48* bromhydrogensyre i 2 timer under tilbakeløp. Man avkjøler, blander med vann og ekstraherer 3 ganger med eddiksyreetylester. De organiske fasene vaskes med soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 5,57 g råprodukt som blir fast ved henstand (3 dager). Ved omkrystallisasjon fra tertiærbutylmetyleter/heksan oppnår man 2,205 g (6,86 mmol) = 38,7* 10-brommetyl-l-klor-dibenz[b,f]-oksepin som lyst beige krystaller;

DC (KG; eddiksyreetylester; UV): Rf = 0,73

%-NMR (CDCI3, 200 MHz): 4,60 (s, 2H); 7,15-7,58 (m, 8).

Eksempel 13: l-( l- klor- dibenzrb. floksepin- lO- vlmetyl)-pyrrolldln- hydroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-l-klor-dibenz[b,f]oksepin med pyrrolidin.

Utbytte: 51*, gult skum; Smeltepunkt: ikke bestemt (gult skum);

%-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,78 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 3,65

(s, 2H); 7,10-7,45 (m, 7H); 7,68 (d, 1H).

Eksempel 14 : N-( 1- klor- dibenzfb . floksepin- 10- ylmetyl )- N-metyl- N- propyl- amin- hvdroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-l-klor-dibenz[b,f]oksepin med N-metyl-propylamin;

Utbytte: 25*; beige faststoff; Smeltepunkt: ikke bestemt (beigt skum);

%-NMR (CDClg, 200 MHz): 0,88 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 2,28

(s, 3H); 2,43 (t, 2H); 3,55 (s, 2H); 7,08-7,35 (m, 7H); 7,61 (d, 1H).

Eksempel 15: N- metyI- N- prop- 2- lnyl- N-( 3- trifluormetyl-dibenzfb, f" loksepin- 10- ylmetyl )- amin

Fremstilling analogt eksempel fra 10-brommetyl-3-trIfluormetyl-dibenz[b,f]oksepin og N-mety1-propargylamin. Kromato-grafert som fri base på kiselgel med heksan/eddiksyreetylester - 1:1 og krystallisert fra litt petroleumseter;

Utbytte: 56*; Smeltepunkt: 66-68°C;

<i>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,80 (t, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,46

(d, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,91 (sbr, 1H); 7,15-7,58

(m, 7H);

MS: 343 (M<+>), 342, 300, 276, 249, 205, 178, 152.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

a) 2- fenoksy- 4- trifluormetyl- benzaldehyd

Fremstilling analogt eksempel 12 fra 2-fluor-4-trifluormetyl-benzaldehyd og fenol.

Utbytte: 78* lyse krystaller, krystalliserer fra heksan; Smeltepunkt: 57-59"C;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,71;

<*>H-NMR (CDC13, 200 MHz): 7,08-7,50 (m, 7H); 8,05 (d, 1H);

10,60 (s, 1H).

MS: 266/265 (M<+>); 217, 188. b) 3- trifluormetyl- dibenzfb. floksepin- 10- karboksylsyre En blanding av 10,0 g (37,59 mmol) 2-fenoksy-4-trifluormetyl-benzaldehyd, 10,09 g (56,40 mmol) hippursyre og 3,70 g (45,10 mmol) natriumacetat oppvarmes i 38 ml acetanhydrid i 80 minutter til 85°C, deretter avkjøles til 32°C, blandes med 19 ml vann og oppvarmes i 30 minutter til 65°C. Etter avkjøling til ca. 5°C tildrypper man 19 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmer deretter i 2 timer under tilbakeløp (bad: 140°C). Den ved avkjøling dannede, brune felling filtreres, vaskes med 50* eddiksyre. Nøytral vasking med vann og tørking gir 7,42 g (24,23 mmol) - 65* 3-trlfluormetyl-dlbenz[b,f]oksepin-10-karboksylsyre som beige krystaller; Smeltepunkt: 180°C; <1>-H-NMR (CDC13, 200 MHz): 7,2-7,65 (m, 8H); 8,09 (s, 1H). c) ( 3- trifluormetyl- dibenzTb. floksepin- 10- vl)- metanol Fremstilling analogt eksempel 12 f) fra 3-trifluormetyl-dibenz[b,f]oksepin-10-karboksylsyre. Produktet krystalliserer fra tertiærbutyl-metyleter/heksan; Utbytte: 75,2* hvite krystaller; DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,31; 1-H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,76 (sbr, 1H); 4,72 (s, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,16-7,48 (m, 7H). d) lQ- brommetvl- 3- trlfluormetyl- dibenzfb. f1oksepin Fremstilling analogt eksempel 12 g) fra (3-trifluormetyl-dibenz[b,f]oksepin-10-yl)-metanol. Produktet krystalliserer fra heksan;

