NO310276B1 - Intranasal antimigrenesammensetning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende en antimigreneforbindelse med formel (I) og chitosan, hvilken er spesielt egnet for intranasal administrasjon, en fremgangsmåte ved fremstilling av slike sammensetninger og en nasal sprayanordning.

WO 93/17017, publisert 2 september 1993, beskriver forbindelser med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og de stereokjemiske isomere former derav, hvilke har selektive vasokonstriktive egenskaper.

Blant forbindelsene med formel (I) ble (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1, 3-propandiamin og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav angitt som de foretrukne forbindelser.

In vitro og in vivo dyreeksperimenter har vist at N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin innehar kraftige vasokonstriktive egenskaper. Den arterielle vasokonstriktorrespons oppstår ved agonistisk aktivering av 5-HT-l-lignende resept-orer. Siden altfor stor cerebral vasodilatasjon spiller en rolle ved migrene har N-[ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) -1,3-propandiamin en akutt innvirkning på migrene i kraft av sine vasokonstriktorvirkninger på de cerebrale arterier.

Den farmasøytiske sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelse er videre særpreget ved trekkene som fremgår av krav l's karakteriserende del.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan med letthet erholdes ved å behandle baseformen med sådanne egnete syrer som uorganiske syrer, for eksempel hydrohalogensyrer, for eksempel saltsyrer, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel edikksyre, propansyre, hydroksyedikk-syre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-buten-disyre, 2-hydroksybutandisyre, 2, 3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksysyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Motsatt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydratene og løs-ningsmiddel-addisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er istand til å danne. Eksempler på sådanne former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Foretrukne syreaddisjonssaltformer er hydrokloridet, spesielt dihydrokloridet.

Skjønt oral administrasjon av en medisin generelt anses som mest bekvem, medfører denne rute spesielle problemer når en medisin administreres, spesielt en antimigrenemedisin, til pasienter som lider av et migreneanfall. Migrenepasienter føler seg ofte kvalme, hvilket noen ganger resulterer i kraftig oppkast, og dette hemmer den orale administrasjon av antimigrenemedisinen. Vellykket oral administrasjon av noen antimigrenesubstanser kan også vanskeliggjøres ved at den er mottakelig for spaltning av det sure miljø i maven og av den nedbrytende aktivitet av noen enzymer i det gastrointestinale system. Andre ulemper med den orale rute kan være at absorpsjonen ofte er dårlig på grunn av gass-troparese og utstrakt første gangs eliminering i leveren (hepatisk første-passasjevirkning), hvorved en forbindelse omdannes i leveren til en metabolitt som er mer egnet for ekskresjon. I tillegg til bekvem administrasjon er det essentielt for en effektiv behandling av et migreneanfall at virkningen av medisinen begynner øyeblikkelig, eller i det minste meget hurtig etter administrasjonen. Således ville en måte å sette medisinen direkte inn i blodstrømmen være velegnet for administrasjonen av en antimigrenemedisin. En åpenbar måte å gjøre det på er å injisere løsning av medisinen enten intravenøst, intramuskulært eller subku-tant. Imidlertid gjør den følgende smerte, risikoen for infeksjon, den vanskelige prosedyre med egen administrasjon og potensialtet for lav pasienttilslutning slik parenteral administrasjon uønsket.

Antimigreneforbindelsene med formel (I) absorberes dårlig, og de har en tilbøyelighet til hepatisk første-passasje-virkning .

Intranasal administrasjon synes å være et attraktivt alter-nativ, fordi gastrointestinal nedbrytning og hepatisk førstegangsvirkning unngås, og det er muligheter for bekvem og enkel egen administrasjon. Imidlertid står personen som er trenet i faget for farmasøytiske formuleringer overfor problemet med fremstilling av en sammensetning som tillater intranasal administrasjon av en forbindelse med formel (I) og samtidig opprettholdelse av aktiviteten av den aktive ingrediens. Videre er høy biotilgjengelighet, hurtig innvirkning og mangel på negative bivirkninger på grunn av intranasal administrasjon nødvendige for nevnte sammensetning.

Det ble funnet at sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og chitosan eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav løser disse problemer.

US 4,946,870 beskriver leveranse-systemer omfattende chito-soniumpolymerer og kovalente chitosanderivater, hvilke tilveiebringer en ikke-irriterende substansiell gassgjen-nomtrengelig film som avleverer den aktive ingrediens topisk. WO 90/09780, publisert 7 september 1990, beskriver anvendelsen av en polykationisk substans såsom chitosan, for å fremme absorpsjonen av materialer med høy molekylvekt, såsom proteiner og peptider, gjennom mukosale over-flater, såsom vagina, colon eller det nasale hulrom. WO 93/15737, publisert 19 august 1993, beskriver sammensetningen for nasal administrasjon av et antall spesifikke polare metabolitter av opioide analgesiske midler omfattende absorpsjonsfremmende midler, såsom chitosan.

Sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra teknikkens stand ved at antimigreneforbindelsen (som ikke er et protein eller et peptid) leveres på syste-misk måte og med en frigivelsesprofil som er egnet til å gi hurtig lindring til antimigrenepasienter.

Chitosan er delvis deacetylat-chitin, eller poly-N-acetyl-D-glukosamin. Kilden for chitin er vanligvis krabbeskall eller rekeskall. Den generelle formel for chitosan er (CgH^C^N),!. De interessante farmasøytisk akseptable saltformer av chitosan er hydrokloridet, lactatet, glutamatet, maleatet, acetatet, formiatet, propionatet, malatet, ma-lonatet, adipatet, succinatet og nitratsalter. Foretrukne akseptable saltformer av chitosan er hydrokloridet, lactatet, glutamatet, maleatet og acetatsaltet.

Forskjellige gradering av chitosan kan angis avhengig av deacetylasjonsgraden. Nevnte deacetylasjonsgrad av chitosan kan variere fra 4 0% opptil 90%. Deacetylasjonsgraden av chitosan ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt mer enn ca 70%, og fortrinnsvis mer enn ca 80%.

En annen viktig parameter vedrørende chitosan er dets molekylvekt. Som et mål på molekylvekten anvendes visko-siteten av en 1% i løsning i 1% i edikksyre i vann. Den foretrukne molekylvekt i henhold til foreliggende oppfinnelse resulterer i en viskositet varierende fra 10-300 mPa-s, spesielt fra 20-200 mPa-s, mer spesielt fra 50 mPa•s -100 mPa-s. Når man anvender chitosan med en molekylvekt resulterende i en viskositet av en 1% løsning 1% i edikksyre vann som er lavere enn 10 mPa-s, anses den absorp-sjons f remmende virkning av chitosan å bli sterkt redusert. Når man anvender chitosan med en molekylvekt som resulterer i en viskositet i en 1% i løsning i 1% i edikksyre i vann som er høyere enn 200 mPa-s, blir den resulterende slutt-sammensetning umulig å sprøye med konvensjonelle spray-innretninger.

Mengden av chitosan eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav i sammensetningen varierer fra 0,l%-5% (w/w), spesielt fra 0,l%-2% (w/w), særlig fra 0,3%-0,7% (w/w), og fortrinnsvis er den ca 0,6% (w/w).

Hvis ønsket kan andre forsterkere innbefattes i sammensetninger ifølge oppfinnelsen, såsom for eksempel fosfo-lipider, for eksempel fosfatidylglycerol eller fosfatidyl-koliner; eller lysofosfatidylderivater, for eksempel lysol-ecitin, lysofosfatidyl-etanolamin, lysofosfatidylklorin, lysofosfatidylglycerol, lysofosfatidylserin, lysofosfat-indisyre. Geleringsmidler eller viskositetsøkende substan-ser kan tilsettes. Chitosanet kan formuleres som mi-krosfærer med eller uten albumin.

Mengden av aktiv ingrediens kan variere fra 0,1%-10% (w/w), interessante sammensetninger omfatter fra 0,l%-8% (w/w), mer interessante sammensetninger omfatter fra 0,5%-4% (w/w) av den aktive ingrediens, spesielle sammensetninger omfatter fra 0,5%-2,5% (w/w) av den aktive ingrediens, og foretrukne sammensetninger omfatter ca 1,25% (w/w) av aktiv ingrediens.

Foreliggende sammensetning kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler valgt fra kvaternære ammonium-salter, såsom lauralkoniumklorid, benzalkoniumklorid, benzododeciniumklorid, cetylpyridiumklorid, cetrimid, domifenbromid; alkoholer, såsom benzylalkohol, klorbutanol, o-cresol, fenyletyl-alkohol; organiske syrer eller salter derav såsom benzosyre, natriumbenzoat, kalsium-sorbat, parabener; eller kompleks, dannende midler såsom EDTA.

Mengden av konserveringsmidler kan variere fra 0,001% -0,1%

(w/w). Foretrukne sammensetninger omfatter ca 0,01% (w/w) av en eller flere konserveringsmidler.

Sammensetningen kan videre omfatte en passende syre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, melkesyre, glutaminsyre, maleinsyre, edikksyre, maursyre, propionsyre, eplesyre, malonsyre, adipinsyre, ravsyre eller salpetersyre for å danne en passende syreaddisjonssalt form av chitosan.

En foretrukken syre er glutaminsyre, som således danner chitosanglutamat. Det ble funnet at sammensetningen omfattende chitosanglutamat var foretrukket utfra et toleranse-synspunkt. Toleranse er en parameter for å indikere man-gelen på mindre negative virkninger, såsom irritasjon, dårlig smak og lignende.

Mengden av syren kan variere fra 0,01%-4% (w/w). Foretrukne sammensetninger omfatter ca 0,4% (w/w) av nevnte syre.

Tonisitetsregulerende midler såsom natriumklorid, glukose, dekstrose, mannitol, sorbitol, laktose og lignende kan også tilsettes. Mengden av dem er avhengig av konsentrasjonen av de andre eksipienser. Sammensetningens tonisitet bør være tilnærmelsesvis lik blodets tonisitet.

Hovedmengden av sammensetningen er vann, fortrinnsvis avmineralisert vann.

pH-området i hvilket chitosan eller dets salt er oppløse-lig, avhenger av deacetylasjonsgraden av chitosanet. Jo mindre deacetylasjonsgraden av chitosanet er, jo høyere kan pH-verdien være ved hvilken chitosanet forblir oppløselig.

pH-verdien i sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere fra 3,0 til 10, pH-verdien i sammensetningen omfattende den foretrukne form av chitosan kan variere fra 3,0 til 7,0. Det mer interessante pH-området for sammensetningen er fra 4,0 til 6,0. Det foretrukne pH-området er mellom 4,0 og 5,5. Når pH-verdien er for høy, dvs pH er høyere enn ca 7, blir sammensetningen omfattende den foretrukne form av chitosan uklar. I alkaliske media blir chitosan, spesielt den foretrukne form av chitosan, uløselig. En pH-verdi under 3 kan forårsake nasal irritasjon.

Foreliggende sammensetninger kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens, chitosanet og de andre eksipienser i vann.

Et viktig trekk i foreliggende intranasale sammensetning er dets sprøybarhet, dvs sammensetningens evne til å danne en aerosol. Denne evnen avhenger hovedsakelig av sammensetningens viskositet. Når sammensetningen er altfor viskøs, vil det ikke være mulig å danne en spray. Sammensetningen vil danne store dråper, eller den kan danne en stråle når man anvender spray-innretningen, hvilken resulterer i høy konsentrasjon av den aktive ingrediens på et lite område i det nasale hulrom. Sådanne høye lokale konsentrasjoner forårsaker vanligvis irritasjon. Det er et annet aspekt i denne oppfinnelse at den foreliggende oppfinnsomme sammensetning har den riktige viskositet. Den kan sprayes, og likevel blir de små dråpene liggende i dråpeform i det nasale hulrom til å sørge for god tilgjengelighet. Viskosi-teten i løsningen kan variere opptil 50 mPa-s.

Sammensetningen kan klebe seg til mucosa, i det minste i en viss utstrekning, og dette kan underlette retensjoner av sammensetningen i mucosa og/eller forsterke absorpsjonen av den aktive ingrediens.

Sammensetningen kan administreres via den nasale rute under anvendelse av en nasal spray-innretning, en aerosolboks under trykk eller en enkel dryppeanordning. For å unngå overdosering og av hygieniske grunner er en enkeltdoserende nasal sprayanordning foretrukket.

Et ytterligere aspekt i oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av ovennevnte sammensetning som en medisin, spesielt anvendelse for fremstilling av medikament for å behandle pasienter som lider av migrene. Således tilveiebringes en metode for å behandle en pasient som lider av migrene ved å administrere en intranasal sammensetning.

Eksperimentell del

Eksempel 1

Chitosan (160 mg) ble suspendert i avmineralisert vann. Melkesyre (80 mg) ble tilsatt under omrøring inntil en klar oppløsning ble erholdt. Benzalkoniumklorid (2 mg) ble også tilsatt. pH-verdien i løsningen ble brakt til 5,5 ved å tilsette en 0,01 N løsning av natriumhydroksyd. Den aktive ingrediens, dvs N-[(3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl) me-tyl] -N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin -dihydroklor id ble oppløst i den omrørte oppløsning. Avmineralisert vann ble tilsatt for å erholde et sluttvolum på 20 ml. Natriumklorid ble tilsatt inntil løsningen ble isotonisk med blod.

Løsningen lagres i små flasker på ca 150 fil. Disse små flasker ble laget slik at de passet inn i en enkeltdoserende sprayanordning som leverer ca 100 fil løsning.

I eksemplene i det følgende betyr "Aktiv Ingrediens" (-)-(R)-N -[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin-dihydroklorid.

Eksempel 2

En testformulering med følgende sammensetning ble fremstilt i henhold til en analog fremstillingsmetode som beskrevet i eksempel 1

pH-verdien for ovenstående løsning er 5,5±0,5.

Eksempel 3

Et randomisert, overkryssende forsøk med dobbelt-blind prøve ble satt opp for friske frivillige personer i løpet av fire behandlingsdager. Alle frivillige (n=8) deltok i de fire seksjoner av forsøket der ovennevnte formulering ble testet. Hver behandlingsdag fikk de frivillige en enkelt intranasal administrasjon av 1 mg av en formulering av

(-)- (R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamindihydro-

klorid som beskrevet i eksempel 1. Enkeltdoserende nasale sprayanordninger i en konsentrasjon av 10 mg/ml, som gav et volum på 100 fil pr. spray, ble anvendt. Sammensetningen ble administrert til de frivillige som en enkelt spray i et nesebor. Blodprøver blir tatt i 24 timer for farmakokine-tisk analyse. Venøse 10 ml blodprøve for medisin analyse ble tatt 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240 og 360 minutter og 24 timer etter medisin administrasjonen. Blodprøvene ble overført til hepariniserte rør og sentrifugert innen 3 0 minutter etter prøvetakingen. Separert plasma ble overført til polystyrenrør som var merket med forsøksnummeret, saksnummeret og initialene, tiden og datoen for prøvetak-ingen .

Konsentrasjonene av (-)-(R)-N-[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin-dihydroklorid ble bestemt ved radio-immuno-assay.

En gjennomsnittlig biotilgjengelighet på ca 35% ble funnet på basis av ovennevnte eksperiment. (Biotilgjengelighet i prosent er definert som mengden av aktiv ingrediens som finnes i blodplasma etter intranasal administrasjon av den aktive ingrediens sammenlignet med mengden av aktiv ingrediens i blodplasma etter intravenøs administrasjon.)

Eksempel 4

En formulering innbefattende lysofosfatidylklorin ble fremstilt i henhold til en analog fremstillingsmetode som beskrevet i eksempel 1

pH-verdien for ovenstående løsning er 5,5±0,5.

Eksempel 5

Følgende sammensetninger ble også fremstilt ifølge frem-stillingen som beskrevet i eksempel 1.

Sammensetninger 2 til 7 viser alle en passende frigivelsesprofil og biotilgjengelighet.

Claims (8)

1. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter: (a) 0,1% til 10% (vekt/vekt) av en forbindelse med formel (I) , et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav; (b) 0,1% til 5% chitosan eller en farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt-form derav, med en deacetyliseringsgrad som strekker seg fra 40% opp til 90%; (c) vann; og (d) andre farmasøytisk akseptable eksipienser; hvori sammensetningen har en pH som strekker seg fra 3, 0 til 10 og en viskositet som strekker seg opp til 50 mPa.s.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelse er (R) -N- [3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl] -N' -(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) -1, 3-propandiamin-dihydroklorid.

3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at pH-verdien i sammensetningen varierer fra 3,0-7,0.

4. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at deacetylasjonsgraden i chitosanet anvendt i sammensetningen er mer enn ca 70%.

5. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt-form av chitosan er hydroklorid, laktat, glutamat, maleat, acetat, format, propionat, malat, malonat, adipat, succinat eller nitrat.

6. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt-form av chitosan er chitosanglutamat .

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning som krevet i krav 1, karakterisert ved at den aktive ingrediens, chitosanet og de andre eksipienser blandes grundig.

8. Nasal sprayanordning karakterisert ved at den inneholder en sammensetning som krevet i krav 1.