NO311934B1

NO311934B1 - Benzocykloheptatiofenforbindelser

Info

Publication number: NO311934B1
Application number: NO19994823A
Authority: NO
Inventors: A K Gunnar Aberg; George E Wright; Jan L Chen
Original assignee: Bridge Pharma Inc
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2002-02-18
Also published as: CA2283663A1; BR9807911A; EP0977568A1; CN1128789C; KR20010005791A; PL336007A1; NO994823L; IL131999A0; JP2001519789A; DE69833748T2; IL131999A; CN1258219A; AU733325B2; CA2283663C; AU6881298A; RU2193557C2; ID24487A; EP0977568B1; DE69833748D1; NO994823D0

Description

TEKNIKKENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjemiske forbindelser som angitt i kravene 1-4, farmasøytiske sammensetninger effektive for å forhindre eller behandle sykdomstilstander modulert av allergiske, inflammatoriske eller kolinergiske aktiviteter inneholdende minst en av de nevnte forbindelser som angitt i kravene 5-15.

Forbindelsene av oppfinnelsen inkluderer kjemiske entiteter med den følgende formel:

—A—B— er en enhet som har formel

—CO—CH2— (a)

—CH2—CH2— (c)

—CHOH—CH2— (d)

—CHOH—CHOH— (e)

—CH2—CHOH— (f)

eller

—CO—CO— (g) og

hvor

R er en hydroksyalkyl eller en karboksyalkyloksyalkyl-enhet, og de farmasøytisk akseptable salter derav, og de optisk aktive isomerer av de racemiske forbindelser.

Forbindelsene av denne oppfinnelse har farmakologiske egenskaper som gjøre forbindelsene nyttige for å forhindre og behandle allergier, inflammasjoner, forskjellige typer okulære sykdommer og forskjellige typer glattmuskelhyperaktivitet (slik som bronkial og livmorshyperaktivitet, inklusive legemiddelindusert hyperaktivitet) .

Mer spesielt vedrører denne oppfinnelse nye kjemiske entiteter og farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst en av disse for behandling av allergiske forstyrrelser (slik som feks allergisk rhinitt), pulmonære forstyrrelser (slik som feks astma, bronkitt, hoste og bronkial hyperaktivitet) , hudforstyrrelser (slik som feks urticaria, psoriasis og atopisk dermatitt), gastrointestinale forstyrrelser (slik som hypersekretoriske syndromer inklusive Zollinger-Ellisons syndrom, gastrisk irritasjon og enteritt) og andre inflammatoriske forstyrrelser og/eller allergiske forstyrrelser (slik som feks okulær konjunktivitt og okulær keratitt), mens bieffekter unngås (slik som sedative effekter, hjertearrytmier og okulær irritasjon) .

Oppfinnelsen refererer også til sammensetninger inneholdende minst én av de nevnte kjemiske entiteter i kombinasjon med forskjellige andre identiteter.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Denne oppfinnelse vedrører spesielt anti-inflammatoriske og anti-allergiske forbindelser, som har terapeutisk anvendelse i forskjellige sykdommer, mest viktig for pasienter som lider av hyperaktive luftveier og/eller obstruktive luftveissykdommer, inklusive astma og bronkitt eller av hudforstyrrelser eller allergier, inklusive urticaria, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt og retinopati eller andre småkarssykdommer forbundet med diabetes mellitus eller av okulære forstyrrelser, inklusive konjunktivitt og keratitt.

De foreliggende forbindelser demonstrerer kjemisk likhet med ketotifen (Zaditen®) og er ikke tidligere kjent for søkeren. Sedative bieffekter har begrenset den terapeutiske nyttigheten av ketotifen betydelig og slike bieffekter kan reduseres eller elimineres ved å bruke forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.

Farmakologien, toksikologien, metabolismen og den kliniske erfaring med ketotifen har blitt summert av Sorkin et al.

(Focus on Ketotifen. Ed. E.M. Sorkin. I n Drugs, september 1990. Vol. 40, nr 3, s 412-448).

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye kjemiske entiteter som beskrevet under, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse og farmasøytiske sammensetninger omfattende én eller flere farmasøytisk akseptable inerte bærere og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og de stereokjemisk isomere former derav.

Nærmere bestemt omfatter den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formelen:

inklusive stereokjemiske isomere former derav og farmasøy-tisk akseptable salter derav, hvor: R er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrok-sy-C2-6alkyl og karboksy-Ci-6alkyloksy-Ci_6alkyl, og

—A—B— er en enhet som har formel

—CO—CH2— (a)

—CH2—CH2— (c)

—CHOH—CH2— (d)

—CHOH—CHOH— (e)

— CH2—CHOH— (f)

eller

(g) .

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har blitt syntetisert og studert farmakologisk. Signifikante farmakologiske forskjeller ble funnet mellom forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse og ketotifen. Således har ketotifen dyptgående sedative bieffekter mens de foreliggende forbindelser har blitt funnet å ha redusert eller ingen sedativ aktivitet. Det er også blitt fastslått at de nye forbindelser har anti-histaminergiske og anti-inflammatoriske egenskaper. Av viktighet er at de nye forbindelser har potente pulmonære anti-inflammatoriske effekter og at de kraftig inhiberer bronkial glattmuskelhyperaktivitet.

Siden pulmonær luftveisinf lammas jon og bronkial glattmuskelhyperaktivitet er kjennetegnene på astma, konkluderes det med at de nye forbindelser - i tillegg til å være potente antihistaminer - vil ha klinisk nytte for behandlingen av astma og bronkitt, uten samtidige sedative bieffekter.