Utbytte: 92* hvite krystaller;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 1:1; UV): Rf = 0,70; <1->H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,55 (s, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,20-7,60 (m, 7H);

MS (356/354 (M<+>), 275, 249, 219, 206, 205, 178, 176.

Eksempel 16: 1 - ( 3- trifluormetyl- dibenzrb . f"| oksepin- 10-ylmetvl)- pyrrolidin- hvdroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-3-trifluormetyl-dibenz[b,f]oksepin og pyrrolidin.

Utbytte: 86*; lyst beige krystaller; Smeltepunkt: > 200'C;

<i>H-NMR (CD30D, 200 MHz): 1,90-2,20 (m, 4H); 2,25 (m, 2H);

3,55 (m, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,30-7,70 (m, 8H).

MS: 345 (M<+>, fri base), 276, 249, 205, 178, 152.

Eksempel 17: N-( 7- klor- dibenzl" b . f 1 oksepin- 10- ylmetvi )- N-metyl- N- prop- 2- invl- amin- hydroklorld Fremstilling analogt eksempel 2 fra lO-brommetyl-7-klor-dibenz[b,f]oksepin med N-metyl-propargylamin;

Utbytte: 68*; beige krystaller; Smeltepunkt: 189-195°C; <1>H-NMR (CD30D, 200 MHz): 2,96 (s, 3H); 3,49 (m(t), 1H);

4,15 (m(d), 2H); 4,60 (sbr, 1H); 7,20-7,65 (m, 8H); MS: 309 (M<+>, fri base), 266, 244, 242, 241, 215, 205, 176,

163, 152.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

a) 2-( 3- klor- fenoksy) benzaldehvd

Fremstilling analogt eksempel 12 a) fra 2-fluor-benzaldehyd

og 3-klorfenol.

Utbytte: 69* gul olje ved kulerørsdestillasjon (150-180<*>C, 0,001 torr);

<i>H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6,92-7,38 (m, 6H); 7,55 (m, 1H);

7,,95 (m, 1H); 10,48 (s, 1H).

b ) 7- klor- dibenzrb . f " loksepin- lO- karboksylsvre Fremstilling analogt eksempel 15 b) fra 2-(3-klor-fenoksy)-benzaldehyd. Krystalliserer fra tertiærbutyl-metyleter/- heksan.

Utbytte: 25*; lysegule krystaller;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,15; <i>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,05-7,50 (m, 8H); 7,90 (s, 1H). MS: 274/272 (M<+>).

c) ( 7- klor- dibenzrb, f"| oksepin- 10- yl ) metanol

Fremstilling analogt eksempel 12 f) fra 7-klor-dibenz[b,f]-oksepin-10-karboksylsyre.

Utbytte: 94* som olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,38; <1>h-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,72 (sbr, 1H); 4,67 (s, 2H);

6,91 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 7H);

MS: 260/258 (M<+>), 217/215.

d) 10- brommetyl- 7- klor- dibenzrb. f] oksepin

Fremstilling analogt eksempel 12 g) fra (7-klor-dibenz[b,f]-oksepin-10-yl)-metanol. Produktet krystalliserer fra heksan. Utbytte: 56*; nesten hvite krystaller;

Smeltepunkt: 117-119<*>C;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 1:1; UV): Rf - 0,70; <1>H-NMK (CDCI3, 200 MHz): 4,51 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,24-7,50 (m, 7H);

MS: 324/322/320 (M<+>, Br-Cl-isotopfordeling), 243/142 (Cl-Isotopfordeling), 206/205, 178/176.

Eksempel 18: l-( 7- klor- dlbenzrb. f1oksepin- 10- vlmetvl)-pyrrolidin- hvdroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-7-klor-dibenz[b,f]oksepin og pyrrolidin.

Utbytte: 4556; Smeltepunkt: >225°C dekomponering;

1-H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 1,95-2,20 (m, 4H); 3,25 (m, 2H);

3,55 (m, 2H); 4,52 (s, 2H); 7,20-7,45 (m, 7H);

7,60 (d, 1H).

MS: 311 (M<+>, fri base), 244, 242, 241, 215, 205, 178, 176,

163, 152.

Eksempel 19: N-( 8- metoksv- dlbenz fb . fl oksepin- 10- vlmetvl )- N-metyl- N- prop- 2- lnvl- amin- hydroklorid Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-8-metoksy-dibenz[b,f]oksepin og N-metyl-propargylamin.

Utbytte: 3556, hvite krystaller;

Smeltepunkt: Dekomponering >60°C;

<X>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,33 (t, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,48

(d, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 6,80-6,90 (m, 2H); 7,05-7,32 (m, 6H).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: a) 8- metoksy- dibenzrb. floksepin- 10- karboksylsyre Fremstilling analogt eksempel 15 b) fra 2-(4-metoksy-fenoksy)-benzaldehyd. Klselgelkromatografi (elueringsmiddel: eddiksyreetylester/heksan = 1:1), deretter utkrystalliseres fra eddiksyreetylester/heksan = 7:3.

Utbytte: 1956, beige krystaller; Smeltepunkt: 150"C,

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf - 0,58; ^H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 3,80 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H);

7,17-7,45 (m, 7H); 8,13 (s, 1H);

MS: 268 (M<+>).

b) ( 8- metoksy- dibenzrb. floksepln- 10- yl) metanol Fremstilling analogt eksempel 12 f) fra 8-metoksy-dibenz-[b,f]oksepin-10-karboksylsyre.

Utbytte: 96* som brun olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf = 0,31; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 1,80 (sbr, 1H); 3,78 (s, 3H);

4,69 (s, 2H); 6,82-7,33 (m, 8H);

MS: 254 (M<+>), 211, 182, 181, 168, 165, 153, 152.

c ) 10- brommetyl- 8- metoksy- diben2 Tb . f " loksepin Fremstilling analogt eksempel 12 g) fra (8-metoksy-dibenz-[b,f]oksepin-10-yl)-metanol. Produktet krystalliserer fra heksan/tertiærbutyl-metyleter.

Utbytte: 96*, lysbrune krystaller;

DC (KG; eddiksyreetylester; UV): Rf = 0,70;

<1>H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 3,80 (s, 3H); 4,52 (s, 2H); 6,86-7,37 (m, 8H).

Eksempel 20: N-( 8- tertiærbutvl- dibenzrb. f* loksepin- 10-ylmetyl)- N- metyl- N- prop- 2- inyl- amin- hydroklorld Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-tertiær-butyl-dibenz[b,f]oksepin og N-metyl-propargylamln.

Utbytte: 24*, belge krystaller; Smeltepunkt: 135-145"C;

!h-NMR (CD3OD, 200 MHz): 1,35 (s, 9H); 2,96 (s, 3H); 3,52

(t, 1H); 4,17 (d, 2H); 7,15-7,60 (m, 9H);

EI-MS: 331 (M<+>), 264, 249, 237, 207.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

a) 2-( 4- tertiaerbutyl- fenoksy) benzaldehyd

Fremstilling analogt eksempel 12 a) fra 2-fluor-benzaldehyd

og 4-tertiærbutylfenol.

