[go: up one dir, main page]

NO313517B1 - 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313517B1
NO313517B1 NO19992725A NO992725A NO313517B1 NO 313517 B1 NO313517 B1 NO 313517B1 NO 19992725 A NO19992725 A NO 19992725A NO 992725 A NO992725 A NO 992725A NO 313517 B1 NO313517 B1 NO 313517B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
ylamine
pyridin
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
NO19992725A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992725L (no
NO992725D0 (no
Inventor
Iii John Adams Lowe
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO992725L publication Critical patent/NO992725L/no
Publication of NO992725D0 publication Critical patent/NO992725D0/no
Publication of NO313517B1 publication Critical patent/NO313517B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører visse 6-fenylpyridyl-2-amin-derivater som har aktivitet som nitrogenmonoksydsyntase (NOS) inhibitorer, farmasøytiske blandinger inneholdende dem og deres anvendelse til fremstilling av slike blandinger for behandling og forebyggelse av forstyrrelser i sentralnervesystemet, - inflammatoriske forstyrrelser, septisk sjokk og andre forstyrrelser.
Det er tre kjente isoformer av NOS - en induserbar form (l-NOS) og to konstitutive former referert til henholdsvis som neuronal NOS (N-NOS) og endotel NOS (E-NOS). Hvert av disse enzymer bevirker omdanning av arginin til citrullin under fremstilling av et molekyl av nitrogenmonoksyd (NO) i respons på forskjellige stimuli. Det blir antatt at overskudd av produksjon av nitrogenmonoksyd (NO) ved NOS spiller en rolle i patologien av flere forstyrrelser og tilstander hos pattedyr. For eksempel blir NO fremstilt av l-NOS, antatt å spille en rolle i sykdommer som involverer systemisk hypotensjon slik som toksisk sjokk og terapi med visse cytokiner. Det er blitt vist at kreftpasienter behandlet med cytokiner slik som interleukin 1 (IL-1), interleukin 2 (IL-2) eller tumornekrosefaktor (TNF) lider cyto-kinindusert sjokk og hypotensjon som skyldes NO produsert fra makrofager, dvs. induserbar NOS (l-NOS), se Chemical & Engineering News. 20. desember, p. 33,
(1993). l-NOS inhibitorer kan reversere dette. Det blir også antatt at l-NOS spiller
en rolle i patologien av sykdommer i sentralnervesystemet slik som ischemi. For eksempel er inhibering av l-NOS blitt vist å forbedre skade ved cerebral ischemi hos rotter, se Am. J. Phvsiol., 268, p. R286 (1995)). Undertrykkelse av adjuvansindusert artritt ved selektiv inhibering av l-NOS, er rapportert i Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24(1995).
NO fremstilt av N-NOS, blir antatt å spille en rolle i sykdommer slik som cerebral ischemi, smerte og opiat toleranse. For eksempel vil inhibering av N-NOS nedsette infarktvolumet etter okklusjon av proksimal midlere cerebral arterie hos rotte, se J. Cerebr. Blod Flow Metab.. 14, p. 924-929 (1994). N-NOS inhibering er også blitt vist å være effektiv i antinocisepsjon, som det klart fremkommer ved aktiviteten i den sene fase av den formalininduserte bakpotslikking og de eddiksyre-induserte bukkonstriksjonsanalyser, se Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-224 (1993). Endelig er det blitt rapportert at opioid tilbaketrekking hos gnagere, vil bli redusert ved N-NOS inhibering, se Neuro<p>svcho<p>harmacol.. 13, p. 269-293 (1995).
Sammendrag av oppfinnelsen
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen
hvori R<1> og R2 uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy, metyl og metoksy; og G er en gruppe med formelen
hvori n er null eller én;
Y er NR3R4, (Ci-Ce)alkyl eller aralkyl, hvori arylgruppen i nevnte aralkyl er fenyl eller naftyl og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbon-atomer, og hvori nevnte (Ci-Ce)alkyl og arylgruppen i nevnte aralkyl kan være substituert med fra null til tre substituenter som uavhengig er valgt fra halogen, nitro, hydroksy, cyano, amino, (CrC4)alkoksy og (CrC^alkylamino;
X er N når Y er (Ci-C6)alkyl, aralkyl eller substituert (CrC6)alkyl, og X er CH nårYerNR<3>R4;
q er null, én eller to;
m er null, én eller to; og
R3 og R4 uavhengig er valgt fra (CrC6)alkyl, tetrahydronaftalen og aralkyl, hvori arylgruppen i nevnte aralkyl er fenyl eller naftyl, og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og hvori nevnte (Ci-Ce)alkyl og
nevnte tetrahydronaftalen og arylgruppen i nevnte aralkyl kan være substituert med fra null til tre substituenter, som uavhengig er valgt fra halogen,
nitro, hydroksy, cyano, amino, (CrC4)alkoksy og (Ci-C4)alkylamino;
eller R<3> og R4, sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperazin, piperidin eller pyrrolidinring eller en azabicykliskring inneholdende fra 6 til 14 ringledd, hvorav fra 1 til 3 er nitrogen og hvorav resten er karbon;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
Den foreliggende oppfinnelse angår også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formelen I. Syrene som anvendes til fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de foran nevnte baseforbindelser ifølge denne oppfinnelse, er de som danner ikke-toksisk syreaddisjonssalter, dvs., salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, det sure fosfat, acetat, laktat, citrat, det sure citrat, tartrat, hydrogentartrat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluen-sulfonat og pamoat [ dvs., 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)] saltet.
Betegnelsen "halogen", som anvendt heri, skal, dersom ikke annet er angitt, inkludere klor, fluor, brom og jod.
Foretrukne forbindelser er slike hvori NR3R4 er en piperidin, piperazin eller pyrrolidinring eller en 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylaminring,
og hvori nevnte piperazin, piperidin og pyrrolidinring eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, som uavhengig er valgt fra amino, (CrC6)-alkylamino, [di-(Ci-C6)alkyl]amino, fenylsubstituerte 5 til 6 leddede heterocykliske ringer inneholdende fra 1 til 4 ringnitrogenatomer, benzoyl, benzoylmetyl, benzyl-karbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl og fenoksykarbonyl, og hvori fenylgruppene i hvilken som helst av de foregående substituenter, eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, som uavhengig er valgt fra halogen, (CrC3)alkyl, (Ci-C3)-alkoksy, nitro, amino, cyano, CF3 og OCF3;
og de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse er forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, hvori NR<3>R<4> er: 4-fenyletylpiperazin-1 -yl;
4-metylpiperazin-1 -yl;
fenetylamino; eller
3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylamin.
Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er forbindelser med formelen I og deres farmasøytisk akseptable salter, hvori NR3R4 er en gruppe med formelen
hvori NR5R6 er NH2.
Andre utførelser av denne oppfinnelse gjelder forbindelser med formel I hvori q er null eller en.
Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer ( f. eks., astma), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative syk-dommer, neurontoksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk ( f. eks., avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodetrauma, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggmargsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende en mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv til å behandle eller forebygge nevnte tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, . inflammatoriske sykdommer ( f. eks., astma), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk
( f. eks.. avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodetrauma, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende administrering til nevnte pattedyr av en mengde av en-forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv til å behandle eller forebygge nevnte tilstand.
Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for inhibering av nitrogenmonoksydsyntetase (NOS) hos et pattedyr, innbefattet et menn-eske, omfattende en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmaøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til inhibering av NOS hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende administrering til nevnte pattedyr av en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for
behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer ( f. eks., astma), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk ( f. eks., avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), brekninger, epilepsi,
angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer ( f. eks., astma), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neuron toksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk ( f. eks., avhengighet av medikamenter, alkohol eller nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende administrering til nevnte pattedyr av en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formel I har chirale sentere og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere og diastereomer former. Denne oppfinnelse angår alle optiske isomerer og alle stereoisomerer av forbindelser med formel I og blandinger derav, og alle farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter for behandling definert ovenfor som henholdsvis inneholder eller anvender dem.
Formel I ovenfor skal inkludere forbindelser identiske med dem som er gjen-gitt, bortsett fra det faktum at ett eller flere hydrogen, karbon eller andre atomer er erstattet med isotoper derav. Slike forbindelser kan være anvendelige som forsknings- og diagnostiske verktøy i metabolismefarmakokinetiske studier og i bindingsanalyser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel I kan fremstilles som beskrevet i de følgende reaksjonsskjema og diskusjon. Dersom intet annet er angitt, skal R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, R7, R8 og R<9> og strukturformelen I i reaksjonsskjema og diskusjonen som følger, være definert som ovenfor.
De utgangsmaterialer som anvendes i fremgangsmåtene i Skjema 1-5, er enten kommersielt tilgjengelige, kjent i teknologien eller kan lett fremstilles fra kjente forbindelser ved anvendelse av fremgangsmåter som vil være åpenbare for fagfolk på dette området.
Med referanse til Skjema 1, fremstilles forbindelse II ved omsetning av 1,4-dibrombenzen med et organolitiumreagens, fortrinnsvis butyllitium, ved en temperatur fra -100°C til ca. 0°C, etterfulgt av tilsetning til 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C i et eterløsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter, i ca. 1 til 24 timer. Forbindelse III fremstilles ved omsetning av II med et boronsyrederivat med formelen p-OHC(CH2)m-2(C6H3R<1>R<2>)B(OH)2 i et løsningsmiddel bestående av en alkohol, fortrinnsvis etanol, eventuelt blandet med vann og et halogenert hydrokarbon, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 150°C, i ca. 1 til 24 timer, ved anvendelse av en palladiumbasert katalysator, i enten palladium-null eller palladium-to-oksydasjons-tilstand, typisk med fosfinligander, fortrinnsvis tetrakistrifenylfosfinpalladium.
Forbindelse IV fremstilles ved å omsette III med tosylmetylisocyanid i nærvær av kalium t-butoksyd og etanol, i et eterløsningsmiddel slik som 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur fra ca. -100°C til ca. 100°C, i ca. 1 til 24 timer. Forbindelse V fremstilles fra IV ved basisk hydrolyse av nitrilen ved anvendelse av et alkalimetall-hydroksyd i et vandig alkoholbasert løsningsmiddel, slik som vandig etanol, ved en. temperatur fra ca. 25°C til ca. 125°C, i ca. 30 minutter til 48 timer. Forbindelse VI fremstilles fra V ved dehydrativ kobling med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med formelen R<3>R<4>NH gjennomført med et dehydratiseringsmiddel slik som et karbodiimid, foreksempel N-etyl-N-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid, i et løsnings-middel som er et halogenert hydrokarbon eller et N,N-di-alkylamid, slik som dimetylformamid, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C, i ca. 1 til 48 timer. Forbind-else VII fremstilles fra VI ved deblokkering ved anvendelse av hydroksylaminhydro-klorid i et vandig eller alkoholisk løsningsmiddel, fortrinnsvis vandig etanol, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, i ca. 1 til 48 timer og kan inkludere deblokkering av en beskyttelsesgruppe slik som t-butoksykarbonylgruppen ved omsetning med trifluoreddiksyre eller en beslektet polyhalogenert eddiksyre eller et gassformig hydrogenhalogenid slik som HCI, i et halogenert hydrokarbon, eter-løsningsmiddel eller etyl-acetat, ved en temperatur fra ca. -70°C til ca. 100°C, i ca.
10 minutter til 24 timer.
Den endelige forbindelse i Skjema 1, IB, hvori G=B, blir fremstilt ved reduksjon av VII med boran, ettrialkylboran, alan eller litiumaluminiumhydrid i et. eterisk løsningsmiddel, slik som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -100°C til ca. 100°C, i ca. 30 minutter til 24 timer og eventuelt ved anvendelse av cesiumfluorid og et alkalimetallkarbonat eller jordalkalimetallkarbonat i et vandig alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 125°C i 1 til 72 timer.
Med referanse til Skjema 2, blir forbindelse VIII fremstilt fra II ved omsetning med 3-pyridylboronsyre og en palladiumkatalysåtor, i enten palladium-null eller palladium-to-oksydasjonstilstand, med ligander som typisk omfatter trialkyl eller triarylfosfiner, slik som tetrakistrifenylfosfinpalladium, i et vandig alkoholisk løsnings-middel ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 125°C i ca. 1 til 48 timer. Forbindelse IX fremstilles fra VIII ved alkylering med et alkyl eller aralkylhalogenid eller sulfonat, i et eterisk, alkoholisk, vandig-alkoholisk eller dialkylaminbasert løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 125°C i ca. 30 minutter til 72 timer, etterfulgt av reduksjon med et borhydrid- eller aluminiumhydridbasert reagens, slik som natriumborhydrid, i et eterisk, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, typisk metanol, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 125°C i ca. 1 til 72 timer. Den endelige forbindelse i Skjema 2, forbindelse IA-a, hvor G=A, n=1 og q=0, blir fremstilt fra IX ved deblokkering med hydroksylaminhydroklorid i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, typisk vandig etanol, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 125°C i ca. 1 til 72 timer.
I fremgangsmåten i Skjema 2, vil den foretrukne verdi av Y i formlene IX og IA-a være benzyl. Forbindelser med formel IA-a hvori Y er benzyl, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvori Y er forskjellig fra benzyl ved debenzylation ved anvend-else av hydrogen eller ammoniumformiat i nærvær av en edelmetallkatalysator, slik som palladium, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C i et tidsrom fra 30 minutter til 24 timer, etterfulgt av reduktiv aminering med et alkyl eller aralkylaldehyd i nærvær av et borhydrid-basert reagens slik som natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°Cien tid fra 1 til 72 timer.
Med referanse til Skjema 3, blir forbindelse X fremstilt ved reduktiv aminering av 2-(4-bromfenylmetyl)-piperidin med benzaldehyd og et borhydrid-basert reagens slik som natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C i ca. 1 til 72 timer. Forbindelse XI fremstilles fra forbindelse X ved omsetning av forbindelse X med et organolitiumreagens, typisk butyllitium, etterfulgt av tilsetning av det resulterende organolitiumreagens til 2-(2,-5-di-metylpyrrolyl)-pyridin, i et eterisk løsningsmiddel slik som etyleter, ved en temperatur fra ca. -70°C til ca. 100°C i ca. 30 minutter til 48 timer. Den endelige forbindelse i Skjema 3, IA-b, hvori G=A, n=1, q=1 og Y er benzyl, blir fremstilt fra forbindelse XI ved deblokkering med hydroksylaminhydroklorid i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, typisk vandig etanol, ved en temperatur fra ca. 25 °C til ca. 125°C i ca. 1 til 72 timer.
Forbindelser med formel IA-b kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvori Y er forskjellig fra benzyl ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor for omdanning forbindelser med formel IA-a til de analoge forbindelser hvori Y er forskjellig fra benzyl.
Med referanse til Skjema 4, fremstilles forbindelse XII fra 6-brom-2-(2,5-di-metylpyrrolyl)-pyridin og 4-formylfenylboronsyre i nærvær av en palladium-katalysator, i enten palladium-null eller palladium-to-oksydasjonstilstanden, med ligander som typisk omfatter trialkyl eller triarylfosfiner, slik som tetrakistrifényl-fosfinpalladium, i et vandig alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 25° C til ca. 125°C i ca. 1 til 48 timer. Forbindelse XIII fremstilles deretter fra XII ved omsetning av XII med en-aminet av et keton eller aldehyd, typisk morfolin eller pyrrolidin-enaminet, i et aromatisk hydrokarbon, hydrokarbon eller halogenert hydrokarbonløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 150°C i ca. 1 til 72 timer, etterfulgt av et vandig hydrolysetrinn, typisk med vandig saltsyre og deretter reduksjon med hydrogen eller ammoniumformiat i nærvær av en edelmetallkatalysator, slik som palladium, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C i ca. 30 minutter til 24 timer. Den endelige forbindelse i Skjema 4, IA, hvor G=A, q=1, X=CH og Y=NR<3>R<4>, blir fremstilt ved reduktiv aminering av forbindelse XIII med ammoniakk, et primær amin, eller et sekundær amin i nærvær av et borhydrid-basert reagens slik som natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C i ca. 1
til 72 timer, etterfulgt av deblokkering med hydroksylamin-hydroklorid i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, typisk vandig etanol, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 125°C i ca. 1 til 72 timer.
Med referanse til Skjema 5, fremstilles forbindelse XIV fra 3-(4-bromfenyl)-glutarsyre ved dehydrering med eddiksyreanhydrid eller et lignende dehydreringsr-reagens, etterfulgt av omsetning med benzylamin i et hydrokarbon, aromatisk hydrokarbon eller halogenert hydrokarbonløsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 180°C i ca. 1 til 48 timer, etterfulgt av dehydrering med eddiksyreanhydrid,
eller et lignende dehydreringsreagens, ved en temperatur fra ca. 25°C til omlag tilbakeløp i ca. 1 til 48 timer. Forbindelse XV fremstilles ved reduksjon av XIV med boran, boran-metysulfid, alan eller litiumaluminiumhydrid i et eterisk eller hydrokarbonløsnings-middel, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C i ca. 30 minutter til 48 timer. Forbindelse XVI fremstilles fra forbindelse XV ved omsetning av forbindelse XV med et organolitiumreagens, typisk butyllitium, etterfulgt av tilsetning av det resulterende organolitiumreagens til 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin, i et eterisk løsningsmiddel, slik som etyleter, ved en temperatur fra ca. -70°C til ca. 100°C i ca. 30 minutter til 48 timer. Den endelige forbindelse i Skjema 5, IA-d, hvor G=A, Y=H, q=0 og X=N, blir fremstilt ved debenzylering av forbindelse XVI ved anvendelse av hydrogen eller ammoniumformiat i nærvær av en edelmetallkatalysator, slik som palladium, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C i en tid fra 30 minutter til 24 timer, etterfulgt av de-blokkering med hydroksylaminhydroklorid i alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, typisk vandig etanol, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 125°C i ca. 1 til 72 timer.
Forbindelser med formel IA-d, som fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene i Skjema 5, kan omdannes til de analoge forbindelser hvori Y er alkyl eller aralkyl, ved reduktiv aminering med et alkyl eller aralkylaldehyd i nærvær av et bor-hydridbasert reagens slik som natriumcyanoborhydrid eller natrium triacetoksybor-hydrid, i et eterisk, halogenert hydrokarbon, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C i en tid fra 1 til 72 timer.
Fremstillingen av andre forbindelser med formel I som ikke spesifikt er beskrevet i det foregående eksperimentelle avsnitt, kan gjennomføres ved anvendelse av kombinasjoner av reaksjonene beskrevet ovenfor som vil være åpenbare for fagfolk på dette området.
I hver av reaksjonene diskutert eller illustrert ovenfor, vil trykket ikke være kritisk dersom intet annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atmosfærer til ca. 5 atmosfærer er generelt akseptable, og omgivende trykk, dvs., ca. 1 atmosfære, blir foretrukket for letthets skyld.
Forbindelsene med formlene I ("de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse") som er basiske av karakter, vil være i stand til å danne en rekke forskjellig salter med forskjellige uorganisk og organiske syrer. Selv om slik salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, vil det ofte være ønskelig i praksis til å begynne med, å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk ikke-akseptabelt salt og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelse ved behandling med et alkalisk reagens og der-etter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av de aktive baseforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, kan lett fremstilles ved behandling av baseforbindelsen med en i alt vesentlig ekvivalent mengde av den valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsnings-middelmedium eller r et egnet organisk løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Etter omhyggelig fordamping av løsningsmiddelet, kan det ønskede faste salt lett bli oppnådd.
De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter er anvendelige som NOS-inhibitorer, dvs, at de har evnen til å inhibere NOS-enzymet i pattedyr, og de vil derfor være i stand til å fungere som tera-peutiske midler ved behandling av de forannevnte forstyrrelser og sykdommer i et plaget pattedyr.
De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter kan administreres via enten den orale, parenterale eller lokale vei. Generelt blir disse forbindelser helst administrert i doseringer i området fra ca. 0,01 til ca. 250 mg pr. dag, i enkelte eller oppdelte doser ( dvs., fra 1 til 4 doser pr. dag), selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av arten, vekten og til-standen til det individ som blir behandlet, og den spesielle administreringsvei som velges. Et doseringsnivå som er i området fra ca. 0,07 mg til ca. 21 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, blir imidlertid helst anvendt. Variasjoner kan allikevl forekomme avhengig av arten til det dyr som blir behandlet og dets individuelle response på nevnte medikament, så vel som av den type av farmasøytisk formulering som velges og det tidsrom og intervall hvorved slik administrering blir utført. I noen tilfeller, kan doseringsnivå under den nedre grense av forannevnte område, være mer enn tilfreds-stillende, mens i andre tilfeller, enda høyere doser kan anvendes uten å forårsake noen skadelig bivirkning, forutsatt at slike høyere doser først blir oppdelt i flere mindre doser for administrering i løpet av dagen.
De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan administreres alene eRer i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved én av de tre tidligere angitte veier, og slik administrering kan utføres i enkelte eller multiple doser. Nærmere bestemt, kan de nye terapeutiske midler ifølge denne oppfinnelse administreres i en rekke forskjellige doseringsformer, dvs., de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, lozenger, trocheer, harde sukkertøy, pulvere, spray, kremer, salver, stikkpiller, geleer, geler, pastaer, losjoner, salver, vandige suspensjoner, injiserbar løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slik bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandig medier og forskjellige ikke-toksisk organiske løsningsmidler, osv. Dessuten kan orale farmasøytiske blandinger være passende søtet og/eller tilsatt smak. Vanligvis vil de terapeutiske effektive forbindelser ifølge denne oppfinnelse, være tilstede i slik doseringsformer ved konsentrasjonsnivå i området fra ca. 5,0% til ca. 70 vekt-%.
For oral administrering, kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige eksipienter slik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, di-kalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige disintegreringsmidler slik som stivelse (og fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler i likhet med polyvinyl-pyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. Dessuten, vil smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte være svært anvendelige for tabletteringsformål. Nevne blandinger av lignende type kan også anvendes som fyll-stoffer i gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse vil også inkludere laktose eller melkesukker så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller eliksirer for oral administrering, kan den aktive bestanddel kombineres med forskjellige søte- eller smaksmidler, fargemidler eller fargestoffer, og om så ønsket, også emulgerings- og/eller suspensjonsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering, kan det anvendes løsninger av en aktiv forbind-else ifølge den foreliggende oppfinnelse, i enten sesam eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsninger bør være passende bufret (fortrinnsvis pH høyere enn 8) om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk. Disse vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsningene er egnet for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstilling av alle disse løsninger under sterile betingelser, kan lett gjenomføres ved standard farmasøytisk teknikk velkjent for fagfolk på dette området.
I tillegg, vil det også være mulig å administrere de aktive forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse lokalt ved behandling av inflammatoriske tilstander i huden, og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, geleer, geler, pastaer, plastere, salver og lignende, ifølge standard farmasøytisk praksis.
Evnen til forbindelser med formel I til å inhibere NOS kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Evnen til forbindelser med formel I til å inhibere endotel NOS kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av Schmidt et aL i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 88, pp. 365-369
(1991) og av Pollock et al., i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A.. 88. pd. 10480-10484 -
(1991). Evnen til forbindelser med formelen I til å inhibere induserbar NOS kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av Schmidt et aL, i Proe. Nati. Acad. Sei. U. SA, 88 pp. 365-369 (1991) og av Garvey et al. i J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). Evnen til forbindelser med formelen I til å inhibere neuronal NOS kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Bredt og Snyder i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A.. 87, 682-685 (1990).
Av 100 forbindelser med formelen I som ble testet, hadde alle en IC5o <
10 uM for inhibering av enten induserbar eller neuronal NOS.
Neuronal NOS-hemmende virkning
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at denne oppfinnelse ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler. Smeltepunkter er ikke-korrigerte. Protonkjememagnetiske resonansspektra (<1>H NMR) og C<13->kjernemagnetiske resonansspectra ble målt for løsninger i deuterokloroform (CDCI3) eller i CD3OD eller CD3SOCD3 og topposisjon-ene er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedfelts fra tetrametylsilan (TMS). Formene på toppene er bemerket som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett, m, multiplett, b, bred.
EKSEMPEL 1
3-( 2- f4'-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- bifenvl- 4- vll- etvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vlamin A. 2-( 2, 5- DimetvlPvrrolvl)- 6-( 4- bromfenvl))- pyridin
Til en 100 ml 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med skillevegg og nitrogen (N2) innløp, ble tilsatt 3,54 gram (g) (15 mmol) 1,4-dibrombenzen og 15 ml tørr eter. Løsningen ble avkjølt til -70°C og 6,25 ml (10 mmol) av en 1,6 M løsning av butyllitium i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-rørt 5 minutter ved -70°C, deretter oppvarmet til romtemperatur i løpet av 15 minutter. Til den resulterende løsning ble tilsatt en løsning av 1,72 g (10 mmol) 2-(2,5-dimetyl-pyrrolyl)-pyridin i 5 ml eter, under dannelse av en dyp rød farge, og reaksjonen ble omrørt 3 timer ved romtemperatur. Den ble deretter undertrykket med vandig ammoniumklorid løsning, tatt opp i etylacetat og vasket med vandig ammoniumklorid og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/- etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 820 mg (25%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 2,30 (s, 6H), 6,03 (s, 2H), 7,20 (dd, J=1,8, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (dd, J=1,8, 1H), 7,90 (dt, J=1,8, 1H), 8,00 (m, 2H).
<13>C-NMR (6, CDCI3): 13,6, 107,2, 118,1, 120,2, 123,9, 127,0, 128,6, 132,0, 1337,3, 138,8, 151,8, 155,7.
MS (%): 327/329 (100/98, Br<79>/Br<81>, parent+1).
B. 2-( 2, 5- Dimetvlpyrrolvl)- 6-( 4-( 4- formvlfenvl) fenvl))- pvridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 630 mg (1,93 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)-pyridin, 289 mg
(1,93 mmol) 4-formyl fenylborsyre, 817 mg (7,71 mmol) natriumkarbonat, 112 mg (0,096 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium, 9 ml etanol og 1 ml vann. Blandingen ble opp-varmet ved tilbakeløp for 14 timer, avkjølt, helt over i vann og ekstrahert over i etyl-acetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket og inndampet, og residuet kromatografert på silikagel ved anvendelse av 25% etyl-acetat i heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 540 mg (80%) av produktet. — -
<1>H-NMR (8 CDCI3): 2,23 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,17 (6 J=8, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,90 (t, J=8, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,19 (m, 2H), 10,05 (s, 1H).
<13>C-NMR (5 CDCI3): 13,5, 107,1, 118,4, 120,2, 127,6, 127,7, 130,3, 138,7, 140,5, 146,4, 156,0, 191,9.
MS(%): 353(100, parent+1).
C. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolyl)- 6-( 4-( 4-( cvanometvl) fenvl) fenvl))- pvridin
Til en 100 ml 3N rundbunnet kolbe utstyrt med septum og N2-innløp, ble tilsatt 354 mg (3,16 mmol) kalium t-butoksyd og 5 ml tørr 1,2-dimetoksyetan. Blandingen ble i avkjølt i et -60°C bad (CHCI3/CO2), og en oppløsning av 317 mg (1,62 mmol) tosylmetylisocyanid i 5 ml tørr 1,2-dimetoksyetan, tilsatt dråpevis. Etter noen få minutter, ble tilsatt dråpevis en løsning av 540 mg (1,53 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylfenyl)fenyl))-pyridin i 10 ml tørr 1,2-dimetoksyetan, og omrøring fortsatt ved -60°C for 50 minutter. Deretter ble tilsatt 5 ml metanol, og reaksjonen oppvarmet med tilbakeløp i 15 minutter. Reaksjonen ble avkjølt og inndampet, og residuet opptatt i vann med 0,5 ml eddiksyre og metylenklorid. Det vandige sjikt ble reekstrahert med metylenklorid, og det samlede organiske sjikt vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 25% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 220 mg (40%) av produktet.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,26 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,17 (8, J=8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,79 (8 J=8, 1H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,17 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 23,3, 107,1, 118,3, 120,0, 127,4, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 129,3, 137,6, 138,7, 140,3, 141,0, 151,8, 156,3.
MS (%): 364 (100, parent+1).
Et biprodukt som eluerte etter produktet, ble karakterisert som oksazolen, 40 mg (7%):
D. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-( 4-( karboksvmetvl) fenvl) fenvl))- pyridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 220 mg (0,606 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(4-(cyanometyl)fenyl)-fenyl))-pyridin og 7 ml etanol under dannelse av en løsning med tilbakeløp. En 10% løsning av natriumhydroksyd i vann ble tilsatt langsomt dråpevis med tilbaketøp-for å opprettholde løsning, hvilket krevde 30-60 minutter for 15 ml (og litt ytterligere etanol). Tilbakeløpet ble opprettholdt i til sammen 2,5 timer. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og pH justert med 6N saltsyre til 1, og reaksjonen ble ekstrahert over i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under dannelse av produktet som en olje, som ble anvendt direkte i det neste trinn.
<1>H-NMR (8 CDCI3): 2,24 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (8 J=8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,77 (sJ=8, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,13 (m, 2H).
<13>C-NMR (8. CDCI3): 13,5, 20,8, 107,1, 118,4, 120,2, 127,3, 127,4, 128,7, 129,9, 132,9, 137,2, 138,8, 139,5, 141,6, 151,7, 156,4.
MS(%): 383 (100, parent+1).
E. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-( 4-( 6- t- butvlkarboksamido- 3- aza- bicvklof3. 1, 0lheks-3- vlkarboksamido) metvl) fenyl) fenvl))- pvridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 420 mg (1,099 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(4-(karboksymetyl)fenyl)fenyl))-pyridin, 218 mg (1,099 mmol) 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamin t-butylkarbamat, 211 mg (1,099 mmol) EDAC, 10 mg HOBT, 7 ml tørr acetonitril og 337 (il (2,42 mmol) trietylamin. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer deretter inndampet, og residuet kromatografert på silikagel ved anvendelse av 5% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av produktet, 280 mg (45%).
<1>H-NMR (6, CDCI3): 1,69 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,4-3,9 (multippelts, 7H), 4,97 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,12 (5, J=8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (6, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,12 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 13,5, 28,4, 42,0, 47,9, 48,8, 53,5, 79,8, 107,0 118,3, 119,9, 127,3, 127,4, 128,7, 129,5, 134,0, 137,2, 138,7, 138,9, 141,6, 151,7," ' 156,2, 156,4, 169,8.
MS (%): 563(100, parent+1).
F. 2-( 3- r4'-( 6- amino- pvridin- 2- vl)- bifenvl- 4- vll)- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vlamin acet- amid
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 280 mg (0,498 mmol) 2-(2,5:dimetylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-t-butylkarboksamido-3-aza-bi-cyklo[3,1,0]heks-3-ylkarboksamido)metyl)fenyl)fenyl))-pyridin, 173 mg
(2,49 mmol) hydroksylaminhydroklorid, 1 ml vann og 5 ml etanol. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 40 timer, ytterligere 173 mg hydroksylamin-hydroklorid og 5 ml etanol ble tilsatt, og tilbakeløpet i fortsatt 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt, helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med en blanding av etylacetat og metanol, på grunn av den begrensede løselighet av produktet i etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet.