DETALJERT BESKRIVELSE

BIOLOGISKE STUDIER AV FORBINDELSENE AV DEN FORELIGGENDE

OPPFINNELSE

Som diskutert over er det nå vist at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har fordelaktige farmakologiske effekter, nyttige i behandlingen av forskjellige forstyrrelser, slik som astma, allergier og okulære forstyrrelser. De nye funn er beskrevet i de følgende biologiske studier. 1. Binding til histaminergiske reseptorer.

Testforbindelsenes affinitet for histamin Hi-reseptorer ble vurdert ved å bruke [<3>H]pyrilaminbindingsasseyet, modifisert etter Chang et al. Heterogeneity of Histamine Hi-Receptors. J. Neurochem. 1979, 32: 1653-1663. Kort fortalt ble membraner fra bovin cerebellum inkubert med [<3>H]pyrilamin og testforbindelsen ved økende konsentrasjoner. En spesifikk binding av den radioaktive ligand til reseptoren ble definert som forskjellen mellom total binding og ikke-spesifikk binding, bestemt i nærværet av et overskudd umerket ligand. IC50~verdier (konsentrasjon krevet for å inhibere 50% spesifikk binding av [<3>H]pyrilamin) ble bestemt ved ikke-lineær regresjonsanalyse av de kompetitive kurver.

2. Binding til muskarine reseptorer.

Testforbindelsenes affinitet for muskarine Mi-reseptorer ble vurdert ved å bruke [<3>H]pirenzepinbindingsasseyet, modifisert etter Luthin et al. "[<3>H]pirenzepine and [<3>H]QNB-binding to brain muscarinic cholinegic receptors". Molec. Pharmac. 1984, 26: 164-169. Kort fortalt ble eksperimentene utført på bovine striatalmembraner hvilke uttrykker muskarine Mi-reseptorer. Etter inkubering med testforbindelsen og den riktige radioligand og vasking, bestemmes bundet radioaktivitet med en væskescintillasjonsteller ved å bruke en kommersiell scintillasjonscocktail. Den spesifikke ra-dioligandbinding til hver reseptor defineres som forskjellen mellom total binding og ikke-spesifikk binding bestemt i nærvær av et overskudd umerket ligand. IC50-verdier (konsentrasjon krevet for å inhibere 50% av spesifikk binding) ble bestemt ved ikke-lineær regresjonsanalyse av de kompetitive kurver.

3. Studier av sedative effekter.

Den fysostigmin-induserte letalitetstest anvendt i disse tester er en modifikasjon av sedasjonstestteknikken rappor-tert av COLLIER et al., i Br. J. Pharmac, 1968, 32: 295-310. Kort fortalt frembringer fysostigmin (1,9 mg/kg s.c.) 100% letalitet når den gis til grupperte mus med 10 dyr i hvert plastikkbur (ca 11x26x13 cm). Mus som har fått administrert et sedativt antihistamin før fysostigmin er beskyttet og overlever. I den foreliggende studie ble test-forbindelser administrert oralt 60 min før fysostigmin. Antall overlevende ble talt 30 min etter fysostigminadmini-strasjon. Dosene i CNS-testen var halvparten av molekyl-vektene til testforbindelsene, uttrykt i mg/kg kroppsvekt.

(Ikke-sedativt antihistaminreferanseforbindelse

4. Anti-inflammatoriske effekter (inhibering av bronkial eosinofil akkumulering).

Inhibering av eosinofil akkumulering i lunge bestemmes i marsvin (400-600 g) etter intraperitoneal injeksjon av 10 [ Lg PA F (plateaggregeringsf aktor) i 0,25% bovin serumalbumin i saltløsning. Tjuefire timer senere drepes dyrene med bar-biturat. Trakea eksponeres og kanyleres. 6 x 10 ml alikvo-ter med buffret modifisert Tyrode's løsning (sammensetning: NaHC03 11,9, NaCl 136,9, KC1 2,7, Na2HP04 0,4, glukose 5,6, EDTA 19,8, gelatin 0,1% vekt/volum, BSA 0,5% vekt/volum; pH 7,4 introduseres suksessivt og aspireres ved forsiktig sam-menpressing av lungene. Total fluidgjenvinning overskred normalt 80%. Cellesuspensjoner konsentreres ved lavhastig-hetssentrifugering og den resulterende cellepellet resus-penderes i 1 ml av Tyrode's løsning. Totale celletellinger gjøres ved å fortynne 10 \ il cellesuspens jon i 90 jil Turk's fluid. Differensialcelletellinger gjøres fra utstryk fik-sert i metanol (100%) og farget i Leishman-farge. En total på minst 500 celler per utstryk telles ved 1.000 gangers forstørrelse for å differensiere celletyper. Legemidler administreres i 7 dager som en vedvarende subkutan infusjon fra en implantert Alza-minipumpe slik at eksponering for PAF bare skjer etter en femdagers forhåndsbehandlings-periode med testforbindelsen(e).

5. Studier av gastriske effekter.

Effektene av forbindelsen av oppfinnelsen studeres og bra-dykininduserte kontraksjoner av den isolerte marsvinsileum. Vevet forhåndsbehandles med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene før de kontraktile responser til brady-kinin (i fravær eller nærvær av atropin 1 fj.M) .

Effektene av forbindelsene på gastriske ulcerasjoner studeres i rotten. Ulcerasjoner frembringes ved s.c. injeksjon av 30 mg/kg indometacin. Studiegrupper mottok testforbin-delser 100 jag/100 g kroppsvekt, p.o. 30 min før og 5 t etter indometacinadministrasjon. Reduksjonen av ulcerøst område måles (mm2) .

KJEMISK SYNTESE AV NYE FORBINDELSER. EKSEMPLER.

Syntesen av ketotifen, nor-ketotifen og (RS)-10-OH-ketotifen er blitt beskrevet av Waldvogel et al. (Heiv Chem Acta, 1976, 59: 866-877), sakens gjenstander inkorporeres her ved referanse.

De nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er av den generelle formel vist i tabell 1 under. Startforbindelsene for syntesene oppnås som beskrevet i Waldvogel et al.: Forbindelse (1) 4-(4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4, 5]cyklo-hepta[l, 2-b]tiofen-9-on.

Forbindelse (2) 4-(4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4, 5]cyklo-hepta[l, 2-b]tiofen-10-on.

Forbindelse (3) 4-(4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4, 5]cyklo-hepta[l, 2-b]tiofen.

Forbindelse (4) 4-(4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4, 5]cyklo-hepta[l, 2-b]tiofen-9,10-dion.

hvor

R er et medlem valgt fra gruppen bestående av hyd-roksy-Cc-6alkyl eller karboksy-Ci_6alkyloksy-Ci-6alkyl, og

—A—B— er en enhet som har formelen

—CO—CH2— (a)

—CH2—CH2— (c)

—CHOH—CH2— (d)

—CHOH—CHOH— (e)

—CH2—CHOH— (f)

eller

—CO—CO— (g)

Tabell 1. Nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 2, fremstilles ved behandling av startforbindelsen (1) med et 2-haloetanol, slik som 2-brometanol eller 2-kloretanol, i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumkarbonat i et løse-middel slik som N,N-dimetylformamid (DMF) med omrøring med eller uten varming for å forårsake reaksjon. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping blandes residuet med vann og ekstraheres med et organisk løsemiddel slik som kloroform, metylenklorid eller etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping kan produktet renses ved krystallisering fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol. Tilsvarende forbindelser hvor n=3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte, men ved anvendelse av co-haloalkoholer. X-(CH2) 3-6-OH, hvor X er klor eller brom.

Produktene kan konverteres til hydrokloridsaltene ved opp-løsning i en løsemiddelblanding slik som kloroform/dietyleter og tilsetning av en løsning med hydrogen klorid i dioksan. Inndamping av løsemidlene gir produktet som hydrokloridet.

Eksempel 2.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n0H og hvor

—A—B— har formelen —CH2—CO—, og hvor n = 2, ble fremstilt ved reaksjon av ett gram av forbindelse (2) med 2-kloretanol (3 ekvivalenter), kaliumkarbonat (3 ekvivalenter) og kaliumjodid (0,4 ekvivalent) i 10 ml dimetylformamid. Etter omrøring i fire dager ved romtemperatur ble løsemidlet inndampet in vacuo, residuet ble løst i kloroform (50 ml) og løsningen ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel med 5% metanol i klo-

roform som eluent. Produktet ble løst i kloroform/dietyleter, og en løsning av hydrogenklorid i dioksan ble til-satt. Løsemidlene ble dampet inn in vacuo etterlatende eksempel 2 (n = 2) som hydrokloridet. Utbytte: 0,87 g. Proton NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.

Eksempel 3.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CH2—, og hvor n = 2, fremstilles ved behandling av startforbindelse (3) med et 2-haloetanol, slik som 2-brometanol eller 2-kloretanol, i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumkarbonat i et løse-middel slik som N,N-dimetylformamid (DMF) med omrøring med eller uten varming for å forårsake reaksjon. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping blandes residuet med vann og ekstraheres med et organisk løsemiddel slik som kloroform, metylenklorid eller etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping, kan produktet renses ved krystallisering fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol. Tilsvarende forbindelser, hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte, med co-haloalkoholer, X- (CH2) 3-6-OH, hvor X er klor eller brom. Produktene kan konverteres til hydrokloridsaltene ved oppløsning i en løsemiddelblanding slik som kloroform/dietyleter og ved å tilsette en løsning av hydrogenklorid i dioksan. Inndamping av løsemidlene gir produktet som hydrokloridet.

Eksempel 4.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 2, ved behandling med enn haloeddiksyre. X-CH2COOH, hvor X = klor eller brom, i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumkarbonat i et løsemiddel slik som DMF med omrøring med eller uten varming for å forårsake reaksjon. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping, blandes residuet med vann, løsningen nøytraliseres til pH 5-6, og den vandige løsning ekstraheres med et organisk løsemiddel slik som kloroform, metylenklorid eller etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping, kan produktet renses ved krystallisering fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol. Tilsvarende forbindelser, hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—O-CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 3-6. Alternativt kan forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0— CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 2-6, syntetiseres i henhold til den generelle fremgangsmåte beskrevet under "eksempel 5", under.

Eksempel 5.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CO—, og hvor n = 2, ble fremstilt i to trinn. Det første trinn 1,9 g av forbindelse (2) behandlet med (2-kloretoksy)acetonitril (2 ekvivalenter) og kaliumkarbonat (2,4 ekvivalenter) i 10 ml i dimetylformamid. Etter omrøring i 4 dager ved romtemperatur ble løsemidlet dampet inn in vacuo og 10 ml vann ble til-satt til residuet.

Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med 3 x 10 ml porsjoner kloroform, kombinerte ekstrakter ble dampet inn og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel med 2% metanol i kloroform som eluent. Intermediatet, N-[(2-cyanometoksy) etyl]norketotifen (0,75 g) ble varmet i kon-sentrert saltsyre i 12 t. Løsemidlet ble dampet inn in vacuo og det rosa riset ble løst i metanol, behandlet to ganger med aktivert kull, filtrert og løsemidlet ble dampet inn in vacuo, og ga hydrokloridet av eksempel 5 (n = 2) som et rosa skum. Utbytte 0,71 g. Proton NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.

Eksempel 6.

Forbindelsene i tabell 1, hvor R —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CH2— og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CH2—, og hvor n = 2 ved behandling med en haloeddiksyre. X-CH2COOH, hvor X = klor eller brom, i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumkarbonat i et løsemiddel slik som DMF med omrøring med eller uten varming for å forårsake reaksjon. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping, dannes residuet med vann, løsningen nøytraliseres til pH 5-6, og den vandige løsning ekstraheres med et organisk løsemiddel slik som kloroform, metylenklorid eller etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemidlet ved inndamping, kan produktet renses ved krystallisering fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6 kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CH2—, og hvor n = 3-6. Alternativt kan forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CH2—, og hvor n = 2-6, syntetiseres i henhold til den generelle fremgangsmåten beskrevet under "eksempel 5".

Eksempel 7.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor

—A—B— har formelen —CHOH—CH2—, og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 2, ved behandling med natriumborhydrid i løsemiddel slik som etanol ved romtemperatur. Etter dekomponering av overskuddsreagens med aceton, fjernes løsemidlet ved inndamping og residuet krystalliseres fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol, med eller uten dietyleter. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6 kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH

og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 3-6.

Produktene kan konverteres til hydrokloridsaltene ved opp-løsning i en løsemiddelblanding slik som kloroform/dietyleter og ved å tilsette en løsning av hydrogenklorid i dioksan. Inndamping av løsemidlene gir produktet som hydrokloridet .

Eksempel 8.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CHOH—CH2—/ og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er

— (CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 2, ved behandling med natriumborhydrid i et løsemiddel slik som etanol ved romtemperatur. Etter dekomponering av overskuddsreagens med aceton fjernes løsemidlene ved inndamping, og residuet blandes med vann, løsningen nøytrali-seres med en syre slik som fortynnet saltsyre og ekstraheres med et løsemiddel slik som etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping krystalliseres residuet fra et løsemiddels slik som metanol eller etanol, med eller uten dietyleter. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CH2—, og hvor n = 3-6. Alternativt kan forbindelsene i tabell 1, hvor R er — (CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CHOH—CH2—, og hvor n = 2-6, syntetiseres i henhold til den generelle fremgangsmåte beskrevet under "eksempel 5".

Eksempel 9.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor

—A—B— har formelen —CH2—CHOH—, og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CO—, og hvor n = 2, ved behandling med natriumborhydrid i et løsemiddel slik som

etanol ved romtemperatur. Etter dekomponering av overskuddsreagens med aceton, fjernes løsemidlene ved inndamping og residuet krystalliseres fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol, med eller uten dietyleter. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er — (CH2)n0H og hvor —-A—B— har formelen —CH2—CO—, og hvor n = 3-6. Produktene kan konverteres til hydrokloridsaltene ved oppløsning i en løsemiddelblanding slik som kloroform/- dietyleter og ved tilsetning av en løsning med hydrogenklorid i dioksan. Inndamping av løsemidlene gir produktet som hydrokloridet.

Eksempel 10.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CHOH—, og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er

— (CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2— CO— og hvor n = 2, ved behandling med natriumborhydrid i et løsemiddel slik som etanol ved romtemperatur. Etter dekomponering av overskuddsreagens med aceton, fjernes løsemidlene ved inndamping og residuet blandes med vann, løsningen nøytraliseres med en syre slik som fortynnet saltsyre, og ekstraheres med et løsemiddel slik som etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping, krystalliseres residuet fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol, med eller uten dietyleter. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er — (CH2)n—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2—CO— og hvor n = 3-6. Alternativt kan forbindelsene i tabell 1, hvor R er — (CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CH2— CHOH— og hvor n = 2-6, syntetiseres i henhold til den generelle fremgangsmåte beskrevet under "eksempel 5".

Eksempel 11.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CO—, og hvor n = 2, fremstilles ved behandling av startforbindelse (4) med en 2-haloetanol, slik som 2-brometanol eller 2-kloretanol, i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumkarbonat eller et løse-middel slik som N,N-dimetylformamid (DMF) med omrøring med eller uten varming for å forårsake reaksjon. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping blandes residuet med vann og ekstraheres med et organisk løsemiddel slik som kloroform, metylenklorid eller etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping, kan produktet renses ved krystallisering fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6 kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte, men med co-haloalkoholer, X- (CH2) 3-6-OH, hvor X er klor eller brom.

Produktene kan konverteres til hydrokloridsaltene ved opp-løsning i en løsemiddelblanding slik som kloroform/dietyleter og tilsetning av en løsning med hydrogenklorid i dioksan. Inndamping av løsemidlene gir produktet som hydrokloridet .

Eksempel 12.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CO— og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CO—, og hvor n = 2, ved behandling med en haloeddiksyre, X-CH2COOH, hvor X = klor eller brom, i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumkarbonat i et løsemiddel slik som DMF med omrøring med eller uten oppvarming for å forårsake reaksjon. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping blandes residuet med vann, løsningen nøytraliseres til pH 5-6 og den vandige løsning ekstraheres med et organisk løsemiddel slik som kloroform, metylenklorid eller etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping kan produktet renses ved krystallisering fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol. Tilsvarende forbindelser hvor n = 3-6 kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen ^-CO—CO— og hvor n = 3-6. Alternativt kan forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CO—, og hvor n = 2-6, syntetiseres i henhold til den generelle fremgangsmåte beskrevet under "eksempel 5".

Eksempel 13.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0— CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CHOH—CHOH—, og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er — (CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CO—, og hvor n = 2, ved behandling med natriumborhydrid i et løsemiddel slik som etanol ved romtemperatur. Etter dekomponering av overskuddsreagens med aceton, fjernes løsemidlene ved inndamping og residuet krystalliseres fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol, med eller uten dietyleter. Tilsvarende forbindelser, hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er —(CH2)nOH og hvor —A—B— har formelen —CO—CO—.

Produktene kan konverteres til hydrokloridsaltene ved opp-løsning i en løsemiddelblanding slik som kloroform/dietyleter og ved tilsetning av en løsning av hydrogenklorid i dioksan. Inndamping av løsemidlene gir produktet som hydrokloridet.

Eksempel 14.

Forbindelsen i tabell 1, hvor R er —(CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CHOH—CHOH—, og hvor n = 2, fremstilles fra forbindelsen i tabell 1, hvor R er

— (CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO— CO—, og hvor n = 2, ved behandling med natriumborhydrid i

et løsemiddel slik som etanol ved romtemperatur. Etter dekomponering av overskuddsreagens med aceton fjernes løse-midlene ved inndamping, og residuet blandes med vann, løs-ningen nøytraliseres med en syre slik som fortynnet saltsyre og ekstraheres med et løsemiddel slik som etylacetat. Etter fjerning av det organiske løsemiddel ved inndamping krystalliseres residuet fra et løsemiddel slik som metanol eller etanol, med eller uten dietyleter. Tilsvarende forbindelser, hvor n = 3-6, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte fra forbindelsene i tabell 1, hvor R er — (CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CO—

CO—.

Alternativt kan forbindelsene i tabell 1, hvor R er — (CH2)n—0—CH2—COOH og hvor —A—B— har formelen —CHOH— CHOH—, og hvor n = 2-6, syntetiseres i henhold til den generelle fremgangsmåte beskrevet under "eksempel 5".

Den foreliggende oppfinnelse frembringer forbindelsene beskrevet over, inklusive isomerene av de racemiske forbindelser, og det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltet og solvater av de nye forbindelser.

De optisk aktive isomerer av forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved oppløsning av racematet ved å bruke konvensjonelle metoder slik som fraksjonell krystallisering av diastereomere salter med kirale syrer. Andre standardfremgangsmåter for oppløsning kjent for fagmannen inkluderer, men ikke begrenset til, krystallisasjon og kromatografi på et kiralt substrat og kan også anvendes. De optisk aktive isomerer av den foreliggende forbindelse kan også fremstilles ved stereoselektiv syntese.

Begrepene "farmasøytisk akseptable salter" eller "et farma-søytisk akseptabelt salt derav" refererer til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse inkluderer eddik, benzensulfon (benzylat), benzo, kamfersulfon, sitron, etan-sulfon, fumar, glukon, glutam, hydrobrom, hydroklorid, isetion, melke, malein, eple, mandel, metansulfon, slim, salpeter, pamoin, patoten, fosfor, p-toluensulfon, rav, svovel, vin og lignende. Hydrogenfumaratet er spesielt foretrukket.

Den foreliggende oppfinnelse frembringer også farmasøytiske sammensetninger, hvilke omfatter én eller flere forbindelser av oppfinnelsen, formulert sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. De farmasøytiske sammensetninger kan spesielt formuleres for oral administrasjon, konjunktival tildrypping, sublingval administrasjon, parenteral administrasjon, transdermal administrasjon, rektal administrasjon, bukal administrasjon eller for topisk administrasjon, eller for administrasjon ved inhalasjon, insufflasjon av pulver eller aerosol.

Farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres til mennesker eller andre pattedyr, oralt, sublingvalt, parenteralt, kutanøst, transdermalt, rektalt, bukalt, topisk, ved konjunktival tildrypping, eller som en oral eller nasal spray eller aerosol. Begrepet "parenteral" administrasjon inkluderer intravenøs, intraarterial, intra-muskulær, intraperitoneal, intrakutanøs, subkutanøs eller intraartikulær injeksjon og infusjon. Begrepet "transdermal" inkluderer anvendelsen av forskjellige anordninger ("plastere", etc.) som kan lette eller modifisere transpor-ten eller absorpsjonen av legemidlet gjennom huden.

Orale administrasjonsformer

Farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse for oral administrasjon av faste doseringsformer, inkluderer kapsler, granulater, piller, pulvere og tabletter. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelse blandes med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere (feks natriumcitrat, dikalsiumfosfat), fyll-materialer eller fyllstoffer (feks stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol, kiselsyre), bindemidler (feks karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrro-lidon, sukrose, akasie), fuktighetsbevarere (feks glyserol), løsningsregulerende midler (feks parafin), desinte-grasjonsmidler (feks agar-agar, kalsiumkarbonat, stivelse, alginsyre, silikater, natriumkarbonat), absorpsjonsakselle-ratorer (feks kvarternære ammoniumforbindelser), fuktemidler (feks cetylalkohol, glyserolmonostearat), absorbenter (feks, kaolin, bentonittleire), smøremidler (feks, talk, kalsiumstearat, magnesiumstearat), polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat) og/eller buffringsmidler.

Faste former av kapsler, drageer, granulater, piller og

tabletter kan ha belegg og/eller skall (feks enteriske belegg) kjent i det farmasøytiske formuleringsfaget. Sammensetningene kan også være laget for å frigjøre den aktive ingrediens(er) i en gitt del av det gastrointestinale system eller i en kontrollert frigivelse, langsom frigivelse eller på en forsinket frigivelsesmåte.

Sammensetningen kan også være laget for lymfatisk absorpsjon av den aktive ingrediens(er).

Den aktive forbindelse(r) kan også være mikroenkapsulert med én eller flere av de over nevnte eksipienter.

Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. Den flytende doseringsform kan også inneholde vanlig kjente fortynningsstoffer (feks vann, og andre løsemidler, oppløsende midler), emulgatorer (feks, etanol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzyl-alkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, butylenglykol, dimetylformamid, oljer, oleinsyre, glyserol, polyetylenglykoler, sorbitan fettestere og blandinger derav.

Ved siden av inerte fortynningsmidler kan de oral sammensetninger også inkluderer hjelpestoffer slik som fuktings-midler, emulgeringsmidler, suspensjonsmidler, søtnere eller smaksstoffer.

Suspensjoner kan inneholde én eller flere suspensjonsmidler kjent i det farmasøytiske formuleringsfag.

Topiske administråsjonsformer

(inklusive former for konjunktival tildrypping).

Sammensetninger for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer løsninger, suspensjoner, dråper, sprayer, salver og pulvere.

I tillegg til de terapeutisk aktive ingredienser kan sammensetningen av denne oppfinnelse for topisk okulær eller konjunktival administrasjon ytterligere omfatte forskjellige formuleringsingredienser, slik som antimikrobielle konserveringsmidler og tonisitetsmidler. Eksempler på egnede antimikrobielle konserveringsmidler inkluderer: benzalkoniumklorid, timerosal, klorbutanol, metylparaben, propylparaben, fenyletylalkohol, edetatdinatrium, sorbsyre, ONAMER M og andre midler, kjent for fagmannen. Slike konserveringsmidler vil, hvis de benyttes, typisk anvendes i en mengde fra 0,001 - 1,0 vekt%. Eksempler på egnede midler som kan benyttes for å justere tonisiteten eller osmolali-teten til formuleringene inkluderer natriumklorid, kalium-klorid, mannitol, dekstroseglyserin og propylenglykol. Slike midler, hvis de benyttes, anvendes i en mengde fra 0,1 - 10,0 vekt%. Sammensetningene er fortrinnsvis vandige og har en pH i området fra 3,5 - 8,0 og en osmolalitet i området fra 280 - 320 mmol per liter.

Som forstått av fagmannen kan sammensetninger formuleres i forskjellige doseringsformer egnet for topisk oftalmisk levering, inklusive løsninger, suspensjoner, emulsjoner, geler og nedbrytbare faste okulære innlegg.

Par en ter ale administras jonsf ormer

Farmasøytiske sammensetninger for parenterale injeksjoner inkluderer farmasøytisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og sterile pulvere for rekonstitusjon til sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner før anvendelse. Forskjellige vandige og ikke-vandige bærere, fortynnings-løsemidler og vehikler kan anvendes (feks, vann, etanol, glyserol, glykol), samt vegetabilske oljer (feks, oliven-olje), og organiske estere (feks etyloleat), eller blandinger derav. Fluiditet kan opprettholdes ved anvendelse av belegningsmaterialer slik som lecitin, ved å begrense partikkelstørrelse og ved å anvende surfaktanter.

Sammensetningene kan også inneholde hjelpestoffer slik som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dis-pergeringsmidler, antibakterielle midler, antifungale midler, isotonisitetsmidler og/eller absorpsjonsforsinkende midler. Absorpsjonsforlengende eller absorpsjonsbremsende effekter kan oppnås ved å injisere en krystallinsk eller amorf suspensjon med lav vannløselighet. Forsinket absorpsjon kan også oppnås ved å løse eller suspendere legemidlet i en oljevehikkel eller ved å bruke injiserbare depotformer (feks, mikroenkapsulerte matrikser av legemidlet i bio-degraderbare polymerer, slik som polyactid-polyglykolid, polyortoestere, polyanhydrider) eller ved å bruke forskjellige typer liposomer eller mikroemulsjoner for å holde legemidler. Formuleringer for injeksjon kan steriliseres ved forskjellige fremgangsmåter.

Rektale administrasjonsformer.

Sammensetninger for rektal administrasjon er fortrinnsvis stikkpiller.

Bukkale administrasjonsformer.

Sammensetninger for bukkal administrasjon er fortrinnsvis tannpastaer, munnvann, sublingvale preparater, tyggegummi, etc.

Sublingvale administrasjonsformer.

Forskjellige galeniske formuleringer kan anvendes: konsen-trerte løsninger eller suspensjoner av legemidlet kan appliseres sublingvalt ved forskjellige dråpeanordninger; forskjellige aerosolanordninger kan anvendes for å spraye legemidlet på de orale mucus membraner; spesielt lagde hur-tigoppløsende tabletter, kapsler eller pulvere kan også anvendes for hurtig levering av hele dosen.

Transdermale administrasjonsformer.

Sammensetninger for transdermal administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer forskjellige kjente plastre, bandasjer, etc.

Oral eller nasal spray eller dråpeadministråsjon.

Sammensetninger for orale eller nasale sprayer eller dråper kan være i form av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere og kan lages for nasal, bukal, bronkial/pulmonær og/eller gastrisk absorpsjon av legemidlet.

Terapeutiske dosenivåer.

De faktiske dosenivåer av aktive ingredienser i de farma-søytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan varieres for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Således varierer legemiddelmengden anvendt og kan avhenge av faktorer slik som administrasjonsform, sykdommens alvor-lighet, doseringsfrekvens, etc. For anvendelse som medisinering av pasienter som lider av benigne luftveis- eller bronkialforstyrrelser (slik som astma, bronkitt, etc.) anvendes orale doser av forbindelsen av denne oppfinnelse ved dosenivåer fra 0,5 mg til ca 200 mg, fortrinnsvis fra 0,5 mg til 10 mg. 1-4 ganger daglig til en pasient som veier 60 kg. Den daglige dose kan økes eller senkes avhen-gig av forskjellige faktorer, feks pasientens vekt og syk-domsstatus.

Eksempelvis anvendes, for anvendelse som medisinering til pasienter som lider av allergisk konjuktivitt orale doser av forbindelsen av denne oppfinnelse ved dosenivåer fra 0,1 mg til ca 100 mg, fortrinnsvis fra 0,2 mg til 10 mg 1-4 ganger daglig til en pasient som veier 60 kg. For pasienter som lider av sesongmessig allergisk konjunktivitt strekker konsentrasjonen av norketotifenløsning for tildrypping til den konjunktivale sekk rangerer fra 0,01% til 2,0%, fortrinnsvis 0,02% til 1,0%. Frekvensen og mengden av doserin-gen vil bestemmes av legen basert på forskjellige kliniske faktorer, slik som feks vekten og alvorligheten av sykdom-men til pasienten. Anvendelsen vil typisk omfatte topisk applikasjon av én til to dråper (eller en mengde av en fast eller semifast doseringsform) til det berørte øye 1-4 ganger per dag.

Oral enhetsdoseringsformulering.

Den aktive ingrediens (i dette eksempel, forbindelsen fra eksempel 5, hvor n = 2) blandes med laktosen og cellulosen inntil en uniform blanding oppnås. Fargen tilsettes og blandes ytterligere. Til slutt blandes kalsiumstearaten inn og den resulterende blanding presses til tabletter ved å bruke et 7 mm (9/32") grunt konkavt stempel. Tabletter av andre styrker kan fremstilles og endre forholdet av aktiv ingrediens til eksipientene eller til den endelige vekt av

tabletten.

Oppfinnelsen frembringer fremgangsmåter for behandlingen og/eller profylaksen av alle former for bronkial astma, allergisk bronkitt, multisystemallergier, allergisk rhinitt og allergiske hudforstyrrelser hos pattedyr, slik som mennesker, mens de sedative bieffekter og andre toksiske manifestasjoner av ketotifen unngås. Disse fremgangsmåter omfatter å administrere til pattedyret som og/eller profylakse, effektive mengder av minst én forbindelse av oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Denne oppfinnelse frembringer også fremgangsmåter for ko-administrasjon av én eller flere forbindelser av oppfinnelsen med adrenerge beta-reseptoragonister, inklusive, men ikke begrenset til, albuterol, terbutalin, fenoterol, formoterol eller salmeterol, og eliminerer eller senker derav bronkial hyperaktivitet som kan induseres ved beta-agonistterapien.

Oppfinnelsen frembringer også fremgangsmåter for ko-administrasjon av en forbindelse av denne oppfinnelse med andre midler eller legemidler som forårsaker bronkial hyperaktivitet, inklusive, men ikke begrenset til, adrenerge beta-reseptorblokkerende midler eller cyklooksogenaseinhibito-rer, og eliminerer eller senker derved den bronkiale hyperaktivitet som induseres ved slik terapi.

Denne oppfinnelse frembringer fremgangsmåter for behandling og/eller profylakse av former for okulære sykdommer slik som allergisk konjunktivitt eller allergisk keratitt og inflammatoriske sykdommer slik som blefaritt, konjunktivitt, episkleritt, skleritt, keratitt, anterior uveitis, posterior uveitis, endoftalmitt, optisk neuritt, kranial arteritt, sympatisk oftalmi hos pattedyr, slik som mennesker, mens okulær irritasjon, sedative effekter og andre toksiske manifestasjoner av ketotifen og steroider unngås. Disse fremgangsmåter omfatter å administrere til pattedyr som trenger slik behandling og/eller profylakse, effektive mengder av en forbindelse av denne oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Denne oppfinnelse frembringer også fremgangsmåter for ko-administrasjon av en forbindelse av denne oppfinnelse, med minst ett legemiddel av de følgende klasser: okulære anti-hypertensive midler, adrenerge agonister eller antagonis-ter, antibakterielle midler, antivirale midler, steroider, cyklooksygenaseinhibitorer, leukotrienantagonister, lipok-sygenaseinhibitorer og andre okulære terapeutiske remedier. Spesielt sørger den foreliggende oppfinnelse for ko-administrasjon av en forbindelse av denne oppfinnelse med oftalmiske dekongestanter, slik som feks fenylefedrin, nafazolin, tetrahydrozolin eller med antibakterielle midler slik som bacitracin, neomycin og polymyxin.

Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for administrasjon av en forbindelse av denne oppfinnelse sammen med kirurgiske prosedyrer for å minimalisere inflammasjon eller irritasjon og forbedre den post-kirurgiske helingsproses-sen.

Denne oppfinnelse frembringer fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av former for gastroenterologiske sykdommer slik som hypersekretoriske syndromer inklusive Zollinger-Ellisons syndrom, gastrisk irritasjon, enteritt, gastriske eller duodenale sår, syrefordøyelsesbesvær, hals-brann eller uønsket magesyresekresjon. Disse fremgangsmåter omfatter å administrere til pattedyret som trenger slik behandling og/eller profylakse, effektive mengder av en forbindelse av denne oppfinnelse eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

EKVIVALENTER

Fagmannen vil anerkjenne, eller være i stand til å skaffe seg kjennskap til, uten å bruke mer enn rutineeksperimen-tering, mange ekvivalenter til de spesifikke utførelser av oppfinnelsen beskrevet her. Slike ekvivalenter inkluderer den terapeutiske anvendelse av en enkelt isomer og en sammensetning inneholdende den samme, mens bieffektene som ligger i den tilsvarende isomer(ene) unngås. Slike ekvivalenter inkluderer også tallrike farmasøytisk akseptable saltformer, feks sulfat, hydrobromid, hydroklorid, dihydro-klorid, fumarat, metansulfonat, hydroksynaftoat eller hvor passende én eller andre av hydratformene derav, se Merck Index 11. utgave (1989) nummer 9089, 209, 3927, 4628, 8223, 5053, 5836, 8142, 2347, 7765, 1840, 9720, 7461, 1317, 4159 og 963 og referanser resultert deri og Am. Rev. Resp. Dis. 1988, 137: (4;2/2) 32. Slike ekvivalenter inkluderer også ko-administrasjonen av minst én forbindelse av den foreliggende oppfinnelse med ethvert annet legemiddel som anvendes for å bekjempe sykdommer hos pattedyr, nevnt i dette doku-ment. Den medisinske fagmann kan også forstå at høyere eller lavere doser enn dem indikert her kan være foretrukket og dosene kan gis mer eller mindre hyppig enn foreslått her. Den farmakologiske fagmann vil forstå at forbindelsene av oppfinnelsen, som har visse farmakologiske egenskaper (slik som antihistaminaktivitet på forskjellige reseptor-typer, PAF-antagonistisk aktivitet, mastcellestabiliserende aktivitet, etc.) kan være nyttige for andre indikasjoner enn de oppramset her. Slike indikasjoner er ekvivalenter

til de spesifikke utførelser av oppfinnelsen beskrevet her.

Fagmannen vil forstå at ved å bruke en enkel isomer (euto-mer) av enhver av de racemiske forbindelser av oppfinnelsen eller norketotifen eller 10-OH-norketotifen, er det mulig å unngå bieffekter som ligger i den andre isomer. Slike bieffekter kan inkludere feks kardiovaskulære bieffekter, slik som feks kardiodepresjon, eller CNS bieffekter, slik som feks sedative effekter. Alle ekvivalenter er ment å være inkludert i den foreliggende oppfinnelse.

Claims

1. Forbindelse karakterisert ved at den har formelen: inklusive stereokjemisk isomere former derav og farmasøy-tisk akseptable salter derav, hvor: R er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydroksyC2-6alkyl og karboksyCi_6alkyloksyCi-6alkyl, og —-A—B— er en enhet som har formel —CO—CHz— (a) —CH2—CH2— (c) —CHOH—CH2— (d) —CHOH—CHOH— (e) —CH2—CHOH— (f) eller —CO—CO— (g) .

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at —A—B— har formelen —CH2—CO— eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er —(CH2)nOH, og hvor —A—B— har formelen —CH2—CO—, og hvor n er 2 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er —(CH2)n—0— (CH2)n—COOH, og hvor —A—B— har formelen —CH2—CO—, og hvor n er 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Farmasøytisk sammensetning effektiv for å forhindre eller behandle allergiske forstyrrelser, så som allergisk rhinitt, bronkitt, urticaria, atopisk dermatitt og enteritt, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

6. Farmasøytisk sammensetning effektiv for å forhindre eller behandle okulære forstyrrelser, anterior uveitis, blefaritt, konjunktivitt, kranial arteritt, endoftalmitt, episkleritt, keratitt, keratokonjunktivitt, optisk neuritt, posterior uveitis, retinopati og skleritt, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1 - 4.

7. Farmasøytisk sammensetning for å forhindre eller behandle respirasjonsforstyrrelser, så som kronisk obstruktiv pulmonærsykdom (COPD), astma, hoste og bronkitt, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

8. Farmasøytisk sammensetning for å forhindre eller behandle glattmuskelhyperaktivitet, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

9. Farmasøytisk sammensetning for å forhindre eller behandle gastrointestinale forstyrrelser, så som hypersekre-torisk syndrom, Zollinger-Ellisons syndrom, gastrisk irritasjon, enteritt, magesår, syrefordøyelsesbesvær og hals-brann, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

10. Farmasøytisk sammensetning som administreres til et pattedyr ved inhalasjon, eller ved konjunktival tildrypping, eller ved nasal insufflasjon eller ved parenteral, transdermal, bukkal, rektal, sublingval, nasal, topisk eller oral administrasjon, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

11. Farmasøytisk sammensetning for en forsinket, utvidet eller på annet vis kontrollert frigivelse, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

12. Farmasøytisk sammensetning mot okulære forstyrrelser som administreres ved konjunktival tildrypping av en løs-ning inneholdende fra ca. 0,01% til 2,0%, 1-4 ganger daglig, karakterisert ved at sammensetningen inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1-4.

13. En fast, semi-fast, flytende, suspensjon, aerosol eller transdermal farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et bærersystem.

14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, sammen med en eller flere legemidler av klassen bestående av allergiske, antibakterielle midler, anti-inflammatoriske midler, decongestanter, vasokonstriktorer, vasodilatorer, hosteundertrykkere og ekspektorantia.

15. Farmasøytisk sammensetning for topisk administrasjon til et pattedyrs øye, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, sammen med en eller flere legemidler av klassen bestående av kolinergiske midler, anti-muscarinmidler, kolinesteraseinhibitorer, adrenerge beta-reseptorblokker-ingsmidler, antibakterielle midler, sympatomimetika, kar-bonanhydraseinhibitorer, anti-inflammatoriske midler, decongestanter, astrigenter, viskositetsjusterende substanser og topisk anestesi.