Utbytte: 77*, gul olje eller HV-destillasjon (93-100<*>C, 0,9 mbar);

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 1:1; UV): Rf - 0,65;

<*>H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,35 (s, 9H); 6,75-7,55 (m, 7H);

7,92 (dd, 1H); 10,50 (s, 1H);

MS: 254 (M<+>), 239 b) 8- tertlærbutvl- dlbenz[" b. floksepin- 10- karboksylsvre Fremstilling analogt eksempel 15 b) fra 2-(4-tertiærbutyl-fenoksy)-benzaldehyd. Krystalliserer fra heksan,

Utbytte: 16*, lyst gule krystaller; Smeltepunkt: 72°C;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan = 4:1; UV): Rf = 0,46; ^H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,31 (s, 9H); 7,15-7,45 (m, 8H);

7,62 (d, 1H); 8,10 (s, 1H);

MS: 295 (M<+>), 279, 239. c) ( 8- tertiærbutyl- dibenzfb. f1oksepin- 10- yl) metanol Fremstilling analogt eksempel 12 f) fra 8-metoksy-dibenz-[b,f]oksepin-10-karboksylsyre.

Utbytte: 30* som olje etter kromatografi (kiselgel; heksan/eddiksyreetylester « 9:1) og kulerørsdestillasjon (100"C; 0,3 mbar );

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 9:1; UV): Rf = 0,11

<*>H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,30 (s, 9H); 1,72 (sbr, 1H);

4,75 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,06-7,45 (m, 7H);

MS: 280 (M<+>); 265, 237. d) 10- brommetyl- 8- tertiærbutyl- dibenzrb. floksepin Fremstilling analogt eksempel 12 g) fra (8-tertiærbutyl-dibenz[b,f]oksepin-10-yl )-metanol,

Utbytte: 85*, brun olje;

DC (KG; eddiksyreetylester/heksan - 1:1; UV): Rf = 0,58; l-H-NMR (CDClg, 200 MHz): 1,31 (sf 9H); 4,58 (s, 2H); 7,05-7,45 (m, 7H); 7,60 (d, 1H);

MS: 344/342 (M<+>), 263.

Eksempel 21: l-( 8- tertlærbutyl- dibenzrb. floksepin- 10-yImetyl)- pyrrolidin- hvdroklorld

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-8-tertiær-butyl-dibenz[b,f]oksepin (se ovenfor) og pyrrolldln. Utbytte: 76*, gule krystaller; Smeltepunkt: 184-185"C;

<!>h-NMR (CD30D, 200 MHz): 1,48 (s, 9H); 1,95-2,22 (mbr, 4H);

3,25 (mbr, 2H); 3,53 (mbr, 2H); 4,57 (s, 2H);

7,18-7,58 (m, 8H);

MS: 333 (M<+>, fri base), 264, 249, 237, 207.

Eksempel 22: $-( 6 - kl or- di benz fb . f 1 oksepin- 10- ylmetvl )- N-metyl- N- prop- 2- inyl- amln- hydroklorid Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-6-brom-dibenz[b,f]oksepin og N-metyl-propargylamin.

Utbytte: 14*, hvite krystaller; Smeltepunkt: 188190"C;

1-H-NMR (fri base) (CDC13, 200 MHz): 2,28 (t, 1H); 2,40 (s,

3H); 3,45 (d, 2H); 3,63 (s, 2H); 6,93-7,50 (m,

8H);

MS: 310, 312 ((M<+>+1, fri base).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

a) T2-( 2- klorfenoksy) fenyllmetanol

Fremstilling analogt eksempel 12 b) fra 2-(2-klorfenoksy)-benzosyre destillert i høyvakuum.

Utbytte: 53*, gul olje;

DC (KG; eddiksyreetylester): Rf = 0,74

^H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,60 (sbr, 1H); 4,78 (s, 2H);

6,70-7,50 (m, 8H).

FD-MS: 234, 236 (M<+>).

b) f2- f2- klor- fenoksv)- fenyl1- brommetan

Fremstilling analogt eksempel 12 c) fra [2-(2-klor-fenoksy)-fenyl]-metanol. Krystallisert fra heksan.

Utbytte: 97* rå, lett brunlig olje;

<i>H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,68 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H);

7,02-7,52 (m, 7H);

DC (KG; heksan/eddiksyreetylester - 7:3; UV): Rf = 0,69.

c) T2-( 2- klor- fenoksy)- fenyllacetonitri1

Fremstilling analogt eksempel 12 d) fra [2-(2-klor-fenoksy)-fenyl]-brommetan.

Utbytte: 99*, rå, brun olje;

DC (KG; heksan/eddiksyreetylester/heksan - 7:3; UV): Rf =

0,52;

■'■H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 3,90 (s, 2H); 6,65-7,53 (m, 8H); MS: 295 (M<+>), 279, 239. d) 6- brom- dibenzrb. floksepln- 10- karboksylsyre Fremstilling analogt eksempel 12 e) fra [2-(2-klor-fenoksy)-fenyl]acetonitril.

Utbytte: 85*, gule krystaller;

^H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 6,70-7,50 (m, 7H); 8,32 (dd, 1H).

e) ( 6- brom- dibenzrb. floksepln- 10- yl) metanol

Fremstilling analogt eksempel 12 f) fra 6-brom-dibenz[b,f]-oksepln-10-karboksylsyre.

Utbytte: 99* rå, brun olje;

DC (KG; heksan/eddiksyreetylester/heksan - 7:3; UV): Rf =

0,07;

1-H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 3,54 (s, 2H); 6,70-7,49 (m, 8H).

f) 10- brommet vi- 6- brom- dibenzrb. f " 1 oksepin

Fremstilling analogt eksempel 12 g) fra (6-brom-dlbenz[b,f]-oksepin-10-yl)-metanol.

Utbytte: 8*, brun-oransje olje;

<i>H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,53 (s, 2H); 7,05-7,60 (m, 8H).

Eksempel 23: 1- f 6- klor- dibenz[" b . floksepin- lO- ylmetvl )-pyrrolldin- hvdroklorid

Fremstilling analogt eksempel 2 fra 10-brommetyl-6-brom-dibenz[b,f]oksepin og pyrrolidin.

Utbytte: 20*, beige krystaller; Smeltepunkt: 198-200"C;

1-H-NMR (fri base) (CDCI3, 200 MHz): 1,78 (m, 4H); 2,57 (m,

4H); 3,62 (s, 2H); 6,89-7,50 (m, 8H);

MS: 312, 314 (M<+>+1, fri base).

Eksempel 24:

På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 23 kan man også fremstille N- (1-f luor-dibenz [b , f ] oksepin-10-ylmetyl -N-mety l-N-prop-2 - Inyl-amin; l-(1-fluor-dlbenz[b,f]oksepin-l0-ylmetylJpyrrolidin; N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amIn alias 10—benzylaminomety1-dibenz[b,f]oksepin; N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-propyl-N-benzyl-amin og N-allyl-N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin

og deres salter.

Eksempel 25:

Tabletter, hver Inneholdende 50 mg l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-pyrrolldln eller et salt, f.eks. hydroklorldet derav, kan fremstilles som følger:

Det virksomme stoffet blandes med laktosen og 292 g potetstivelse, blandingen fuktes med en etanolisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking blander man resten av potetstlvelsen, magnesiumstearatet, talk og slllslumdioksyd til og presser blandingen til tabletter, hver av vekt 145,0 mg og inneholder virksomt stoff på 50,0 g, hvor tablettene om ønsket kan være utstyrt med delelinje for finere tilpasning av doseringen.

Eksempel 26:

En steril filtrert, vandig gelatinoppløsning med 20* cyklodekstriner som oppløsningsformidler, hver Inneholdende 3 mg l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-pyrrolidin eller et salt, f.eks. hydrokloridet derav som virksomt stoff blandes under oppvarming med en steril gelatinoppløsning som, som konserveringsmiddel, inneholder fenol, under aseptiske betingelser på en slik måte at 1,0 ml har følgende sammen-setning;

Eksempel 27:

For fremstilling av et sterilt tørrstoff for injeksjon, hver Inneholdende 5 mg l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-pyrrolidin eller et salt, f.eks. hydrokloridet, derav oppløser man 5 mg av en av de i de foregående eksemplene nevnte forbindelsene med formel I som virksomt stoff i 1 ml av en vandig oppløsning med 20 mg manltt og 20* cyklodekstriner som oppløsningsformidler. Oppløsningen sterilfUtreres og fylles under aseptiske betingelser i 2 ml ampulle, dypkjøles og lyofIliseres. Før bruk oppløses lyofilisatet i 1 ml destillert vann og 1 ml fysiologisk koksaltoppløsnlng. Oppløsningen anvendes intramuskulært eller intravenøst. Dette preparatet kan også fylles i dobbeltkammersprøyteampuller.

Eksempel 28:

For fremstillingen av 10 000 lakktabletter, hver Inneholdende 100 mg l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-pyrrolidin eller et salt, f.eks. hydrokloridet, derav kan fremstilles som følger:

En blanding av en av de i de foregående eksemplene nevnte forbindelsene med formel I som virksomt stoff, 50 g maisstivelse og den kolloldale kiselsyren bearbeides med stivelsesklister av 250 g maisstivelse og 2,2 kg demlnerali-sert vann til en fuktig masse. Denne drives gjennom en sikt av 3 mm maskevidde og tørkes ved 45 *C i 30 minutter I virvelsjiktstørker. Det tørkede granulatet trykkes gjennom en sikt av 1 mm maskevidde, blandes med en på forhånd siktet blanding (1 mm sikt) av 330 g maisstivelse, magnesiumstearatet, stearinsyren og natriumkarboksymetylstlvelsen og presses til svakt krummede tabletter.

Eksempel 29:

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 25 til 28 kan man videre fremstille farmasøytiske preparater inneholdende en annen forbindelse ifølge et av eksemplene 1 til 24 eller l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-4-metyl-piperazin; l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl ) - 4-(2-hydroksyetyl )-piperazin;

10-allylaminometyldibenz[h,f]oksepin;

10-aminometyldibenz[b,f]oksepin;

10-benzylaminometyldibenz[b,f]oksepin;

10-butylaminometyldibenz[b,f]oksepin;

N,N-dietyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N,N-dimetyl-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-mety1-amin; 1-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-pyrrolidln; N-[l-{dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N,N-dimetyl-amin; N-[l-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-amIn; 1-(8-metoksy-dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl )-4-metyl-pipe-razln;

(8-metoksy-dlbenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-dimetyl-amin; (8-metoksy-dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-metyl-amin; (8-klor-dlbenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-dimetyl-amin; {8-klor-dlbenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-dietyl-amin;

eller 1 hvert tilfelle et salt derav.

Farmakologiske resultater

Følgende data er oppnådd med N-(dibenzo[b,f]oksepln-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-ynul-amin (forbindelsen ifølge krav 5) i de to in vivo testene som er omtalt 1 beskrivelsen:

1) Facial motor- neuronaksotoml

Nyfødte rotter ble aksotomert ved transeksjon av den høyre facialnerven, umiddelbart distalt til dens utløp fra stylomastoid foramen, ved P14 og behandlet én gang daglig med forbindelsen enten s.c. eller p.o. I 21 dager. Dyr ble avlivet på den siste behandlingsdagen. Motor-neuronsomata inneholdende bestemte kjerner i Nissl fargede seksjoner ble telt i facialkjernen. Forbindelsen øket motor-neuronoverlevelsen signifikant og ved over 0,0004 mg/kg s.c. eller 0,004 mg/kg p.o., idet den tilnærmet ble doblet ved 0,04 mg/kg med begge administreringsmåter.

Som sammenligning økte (- )-deprenyl-administrert p.o. to ganger daglig signifikant motor-neuronoverlevelsen bare ved doser på og over 0,1 mg/kg.

2) Kalnat- lndusert neuronal skade

Dyr ble Injisert med kainsyre (30 mg/kg), s.c. for å Indusere kramper. De som undergikk sterke kramper ble behandlet med forbindelsen (0,03 mg/kg s.c.) daglig i 7 dager. Den første behandlingen ble gitt 5 timer etter kain-injeksjon, når krampene hadde opphørt. Histologisk undersøkelse av hlppocampus viste at kramper resulterte i neuronal død i den laterale delen av CA3-området. Behandling med forbindelsen resulterte i en signifikant økning i antallet av CA3-neuroner som overlevde (kainat/bærer: 33±8* (n=7) sammenlignet med bærer/baererkontroller; kainat/forbindelse: 86±10* (n=8), p<0,01).

Claims (9)

1. 10-aminoalifatyl-dibenz[b,f]oksepiner, karakterisert ved formel (I) hvori alk betyr metylen, R betyr amino, usubstituert eller med Cy-C^alkyl, Cj-C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-C^-C4-alkylamlno, usubstituert eller med Cj —C4-alkyl, Cj—C4~alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert N-fenyl-C1-C4-alkyl-N-C1-C4-alkylamino eller C2~C7-alkenylamino, Cg-Cy-alkinylamino, N-C2-C7-alkenyl-N-C1-C4-alkyl-amlno, N-C2-C7-alkinyl-N-<C>i-C4-alkylamlno, og Rj, Rg, R3 og R4 står uavhengig av hverandre for hydrogen, C3—C4-alkyl, C^—C4~alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 eller trifluormetyl, og deres salter.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at alk er metylen, R er C2-C7-alkenylamino, C2-C7-alkinylamino, N-C2-C7-alkenyl-N-C1-C4-alkylamino eller N-C2-C7-alkinyl-N-C1-C4-alkylamino, og Ri og R3 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C4-alkyl, C]-C4-alkoksy, halogen eller trifluormetyl, og R2» R4 betyr hydrogen, og deres salter.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at alk er metylen, R betyr Cg-Cy-alkenylamino, Cg-C7-alkinylamlno, N-Cg-C7-alkenyl-N-C1-C4-alkylamino, N-Cg-C7-alkinyl-N-C;i-C4-alkyl-amino eller usubstituert eller med C^-C4-alkyl, Cj—C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-Cj-C4-alkylamino, som benzylamino eller fenetylamino, og Ri, Rg, R3 og R4 betyr hydrogen, og deres salter.

4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de utgjøres av N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepln-10-ylmetyl)-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl]-N-prop-2-inyl-amln; N-allyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metylamin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)amln; N-( 1-klor-dibenz[b ,f]oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-metyl -N-prop-2-inyl-N-(3-trifluormetyl-dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-amin; N-(7-klor-dibenz[b,f] oksepin-10-ylme tyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-(8-metoksy-dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amln; N- (8-ter t lær butyl -dibenz [b , f] oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-( 6-klor-dlbenz[b ,f ]oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N- (1 - fluor-dibenz [b , f ] oksepin-10-ylmetyl) -N-metyl-N-prop-2-inyl-amin; N-benzyl-N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-metyl-amin; N-(dibenz[b,f]oksepin-10-ylmetyl)-N-propyl-N-benzyl-amin; N- ( 7-kl or-dibenz [b , f] oksepin-10-ylmetyl )-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin, eller I hvert tilfelle et salt derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(dibenz [b ,f]oksepln-10-ylmetyl)-N-metyl-N-prop-2-inyl-amin eller et salt derav.

6. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5, eller et farma-søytisk anvendbart salt derav, for terapeutisk behandling av det menneskelige eller animalske legemet.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av neurodegenerative sykdommer.

8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, ved siden av vanlige farmasøytiske hjelpe- og bærerstoffer.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori alk, R og R^ til R4 er som definert i krav 1 og deres salter, karakterisert ved at man kondenserer en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III) hvori én av restene X og Y betyr reaktivt forestret hydroksy og den andre betyr intermediært beskyttet amino og R, Rj, R2, R3 og R4 har de angitte betydningene og de eventuelt intermediært innførte åminobeskyttelsesgruppene avspaltes igjen, og om ønsket omdannes en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel (I), en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene og den ønskede isomeren isoleres og/eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelsen, eller en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt.