NO314145B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO314145B1 NO314145B1 NO19964104A NO964104A NO314145B1 NO 314145 B1 NO314145 B1 NO 314145B1 NO 19964104 A NO19964104 A NO 19964104A NO 964104 A NO964104 A NO 964104A NO 314145 B1 NO314145 B1 NO 314145B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- residue
- residues
- alkyl
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical group C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner med den generelle formel: med utgangspunkt i en forbindelse med den generelle formel:
I de generelle formler (I) og (II) betyr:
et hydrogenatom eller en C^_^-alkoksyrest, alkoksyacetoksy der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer eller alkanoyloksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer, og Z et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel:
der
I?2 betyr en benzoylrest som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant hydrogenatomer og alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer og trifluormetyl, eller en rest R'2-O-CO- der R<*>2 betyr en alkylrest inneholdende 1 til 8 karbonatomer, alkenyl inneholdende 2 til 8 karbonatomer, alkynyl inneholdende 3 til 8 karbonatomer, cykloalkyl Inneholdende 3 til 6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4 til 6 karbonatomer, bicykloalkyl Inneholdende 7 til 10 karbonatomer, Idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogenatomer og hydroksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, dialkylamino der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer, piperidino, morfolino, l-plperazinyl (eventuelt substituert i 4-posisjon med en alkylrest inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller med en fenylalkylrest der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer), cykloalkyl inneholdende 3 til 6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4 til 6 karbonatomer, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og alkylrester Inneholdende- 1 til 4 karbonatomer og alkoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer ,
en fenyl- eller ot- eller P-naftylrest som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og alkylrester Inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller en heterocyklisk, aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl- og tienylrester,
eller en mettet nitrogenheterocykel Inneholdende 4 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med en eller flere alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer, og
R3 betyr en rett eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, rett eller forgrenet alkenyl med 2 til 8 karbonatomer, rett eller forgrenet alkynyl med 2 til 8 karbonatomer, cykloalkyl inneholdende 3 til 6 karbonatomer, fenyl eller a— eller p—naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester, valgt blant halogenatomer og restene alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltlo, aryloksy, aryltlo, hydroksy, hydroksy-alkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamlno, arylamlno, alkoksykarbonylamlno, amlno, alkylamlno, dlalkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro og trlfluormetyl, eller en aromatisk heterocykel med 5 kjedeledd og inneholdende et eller flere, like eller forskjellige, heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer og eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige, substituenter valgt blant halogenatomer og restene alkyl, . aryl, amlno, alkylamlno, dlalkylamino, alkoksykarbonylamlno, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, forutsatt at, I substItuentene på fenyl-, a— eller p<->naftyl- og de aromatiske heterocyklylrester, alkylrestene og alkyldelene i de andre rester inneholder 1 til 4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer og at arylrestene er fenyl- eller a— eller 3—naftylrester, og
R4 betyr et hydrogenatom og R5 betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, eller også R4 og R5 sammen danner en 5- eller 6-leddet, mettet heterocykel.
I forbindelsen med den generelle formel (II) betyr symbolene R, som er like eller forskjellige, hver en rett eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylrest.
Mere spesielt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner med den generelle formel (I) der R^ betyr et hydrogenatom eller en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer, acyloksy Inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller alkoksyacetoksy der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, Z betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel (III) der Rg betyr en benzylrest eller en rest R'g-0-CO-, der R'2 betyr en tert-butylrest og R3 betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl som eventuelt er substituert med et eller flere, like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer som fluor eller klor og alkylrester som metyl, alkoksyrester som metoksy, dialkylaminorester som dimetylamino, acylaminorester som acetylamino, alkoksykarbonylamlnorester som tert-butoksykarbonylamino eller trifluormetyl, eller 2- eller 3-furyl-, 2- eller 3-tienyl- eller 2-, 4-eller 5-tiazolylrest, og, eller også R4 betyr et hydrogenatom og R5 betyr et hydrogenatom eller en rest metoksymetyl, 1— etoksyetyl, benzyloksymetyl eller tetrahydropyranyl, eller også R4 og Rg sammen danner en monosubstituert eller i 2— posisjon gem-disubstituert oksazolidlnring.
Ennu mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse fremstillingen av 7-hydroksy-taxaner med den generelle formel (I) der Rj betyr en acetyloksyrest, Z betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel (III) der R2 betyr en benzylrest eller en rest R<*>2-0-C0-, der R<*>2 betyr en tert-butylrest, R3 betyr en rest isobutyl, isobutenyl, cyklo-heksyl, fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tlenyl, 3-tienyl, 2—tiazolyl, eller 5-tlazolyl og R4 og Rg sammen danner en oksazolidlnring som i 2-poslsjon er substituert med en 4-metoksyfenylrest.
I EP 0 336 840 beskrives fremstillingen av taxol ved samtidig beskyttelse av en ester som er beskyttet på sidekjeden og på taxanringen ved hjelp av saltsyre 1 en alkohol som etanol.
Som antydet ovenfor angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) ovenfor og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel (II) ovenfor der R^ og Z er som angitt ovenfor og symbolene R, like eller forskjellige, hver betyr en rett eller forgrenet Cj_4~alkylrest som eventuelt er substituert med en fenylrest, med trifluoreddiksyre idet man arbeider I et basisk, organisk oppløsningsmiddel.
Som basisk, organisk oppløsningsmiddel benyttes fortrinnsvis pyridin, eventuelt substituert med en eller flere C^_4-alkylrester, eventuelt også I forbindelse med et inert, organisk oppløsningsmiddel som acetonitril.
Det er fordelaktig å arbeide ved en temperatur mellom 20 og 80 °C.
Det er særlig fordelaktig å anvende en forbindelse med den generelle formel (II) der symbolene R betyr en etylrest.
Særlig gjennomføres, ved å arbeide under oppfinnelsens betingelser, erstatningen av trialkylsilyloksyresten med en hydroksyrest, uten å berøre resten av molekylet og særlig, når Z betyr en rest med den generelle formel (III), uten å berøre beskyttelsesgruppen representert ved R5 eller ringen som dannes av R4 og R5.
Forbindelsene med den generelle formel (I) er særlig nyttige for å fremstille taxoider med de generelle formler: der Ri og Z er som definert ovenfor, ved å arbeide via en forbindelse med den generelle formel:
der R± og Z er som angitt ovenfor.
Forbindelsene med den generelle formel (IV) kan oppnås ved omsetning av et alkallmetallhalogenid som natriumklorid, natriumjodid eller kaliumfluorid, eller et alkallmetallnitrid som natriumnitrid, eller et kvaternært ammonlumsalt eller et alkalifosfat, med en forbindelse med den generelle formel (VI) i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter eller metyl-tert-butyleter, nitriler som acetonitril, alene eller i blanding, ved en temperatur mellom 20<*>C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.
Forbindelsene med den generelle formel (V) kan oppnås ved å behandle en forbindelse med den generelle formel (VI) med en base valgt blant basiske, organiske oppløsningsmldler som pyridin, pyridiner som er substituert med en eller flere C^^-alkylrester og kinolin, ved en temperatur mellom 30 og 80<*>C.
Forbindelsene med den generelle formel (VI) kan oppnås ved omsetning av et trifluormetansulfonsyrederivat som anhydridet, syrefluorid eller N-fenyltrifluormetansulfonimid, ved å arbeide 1 et inert, organisk oppløsningsmiddel (eventuelt halogenerte, al i fati ske hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner) i nærvær av en organisk base, f.eks. et alifatlsk, tertiært amin som trietylamin, eller pyridin, ved en temperatur mellom —50°C og +20°C.
Forbindelsene med de generelle formler (IV) og (V) der Z betyr en rest med den generelle formel (III) hvor R2°6 R3 er som angitt ovenfor, R4 og R5 hver betyr et hydrogenatom, oppviser alt bemerkelsesverdige anticancer- og antileukemiske egenskaper.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 2 5 g 4a,10<p->diacetoksy-2a-benzoyloksy-5P,20-epoksy-7p<->trietylsilyloksy-9-okso-lp<->hydroksy-ll-taxen-13a-yl - 3-tert-butoksykarbonyl-2-( 4-me tok sy fenyl )-4-f enyl-5-(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksylat i 125 cm' acetonitril og 111 cm<5> pyridin, avkjølt til 5<*>C, settes, i løpet av 45 minutter, 103,6 g trifluoreddiksyre. Man omrører det hele i løpet av 15 timer ved 50* C. Man tilsetter på ny 28 cm' pyridin og 25,9 g trifluoreddiksyre og omrører i 10 timer ved 50° C. Man tilsetter nok' engang 28 cm' pyridin og 25,9 g trifluoreddiksyre og omrører I 15 timer ved 50<*>C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20* C og helles 14 1 isvann. Suspensjonen filtreres. Precipitatet vaskes med 10 x 200 cm<* >destillert vann, tørkes i luft og vaskes så med 140 cm' isopropyloksyd, helles av og vaskes til slutt med 2 x 46 cm' isopropyloksyd. Man oppnår på denne måte, i et utbytte på 97s6, 21,7 g 4a, 10p-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5P ,20-epoksy-lp,7 p - dihydr ok sy - 9 - ok so-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksy-karbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-(2R,4S,5R )-oksazolidin-karboksylat med de følgende karakteristika:
Smeltepunkt: 178°C.
Proton-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, temperatur 323K, S i ppm): 1,07 [s, 9H :C(CH3)3]<;> 1,12 (s, 3H : CH3);
1,27 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,66 (s, 3H : CH3); 1,85 og 2,50 (2mt, 1H hver : CH2 16); 1,86 (s, 3H : C0CH3); 2,13 og 2,21 (2dd, J=16 og 9 Hz, 1H hver : CH2 1 14); 2,24 (s, 3H : COCH3); 3,72 (d,
J=7 Hz, 1H : : H 1 3); 3,82 (s, 3H : 0CH3); 4,12 og 4,24 (2d, J=8 Hz, 1H hver : CH2 1 20); 4,38 (dd, J=ll og 6 Hz, 1H : H7); 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H : H2);
4,89 (dd, J=10 og 3,5 Hz, 1H : H i 5); 5,43 (d, J-5,5 Hz, 1H : H i 3); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H : H 1 2);
6,14 (t J=9 Hz, 1H : H 1 13); 6,22 (s, 1H : H 10);
6,38 (s stor, 1H : H 5); 6,93 (d, J=8,5 Hz, 2H :
C6H5 H I orto til 0CH3); 7-30-7,50 (mt, 7H : C6H5 i 3 og C6H5 i meta til OCH3); 7,48 (t, J=8,5 Hz, 2H : -0C0C6H5 H i meta); 7,62 (t, J=8,5 Hz, 1H : -OCOC6<H>5 H i para); 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H : -0C0C6H5 H i orto).
4a,10p-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5&,20-epoksy-7p<->trietyl-silyloksy-9-okso-lø-hydroksy-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksy-karbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-(2R,4S,5R)-oksazolidin-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 147 g 7-trietylsilyl-baccatin-III og 100 g 3-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-5-oksazolidin-karboksylsyre 720 cm<5> etylacetat, avkjølt til en temperatur nær 5'C, settes suksessivt 64,7 g 1,3-dicykloheksylkarbo-dlimid og 5,6 g 4-dimetylaminopyridIn.
Den således oppnådde suspensjon omrøres i 4 timer ved 20"C og filtreres. Filtratet vaskes med 2 x 500 cm<5> av en halvmettet, vandig natrlumkarbonatoppløsning, 2 x 500 cm<1> destillert vann og 2 x 500 cm' av en mettet, vandig natriumklorldoppløsning.
Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat. Ef ter filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk blir det oppnådde produkt krystallisert fra 750 cm<5 >metyl-tert-butyleter og man oppnår 126,9 g 4a,10p-dlacetoksy-2a-benzoyloksy-5p , 20-epoksy-7p-trietylsilyloksy-9-okso-ip-hydroksy-11-taxen-13a-yl-3-tert-hutoksykarbonyl-2-( 4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksylat med de følgende karakteristika:
Smeltepunkt: 174°C.
Proton-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, S 1 ppm): 0,58 (mt, 6H
: CH2); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H : CH3); 1,02 (s, 3H :
CH3); 1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s stor, 1H, OH 1 1); 1,87 og 2,53 (2mt, 1H hver : CH2 1 6); 2,18 (s, 6H : CH3 og COCH3); 2,27 (mt, 2H : CH2 i 14); 2,28 (s, 3H : C0CH3); 2,47 (s stor, 1H : OH 1 13); 3,88 (d, J=7 Hz, 1H : H 1 3); 4,13 og 4,30 (2d, J=8,5 Hz, 1H hver : CH2 1 20); 4,50 (dd, J=ll og 7 Hz, 1H : H 7); 4,81 (mt, 1H : H i 13); 4,95 (d stor, J=10 Hz, 1H : H i 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H : H2); 6,46 (s, 1H : H 1 10); 7,46 (t, J=8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H 1 meta); 7,60 (t, J-8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H i para); 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H : -0C0C6H5 H i orto).
7-trietylsllyl-baccatin-III kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 293,9 g 10-desacetyl-baccåtin-III i 2,7 1 pyridin settes, i løpet av 1 time og 20 minutter, 182 g trietylsilylklorld. Den oppnådde oppløsning omrøres i 40 . timer ved 5<*>C. Man tilsetter så 360 g eddiksyreanhydrld idet man holder temperatur ved 5°C. Den oppnådde suspensjon omrøres i 48 timer ved 20°C og helles så i 40 1 isvann. Det oppnådde precipitat separeres ved filtrering og vaskes så med 8x2 1 vann og oppløses derefter 131 etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat. Efter filtrering og konsentrering under redusert trykk krystalliseres det oppnådde produkt fra isopropyloksyd. Man oppnår på denne måte, i et utbytte på 775É, 7-trietylsilyl-baccatin-III hvis karakteristika er som følger:
Smeltepunkt: 254'C.
Proton-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, 5 i ppm): 0,58 (mt, 6H
: CH2 etyl); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H : CH3 etyl);
1,02 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s stor, 1H, OH 1 1); 1,87 og 2,53 (2mt, 1H hver : CH2 i 6); 2,18 (s, 6H : CH3 og C0CH3); 2,27 (mt, 2H :
CH2 i 14); 2,28 (s, 3H : C0CH3); 2,47 (s stor, 1H : OH i 13); 3,88 (d, J-7 Hz, 1H : H i 3); 4,13 og 4,30 (2d, J=8,5 Hz, 1H hver : CH2 1 20); 4,50 (dd, J=ll og 7 Hz, 1H : H 1 7); 4,81 (mt, 1H : H I 13); 4,95 (d stor, J=10 Hz, 1H : H 1 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H : H2); 6,46 (s, 1H : H 1 10); 7,46 (t, J=8,5 Hz, 2H : -0C0C6H5 H i meta); 7,60 (t, J=8,5 Hz, 1H : -0C0C6H5 H i para); 8,10 (d, J-8,5 Hz, 2H : -0C0C6H5 H 1 orto).
EKSEMPEL 2
Til en oppløsning av 350 mg 7-trietylsilyl-baccatin-III I 3 cm<*> acetonltril og 2,4 cm<5> pyridin settes 2,3 g trifluor-eddlksyre. Man omrører i 48 timer ved 50"C. Efter avkjøling blir reaksjonsblandingen tatt opp I 50 cm' i metylenklorid, vasket med 2x5 cm<*> destillert vann, 10 cm5 IN saltsyre og 2x5 cm' destillert vann og tørkes over magnesiumsulfat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk, oppnås 330 mg av et produkt som renses ved kromatografi over 30 g sillsiumdioksyd i en kolonne med diameter 2 cm og eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 99:1. De første 300 cm' elimineres. De derpå følgende 275 cm' gir, efter konsentrering til tørr tilstand, 235 mg baccatin-III 1 form av hvit marengmasse. Utbyttet er 83£.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner med den generelle formel:
der
Ri betyr et hydrogenatom eller eh C^__^-alkoksyrest, alkoksyacetoksy der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer eller alkanoyloksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer, og
Z betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel:
der
Rg betyr en benzoylrest som eventuelt er substituert med et eller flere Ilke eller forskjellige atomer eller rester valgt blant hydrogenatomer og alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkoksy Inneholdende 1 til 4 karbonatomer og trifluormetyl, eller en rest R'g-0-CO- der R'2 betyr en alkylrest inneholdende 1 til 8 karbonatomer, alkenyl inneholdende 2 til 8 karbonatomer, alkynyl inneholdende 3 til 8 karbonatomer, cykloalkyl inneholdende 3 til 6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4 til 6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7 til 10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogenatomer og hydroksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, dlalkylamino der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer, piperidino, morfolino, 1-piperazinyl (eventuelt substituert i 4-posisjon med en alkylrest inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller med en fenylalkylrest der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer), cykloalkyl Inneholdende 3 til 6 karbonatomer, cykloalkenyl Inneholdende 4 til 6 karbonatomer, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer og alkoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer ,
en fenyl- eller a- eller p<->naftylrest som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og alkylrester Inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller en heterocyklisk, aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl- og tienylrester,
eller en mettet nitrogenheterocykel inneholdende 4 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med en eller flere alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer, og
R3 betyr en rett eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, rett eller forgrenet alkenyl med 2 til 8 karbonatomer, rett eller forgrenet alkynyl med 2 til 8 karbonatomer, cykloalkyl Inneholdende 3 til 6 karbonatomer, fenyl eller a— eller <p>—naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester, valgt blant halogenatomer og restene alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksy-alkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, arylamino, alkoksykarbonylamlno, amlno, alkylamlno, dlalkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro og trifluormetyl, eller en aromatisk heterocykel med 5 kjedeledd og inneholdende et eller flere, like eller forskjellige, heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer og eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige, substituenter valgt blant halogenatomer og restene alkyl, aryl, amlno, alkylamlno, dlalkylamino, alkoksykarbonylamlno, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, forutsatt at, i substituentene på fenyl-, a— eller p<->naftyl- og de aromatiske heterocyklylrester, alkylrestene og alkyldelene i de andre rester inneholder 1 til 4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer og at arylrestene er fenyl- eller a— eller <p>—naftylrester, og
R4 betyr et hydrogenatom og Rg betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, eller også R4 og Rg sammen danner en 5- eller 6-leddet, mettet heterocykel,
karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel:
der Ri og Z er som angitt ovenfor og symbolene R, like eller forskjellige, hver betyr en rett eller forgrenet Cj_4~ alkylrest som eventuelt er substituert med en fenylrest, med trifluoreddiksyre idet man arbeider i et basisk, organisk oppløsningsmiddel.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at basiske, organiske oppløsningsmldler er valgt blant pyridin og pyridiner som er substituert med en eller flere C^_^-alkylrester.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man arbeider ved en temperatur mellom 20 og 80"C.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der Bji betyr et hydrogenatom eller en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer, acyloksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller alkoksyacetoksy der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, Z betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel (III) der Rg betyr en benzylrest eller en rest R<*>g-0-C0-, der R'g betyr en tert-butylrest og R3 betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl som eventuelt er substituert med et eller flere, like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer som fluor eller klor og alkylrester som metyl, alkoksyrester som metoksy, dialkylaminorester som dimetylamino, acylamlno-rester som acetylamlno, alkoksykarbonylamlnorester som tert-butoksykarbonylamlno eller trifluormetyl, eller 2— eller 3-furyl-, 2- eller 3-tienyl- eller 2-, 4- eller 5-tiazolylrest, og, eller også R4 betyr et hydrogenatom og R5 betyr et hydrogenatom eller en rest metoksymetyl, 1—etoksyetyl, benzyloksymetyl eller tetrahydropyranyl, eller også R4 og R5 sammen danner en monosubstltuert eller i 2—posisjon gem-disubstituert oksazolidinring.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der Rj betyr en acetyloksyrest, Z betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel (III) der Rg betyr en benzylrest eller en rest R'g-0-CO-, der R'2 betyr en tert-butylrest, R3 betyr en rest isobutyl, isobutenyl, cyklo-heksyl, fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tlenyl, 2—tiazolyl, eller 5-tiazolyl og R4 og Rg sammen danner en oksazolldlnring som i 2-posisjon er substituert med en 4-metoksyfenylrest.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403980A FR2718135B1 (fr) | 1994-04-05 | 1994-04-05 | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
| PCT/FR1995/000420 WO1995026961A1 (fr) | 1994-04-05 | 1995-04-03 | Procede de preparation d'hydroxy-7 taxanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964104L NO964104L (no) | 1996-09-27 |
| NO964104D0 NO964104D0 (no) | 1996-09-27 |
| NO314145B1 true NO314145B1 (no) | 2003-02-03 |
Family
ID=9461748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964104A NO314145B1 (no) | 1994-04-05 | 1996-09-27 | Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750738A (no) |
| EP (1) | EP0754181B1 (no) |
| JP (1) | JPH09511245A (no) |
| KR (1) | KR970702269A (no) |
| CN (1) | CN1066144C (no) |
| AT (1) | ATE168109T1 (no) |
| AU (1) | AU691916B2 (no) |
| BG (1) | BG62731B1 (no) |
| BR (1) | BR9507443A (no) |
| CA (1) | CA2186917A1 (no) |
| CZ (1) | CZ284725B6 (no) |
| DE (1) | DE69503366T2 (no) |
| DK (1) | DK0754181T3 (no) |
| EE (1) | EE03239B1 (no) |
| ES (1) | ES2118592T3 (no) |
| FI (1) | FI964002A (no) |
| FR (1) | FR2718135B1 (no) |
| GE (1) | GEP19991535B (no) |
| HU (1) | HU214157B (no) |
| LT (1) | LT4186B (no) |
| LV (1) | LV11685B (no) |
| NO (1) | NO314145B1 (no) |
| NZ (1) | NZ284491A (no) |
| PL (1) | PL316589A1 (no) |
| RO (1) | RO115727B1 (no) |
| RU (1) | RU2127730C1 (no) |
| SK (1) | SK281075B6 (no) |
| TW (1) | TW285669B (no) |
| UA (1) | UA45332C2 (no) |
| WO (1) | WO1995026961A1 (no) |
| ZA (1) | ZA952732B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2732968B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| WO2000069840A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol®) and paclitaxel analogues |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PT2719708T (pt) | 2009-11-13 | 2018-01-16 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3 |
| WO2012018404A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | U3 Pharma Gmbh | Use of her3 binding agents in prostate treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
-
1994
- 1994-04-05 FR FR9403980A patent/FR2718135B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-22 TW TW084102786A patent/TW285669B/zh active
- 1995-04-03 DE DE69503366T patent/DE69503366T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 KR KR1019960705643A patent/KR970702269A/ko active IP Right Grant
- 1995-04-03 AU AU23097/95A patent/AU691916B2/en not_active Ceased
- 1995-04-03 EP EP95916697A patent/EP0754181B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 US US08/722,106 patent/US5750738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 NZ NZ284491A patent/NZ284491A/en unknown
- 1995-04-03 SK SK1264-96A patent/SK281075B6/sk unknown
- 1995-04-03 DK DK95916697T patent/DK0754181T3/da active
- 1995-04-03 RU RU96120193A patent/RU2127730C1/ru active
- 1995-04-03 HU HU9602736A patent/HU214157B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 BR BR9507443A patent/BR9507443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 RO RO96-01922A patent/RO115727B1/ro unknown
- 1995-04-03 UA UA96093733A patent/UA45332C2/uk unknown
- 1995-04-03 GE GEAP19953432A patent/GEP19991535B/en unknown
- 1995-04-03 WO PCT/FR1995/000420 patent/WO1995026961A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-03 EE EE9600141A patent/EE03239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 CA CA002186917A patent/CA2186917A1/fr not_active Abandoned
- 1995-04-03 JP JP7525467A patent/JPH09511245A/ja not_active Ceased
- 1995-04-03 PL PL95316589A patent/PL316589A1/xx unknown
- 1995-04-03 CN CN95192428A patent/CN1066144C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 ZA ZA952732A patent/ZA952732B/xx unknown
- 1995-04-03 ES ES95916697T patent/ES2118592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 CZ CZ962899A patent/CZ284725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 AT AT95916697T patent/ATE168109T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-24 LT LT96-138A patent/LT4186B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964104A patent/NO314145B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 BG BG100887A patent/BG62731B1/bg unknown
- 1996-10-04 FI FI964002A patent/FI964002A/fi unknown
- 1996-10-07 LV LVP-96-393A patent/LV11685B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| KR100311198B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| KR100297197B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| US5621121A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| SK7102000A3 (en) | Method for preparing derivatives of the taxoid class | |
| US5686623A (en) | Method for preparing taxane derivatives | |
| US5763628A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues | |
| NO314145B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| SK280576B6 (sk) | Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe | |
| MXPA96004465A (en) | Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa | |
| EP1647552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel | |
| PT694032E (pt) | Processo de preparalao de beta-lactamas | |
| JPH06509818A (ja) | ４−アシルチオアゼチジノン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003 |