Residuet ble opptatt i 6 ml tørr metylenklorid og behandlet med 1,5 ml trifluor-eddiksyre ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble inndampet, tatt opp i 1 N saltsyre, vasket med etylacetat, deretter ble pH justert til 10 med 1 N natriumhydroksydløsning og ekstrahert med en blanding av etylacetat og metanol. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet, under dannelse av 160 mg (84%) av produktet som et lavtsmeltende fast stoff.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,39 (bs, 2H), 1,78 (bs, 1H), 3,2-3,6 (multippelts, 2H), 3,41 (bs, 2H), 4,90 (bs, 1H), 6,30 (8, J=8, 1H), 6,83 (8, J=7,5, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J=8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 25,0, 25,3, 34,9, 41,5, 107,6, 110,7, 126,8, 127,0, 127,1, 129,1, 133,2, 138,5, 129,0, 140,5, 155,3, 158,8, 170,6.
MS (%): 385 (100, parent+1).
G. 3-( 2- r4'-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- bifenvl- 4- vl1- etvll- 3- aza- bicvklor3, 1. 01heks- 6-vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 160 mg (0,417 mmol) 3-{2-[4'-(6-amino-pyridin-2-yl)-bifenyl-4-yl]}-3-aza-bicyklo[3,1,0]-heks-6-ylamin-acetamid, 5 ml tørr tetrahydrofuran og 0,625 ml av en 2 M løsning av boranmetylsulfid i tetrahydrofuran. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp 12 timer, og en ytterligere 0,625 ml porsjon av boranmetylsulfid tilsatt sammen med noen få ml tetrahydrofuran, og tilbakeløpet fortsatt 12 timer (på grunn av den begrensede løselighet av utgangsmaterialet i tetrahydrofuran). Reaksjonen ble avkjølt og inndampet, og 20 ml etanol, 1 g natriumkarbonat og 1 g cesiumfluorid ble tilsatt, og blandingen oppvarmet med tilbakeløp 14 timer. Reaksjonen ble avkjølt og inn-dampet, tatt opp i vann og etylacetatmetanol, og det organiske sjikt fraskilt, tørket over natrium-sulfat og inndampet. Det resulterende faste stoffet, 80 mg (52%) ble tatt opp i metylenklorid:metanol:eter og utfelt med 1 N HCI i eter, deretter inndampet. Residuet ble utgnidd med tetrahydrofuran, under dannelse av 48 mg (24%) av et hvitt, fast stoff, Sm.p. 205°C (dek. over dette punkt).
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,33 (bs, 2H), 1,63 (bs, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,42 (5, J=8, 1H), 7,08 (5, J=7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,95 (m, 2H).
13C-NMR (5, CDCI3): 20,9, 32,2, 34,8, 55,0, 57,6, 107,4, 110,9, 126,9, 127,0, 128,9, 129,0, 136,3, 138,3, 138,5, 139,4, 141,0, 155,6, 158,5.
MS (%): 371 (100, parent+1).
Anal. Beregnet for C24H26N4.3HCI.3H2O: C 53,99, H 6,61, N 10,49. Funnet: C 53,79, H 6,46, N 8,70.
EKSEMPEL 2
6-[ 4'-( 4- Fenetvl- piperazin- 1- vlmetvl)- bifenyl- 4- vll- Pvridin- 2- vlamin A. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolyl)- 6- f4'-( 4- fenetvl- piperazin- 1- vlmetvl)- bifenvl- 4- vll- pvridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 176 mg (0,50 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(4'-formylbifenyl-4-yl))-pyridin (Eksempel 1B), 105 mg (0,55 mmol) 2-fenyletylpiperazin, 7 ml metanol, 30 \ i\ (0,50 mmol) eddiksyre og 38 mg (0,60 mmol) natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert over i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol.metylenklorid som elueringsmiddel, under 190 mg (72%) av en olje.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,26 (s, 6H), 2,5-2,7 (m, 8H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,15 (8, J=8, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H); 7,72 (m, 2H), 7,79 (8, J=8, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,16 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,0, 118,2, 119.8, 126,1, 126,9, 127,4, 128,4, 128,7, 128,8, 129,8, 137,2, 137,7, 138,6, 139,3, 140,3, 141,9, 151,7, 156,5.
MS (%): 527 (parent+1, 100).
B. 6- r4'-( 4- Fenetvl- piperazin- 1- vlmetvl)- bifenvl- 4- vl1- pyridin- 2- vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 190 mg (0,361 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4'-(4-fenetyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-4-yl]-pyridin, 126 mg (1,81 mmol) hydroksylaminhydroklorid, 1 ml vann og 5 ml etanol. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 36 timer, etterfulgt av behandling med ytterligere 50 mg hydroksylamin-hydroklorid og oppvarming med tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt, helt over i fortynnet vandig saltsyre, og vasket med etylacetat. Det vandige sjikt ble justert til pH 10 med 1 N natriumhydroksyd løsn ing og ekstrahert med etyl-acetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble omdannet til hydrokloridsaltet ved anvendelse av 1 N HCI i eter, under dannelse av 110 mg (55%) av et fast stoff, Sm.p. 267-269°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,5-2,7 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,42 (8, J=8, 1H), 7,10 (8, J=7,5, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,2, 110,8, 126,1, 126.9, 127,2, 127,3, 128,4, 128,7, 129,7, 137,4, 138,4, 139,5, 140,4, 141,0, 155,7, 158,4.
MS (%): 449 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C30H32N4.3HCI.3/2H2O: C 61,59, H 6,55, N 9,58. Funnet: C 61,64, H 6,31, N 9,51.
EKSEMPEL 3
3- r4'-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- bifenvl- 4- vlmetvl1- 3- aza- bicvklor3. 1. 01h
Fremstilt som i Eksempel 2, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamin t-butylkarbamat for det reduktive amineringstrinn (2A) i 67% utbytte som en olje: <1>H-NMR (5, CDCI3): 1,46 (s, 9H), 1,52 (bs, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,43 og-3,11 (multippelts, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,14 (dd, J=1,8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (8, J=7, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,16 (m, 2H).
13C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 24,6, 28,4, 30,6, 54,2, 58,6, 107,0, 118,2, 119.8, 126,8, 127,1, 127,3, 127,5, 128,7, 128,9, 132,1, 137,1, 138,6, 138,9, 142,0, 151,7, 156,5.
MS (%): 535 (parent+1, 100).
Etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppene med hydroksylaminhydro-klorid i vandig etanol (som i Eksempel 2B) og behandling med trifluoreddiksyre i metylen-klorid ved romtemperatur i 3 timer, under dannelse av til sammen 65% utbytte av trifluoracetatsaltet, utgnidd med tetrahydrofuran, Sm.p. 112-119°C: <1>H-NMR (8, TFA salt i CDCI3): 2,33 (bs, 2H), 2,99 (bs, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,98 (8, J=8, 1H), 7,20 (8, J=7,5, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,98 (t, J=8, 1H).
<13>C-NMR (8, TFA salt i CDCI3): 23,7, 27,5, 57,1, 60,1, 6,9., 113,1, 113,9, 129.9, 130,0, 130,1, 132,7, 133,4, 133,6, 143,5, 145,1, 146,7, 149,1, 157,9.
MS(%): 357 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for 023^4-3^3021-1). 1/2H20: C 49,23, H 3,99, N 7,92. Funnet: C 49,14, H 3,90, N 7,80.
EKSEMPEL 4
3- f4'-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- bifenvl- 3- vlmetvll- 3- aza- bicvklof3, 1, 01heks- 6- vlamin A. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-( 3- tolvl) fenvl))- pvridin
Fremstilt som i Eksempel 1B ved anvendelse av 3-tolylboronsyre som en olje i 39% utbytte.
<1>H-NMR (8, CDCI3) 2,32 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,19 (dd, J=1,8, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (t, J=7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,81 (dd, J=1.,8, 1H), 7,90 (t, J=8, 1H), 8,21 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3) 13,6, 21,7, 107,1, 118,3, 119,9, 124,3, 127,0, 127,4, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 128,8, 137,2, 138,5, 138,7, 140,5, 142,3, 151,8, 156,5.
MS (%): 339 (parent+1, 100).
B. 2- Ftamimido- 6-( 4-( 3- tolvl) fenvl))- pyridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 200 mg (0,592 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(3-tolyl)fenyl))-pyridin, 206 mg (2,96 mmol) hydroksylaminhydroklorid, 4 ml etanol og 1 ml vann. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 36 timer, avkjølt og helt over i fortynnet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og ekstrahert over i etylacetat. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltløsning og tørket. Residuet, som en brun olje, 138 mg (90%), ble tatt opp i 10 ml tørr toluen og behandlet med 116 mg (0,531 mmol) N-karbetoksy-ftalimid. Den resulterende løsning ble oppvarmet med tilbakeløp 20 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan:-etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 130 mg (56% totalt) av en olje.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,40 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,07 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 21,6, 119,9, 120,1, 123,5, 123,9, 124,2, 122,2, 122,4, 127,5, 127,9, 128,3, 128,7, 131,9, 133,7, 134,2, 134,5, 135,3, 138,4, 139,0, 157,3, 166,8.
MS (%): 391 (parent+1, 100).
C. 3- r4'-( 6- Ftalimido- pvridin- 2- vl)- bifenvl- 3- vlmetvn- 3- aza- bicvklof3. 1. 0lheks- 6-ylamin t- butyl karbamat
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 130 mg (0,333 mmol) 2-ftamimido-6-(4-(3-tolyl)fenyl))-pyridin, 59 mg (0,333 mmol) N-bromsuksinimid, 10 mg diazo-bis(l-cyanocykloheksan) og 10 ml karbon-tetraklorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp 1 time, ytterligere 10 mg diazo-bis(l-cyanocykloheksan) ble tilsatt, og oppvarmingen med tilbakeløp fortsatt 1 time. Reaksjonen ble deretter avkjølt, filtrert og inndampet.
Residuet ble tatt opp i 10 ml tørr acetonitril og behandlet med 66 mg (0,333 mmol) 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamin og 28 mg (0,333 mmol) natrium-hydrogenkarbonat. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp 12 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vann, og det organiske sjikt fraskilt, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanohmetylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av 130 mg (67%) av en olje.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,38 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,57 (m, 2H), 7,15 (dd, J=1,8, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,65 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 28,3, 47,6, 50,5, 54,1, 62,1, 116,5, 118,8, 119,9, 120,1, 123,9, 126,5, 127,3, 127,4,J27,5, 128,8, 129,2, 131,8, 134,5, 136,4, 136,8, 138,9, 155,1, 157,2, 165,6, 166,7, 169,6, 169,8.
MS (%): 587 (parent+1, 100).
D. 3- r4'-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- bifenvl- 3- vlmetvl1- 3- aza- bicvklof3, 1. 0lheks- 6- vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 130 mg (0,222 mmol) 3-[4'-(6-ftalimido-pyridin-2-yl)-bifenyl-3-ylmetyl]-3-azar bicyklo-[3,1,0]heks-6-ylamin t-butylkarbamat, 20 ml metanol og 0,3 ml hydrazin. Reaksjonen ble oppvarmet ved 50°C i 2,5 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med 0,2 N natriumhydroksydløsning, vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet.
Residuet, 110 mg, ble tatt opp i 6 ml tørr metylenklorid og behandlet med 1,5 ml trifluoreddiksyre ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble inndampet og tatt opp i etylacetat:0,3 N saltsyre. Det vandige sjikt ble fraskilt, pH justert til 10 med 6 N natriumhydroksydløsning og ekstrahert over i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble omdannet til hydrokloridet ved anvendelse av 1 N HCI i eter og utgnidd med tetrahydrofuran, under dannelse av 21 mg (20%) av et fast stoff, Sm.p. 184-196°C.
<1>H-NMR (6, CDCI3): 1,37 (bs, 2H), 1,51 (bs, 1H), 2,46 og 3,02 (multipletts, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 6,46 (8, J=8, 1H), 7,13 (8, J=7,5, 1H), 7,2-7,6 (m, 5H), 8,00 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 14,0, 38,7, 54,5, 59,2, 107,1, 110,8, 115,1, 125,7, 126,8, 127,1, 127,3, 127,7, 128,6, 138,3, 138,5, 139,0, 140,6, 141,3, 155,7, 158,3.
MS (%): 357 (parent+1, 100). -
EKSEMPEL 5
2- Amino- N- f4'-( 6- amino- pyridin- 2- vl)- bifenvl- 3- vn- propionamid A. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-( 3- nitrofenvl) fenvl))- pyridin
Fremstilt som i Eksempel 1B, ved anvendelse av 3-nitrofenylboronsyre som en olje i 66% utbytte.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,24 (s, 6H), 5,96 (s, 2H), 7,15 (8, J=8, 1H), 7,54 (t, J=8, 1H),~7,67 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,15 (m, 3H), 8,42 (bs, 1H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 107,3, 118,4, 120,2, 121,9, 123,2, 123,4, 127,6, 128,6, 129,9, 132,9, 138,5, 138,9, 139,2, 141,9, 148,7, 151,8, 155,8.
MS(%): 370 (parent+1, 100).
B. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-( 3- aminofenvl) fenyl))- pvridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 520 mg (1,41 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrofenyl)fenyl))-pyridin, 445 mg (7,05 mmol) ammoniumformiat, 10 ml etanol og 80 mg 10% palladium på karbon (noen få ml 1,2-dikloretan tilsatt for å løse nitroforbindelsen). Reaksjonen ble opp-varmet med tilbakeløp i 40 minutter, avkjølt og filtrert med etanol gjennom celitt. Filtratet ble inndampet, tatt opp i etylacetat:fortynnet vandig natriumhydroksydløsning, og det organiske sjikt fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje, 400 mg (84%).
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,26 (s, 6H), 3,77 (bs, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,23 (t, J=8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (8, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,14 (m, 2H).
<13>C-NMR(s, CDCI3): 13,5, 107,0, 113,6, 114,4, 117,3, 118,2, 119,8, 127,1, 127,3, 128,6, 129,7, 137,1, 138,6, 141,4, 142,3, 147,0, 151,6, 156,4.
MS(%): 340 (parent+1, 100).
C. 2-( t- Butvlkarbamovlamino)- N- f4'-( 6-( 2, 5- dimeWlpvrrolvl)- pvridin- 2- vl)- bifenv vn- propionamid
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 200 mg (0,590 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(3-aminofenyl)fenyl))-pyridin, 117 mg (0,590 mmol) N-t-butoksykarbonylalanin, 113 mg (0,590 mmol) EDAC, 159 mg (1,30 mmol) 4-di-metylaminopyridin og 10 ml tørr acetonitril. Reaksjonen ble omrørt ved romtempera-tur i 12 timer, inndampet og residuet kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanohmetylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av 230 mg (76%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,46 (s, 9H), 1,48 (5, J=7, 3H), 2,24 (s, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 7,11 (5, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 13,5, 18,0, 28,3, 50,9, 80,4, 106,9, 118,2, 118,9, 119,7, 122,6, 127,1, 127,3, 128,6, 129,2, 137,2, 138,5, 138,6, 140,9, 141,4, 151,6, 156,3, 171,8.
MS(%): 511 (parent+1, 100).
D. 2- Amino- N-[ 4'-( 6- amino- pyridin- 2- vl)- bifenvl- 3- vll- propionamid
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 230 mg
(0,451 mmol) 2-(t-butylkarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin-2-yl)-bifenyl-3-yl]-propionamid og 25 ml etylacetat. Løsningen ble avkjølt til 0°C og mettet med HCI, deretter omrørt ved 0°C i 30 minutter og 1 time ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og løst i 20 ml metanol, behandlet med 1 ml vann og 157 mg (2,255 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og oppvarmet med tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonen ble avkjølt, inndampet og
opptatt i etylacetat:fortynnet saltsyre. Det vandige sjikt ble fraskilt, pH justert til 10 med 6 N natriumhydroksydløsning, og ekstra-hert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Oljen ble opptatt i metylenklorid, behandlet med av-fargende karbon, filtrert gjennom celitt og inndampet. Den resulterende olje (90 mg) ble omdannet til hydrokloridsaltet ved anvendelse av 1 N HCI i eter, under dannelse av et fast stoff, 73 mg (40%), Sm.p. >215°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,39 (8, J=7, 3H), 3,57 (q, J=7, 1H), 4,66 (bs, 2H), 6,40 (8, J=8, 1H), 7,05 (8, J=7,5, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,93 (m, 2H), 9,57 (bs, 1H).
13C-NMR (8, CDCI3): 21,5, 51,1, 107,2, 110,7, 117,9, 118,3, 122,6, 127,1, 127,2, 129,3, 138,3, 138,6, 140,6, 141,3, 155,4, 158,3, 173,9.
MS (%): 333 (parent+1, 100).
IR (KBr, cm/<1>): 1657 (C=0). -
EKSEMPEL 6
2- Amino- N- r4'-( 6- amino- pvhdin- 2- vl)- bifenvl- 3- vn- 3- fenvl- propionamid
Fremstilt som i Eksempel 5, ved anvendelse av t-butoksykarbonyl-fenylalanin, med et koblingstrinn som ga 58% utbytte, og avblokkering i 57% utbytte, under dannelse av produktet som hydrokloridsaltet, Sm.p. 180-200°C (dek.)
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,81 og 3,37 (multippelts, 2H), 3,74 (dd, J=4,9, 1H), 4,62 (bs, 2H), 6,43 (8, J=8, 1H), 7,10 (8, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 9,53 (bs, 1H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 40,6, 56,8, 107,2 ,110,8, 118,0, 118,5, 122,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,2, 128,8, 129,2, 129,4, 1137,6, 138,1, 138,4, 138,6, 140,7, 141,4, 155,4, 158,2, 172,4.
MS (%): 409 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 7
6- r4-( 1- Benzvl- 1. 2. 5, 6- tetrahvdro- pvridin- 3- vl)- fenvn- pvridin- 2- vlamin A. 2-( 2. 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- r4-( pyrid- 3- vl)- fenvn- Pvridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 271 mg (2,20 mmol) 3-pyridylboronsyre ( Ree. Trav. Chim.. 93, 21 (1974)), 720 mg (2,20 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyJ)-6-(4-bromfenyl)-pyridin, 933 mg (8,81 mmol) natriumkarbonat, 128 mg (0,110 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium, 9 ml etanol og 1 ml vann. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp 20 timer, 100 mg 3- pyridiyl-borsyre tilsatt, og tilbakeløpet fortsatt i 2 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt, helt over i vann og ekstrahert over i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med salt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanokmetylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av produktet som en olje, 350 mg (49%).
<1>H-NMR (5, CDCI3): 2,25 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 7,12 (5, J=8, 1H), 7,31 (dd, J=5,8, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,74 (5, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,59 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 107,2, 118,3, 120,1, 123,7, 127,4, 127,6, 128,1, 128,6, 129,1, 134,2, 135,9, 138,6, 138,8, 148,2, 148,5, 128,8, 151,8, 156,0.
MS (%): 326 (parent+1, 100).
B. 2-( 2. 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- f4-( 1- benzvl- 1, 2, 5, 6- tetrahvdro- pvridin- 3- vl)- fenvn-pyridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 350 mg (1,077 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)-fenyl]-pyridin, 10 ml tørr acetonitril og 128 jai (1,077 mmol) benzylbromid. Reaksjonen ble opp-varmet ved 70°C i 14 timer, avkjølt, inndampet, og residuet opptatt i 5 ml etanol og
4 ml vann og behandlet med 149 mg (2,37 mmol) natriumcyanoborhydrid (noen få ml diklormetan ble tilsatt for å forbedre løseligheten). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, helt over i fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med salt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol:-metylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av to produktfraksjoner: 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-fenyl]-pyridin som en olje, 135 mg (30%): <1>H-NMR (8, CDCI3): 2,26 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,28 (bs, 1H), 7,13 (8, J=8, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,73 (8, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,05 (m, 2H). <13>C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 26,6, 49,2, 54,6, 62,9,107,0, 118,1, 119,7, 123,5, 125,2, 126,9, 127,2, 128,4, 128,7, 129,3," 134,8, 136,9, 138,2, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5. MS (%): 420 (parent+1, 100) og 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-piperidin-3-yl)-fenyl]-pyridin, 170 mg (37,5%): <1>H-NMR (8, CDCI3): 1,82 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,67 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (8, J=8, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,73 (8, J=8, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,6, 25,2, 31,3, 42,3, 53,5, 60,3, 63,2, 107,0, 118,2, 119,7, 127,1, 127,6, 127,7, 128,4, 128,5, 128,7, 129,5, 129,9, 133,3, 136,7, 138,7, 151,6, 156,7.
MS (%): 420 (parent+1, 100). -
C. 6- r4-( 1- Benzvl- 1. 2, 5. 6- tetrahvdro- pvridin- 3- vlMenvn- pyridin- 2- vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 135 mg (0,322 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-yl)-fenyl]-pyridin, 112 mg (1,61 mmol) hydroksylamin-hydroklorid, 5 ml etanol og 1 ml vann. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 40 timer, avkjølt og det resulter-ende bunnfall, 6-[4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin- dihydroklorid, frafiltrert og tørket, 22 mg (16,5%), Sm.p. 270-272°C. Ytterligere materiale ble gjenvunnet fra filtratet, 60 mg (55%) av den frie base som en olje.
<1>H-NMR (s, CDCI3): 2,35 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,21 (bs, 1H), 6,40 (8, J=8, 1H), 7,04 (8, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,84 (m,2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 26,5, 49,1, 54,6, ,62,8, 107,1, 110,7, 122,9, 125,0, 126,7, 126,8, 127,1, 128,3, 129,3, 134,9, 138,1, 138,2, 138,3, 138,4, 155,8.
MS (%): 342 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C23H23N3.2HCI.1/2H20: C 65,25, H 6,19, N 9,92. Funnet: C 65,62, H 6,42, N 9,93.
EKSEMPEL 8
6- f4-( 1- Benzvl- piperidin- 3- vl)- fenyl1- pvridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 7C, ved anvendelse av mellomproduktet fra Eksempel 7B, under dannelse av 50 mg (30%) av et fast stoff, Sm.p. 55-70°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,75 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (8, J=8, 1H), 7,05 (8, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (5, CDCb): 25,7, 31,7, 42,7, 53,7, 61,0, 63,6, 106,9, 110,7, 126,8, 127,0, 127,5, 128,2, 128,3, 129,2, 129,3, 133,8, 137,8, 138,3, 145,7, 156,1, 158,3.
MS (%): 344 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 9
6-[ 4-( 1 - Benzvl- piperidin- 2- vlmetvl)- fenvn- pvridin- 2- ylamin A. N- Benzvl- 2-( 4- brombenzyl)- piperidin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 250 mg (0,984 mmol) 2-(4-brombenzyl)-piperidin (fremstilt som beskrevet i Tetrahedron Letters. 7, 631 (1977)), 110 |xl (1,08 mmol) benzaldehyd, 7 ml metanol, 74 mg (1,18 mmol) natriumcyanoborhydrid og noen få dråper eddiksyre. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur, etterfulgt av ytterligere benzaldehyd, natriumcyano-borhydridog eddiksyre, i til sammen 16 timer og deretter helt over i fortynnet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og ekstrahert over i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanohmetylenklorid som eluerings-middel, og produktet videre renset ved omdanning til hydroklorid-saltet i eter, etterfulgt av basifisering ved anvendelse av vandig natriumhydroksyd-løsning, under dannelse av 175 mg (52%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,29 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,26 og 2,79 (multippelts, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,15 (dd, J=3,12, 1H), 3,77 (Abq, J=13,5, Dn = 41, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 8H).
<13>C-NMR (8, CDCb): 22,4, 24,9, 28,9, 36,0, 51,0, 58,2, 61,5, 127,0, 127,2, 127,6, 128,3, 128,5, 129,2, 131,1, 131,4, 139,0, 140,9.
MS (%): 344/346 (parent+1, Br<79>/Br<81>, 100).
B. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- f4-( 1- benzvl- piperidin- 2- vlmetvl)- fenvn- pvridin
Til en 100 ml 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med septum og N2-innløp, ble tilsatt 175 mg (0,509 mmol) N-benzyl-2-(4-brombenzyl)-piperidin og 7 ml tørr eter. Løsningen ble avkjølt til -70°C, og 0,38 ml (0,610 mmol) av en 1,6 M løsning av butyl-litium i heksan, ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 minutt. Reaksjonen ble omrørt ved -70°C i 5 minutter, deretter oppvarmet til romtemperatur i løpet av 20 minutter. Til den omrørte reaksjon ble deretter tilsatt en løsning av 105 mg (0,610 mmol) 2-(2,5-di-metylpyrrolyl)-pyridin i 5 ml tørr eter, og reaksjonen som ble mørkt oransje, ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter undertrykket med vandig ammoniumklorid- løsning. Etter ekstraksjon over i etylacetat, ble det organiske sjikt vasket med salt-løsning, tørket over natriumsulfat i 16 timer for å bevirke luftoksydasjon til pyridinet og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanoL-metylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av 36 mg (16%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,30 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,11 og 3,25 (multippelts, 1H), 3,54 og 4,07 (multippelts, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,01 (8, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,72 (8, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 22,3, 25,0, 29,0, 50,8, 58,2, 61,5, 65,2, 106,9, 118,1, 119,6, 126,9, 127,0, 127,6, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 131,1,131,3,138,5,141,5,155,5,157,0.
MS (%): 436 (parent+1, 100).
C. 6- f4-( 1- Benzyl- piperidin- 2- vlmetvl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 36 mg (0,0827 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-piperidin-2-yl-metyl)-fenyl]-pyridin, 29 mg (0,414 mmol) hydroksylamin-hydroklorid, 4 ml etanol og 1 ml vann. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 84 timer (ytterligere hydroksylaminhydro-klorid ble anvendt til å fullføre reaksjonen), avkjølt, helt over i fortynnet saltsyre og vasket med etylacetat. Det vandige sjikt ble justert til pH 10 med 6 N natrium-hydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble omdannet til hydrokloridsaltet ved anvendelse av 1 N HCI i eter, under dannelse av et fast stoff, 17 mg (48%), Sm.p. 70-85°C.
<1>H-NMR (8, CDCb): 1,32 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (8, J=8, 1H), 7,05 (8, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 22,4, 23,8, 25,3, 36,2, 38,7, 50,9, 61,8, 106,8, 110,8, 126.7, 126,8, 128,2, 128,8, 128,9, 129,0, 129,6, 131,1, 131,3, 138,3, 141,0, 156,2, 158,6.
MS (%): 358 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C24H27N3.2HCI.3H2O: C 59,50, H 7,28, N 8,67. Funnet: C 59,54, H 6,98, N 7,32.
EKSEMPEL 10
6-( 4- ri-( 2, 2- Difenvl- etArl)- piperidin- 2- vlmetvn- fenvl)- pvridin- 2- ylamin
Fremstilt som i Eksempel 9, ved anvendelse av difenylacetaldehyd i trinnet analogt med 9A, 59% utbytte, etterfulgt av et 33% utbytte i organolitium-tilsetningen, og et 31% utbytte i avblokkeringen, under dannelse av produktet som dihydroklorid-saltet, Sm.p. 168-180°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,4-1,7 (m, 6H), 2,4-3,4 (series of multippelts, 8H), 4,49 (bs, 2H), 6,43 (8, J=8, 1H), 7,04 (8, J=7,5, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 23,0, 23,8, 29,7, 38,7, 49,5, 50,5, 59,6, 61,6, 106,8, 110.8, 126,2, 126,7, 128,3, 129,5, 130,9, 138,4, 141,9, 144,0, 156,0, 158,2.
MS (%): 448 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 11
6- f3-( 2- Dimetvlamino- cyklopentvlmetvl)- fenvn- pvridin- 2- vlamin A. 2-( 4-(( 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl))- pyrid- 6- vl) benzvliden) cvklopentanon
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med Dean-Stark-felle toppet med en kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 552 mg (2,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-formylfenyl)-pyridin, 20 ml benzen, 0,384 ml (2,4 mmol) 4-morfolino-1-cyklo-heksen og 10 mg kamfersulfonsyre. Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp under fjerning av vann i 13 timer, avkjølt, og 25 ml 3N saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den rå olje størknet ved henstand, 460 mg (-100%) og ble anvendt direkte i det neste trinn.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,95 (m, 2H), 2,195 (s, 6H), 2,33 (t, J=8, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (8, J=8, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,71 (8, J=8, 1H), 7,81 (t, J=8, 1H),8,07(m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 20,0, 29,3, 37,6, 107,1, 118,4, 120,1, 127,0, 128,2, 128,1, 130,8, 131,2, 136,4, 136,7, 138,8, 151,7, 155,6.
MS(%): 343 (parent+1, 100).
B. 2-( 4-(( 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvh)- pvrid- 6- vl) ben2vl) cvklopentanon
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt det rå materiale fra ovenfor (2 mmol) og 4 ml 1,2-dikloretan. Etter opp-løsning, ble tilsatt 25 ml etanol, etterfulgt av 631 mg (10 mmol) ammoniumformiat og 100 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time, og deretter behandlet med ytterligere ammoniumformiat og palladium-på-karbon (Pd-C) og opp-varmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen ble deretter av-kjølt og filtrert gjennom celitt med etanol og metylenklorid. Filtratet ble inndampet, opptatt i etylacetat og vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med salt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat:heksan som elueringsmiddel, under dannelse 410 mg (60% til sammen) av et skum.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,56 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,29 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,19 (dd, J=4,14, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,10 (8, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (8, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 20,5 29,0, 35,3, 38,1, 50,8, 107,0, 118,1, 119,6, 126,9, 128,5, 129,3, 136,3, 138,7, 141,5, 151,6, 156,6.
IR (neat, cm/<1>): 1735 (C=0).
MS (%): 345 (parent+1, 100).
C. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- f3-( 2- dimetvlamino- cyklopentvlmetvl)- fenvn- pvridin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 205 mg (0,596 mmol) 2-(4-((2-(2,5-dimetylpyrrolyl))-pyrid-6-yl)benzyl)cyklc-pentanon, 10 ml metanol, 486 mg (5,96 mmol) dimetylamin-hydroklorid, 45 mg (0,715 mmol) natriumcyanoborhydrid og 41 \ x\ (0,715 mmol) eddiksyre. Reaksjonen ble oppvarmet ved 50°C i 40 timer, avkjølt og helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjikt vasket med salt-løsning, tørket over natriumsulfat og inn-dampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol:-metylenklorid (med en liten mengde trietylamin) som elueringsmiddel, for å gi begge diastereomerer som en olje.
Mindre polar diastereomer, 140 mg (63%): <1>H-NMR (5, CDCb): 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,86 (m, 2H),8 2,22 (s, 6H), 2,28 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,99 (m, 1H), 5,93 (s; 2H), 7,10 (5, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (5, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,99 (m, 2H).
13C-NMR (5, CDCb): 13,4, 20,3, 27,3, 28,2, 32,4, 42,8, 45,3, 71,8, 106,8, 118,0, 119,4, 126,7, 128,6, 129,4,135,7, 138,4, 143,8, 151,5, 156,8.
MS (%): 374 (parent+1, 100).
Mer polar diastereomer, 10 rpg (4%):
<1>H-NMR (8, CDCb): 1,5-1,8 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (dd, J=10,14, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (dd, J=5,13,5, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (8, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (8, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 7,97 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCb): 13,4, 23,5 27,5, 30,85, 41,0, 42,3, 43,3, 72,1, 106,8, 118,0, 119,5, 126,8, 128,6, 129,4, 136,0, 138,4, 142,7, 151,5, 156,7.
MS (%): 374 (parent+1, 100).
D. 6- f3-( 2- Dimetvlamino- cyklopentvlmetvl)- fenvll- pvridin- 2- vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 140 mg (0,375 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[3-(2-dimetylamino-cyklo-pentylmetyl)-fenyl]-pyridin, 9 ml etanol, 1 ml vann og 261 mg (3,75 mmol) hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer, behandlet med ytterligere hydroksylamin-hydroklorid, og oppvarmet med tilbake-løp i ytterligere 12 timer. Deretter ble den avkjølt, helt over i fortynnet vandig saltsyre og vasket med etyl-acetat. Det vandige sjikt ble justert til pH 10 med 6N natriumhydroksydløsning og ekstrahert med to porsjoner av etylacetat. Det samlede organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje (109 mg, 98,5%) ble omdannet til hydroklorid-saltet ved anvendelse av 1N HCI i eter, under dannelse av 115 mg (83%) av et hvitt, fast stoff, Sm.p. 60-80°C.
<1>H-NMR (8, CDCb): 1,49 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,94 (8, J=9,6, 1H), 4,57 (bs, 2H), 6,38 (8, J=8, 1H), 7,02 (8, J=8, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
<13>C-NMR (s, CDCI3): 20,3, 27,3, 28,2, 32,3, 42,8, 45,3, 71,9, 106,7, 110,6, 126.6, 129,2,137,1, 138,2, 142,8, 156,2, 158,2.
MS(%): 296 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 12
6- r3-( 2-( 4- Metvlpiperazin- 1- vl)- cvklopentvlmetvl)- fenvll- pyridin- 2- vlarnin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-metylpiperazin, under dannelse av 64% utbytte av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 212-224°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,44 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,88 (m, 1H), 4,60 (bs, 2H), 6,34 (8, J=8, 1H), 6,99 (8, J=8, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (t, J=8, 1H), 7,77 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 20,1, 27,3, 27,4, 32,5, 42,1, 46,0, 52,7, 55,1, 70,0, 106.7, 110,5, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,8, 156,1, 158,2.
MS(%): 351 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 13 6- r4-( Piperidin- 4- vl)- fenyl1- pvridin- 2- vlamin
A. N- Benzvl- 4-( 4- bromfenvl) piperidin
Til en 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 4,77 g (17,72 mmol) 3-(4-bromfenyl)glutarsyreanhydrid (fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem.. 21, 704 (1956)), 1,90 g (17,72 mmol) benzylamin og 80 ml toluen. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet ble opptatt i 80 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet ved 100°C i16 timer, deretter avkjølt og inndampet flere ganger med toluen for å fjerne overskudd av eddiksyreanhydrid. Residuet ble løst i 80 ml tørr tetrahydrofuran og behandlet med 40 ml (80 mmol) av en 2 N løsning av boranmetylsulfid i tetrahydrofuran. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og inndampet, deretter løst i 80 ml etanol og behandlet med 3,5 g natriumkarbonat og 3,5 g cesiumfluorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet ble tatt opp i vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat:heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 2,94 g (50%) av en olje.
<1>H-NMR (6, CDCI3): 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,41 (d, J=8, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 33,4, 42,2, 54,1, 63,5, 119,7, 127,0, 128,2, 128,7, 129,2,131,4,138,4,145,5. -
MS (%): 328/330 (parent, Br79/Br81, 15/19), 91 (100).
B. N- Benzvl- 4-( 4-( 2-( 2. 5- dimetvlpvrrolvl) pyrid- 6- vl) fenvl) piperidin
Til en 125 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med septum og N2-innløp, ble tilsatt 2,93 g (8,88 mmol) N-benzyl-4-(4-bromfenyl)piperidin og 30 ml tørr eter. Løsningen ble avkjølt til -70°C, og 6,66 ml (10,65 mmol) av en 1,6 N løsning av butyl-litium i heksan tilsatt dråpevis over 5 minutter. Etter omrøring i ytterligere 5 minutter ved -70°C, ble løsningen oppvarmet langsomt til romtemperatur i løpet av 25 minutter. En løsning av 1,83 g (10,65 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridin i 10 ml tørr eter, ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, og reaksjonen som langsomt ble mørke- rød, omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble undertrykket med vandig ammoniumkloridløsning, fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske sjikt fraskilt, vasket med saltløsning og tørket over natrium-sulfat, mens den fikk stå over natten for å bevirke rearomatisering av pyridin-ringen. Etter fordamping av løsningsmiddelet, ble residuet kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat:heksan, etterfulgt av metanohmetylenklorid som elueringsmiddel, under dannelse av 1,21 g (32%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCb): 1,86 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,58 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,73 (d, J=7, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,03 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 13,5, 33,4, 42,5, 54,2, 63,5, 106,9, 118,1, 119,6, 127,1, 127,3, 128,2, 128,7, 129,3, 131,4, 136,3, 138,3, 138,5, 148,0, 151,7, 156,8.
MS (%): 422 (parent+1, 26), 91 (100).
C. 4-( 4-( 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl) pyrid- 6- vl) fenvl) piperidin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 1,21 g (2,87 mmol) N-benzyl-4-(4-(2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)-piperidin, 30 ml etanol, 0,90 g (14,37 mmol) ammoniumformiat og 140 mg 10% palladium-on-karbon (Pd-C). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time, behandlet med ytterligere ammoniumformiat og Pd-C, og oppvarmet med tilbake-løp i 3 timer. Der-etter ble den avkjølt og filtrert gjennom celitt med etanol og metylenklorid. Filtratet ble inndampet, tatt opp i etylacetat og vandig natrium= - hydrogenkarbonatløsning, og det organiske sjikt fraskilt, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet, under dannelse av 734 mg (77%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,69 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,68 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 33,7, 42,5, 46,7, 106,9, 118,1, 119,6, 127,2, 128,5, 128,7, 136,4, 138,5, 147,7, 151,7, 156,8.
MS (%): 332 (parent+1, 100).
D. 6- f4-( Piperidin- 4- vl)- fenvl1- pyridin- 2- vlamin
Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble til-satt 100 mg (0,302 mmol) 4-(4-(2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidin,_ 10 ml etanol, 1 ml vann og 417 mg (6,04 mmol) hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 20 timer, avkjølt og helt over i fortynnet vandig saltsyre, deretter vasket med etylacetat. Det vandige sjikt ble justert til pH 10 med 6 N natriumhydroksydløsning og ekstrahert to ganger med etyl-acetat. Det samlede organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje (77 mg, 100%) ble omdannet til hydrokloridsaltet ved anvend-else av HCI i eter, under dannelse av et gyllen-brunt, fast stoff, 32 mg (32%), Sm.p. dek. over 150°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,68 (bs, 2H), 6,36 (d, J=8, 1H), 6,97 (d, J=7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 34,1, 42,5, 46,8, 106,9, 110,5, 126,9, 128,3, 137,6, 138,2, 147,0, 155,9, 158,3.
MS (%): 254 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 14
643-( 2-( N- Cvkloheksvlamino)- c^^
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av cykloheksylamin, under dannelse av et utbytte på 76% av den mindre polare isomer etter fraskilling av isomerer, tilordnet c/s-stereokjemien, som hydrokloridsaltet, Sm.p. 198-205°C.
<1>H-NMR (8, CDCb): 1,0-1,9 (m, 16H), 2,21 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,45 (rn, 1H), 2,82 (dd, J=5,13, 1H, tilordnet c/s-stereokjemi), 3,21 (m, 1H), 4,52 (bred s, 2H, NH2), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 20,6, 25,2, 26,1, 28,3, 31,1, 33,9, 34,1, 43,8, 54,9, 58,3, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,7, 156,2, 158,1.
MS (%): 350 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet, for C23H31N3.2HCI H2O: C 62,72, H 8,01, N 9,54. Funnet: C 62,66, H 8,12, N 8,83.
EKSEMPEL 15
6- r3-( 2-( N- Cvkloheksvlamino)- cvklopentvlmetvl)- fenvll- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av cykloheksylamin, under dannelse av et utbytte på 85% av den mer polare isomer etter fraskilling av isomerer, tilordnet frans-stereokjemien, som hydrokloridsaltet, Sm.p. 175-185°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 0,9-1,4 (m, 6H), 1,5-2,0 (m, 11H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (dd, J=8,5,13, 1H tilordnet frans-stereokjemi), 2,81 (m, 2H), 4,56 (bred s, 2H, NH2), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 22,5, 25,1, 25,2, 26,0, 30,7, 33,3, 33,6, 34,5, 40,3, 48,0, 55,2, 61,6, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,2, 138,2, 141,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 350 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C23H31N3.2HCI.3/2H2O: C 61,46, H 8,07, N 9,35. Funnet: C 61,78, H 8,01, N 9,12.
EKSEMPEL 16
6-[ 3-( 2-( N- Fenetvlamino)- cvklopentvlmetvl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av fenetylamin, under dannelse av et utbytte på 85% av en mindre polar isomer etter fraskilling av isomerer, tilordnet c/s-stereokjemien, som hydrokloridsaltet, Sm.p. 170-185°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,52 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,36 (dd, J=10,13, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 4,53 (bred s, 2H, NH2), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 21,2, 28,9, 30,7, 34,2, 36,7, 44,6, 49,9, 61,7, 106,9, 110,8, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 139,1, 137,3, 138,4, 140,4, 142,7, 156,3,
158,3.
MS(%): 372 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C25H29N3.2HCI.5/3H2O: C 63,29, H 7,29, N 8,86.
Funnet: C 63,31, H 7,35, N 8,66.
EKSEMPEL 17
6- f3-( 2-( N- Fenetvlamino)- cvklopentvlmetvl)- fenvl1- pvridin- 2- ylamin
Fremstilt som i Eksempel'11, ved anvendelse av fenetylamin, under dannelse av et utbytte på 85% av den mer polare isomer etter fraskilling av isomerer, tilordnet frans-stereokjemien, som hydrokloridsaltet, Sm.p. 110-130°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,29 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,51 (dd, J=8,5,13, 1H), 2,6-2,8 (m, 5H), 4,55 (bred s, 2H, Nhfc), - 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,81 (m,
2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 22,5, 30,8, 32,6, 36,4, 40,3, 47,6, 49,70, 64,5, 106,8, 110,6, 126,0, 126,6, 128,3, 128,6, 129,0, 137,25, 138,2, 140,0, 141,8, 156,0, 158,2.
MS (%): 372 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C25H29N3.2HCI.3/2H2O: C 63,69, H 7,27, N 8,91.
Funnet: C 63,80, H 7,41, N 8,53.
EKSEMPEL 18
6- f3-( 2-( 4- Metvlpiperazin- 1- vl)- cvkloheksvlmetvl)- fenvl1- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-metylpiperazin, under dannelse av et utbytte på 96% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 195-208°C.
<1>H-NMR (8, CDCb): 1,1-1,6 (m, 8H), 1,8-1,9 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,90 (m, 1H), 4,53 (bred s, 2H, NhU), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 45,9, 50,1, 55,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1.
MS (%): 365 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C23H32N4.3HCI.5/2H2O.2/3(C4H10O): C 57,26, H 87II , N 10,41. Funnet: C 57,15, H 7,81, N 10,11.
EKSEMPEL 19
6-[ 3-( 2-( N- benzvlamino)- cvkloheksvlmetvl)- fenvll- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av benzylamin, under dannelse av et utbytte på 72% av produktet som en blanding av diastereomer som hydroklorid-saltet, Sm.p. 170-185°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,3-1,4 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,57 (dd, J=9,13, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,77 (dd, J=9,38, 2H), 4,58 (bred s, 2H, NH2), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 25,2, 25,6, 27,0, 28,6, 39,0, 50,8, 51,3, 56,1, 60,1, 106,7, 110,6, 126,5, 126,6, 128,1, 128,3, 129,5, 137,1, 138,3, 141,2, 141,9, 142,5, 156,2, 158,2.
MS (%): 372 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C25H29N3.2HCI.3/2H2O: C 63,69, H 7,27, N 8,91. Funnet: C 64,03, H 7,25, N 8,90.
EKSEMPEL 20
6-( 4-[ 2-( 2- Etoksv- etvlamino)- cvkloheksvlmetvn- fenvl)- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av 2-etoksyetylamin, under dannelse av et utbytte på 100% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 70-90°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,21 (t, J=8, 3H), 1,2-1,7 (m, 8H), 2,5-2,9 (multippelts, 3H), 3,4-3,6 (m, 7H), 4,54 (bred s, 2H, NH2), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 15,2, 26,9, 28,7, 30,4, 32,2, 46,2, 46,8, 57,0, 60,5, 66,25, 70,1, 106,7, 110,6, 126,5, 129,3, 167,0, 138,2, 141,6, 142,4, 156,2, 158,2.
MS (%): 354 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C22H3iN30.2HCI'<9>H20: C 44,90, H 8,73, N 7,14. Funnet: C 44,69, H 8,82, N 6,82.
EKSEMPEL 21
644-( 2-( 4- Benzvlpiperazin- 1- vl)- cvkloheksvlmetvl)- fenvll- pvridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-benzylpiperazin, under dannelse av et utbytte på 67% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 205-215°C.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,0-1,8 (m, 8H), 1,8-1,9 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,92 (m, 1H), 3,51 (singlett, 2H), 4,53 (bs, 2H, NHj), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 19,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 50,1, 53,0, 53,5, 63,1, 65,9, 106,7, 110,6, 126,6, 126,9, 128,1, 129,1, 129,2, 137,0, 138,0, 138,2, 143,1,156,2,158,1.
MS (%): 441 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C29H36N4.3HCI.3/2H20: C 60,36, H 7,34, N 9,71. Funnet: C 60,53, H 7,35, N 8,97.
EKSEMPEL 22 6- F4-( 2-( 4-( N- lsopropvlacetamido) piperazin- 1- vl)- cvkloheksvlmetvl)- fenyll-pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-(N-isopropylacetamido)-piperazin, under dannelse av et utbytte på 94% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 180-200°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,147 og 1,148 (dubletter, J=6, 6H), 1,2-1,8 (m, 11H), 2,6 (bred m, 8H), 2,95 (s, 2H), 4,088 og 4,092 (heptetter, J=6, 1H), 4,53 (bred s, 2H, NH2), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCb): 22,75, 24,5, 25,7,26,1, 30,6, 60,5, 50,2, 53,8, 61,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,0, 156,1, 158,2, 169,2.
MS (%): 450 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C27H39N5O.3HCI.1/2H2O (C4H10O): C 57,98, H 8,32, N 10,91. Funnet: C 57,77, H 7,90, N 10,85.
EKSEMPEL 23
6- r4-(( 2-( FenetvlH2. 2, 1lbicvklohept- 1 - vl) metvl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-fenetylamin, under dannelse av et utbytte på 73% av produktet tilordnet frans-stereokjemien, Sm.p. 195-204°C (dek.).
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,2-1,4 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,94 (bred s, 1H)r2,27 (m, 1H), 2,33 (bred s, 1H), 2,4904 (dd, J=10,14, 2H), 2,7-2,8 (m, 4H), 3,10 (dd, J=4,11, 1H, assigned trans stereokjemi), 4,54 (bs, 2H, NH2), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 20,3, 22,4, 31,7, 36,6, 37,3, 39,9, 40,7, 43,3, 50,1, 59,3, 106,8, 110,7, 126,1, 126,7, 128,4, 128,7, 128,9, 137,1, 138,3, 140,4, 142,8, 156,2, 158,2.
MS (%): 398 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C27H31N3.2HCI H20: C 66,39, H 7,22, N 8,60. Funnet: C 66,00, H 7,22, N 8,60.
EKSEMPEL 24
6- r4-(( 2-( 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vlaminoM2. 2, 1lbicvklohept- 1- vl) metvl)- fenvll-pyridin- 2- ylamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamin, under dannelse av et utbytte på 78% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 248-260°C (dek.).
<1>H-NMR (s, CDCI3): 1,04 (bred d, J=9, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,59 (bred s, 1H), 1,89 (bred s, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (ddd, J=3,14, 24, 2H), 2,48 (bred s, 1H), 2,78 (dd, J=4,13, 1H tilordnet frans-stereokjemien), 3,02 (m, 4H), 4,55 (bred s, 2H, Nhb), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H),
<13>C-NMR (8, CDCI3): 22,4, 25,5, 25,6, 27,35, 32,5, 36,3, 36,8, 38,3, 41,3, 49,5, 52,6, 53,6, 106,8, 110,6, 126,7, 128,9, 137,1, 138,3, 142,5, 156,2, 158,3.
MS(%): 375 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C24H3oN4.3HCI.1/2H20.1/2(C4H100): C 58,92, H 7,42, N 10,57. Funnet: C 59,02, H 7,50, N 10,64.
EKSEMPEL 25
6- r2-( N- Fenetvlamino)- 5- fenvl- cvkloheksvlmetvnmetvl)- fenvl1- pyridin- 2-ylamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-fenetylamin, under dannelse av et utbytte på 77,5% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 178-192°C (dek.).
<1>H-NMR (6, CDCb): 1,2-1,5 (m, 6H), 2,2-2,5 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 3^)3"
(m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,49 (bred s, 2H, NH2), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5 (1H), 7,2-7,4 (m, 12H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,74 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 32,6, 33,0, 36,7, 338,7, 38,8, 43,8, 44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9, 126,3, 126,6, 126,8, 128,3, 128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138,3, 140,1, 141,0, 146,8, 156,2, 158,2.
MS (%): 462 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C32H35N3.2HCI.I/2CH2CI2 (C4H10O): C 66,41, H 7,48, N 6,37. Funnet: C 66,42, H 7,29, N 6,17..
EKSEMPEL 26
6- r4-(( 2-( Fenetvlamino)- f2. 2. 1lbicvklohept- 1- vl) metvl)- fenvll- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-fenetylamin, under dannelse av et utbytte på 96% av produktet tilordnet c/s-stereokjemien, Sm.p. 170-180°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,08 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 4,50 (bred s, 2H, NH2), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,81 (m 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39,0, 41,7, 49,7, 52,5, 68,5, 106,8, 110,7, 126,0, 126,7, 128,4, 128,6, 128,9, 137,3, 138,3, 140,1, 142,3, 156,1, 158,2.
MS(%): 398 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C27H3iN3.2HCI H20.1/2(C4HioO): C 66,28, H 7,67, N 8,00. Funnet: C 66,57, H 7,41, N 7,64.
EKSEMPEL 27
6- f(( 2-( 3- aza- bicyklof3, 1, 01heks- 6- vlam pyridin- 2- ylamin
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamino, under dannelse av et utbytte på 56% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 200-220°C (dek.).
<1>H-NMR (6, CDCI3): 1,2-3,2 (multippelts for 18H), 4,53 og 4,58 (brede - singlets, 2H, NHj»), 6,40 og 6,44 (dubletter, J=8, 1H), 7,02 og 7,05 (dubletter, J=7,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,40 og 7,45 (triplets, J=8, 1H), 7,89 og 7,87 (multippelts, 2H).
<13>C-NMR (6, CDCI3): 25,3, 26,1, 30,9, 32,9, 34,6, 37,1, 39,9, 53,0, 64,9, 66,5, 106,8, 107,2, 110,8, 110,9, 125,9, 126,8, 127,0, 127,1, 128,3, 129,2, 138,4, 138,5, 156,2, 158,2.
MS (%): 439 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 28
N- Metyl-( 2- aminopvrid- 6- vl- benzvliden)- oxindol
Fremstilt som i Eksempel 11, ved anvendelse av N-metyloxindol, under dannelse av et utbytte på 100% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 170-175°C (dek.).
<1>H-NMR (5, CDCb): 3,26 (s, 3H), 4,60 (bred s, 2H, Nhb), 6,47 (d, J=8, 1H), 6,80 (d, J=8, 1H), 6,86 (t, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,50 (t, J=8,
1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 26,1, 107,7, 108,1, 110,9, 121,1, 121,7, 122..8 126,8, 127,1, 129,7, 132,3, 135,0, 136,7, 138,4, 140,6, 144,1, 154,9, 158,3, 168,45.
MS (%): 328 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C2iHi7N30.1/4H20: C 76,00, H 5,31, N 12,66. Funnet: C 75,93, H 5,30, N 11,87.
EKSEMPEL 29
N- Metvl-( 2- aminopyrid- 6- vl- benzvl)- oxindol
Fremstilt ved reduksjon av Eksempel 28, under dannelse av et utbytte på 60% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 45-55°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCb): 2,91 (dd, J=10,14, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,52 (dd, J=4,14, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,53 (bred s, 2H, Nhb), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,725 (d, J=8, 1H), 6,80 (m 1H), 6,88 (t, J=7,5, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,46 (t, J=7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCb): 26,1, 36,5, 47,0, 107,0, 107,9, 110,7, 122,1, 124,6, 126,7, 127,9, 129,6, 138,0, 138,3, 138,5, 144,2, 155,7, 158,3, 177,0.
MS (%): 330 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 30
N-( 2- Dimetvlaminoetvl)-( 2- aminopvrid- 6- vl- benzvliden)- oxindol
Fremstilt som i Eksempel 28, ved anvendelse av N-(2-dimetylaminoetyl)-oxindol, under dannelse av et utbytte på 91% av produktet som en blanding av dia-stereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 165-190°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCb): 2,33 (s, 6H), 2,59 (t, J=7, 2H), 3,90 (t, J=7, 2H), 4,55 (bred s~ 2TCNH2), 6,48 (d, J=8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCb): 37,6, 45,1, 55,6, 107,0, 107,7, 110,4, 121,1, 122,4, 125,9, 126,2, 129,1, 131,7, 136,3, 137,8, 157,6. Ikke alle karbonatomer var synlige i denne scanning på grunn av begrenset løselighet av forbindelsen.
MS (%): 385 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C24H24N4O.2HCI H2O: C 60,63, H 5,94, N 11,78. Funnet: C 60,61, H 6,13, N 10,12.
EKSEMPEL 31
N-( 2- Dimetvlaminoetvl)-( 2- aminopyrid- 6- vl- benzvl)- oxindol
Fremstilt ved reduksjon av Eksempel 30 ved anvendelse av palladium-katalysert ammoniumformiat, under dannelse av et utbytte på 97% av produktet som en blanding av diastereomerer som hydrokloridsaltet, Sm.p. 120-135°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCb): 2,25 (s, 6H), 2,39 9m, 2H), 2,95 (dd, J=9,14, 1H), 3,48 (dd, J=4,14, 1H), 3,7-3,9 (m, 3H), 4,47 (bred s, 2H, NH2), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,89 (t, J=7, 1H), 7,05 (d, J=7,5, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (8, CDCb): 36,5, 38,2, 45,6, 46,9, 55,9, 107,0, 108,1, 110,7, 122,0, 124,7, 126,6, 127,9, 128,4, 129,7, 130,9, 138,0, 138,3, 143,5, 155,8, 158.2, 176,8.
MS (%): 387 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 32
6- f( N- 5- lsoksazolvlmetyl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvn- pvridin- 2- vlamin -
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 5-brommetylisoksazol til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i etylacetat, i 90%, Sm.p. 122-127°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,485 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,735 (s, 2H), 4,57 (bred s, 2H, NH2), 6,17 (d, J=1,5, 1H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,18 (d, J=1,7, 1H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 33,2, 41,8, 53,4, 53,9, 102,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 137,7, 138,2, 146,4, 150,1, 155,9, 158,2, 168,9.
MS (%): 335 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for 020^40.1/4^802): C 70,76, H 6,79, N 15,72. Funnet: C 70,83, H 6,62, N 15,73.
EKSEMPEL 33
6- r( N- Acetamido)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvll- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av jodacetamid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 55%, Sm.p. 224-227°C.
<1>H-NMR (8, DMSO-de): 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 5,94 (d, J=4,5, 1H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,90 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, DMSO-de): 33,0, 41,1, 54,0, 61,7, 106,7, 108,0, 126,3, 126,8, 137.3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,4, 172,0.
MS (%): 311 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C18H22N40.1/2H20: C 67,69, H 7,26, N 17,54. Funnet: C 67,96, H 7,03, N 17,37.
EKSEMPEL 34
64( N- Benzovlmetvl)- 4-( piperidin- 4- vlMenvll- pvridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av fenacylbromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 75%, Sm.p. 180-200°C som hydroklorid-saltet.
<1>H-NMR (s, CDCI3): 1,8-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,57 (bred s, 2H, NFb), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, W); 7,28 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (t, J=7,5, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 33,2, 42,0, 54,6, 64,8, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 128,1, 128,5, 133,1, 136,1, 137,6, 138,3, 146,7, 155,9, 158,1, 196,7.
MS (%): 372 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C24H25N3O.2HCI.3/4H2O: C 62,95, H 6,27, N 9,18. Funnet: C 63,13, H 6,38, N 9,07.
EKSEMPEL 35
6- f( N-( 3. 4- Dimetoksvbenzvl))- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvll- pvridin- 2- vlamin Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 3,4-dimetoksybenzyl bromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-y1)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 89%, Sm.p. 150-165°C som hydrokloridsaltet.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,85 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,6 (bred s, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (s, CDCI3): 32,9, 42,2, 53,8, 55,91, 55,935, 60,4, 62,8, 106,9, 1110,7, 110,8, 112,6, 121,7, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,6, 148,3, 156,1, 158,3.
MS (%): 404 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C25H29N302.2HCI'<7>/4H20: C 59,11, H 6,85, N 8,27. Funnet: C 59,19, H 6,92, N 8,21.
EKSEMPEL 36
6- f( N-( 3, 4- Metvlendioksvbenzvh)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvll- pvridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 3,4-metylendioksybenzyl bromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 82%, Sm.p. 150-
165°C som hydrokloridsaltet.
<1>H-NMR (5, CDCb): 1,87 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3):33,0, 42,2, 53,8, 62,8, 100,9, 106,9, 107,9, 109,8, 110.7, 122,6, 126,9, 127,1, 131,4, 137,7, 138,4, 146,7, 147,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 388 (parent+1, 100). -
Anal. Beregnet for C24H25N3O2.3/2H2O.2HCI: C 59,14, H 6,20, N 8,62. Funnet: C 59,22, H 6,32, N 8,53.
EKSEMPEL 37
6- f( N-( 2- Furvl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av furfurylbromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 100%, Sm.p. 75-95°C som hydrokloridsaltet.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,8-1,9 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,6 (bred s, 2H, NH2), 6,21 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,00 (d, J=7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,5, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (6, CDCI3): 33,1, 42,1, 53,8, 55,0, 136,8 128,8, 110,0, 110,6 126.8, 127,0, 137,6, 138,2, 142,1, 146,7, 151,6, 156,0, 158,2.
MS (%): 334 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C21H23N3O.2HCI.3/4H2O: C 57,60, H 6,56, N 9,60. Funnet: C 57,66, H 6,69, N 9,47.
EKSEMPEL 38
N- f4'-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- bifenvl- 4- vlmetvn- 5. 6- dimetoksv- 1, 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin
Fremstilt som i Eksempel 2, ved anvendelse av 5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin for det reduktive amineringstrinn, med et utbytte på 88% for den endelige avblokkering, Sm.p. 205-209°C: <1>H-NMR (5, CDCI3): 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (bred s, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,98 (d, J=7,5, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,85 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3: 28,2, 50,6, 55,4, 55,8, 62,2, 107,5, 139,5, 110,9, 111,4, 125,9, 126,1, 126,9, 127,0, 127,3, 129,9, 136,7, 138,5, 138,6, 140,9, 147,2, 147,5, 155,5, 158,6.
MS (%): 452 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C29H29N3O2.I/2H2O: C 75,63, H 6,57, N 9,12. Funnet: C 75,75, H 6,37, N 9,20.
EKSEMPEL 39
6- f( N-( 5- lsotia2olvl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvll- Pvridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 5-isotiazolyl bromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 95%, Sm.p. 140-145°C.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,795 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 3,835 (s, 2H), 6,385 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=7,5, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,35 (s, 1H).
<l3>C-NMR (5, CDCI3): 33,1, 41,9, 54,1, 55,4, 107,1, 110,75, 122,2, 126,9, 127,0, 1337,6, 138,4, 146,5, 155,9, 157,4, 158,3, 166,6.
MS (%): 351 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C20H22N4S.I/2H2O: C 66,82, H 6,45, N 15,58. Funnet: C 67,08, H 6,51, N 15,23.
EKSEMPEL 40
6- f( N-( 5- Tiazolvl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 5-tiazolyl bromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 99%, Sm.p. 151-154°C.
<1>H-NMR (s, CDCb): 1,81 (m, 4H), 2,145 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,57 (bred s, 2H, NH2), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,74 (s, 1H).
<13>C-NMR (6, CDCI3): 33,2, 42,1, 53,8, 54,3, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 136,4, 137,6, 138,3, 141,7, 146,6, 153,3, 156,0, 158,2.
MS (%): 351 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C20H22N4S: C 68,54, H 6,33, N 15,99. Funnet: C 68,21, H6.49, N 15,63.
EKSEMPEL 41
6- f( N-( 2- Pvridvl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvl1- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 2-pyridyl bromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 97%, Sm.p. 180-19OC som hydroklorid-saltet.
<1>H-NMR (6, CDCI3): 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,54 (bred s, 2H, NH2), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7; 14 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,64 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,55 (m, 1H).
<13>C-NMR (5, CDCb): 33,2, 42,2, 54,4, 64,9, 106,8, 110,6, 121,9, 123,2, 126,8, 127,0, 136,3, 137,6, 138,2, 146,8, 149,1, 156,0, 158,2, 158,7.
MS(%): 345 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C22H24N4.2HCI'<7>/4H20: C 58,86, H 6,62, N 12,48. Funnet: C 58,99, H 6,66, N 12,24.
EKSEMPEL 42
6- f( N-( 3- Pvridvl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 3-pyridyl bromid til å alkylere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 86%, Sm.p. 202-215°C som hydroklorid-saltet.
<1>H-NMR (5, CDCb): 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,625 (bred s, 2H, NH2), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7,5, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
<13>C-NMR (6, CDCb): 33,1, 42,1, 54,1, 60,4, 106,8, 110,6, 123,3, 126,8,
127,0, 133,7, 136,8, 137,6, 138,3, 146,6, 148,4, 150,3, 155,9, 158,2.
MS(%): 345 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C22H24N4.3HCI.3/2H2O: C 54,95, H 6,29, N 11,65. Funnet: C 54,93, H 6,51, N 11,31.
EKSEMPEL 43
64( N-( 2- lmidazolvl) meWI)- 4-( piperidin- 4- vlMenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 2-imidazolylaldehyd til reduktivt å aminere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 88%, Sm.p. 160-163°C.
<1>H-NMR (5, CDCb): 1,81 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (bred s, 2H), 6,395 (d, J=8, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,00 (d, J=7,5, 1H), 7,20-(m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3):32,6, 41,6, 54,0, 55,7, 107,0, 110,7, 127,0, 137,9, 138,4, 146,0, 155,9, 158,3.
MS(%): 334 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C20H23N5.I/2H2CO3: C 67,56, H 6,64, N 19,22. Funnet: C 67,48, H 6,89, N 18,91.
EKSEMPEL 44
6- f( N-( 4- lmidazolyl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvn- pvridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 4-imidazolylaldehyd til reduktivt å aminere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 92%, Sm.p. >210° C (dek.) som hydrokloridsaltet.
<1>H-NMR (5, CDCb): 1,74 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,97 (m, 2H),_ 3,47 (s, 2H), 5,94 (bred s, 2H, NH2), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,90 (bred s, 1H), 7,00 (d, J=7,4, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,88 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCb): 32,8, 41,4, 53,3, 54,1, 106,7, 108,0, 126,3, 126,7, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,5.
MS (%): 334 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C20H23N5.I/2H2CO3: C 67,56, H 6,64, N 19,22. Funnet: C 67,99, H 6,72, N 19,07.
EKSEMPEL 45
6-[( N-( 4- Pvridvl) metvl)- 4-( piperidin- 4- vl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt fra Eksempel 13, ved anvendelse av 4-pyridinkarboksaldehyd til reduktivt å aminere 6-[4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin, i 74%, Sm.p. 158-163°C som hydrokloridsaltet.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,57 (bred s, 2H, Nhb), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 33,4, 42,2, 54,4, 62,1, 106,9, 110,7, 123,9, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,7, 148,1, 149,7, 156,0, 158,3.
MS(%): 345 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C22H24N4.5/4H2O: C 72,00, H 7,28, N 15,27. Funnet: C 72,23, H 6,97, N 15,47.
EKSEMPEL 46
6- r( N-( 2- Furvl) metvn- 4-( Pvrrolidin- 3- vl)- fenvn- pvridin- 2- vlamin A. Dietvl- 4- f2-( 2, 5- dimetvlPvrrolvl)- 6- pvridyllbenzvlidenemalonat
Til en 125 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 3,3 g (11,96 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(4'-formylbifenyl-4-yl))-pyridin (Eksempel 1B), 1,9 g (11,96 mmol) dietylmalonat, 60 ml benzen, 51 mg (0,6 mmol) piperidin og 10 mg benzosyre. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp over natten, avkjølt og helt over i vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 1N saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inn-dampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid:-etylacetat, under dannelse av produktet som en gul_ olje, 4,32 g (86,5%).
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,31 (t, J=7, 3H), 1,34 (t, J=7, 3H), 2,21 (s, 6H), 4,33 (q, J=7, 2H), 4,35 (q, J=7, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,09 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 14,0, 14,2, 61,7, 61,8, 106,1, 118,5, 120,5, 126,7, 127,2, 128,6, 129,9, 130,1, 133,7, 138,8, 140,2, 141,3, 151,8, 155,6, 164,1,166,7.
IR (neat, cm/1): 1727 (C=0).
MS(%): 419 (parent+1, 100).
B. Etvl- 3-[ 2-( 2, 5- dimetvlpvrrolvl)- 6- pyridvl1fenvl- 3- cvano- propionat
Til en 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 4,32 g (10,33 mmol) dietyl-4-[2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-pyridyl]benzyliden-malonat og 100 ml etanol. Til den omrørte løsning ble tilsatt en løsning av 672 mg
(10,33 mmol) kaliumcyanid i 2,6 ml vann, og reaksjonen oppvarmet ved 60°C natten over. Reaksjonen ble avkjølt og undertrykket med fortynnet saltsyre, deretter tatt opp i etylacetat og vasket med syre og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvend-else av metylenklorid:etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse 3,00 g (78%) av en olje.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,21 (s, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,355 (trJ=7, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,74 (d, J=8, 1H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,09 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 32,9, 39,7, 52,4, 107,1, 118,4, 113,75, 120,3, 127,8, 128,6, 135,4, 138,8, 151,8, 155,8, 169,5.
IR (neat, cm.-<1>): 2244 (CN), 1739 (C=0).
MS (%): 374 (parent+1, 100).
C. 2-( 2. 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- f4-( 2- okso- pvrrolidin- 3- vl)- fenvn- pyridin
Til en 125 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 2,84 g (7,61 mmol) etyl-3-[2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-pyridyl]fenyl-3-cyano-propionat, 50 ml etanol og 1 ml konsentrert saltsyre. Løsningen ble oppvarmet mens det ble tilsatt 700 mg 10% palladium-på-karbon og 2,4 g (38,07 mmol) ammoniumformiat, og reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C for 4,75 timer, med ytterligere katalysator og ammoniumformiat med 1 times mellomrom. Reaksjonen ble avkjølt og filtrert gjennom celitt, og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vandig natriumhydroksyd, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble tatt opp i 50 ml tørr toluen, behandlet med 5 ml trietylamin og oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen ble deretter avkjølt, vasket med fortynnet vandig saltsyre og salt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metylen-klorid:metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 204,5 mg (8,1%) av en olje.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 2,21 (s, 6H), 2,64 (AB, J=8,5, 17, Dn=94, 2H), 3,43 (dd, J=7,9, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 8,04 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 38,0, 40,0, 49,5, 107,0, 118,2, 119,9, 127,2, 127,4, 128,7, 137,3, 138,7, 143,5, 151,7, 156,3, 177,8.
IR (neat, cm:<1>): 1708 og 1685 (C=0).
MS (%): 332 (parent+1, 100).
D. 2-( 2. 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- r4-( pvrrolidin- 3- vl)- fenvn- pvridin
Til en 125 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 230 mg (1,73 mmol) aluminumklorid og 8 ml tørr tetrahydrofuran. Løsningen ble av-kjølt til 0°C, og 4,04 ml (4,04 mmol) av en 1,0 M løsning av " litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt 20 minutter ved romtemperatur og avkjølt til -70°C. Reaksjonen ble behandlet med en løsning av 191 mg (0,577 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(pyrrolidin-3-yl)-fenylj-pyridin i 2 ml tørr tetrahydrofuran og omrørt 1 time ved -70°C og 14 timer ved rom-temperatur. Reaksjonen ble om-hyggelig undertrykkket med fortynnet vandig salt-syre, deretter tatt opp i metylenklorid og vandig natriumhydroksydløsning, og det samlede organiske sjikt vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, under dannelse 145 mg (79%) av en olje.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,90 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,89 (dd, J=8,10, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,28 (t, J=8, 1H), 3,40 (dd, J=8,10, 1H), 3,5 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,70 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 8,00 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCb): 13,5,34,4,45,3,47,2,54,8,106,9,118,1,119,7, 125,5, 127,1, 127,2, 127,4, 127,6, 128,6, 136,5, 138,6, 145,3, 151,6, 156,6.
MS (%): 318 (parent+1, 100).
E. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- r( N-( 2- furvl) metvl)- 4-( pvrrolidin- 3- vl)- fenvll- pvridin
Fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 43 for å utføre den reduktive aminering med furfural, i 65% utbytte, som en olje.
<1>H-NMR (5, CDCb): 1,92 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,59 (t, J=9, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,18 (t, J=9, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,75 (Abq, J=14, Dn=19, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,24 (d, J=3, 1H), 6,32 (dd, J=2,3, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,38 (d, J=2, 1H), 7,70 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,99 (m, 2H).
<13>C-NMR (6, CDCb): 13,4, 33,0, 43,1, 51,7, 54,1, 61,4, 106,8, 108,2, 110,1, 118,0, 119,6, 126,9, 127,1, 127,3, 128,7, 130,8, 136,3, 138,5, 142,1, 146,05,151,5,152,0,156,6.
MS (%): 398 (parent+1, 100).
F. 6- f( N-( 2- Furvl) metvl)- 4-( pvrrolidin- 3- vl)- fenvn- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 11D, i 77% utbytte, Sm.p. 60-70X som hydrokloridsaltet.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,51 (t, J=9, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,13 (t, J=9, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,69 (Abq, J=14, Dn=21, 2H); 4,55 (bs, 2H, NH2), 6,19 (d, J=3, 1H), 6,30 (dd, J=2,3, 1H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 33,1, 43,1, 52,0, 54,2, 61,75, 106,8, 107,7, 110,0, 110,6, 126,8, 127,1, 127,4, 167,6, 138,3, 141,9, 145,5, 152,6, 155,9, 158,2.
MS (%): 320 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C20H21N3O.2HCI.5/3H2O: C 56,88, H 6,28, N 9,95. Funnet: C 56,67, H 6,11, N 10,15.
EKSEMPEL 47
6-[( N-( 2- Metvl) propvl)- 4-( pvrrolidin- 3- vl)- fenvll- pyridin- 2- vlamin
Fremstilt som i Eksempel 46, ved anvendelse av isobutyraldehyd, med et utbytte på 73% i det endelige avblokkeringstrinn, under dannelse av produktet som et fast stoff, Sm.p. 55-70°C.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 0,93 (d, J=6,5, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,49 (dd, J=8,9, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (t, J=9, 1H), 3,37 (h, J=7, 1H), 4,56 (bs, 2H, NH2), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 21,0, 27,4, 33,2, 43,0, 54,9, 62,4, 64,9, 106,8, 110,7, 126,8, 127,5, 137,5, 138,3, 146,4, 156,0, 158,2.
MS(%): 296 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C19H25N3.2HCI.2H2O: C 56,43, H 7,73, N 10,39. Funnet: C 56,13, H 7,52, N 10,40.
EKSEMPEL 48
8- r4-( 6~ Amino- pvridin- 2- vl)- fenvn- 3- isobutvl- 3- aza- bicvklor3, 2. 11oktan- 8- ol A. 8- r4-( 6-( 2. 5- Dimetvlpvrro[ vl)- pvridin- 2- vl)- fenvll- 3- benzvl- 3- aza- bicvklor3. 2. noktan- 8- ol
Til en 125 ml 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med septum og ^-innløp, ble tilsatt 1,86 g (5,70 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin og 40 ml tørr tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -60°C, og 2,73 ml (6,84 mmol) av en 2,5 M løsning av butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis, og løsningen omrørt i 10 minutter ved -60°C. Deretter ble tilsatt en dråpevis en løsning av 1,47 g (6,84 mmol) 3-benyl-3-aza-bicyklo[3,2,1]oktan-8-on i 15 ml tørr tetrahydrofuran, og reaksjonen omrørt ved -60°C i 10 minutter og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble under-trykket med vandig ammoniumkloridløsning og opptatt i etyl-acetat. Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med ytterligere vandig ammoniumkloridløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol og metylen-klorid, under dannelse av 413 mg (16%) av en gul olje som størknet, Sm.p. 58-68°C.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,45 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (bs, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,959 (m, 2H), 7,74 (d, J=8, 1H), 7,865 (t, J=8, 1H), 8,065 (m, 2H).
<13>C-NMR (5, CDCI3): 13,5,25,5,41,8,54,0,61,8,78,9, 107,0, 118,3, 120,0, 125,9, 126,8, 127,1, 128,2, 128,7, 137,6, 138,6, 151,7, 156,4.
MS(%): 464 (parent+1, 100).
B. 8- r4-( 6-( 2. 5- Dimetvlpvrrolvl)- pvridin- 2- vl)- fenvl1- 3- aza- bicvklor3. 2. 1loktan- 8- ol
Fremstilt som i Eksempel 13C, i 73% utbytte som et fast stoff, Sm.p. 185-190°C.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,52 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,04 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 13,5, 24,7, 42,0, 47,1, 78,9, 107,0, 118,3, 119,9, 125,6, 127,1, 128,6, 137,5, 138,6, 147,1, 151,7, 156,4.
MS(%): 374 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C24H27N30.1/4(C4H803): C 75,92, H 7,39, N 10,62. Funnet: C 76,13, H 7,37, N 10,33.
C. 8- f4-( 6- amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- 3- aza- bicvklor3. 2. noktan- 8- ol
Fremstilt som i Eksempel 11D, i 84% utbytte, som et fast stoff, Sm.p. 108-120°C.
<1>H-NMR (5, CDCI3): 1,46 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,635 (bs, 2H, NH2), 6,365 (d, J=8, 1H), 6,94 (d, J=7,5, 1H), 7,41 (t, J=8, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,75 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 24,4, 41,5, 46,7, 78,3, 107,3, 110,8, 125,3, 125,5, 126,9, 138,4, 138,6, 145,8, 155,6, 158,4.
MS (%): 296 (parent+1, 100).
HRMS Beregnet for C18H2iN30: 286,1763. Funnet: 286,1776.
D. 8- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- 3- isobutvl- 3- aza- bicvklor3, 2, noktan- 8- ol Fremstilt som i Eksempel 47, i 27% utbytte, Sm.p. 167-200°C.
1H-NMR (8, CDCI3): 0,90 (d, J=6, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,8 (bred m, 3H), 2,2 (bred m, 2H), 2,425 (bs, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NHz), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 7,465 (t, J=8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (m, 2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 20,8, 25,15, 25,6, 41,5, 54,4, 65,6, 78,45, 107,4, 111,1, 125,6, 127,0, 138,6, 138,8, 155,7, 158,4.
MS (%): 352 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C22H29N30.2HCI H20: C 57,64, H 7,26, N 9,17. Funnet: C 57,60, H 7,34, N 8,84.
EKSEMPEL 49
8- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- 3- furan- 2- vlmetvl- 3- aza- bicvklor3, 2, 1loktan- 8- ol
Fremstilt som i Eksempel 48, ved anvendelse av furfural, med et utbytte på 33% i det endelige avblokkeringstrinn, under dannelse av produktet som et fast stoff, Sm.p. 187-202°C.
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,41 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,435 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH2), 6,24 (d, J=3, 1H), 6,32 (dd, J=2,3, 1H), 6,415 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,37 (d, J=2, 1H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,50 (m,2H), 7,84 (m,2H).
<13>C-NMR (8, CDCI3): 25,1, 41,5, 53,6, 53,8, 78,5, 107,3, 108,6, 110,1, 111,0, 125,6, 127,0 138,4, 139,0, 141,9, 145,1, 155,6, 158,3.
MS(%): 376 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for C23H25N3O2.2HCI H2O: C 59,23, H 6,27, N 9,01.
Funnet: C 59,17, H 6,50, N 8,71.
EKSEMPEL 50 8- r4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenvll- 3- benzvl- 3- aza- bicvklor3. 2. 1loktan- 8- ol
Fremstilt som i Eksempel 46, ved avblokkering etter trinn A., under
dannelse av produktet som et fast stoff, Sm.p. 185-200°C (dek.).
<1>H-NMR (8, CDCI3): 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,63 (m,
2H), 2,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H, NH2), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,02 (d,
J=7,5, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,51 (m,
2H), 7,83 (m, 2H).
<l3>C-NMR (8, CDCI3): 25,4, 41,7, 54,0, 61,8, 78,7, 107,3, 111,0, 125,6, 126,8, 127,0, 128,2, 128,8, 138,4, 138,9, 145,4, 155,7, 158,3.
MS(%): 386 (parent+1, 100).
Anal. Beregnet for Czs^NsO.IMCHzCls.lÆ^HioO): C 63,34, H 6,73, N
8,13. Funnet: C 63,11, H 6,44, N 8,12.

Claims (19)

1. Forbindelse med formelen
karakterisert ved at R1 og R2 uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy, metyl og metoksy; og G er en gruppe med formelen hvori n er null eller én; Y er NR<3>R<4>, (CrC6)alkyl eller aralkyl," hvori arylgruppen i nevnte aralkyl er fenyl eller naftyl og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbon-atomer, og hvori nevnte (Ci-C6)alkyl og arylgruppen i nevnte aralkyl kan være substituert med fra null til tre substituenter som uavhengig er valgt fra halogen, nitro, hydroksy, cyano, amino, (Ci-C4)alkoksy og (CrC4)alkylamino; X er N når Y er (CrC6)alkyl, aralkyl eller substituert (CrC6)alkyl, og X er CH nårYerNR<3>R<4>; q er null, én eller to; m er null, én eller to; og R3 og R4 uavhengig er valgt fra (Ci-C6)alkyl, tetrahydronaftalen og aralkyl, hvori arylgruppen i nevnte aralkyl er fenyl eller naftyl, og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og hvori nevnte (CrC6)alkyl og nevnte tetrahydronaftalen og arylgruppen i nevnte aralkyl kan være substituert med fra null til tre substituenter, som uavhengig er valgt fra halogen, nitro, hydroksy, cyano, amino, (CrC4)alkoksy og (Ci-C4)alkylamino; eller R<3> og R<4>, sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperazin, piperidin eller pyrrolidinring eller en azabicykliskring inneholdende fra 6 tiM4 ringledd, hvorav fra 1 til 3 er nitrogen og hvorav resten er karbon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at qer null eller én.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at NR3R4 er en piperidin, piperazin eller pyrrolidinring eller en 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylaminring, og hvori nevnte piperazin, piperidin og pyrrolidinring eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, som uavhengig er valgt fra amino, (Ci-C6)-alkylamino, [di-(CrC6)alkyl]amino, fenylsubstituerte 5 til 6 leddede heterocykliske ringer inneholdende fra 1 til 4 ringnitrogenatomer, benzoyl, benzoylmetyl, benzyl-karbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl og fenoksykarbonyl, og hvori fenylgruppene i hvilken som helst av de foregående substituenter, eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, som uavhengig er valgtTra' halogen, (Ci-C3)alkyl, (CrC3)-alkoksy, nitro, amino, cyano, CF3 og OCF3; og de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at NR3R4 er 4-fenyletylpiperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, fenetylamino eller 3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamin.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at NR3R4 er en gruppe med formel hvor NR5R6 er NH2.
6. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntingtor<V>s sykdom, ParkinsorTs sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av forbindelse ifølge kravene 1 tiM4 som som er effektiv til å behandle eller forebygge en slik tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1,14 eller 15 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neuro-degenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk avhengig-het og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent ånde-nødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr.
8. Farmasøytisk blanding for inhibering av nitrogenmonoksydsyntase (NOS) hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge kravene 1 eller 14, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1,14 eller 15 til fremstilling av et terapeutisk preparat for inhibering av NOS i et pattedyr.
10. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr,karakterisert ved at den omfatter en NOS-inhiberende effektiv - mengde av en forbindelse ifølge kravene 1 eller 14 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1,14 eller 15 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neuro-degenerative sykdommer, neuron toksisitet, Alzheimér's sykdom, kjemisk avhengig-het og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent ånde-nødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og abstinenssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, dilatert kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at (C-i-C6)alkyl og arylgruppene i Y, og (Cr C6)alkyl, aryl og tetrahydronaftalengruppene i R<3> og R<4>, uavhengig er substituert med fra null til to substituenter uavhengig valgt fra klor, fluor, brom, jod, nitro, hydroksy, cyano, amino, (CrC4)alkoksy og (Ci-C4)alkylamino.
13. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert ved at nevnte piperazin, piperidin og pyrrolidin NR<3>R<4->ringer er substituert med fra null til to substituenter, og at fenylgruppene i hvilken som helst av nevnte substituenter, er substituert med fra null til to substituenter.
14. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: 6-[4-((2-(fenetyl)-[2.2.1]bicyklohept-1-yl)metyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[4-((2-(3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylamino)-[2.2.1 ]bicyklohept-1 - yl)metyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-(N-fenetylamino)-5-fenyl-cykloheksylmetyl)metyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[4-((2-(fenetyl)-[2.2.1 ]bicyklohept-1 -yl)metyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamrn; 6-[((2-(3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylamino)-5-fenyl-cykloheksylmetyl)metyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N-metyl-(2-aminopyrid-6-yl-benzyliden)-oksindol; N-metyl-(2-aminopyrid-6-yl-benzyl)-oksindol; N-(2-dimetylaminoetyl)-(2-aminopyrid-6-yl-benzyliden)-oksindol; N-(2-dimetylaminoetyl)-(2-aminopyrid-6-yl-benzyl)-oksindol; 6-[(N-5-isoksazolylmetyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-acetamido)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-benzoylmetyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(3,4-metylendioksybenzyl))-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-furyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(5-isotiazolyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(5-tiazolyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-pyridyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(3-pyridyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2H'midazolyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(4-imidazolyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(4-pyridyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-furyl)metyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 8-[4-(6-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-3-isobutyl-3-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-ol; 8-[4-(6-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-3-furan-2-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-ol; og 8-[4-(6-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-3-benzyl-3-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-ol.
15. Forbindelse karakterisert ved formelen hvor R<1> og R2 er valgt, uavhengig, fra hydrogen, hydroksy, metyl og metoksy; G er valgt fra [2,2,1]bicyklohept-6-ylmetyl substituert med NR<3>R<4>; [2,2,1]bicyklohept-1-ylmetyl substituert med NR<3>R<4>; 3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-ol, 3N-substituert med isopropyl, benzyl eller furanylmetyl; (5-fenyl-cykloheksylmetyl) substituert med NR<3>R<4>; oxindolylmetyl eller oxindolylmetylen, N-substituert med metyl eller 2-dimetylaminoetyl; og ep gruppe med formel n er null eller en; Y er hydrogen, NR<3>R<4>, (CrC6)alkyl eller aralkyl, hvor arylgruppen of nevnte aralkyl er fenyl, naftyl, isoksazolyl, metylendioksybenzyl, imidazolyl, pyridyl, furyl, tiazolyl eller isotiazolyl og alkylgruppen er lineær eller forgrenet og inneholder fra I til 6 karbonatomer og hvor nevnte (CrC6)alkyl og arylgruppen i nevnte aralkyl kan være substituert med fra én til tre substituenter, fortrinnsvis fra null til to substituenter, som velges uavhengig, fra fenyl, -C(0)NH2, -C(0)fenyl, halogen klor, fluor, brom eller jod), nitro, hydroksy, cyano, amino, (CrC4alkoksy og (CrC4) alkylamino; X er N når Y er hydrogen, (01-06) alkyl, aralkyl eller substituert (d-C6)alkyl og X er OH når Y er NR<3>R<4>, q er null, én eller to; m er null, én eller to; og R<3> og R4 er valgt uavhengig fra hydrogen, (Ci-C6) alkyl, -C(0)(CrC6)alkyl, cykloheksyl, tetrahydronaftalen og aralkyl, hvor arylgruppen i nevnte aralkyl er fenyl eller naftyl og alkylgruppen er lineær eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og hvor nevnte (CrC6) alkyl eller -C(0)(Ci-C6)alkyl og nevnte tetrahydronaftalen og arylgruppen i nevnte aralkyl eventuelt kan være substituert med fra én til tre substituenter, fortrinnsvis fra null til to substituenter, som velges, uavhengig, fra fenyl, halogen (for eksempel, klor, fluor, brom eller jod), nitro, hydroksy, cyano, amino, (C1-C4) alkoksy og (Cm-C4) alkylamino; eller R3 og R4 danner sammen med det nitrogen som de er bundet til, en piperazin-, piperidin- eller pyrrolidinring eller en azabicyklisk ring inneholdende fra 6 til 14 ringelementer, hvorav 1 til 3 er nitrogen og hvorav resten er karbon; og hvor nevnte piperazin-, piperidin-, pyrrolidin- og azabicykliske ringer dannet ved R3 og R4 eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis med fra null til to substituenter, som velges uavhengig, fra (Ci-C6)alkyl, amino, (C1-C6) alkylamino, [di-(CiC6)alkyl]amino, (C1-C6)alkylacetamido, fenyl substituert 5 til 6 leddete heterocyklisk ringer inneholdende fra 1 til 4 ringnitrogen- atomer, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl og fenoksykarbonyl og hvor fenylgruppene i hvilken som helst av de foregående substituenter eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis med fra null til to substituenter, som velges uavhengig, fra halogen, (Ci-C3)alkyl, (CiC3)alkoksy, nitro, amino, cyano, CF3 og OCF3; eller et farmasøytisk godtagbart salt av slik forbindelse.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-[(N-(5-tiazolyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-[(N-(5-isotiazolyl)metyl)-4-(piperidin-4-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-[(N-(2-furyl)metyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-[(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin.
NO19992725A 1996-12-06 1999-06-04 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO313517B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3279396P 1996-12-06 1996-12-06
PCT/IB1997/001446 WO1998024766A1 (en) 1996-12-06 1997-11-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992725L NO992725L (no) 1999-06-04
NO992725D0 NO992725D0 (no) 1999-06-04
NO313517B1 true NO313517B1 (no) 2002-10-14

Family

ID=21866837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992725A NO313517B1 (no) 1996-12-06 1999-06-04 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6235750B1 (no)
EP (1) EP0946512B1 (no)
JP (2) JP3604399B2 (no)
KR (1) KR100360633B1 (no)
CN (1) CN1117077C (no)
AP (1) AP848A (no)
AR (1) AR010331A1 (no)
AT (1) ATE251612T1 (no)
AU (2) AU4791797A (no)
BG (1) BG103540A (no)
BR (1) BR9714381A (no)
CA (1) CA2273479C (no)
CZ (1) CZ293863B6 (no)
DE (1) DE69725465T2 (no)
DK (1) DK0946512T3 (no)
DZ (1) DZ2361A1 (no)
EA (1) EA002907B1 (no)
ES (1) ES2206691T3 (no)
HN (2) HN1997000027A (no)
HR (1) HRP970664A2 (no)
HU (1) HUP0001848A3 (no)
ID (1) ID19056A (no)
IL (1) IL130111A0 (no)
IS (1) IS5053A (no)
MA (1) MA26453A1 (no)
NO (1) NO313517B1 (no)
NZ (1) NZ335733A (no)
OA (1) OA11123A (no)
PA (1) PA8442201A1 (no)
PE (1) PE46499A1 (no)
PL (1) PL333918A1 (no)
PT (1) PT946512E (no)
SI (1) SI0946512T1 (no)
SK (1) SK70899A3 (no)
TN (1) TNSN97198A1 (no)
TR (1) TR199901259T2 (no)
TW (1) TW491840B (no)
UA (1) UA59379C2 (no)
UY (1) UY24799A1 (no)
WO (1) WO1998024766A1 (no)
YU (1) YU25399A (no)
ZA (1) ZA9710906B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100313641B1 (ko) * 1996-03-29 2002-02-19 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 6-페닐피리딜-2-아민유도체
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
SK1702001A3 (en) * 1998-08-11 2003-02-04 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
DE60003893T2 (de) 1999-02-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc., Groton 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten
CA2375982A1 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2004089908A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
CN1295216C (zh) * 2003-07-04 2007-01-17 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
JP2008545616A (ja) * 2005-02-21 2008-12-18 プロキシマジェン エルティーディー ジスキネジーの阻害または治療
WO2006105795A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Leo Pharma A/S Novel indolinone derivatives
CN102516115B (zh) 2006-08-09 2016-05-11 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
PE20100083A1 (es) 2008-06-05 2010-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US11013844B2 (en) * 2014-11-20 2021-05-25 City Of Hope Treatment device for plasma virus inactivation
TWI755418B (zh) 2016-08-12 2022-02-21 美商亞瑟尼克斯公司 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
LT3704120T (lt) 2017-11-24 2024-06-25 Jubilant Episcribe Llc Heterocikliniai junginiai kaip prmt5 inhibitoriai
CA3093527A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CN114206843A (zh) * 2019-06-14 2022-03-18 Srx心脏有限责任公司 用于调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)的化合物
US12115154B2 (en) * 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014780A1 (en) 1991-02-19 1992-09-03 Akzo N.V. Stabilized carbon monoxide-olefin copolymers
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5621004A (en) 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
KR100313641B1 (ko) * 1996-03-29 2002-02-19 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 6-페닐피리딜-2-아민유도체
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005170924A (ja) 2005-06-30
CN1117077C (zh) 2003-08-06
AR010331A1 (es) 2000-06-07
TR199901259T2 (xx) 1999-08-23
UY24799A1 (es) 2001-08-27
DE69725465D1 (de) 2003-11-13
PL333918A1 (en) 2000-01-31
HRP970664A2 (en) 1998-10-31
HUP0001848A2 (hu) 2001-04-28
ATE251612T1 (de) 2003-10-15
IL130111A0 (en) 2000-06-01
YU25399A (sh) 2001-07-10
NO992725L (no) 1999-06-04
EP0946512B1 (en) 2003-10-08
BR9714381A (pt) 2000-05-02
NZ335733A (en) 2001-01-26
HN1997000149A (es) 1997-12-26
TW491840B (en) 2002-06-21
US6235750B1 (en) 2001-05-22
PT946512E (pt) 2004-01-30
PA8442201A1 (es) 2000-05-24
KR100360633B1 (ko) 2002-11-13
CA2273479A1 (en) 1998-06-11
PE46499A1 (es) 1999-05-12
US20020103227A1 (en) 2002-08-01
IS5053A (is) 1999-05-18
JP3604399B2 (ja) 2004-12-22
CZ293863B6 (cs) 2004-08-18
AU766080B2 (en) 2003-10-09
UA59379C2 (uk) 2003-09-15
HN1997000027A (es) 1997-06-05
MA26453A1 (fr) 2004-12-20
AU4791797A (en) 1998-06-29
ID19056A (id) 1998-06-11
CN1239952A (zh) 1999-12-29
EA002907B1 (ru) 2002-10-31
ES2206691T3 (es) 2004-05-16
EP0946512A1 (en) 1999-10-06
JP2000505814A (ja) 2000-05-16
AP848A (en) 2000-06-09
DZ2361A1 (fr) 2002-12-28
SI0946512T1 (en) 2004-04-30
CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
DK0946512T3 (da) 2004-01-12
BG103540A (bg) 2000-12-29
NO992725D0 (no) 1999-06-04
SK70899A3 (en) 2002-04-04
EA199900448A1 (ru) 2000-02-28
AP9701156A0 (en) 1998-01-31
TNSN97198A1 (fr) 2005-03-15
CA2273479C (en) 2006-02-07
WO1998024766A1 (en) 1998-06-11
US20020032191A1 (en) 2002-03-14
KR20000057413A (ko) 2000-09-15
DE69725465T2 (de) 2004-05-06
HUP0001848A3 (en) 2002-03-28
OA11123A (en) 2003-04-07
ZA9710906B (en) 1999-06-09
AU7205001A (en) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313517B1 (no) 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem
AP1213A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents.
JPH11510513A (ja) ６―フェニルピリジル―２―アミン誘導体
KR20000070803A (ko) 2-아미노-6-(2-치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘
WO2005066164A1 (en) Opioid receptor antagonists
AU8458698A (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého