[go: up one dir, main page]

NO306979B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi Download PDF

Info

Publication number
NO306979B1
NO306979B1 NO903532A NO903532A NO306979B1 NO 306979 B1 NO306979 B1 NO 306979B1 NO 903532 A NO903532 A NO 903532A NO 903532 A NO903532 A NO 903532A NO 306979 B1 NO306979 B1 NO 306979B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
carboxylic acid
carbethoxy
atoms
Prior art date
Application number
NO903532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903532D0 (no
NO903532L (no
Inventor
Wolfgang Linz
Bernward Schoelkens
Wolfgang Scholz
Gabriele Wiemer
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Volker Teetz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6386970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO306979(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO903532D0 publication Critical patent/NO903532D0/no
Publication of NO903532L publication Critical patent/NO903532L/no
Publication of NO306979B1 publication Critical patent/NO306979B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
  • Crucibles And Fluidized-Bed Furnaces (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Element Separation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulær hypertrofi og/eller hyperplasi og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den
angiotensin-konverterende-enzymhemmeren med formel (I)
der
n = 1 eller 2,
R = hydrogen,
Cl_8-alkyl,
C2_6-alkenyl,
C3_g-cykloalkyl,
c6-12- ar>yl,
som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^_4)-alkyl, (C1-4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro,
amino, aminometyl, ( C^_^)-alkylamino, di-(C^_4)-alkyl-amino, (C^_4)-alkanoylamino , metylendioksy, karboksy,
cyano og/eller sulfamoyl,
Ci_4~alkoksy,
c6-i2-aryloksy
som kan bli substituert som beskrevet ovenfor for aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk heteroaryloksy med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer kan være svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer kan være nitrogen som kan være substituert som beskrevet over for aryl,
amino-(Ci_4)-alkyl,
(<c>l-4)-alkanoylamino-(Ci_4)-alkyl,
(^7-13)-aroylamino-(C^_4)-alkyl,
(cl-4)-alkoksykarbonylamino-(C^_4)-alkyl,
(<c>6-12)-ary1-(<c>i-4)-alkoksykarbonylamino-(C1_4)-alkyl, (<c>6-12)-aryl-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl, (C1_4)-alkylamino-(C1_4 )-alkyl,
di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl,
guanidino-(C^_4)-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
(<C>i_4)-alkyltio,
(C1_4)-alkyltio-(C1_4)-alkyl,
(C6-l2)-aryltio-(cl-4)-alkyl,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, (C6_12)-aryl-( C1_^)-alkyltio,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,
karboksy-(C^_4)-alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-(Ci_4)-alkyl,
(<c>l-4)-alkoksykarbonyl-(Ci_4)-alkyl,
(c6-12)-aryloksy-(C1_4)-alkyl,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, eller (C^.^g)-aryl-(C1_4)-alkoksy,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,
R<*>betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer,
(<C>3_9)-cykloalkyl-(C1_4)<->alkyl,
(C5_g)-cykloalkenyl-(C1_4)-alkyl,
eventuelt delhydratisert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert som beskrevet ovenfor for R, (<c>6-12)"ary1-(<c>l-4)-alkyl eller (C7_13)-aroyl-(C1eller Cgj-alkyl, som begge kan være substituert som den foranstående aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk, eventuelt delhydratisert heteroaryl med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, som kan være substituert som den foranstående aryl, eller betyr
eventuelt beskyttede sidekjeder av en naturlig forekommende a-aminosyre R<1->CH(NH2)-COOH,
R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer, di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl,
(<c>l-5)-alkanoyloksy-(C1_4)-alkyl,
(cl-6)-alkoksykarbonyloksy-(C^_4)-alkyl, (c7-13)-ar°yloksy-(cl-4)<->alkyl,
(<c>6-12)-aryloksykarbonyloksy-(C1_4)-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer,
(c6-12)-ary1-(cl-4)-alkyl,
(C3_g )-cykloalkyl eller
(<C>3_g)-cykloalkyl-(C1_4)<->alkyl,
og der
R<4>og R<5>sammen med de bærende atomene står for et eventuelt substituert system fra rekken tetrahydroisokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]-pyrrol, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyklo[2,2,l]hep-tan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin], 2-azatricyklo[4,3,0,1 6 ' 9 ]dekan, dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol, oktahydroisoindol, oktahydrocyklo-penta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol og 2-azabicyklo[3,1,0]heksan som aktiv bestanddel,
blandes med konvensjonelle bærere som gelatin eller vann og efter tilsetning av eventuelle hjelpe- og tilsetnings-stoffer forarbeides ved galeniske metoder som tørking og oppmaling henholdsvis filtrering til ønskede faste eller flytende administreringsformer.
Som ringsystemer kommer særlig en fra den følgende gruppe i betraktning: tetrahydroisokinolin (A); dekahydroisokinolin (B); oktahydroindol (C); oktahydrocyklopenta[b]pyrrol (D); tetrahydroisokinolin (A); dekahydroisokinolin (B); oktahydroindol (C); oktahydrocyklopenta[b]pyrrol (D); 2-azaspiro[4,5]dekan (E); 2-azaspiro[4,4]nonan (F); spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3'-pyrrolidin] (G); spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3<*->pyrrolidin] (H); 2-azatricyklo[4,3,0,l<6>,<9>]dekan ( I) ; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol (J); oktahydroisoindol (L); oktahydrocyklopenta[c]pyrrol (M);
2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol (N);
2-azabicyklo[3,1,0]heksan (K);
som alle eventuelt kan være substituert. Usubstituerte systemer er imidlertid foretrukket.
Ved forbindelsene, som har flere kirale atomer, kommer alle mulige diastereomere som racemat eller enantiomere, eller blandinger av forskjellige diastereomere i betraktning.
De cykliske aminosyreesterene som kommer i betraktning oppviser følgende strukturformler.
Med aryl menes her og i det følgende fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl, bifenylyl eller naftyl. Tilsvarende gjelder for arylavledede rester som aryloksy, aryltio. Med aroyl forstår man særlig benzoyl. Alifatiske rester kan være rettkjedet eller forgrenet.
Med en mono-, henholdsvis bicyklisk heterocyklisk-rest menes 5 til 7, henholdsvis 8 til 10 ringatomer, der 1 til 2 ringatomer forestiller svovel eller oksygenatomer og/eller der 1 til 4 ringatomer er nitrogen, og eksempler på disse er tienyl, benzo[b]tienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridy1, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, pyrinyl, kinolizinyl, isokinolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolyl, kinolinyl, pteridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller isotiazolyl. Denne resten kan også delvis eller fullstendig være hydratisert.
Naturlig forekommende a-aminosyrer er for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV/l og XV/2.
Dersom R<*>står for en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre, som for eksempel mettet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, er det som beskyttelsesgrupper foretrukket vanlige gruppen innenfor peptidkjemien (sml. Houben-Weyl, Bd XV/l og XV/2). I det tilfellet at R<1>betyr den beskyttede lysin-sidekjeden, blir de kjente aminobeskyttelsesgruppene, men særlig Z, Boe eller (C^-C^, )-alkanoyl foretrukket. Som 0-beskyttelsesgrupper for tyrosin er fortrinnsvis (C^-C^,)-alkyl, særlig metyl eller etyl aktuelle.
Særlig fordelaktig kan følgende forbindelser anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-f enylpropyl)-S-alanyl-3S-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N- (1 - S-kar be tok sy-3-f enylpropyl )-S-alanyl - ( 2S , 3aS , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1 - S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-ly syl - ( 2S , 3aS , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1 -S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1 -S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-O-metyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe toksy-3- f enylpropyl)-O-etyl-S-tyrosyl -(2S ,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(3, 4-d ime tyl f enylpropyl )-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-[l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-S-alanyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-[l-S-karbetoksy-3-(4 - me t ok sy f enyl ) -propyl] - S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N- [1-S-karbe toksy-3 - (3 ,4-d ime tok sy f enyl)-propyl] -S-alanyl -
(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS) - oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- ( 1-S-karbe toksy-3-f enylpropyl )-S-ly syl - ( 2S , 3aR , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( 1 -S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-0-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,-7aR)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe tok sy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-( 2S , 3aS , 7aR )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N - (1-S-karbe toksy-3-f enylpropyl )-S-lysyl-( 2S , 3aR , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-O-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-( 2S , 3aS , 7aR )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-0-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( 1-S-karbetoksy-3,4-dimetylfenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-[l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-S-alanyl-(2S,3aS ,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-[l-S-karbetoksy-3-(4 -me tok sy f enyl )-propyl] -S-alanyl -
(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-[l-S-karbetoksy-3-(3,4 - di me tok sy f enyl)-propyl] -S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre,
N - (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl) - S-lysyl-cis-endo-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe tok sy-3- cykloheksylpropyl)-S-alanyl-c i s-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe tok sy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-els-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksybutyl)-S-alanyl-cls-endo-2-azabicyklo-[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(3,4-dlmetoksyfenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (1-S-kar be tok sy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-c i s-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-metyl-S-tyrosyl-cis-endo-2-azablcyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(4-metoksyfenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-ly syl - ( 2S , 3aR ,6aS )-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-lysyl-(2S,3a,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-f enylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aR,-6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-(2S,3aR,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-2-azaspiro[4 ,5]-dekan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-0-etyl-2-tyrosylazaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N -(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl )-S-lysyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-alanyl-2-azasplro[4,4]-nonan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2-azaspiro[4,4]-nonan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl )-S-alanyl-2-azasplro-[4,4]nonan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl )-S-alanyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl )-S-lysyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karbok8ylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-spiro[bicyklo-[2,2,1]-heptan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoky-3-fenylpropyl)-O-etyl-S-tyrosyl-spiro-[blcyklo[2,2,1]-heptan-2,3 *-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-lysyl-spiro[bicyklo-[2,2,1]-heptan-2,3'-pyrrolldln]-5 *-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-cykloheksyl propyl)-S-alanyl-spir o-[blcyklo[2,2,1]-heptan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-spiro[blcyklo-[2,2,1]-heptan-2,3 *-pyrrolldln]-5 *-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-splro[blcyklo-[2,2,2]-oktan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-0-etyl-tyrosyl-spiro-[blcyklo[2,2,2]-oktan-2,3'-pyrrolldln]-5 *-S-karboksylsyre, N-( 1 -S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-lysyl-splro[blcyklo-[2,2,2]-oktan-2,3 *-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N - ( 1 - S-karbe toksy-3-cykloheksyl propyl)-S-alanyl-spir o-[blcyklo[2,2,2]-oktan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-azatrlcyklo-[4,3,0,1<6>,<9>]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-0-etyl-S-tyrosyl-2-azatricyklo[4,3,0,l<6>'<9>]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-lysyl-2-azatrlcyklo-[4,3,0,l<6>'<9>]dekan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-2-azatricyklo[4,3,0,l<6>•<9>]dekan-3-S-karboksylsyre,
N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-2-azatricyklo-6 9
[4,3,0,1' ]dekan-3-S-karboksylsyre,
N - (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-dekahydrocyklo-hepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N- (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-dekahydrocyklo-hepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N - (1 - S-karbe toksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-dekahydr o-cyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-trans-oktahydroisoindol-1-S-karboksylsyre,
N - (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-els-oktahydroisoindol-l-S-karboksylsyre,
N - (1 - S-karbe toksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl - trans-oktahydroisoindol-1-S-karboksylsyre,
N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-cls-oktahydroisoindol-1-S-karboksylsyre,
N - (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-oktahydro-cyklopenta[c]pyrrol-1-S-karboksylsyre,
N-(1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-cis-okta-hydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboksylsyrebenzylester, N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-cis-okta-hydrocyklopenta[c]pyrrol-1-S-karboksylsyre, N- (1 -S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-cis-endo-2-S-karboksylsyre, N- (1 - S-karbe toksy-3-f enylpropyl )-S-lysyl-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 7a-heksahydroindol-cis-endo-2-S-karboksylsyre, N- (1 - S-karbe toksy-3-cykloheksyl propyl )-S-lysyl-2-azabi-cyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2-azabicyklo[3,1,0]-heksan-cis-endo-3-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-2-azabi-cyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbe toksy-3-f enylpropyl)-S-alanyl-els-endo-2-azab i-cyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl )-S-alanyl-cis-endo-2-azablcyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre.
Disse forbindelsene lar seg for eksempel fremstille som angitt i DE P 33 33 455.2, der tert-butyl- eller benzylrester i den beskrevne søknaden blir overført på kjent måte ved syre eller alkalisk hydrolyse eller ved edelmetall-katalysert hydrogenolyse i monokarboksylsyrederivatet. N<c->benzyloksy-karbonylbeskyttelsesgruppen til lysinderivater blir fjernet ved edelmetallkatalysert hydrogenolyse. Den ovenfor oppførte forbindelsen lar seg lett overføre med fysiologisk godtagbare syrer eller baser (i tilfellet mono- eller dikarboksylsyre) til tilsvarende salter (for eksempel hydroklorid, maleinat, fumarat, og andre) og finner anvendelse ifølge oppfinnelsen som salter.
Forbindelser med formel I er hemmestoffer til angiotensin-konverterende enzymer (ACE), henholdsvis mellomprodukter ved fremstillingen av slike hemmestoffer og kan også bli anvendt til bekjempelse av høyt blodtrykk. Forbindelsene med formel I er for eksempel kjent fra US 4.129.571, US 4.374.829, EP-A-79522, EP-A-79022, EP-A-49658, EP-A-51301, US 4.454.292, US 4.374.847, EP-A-72352, US 4.350.704, EP-A-50800, EP-A-46953, US 4.344.949, EP-A-84164, US 4.470.972, EP-A- 65301 og EP-A-52991.
Oralt virksomme ACE-hemmere er også fordelaktige for eksempel ramipril, enalapril, kaptopril, lisinopril, perindopril, eilazapril, RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C, CGS 14824A, CI-906, SCH 31846, zofenopril, fosenopril, alacepril og andre. Oralt virksomme ACE-hemmere er for eksempel beskrevet i Brunner et al., "J. Cardiovasc. Pharmacol." 7 (Suppl. I)
[1985] S2-S11.
Foretrukket er de fra EP-A-79022 kjente ACE-hemmere med formel III:
der
R betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl,
særlig i forbindelse med formel III der R = etyl (ramipril).
Videre foretrukket er de fra EP-A-84164 kjente ACE-hemmere med formel IV
der
R<4>betyr hydrogen, (C1-C4)-alkyl eller benzyl, særlig i forbindelse med formel IV, der R<4>= etyl.
Til utøvelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan de ovenfor beskrevne angiotensin-konverterende-enzym-hemmerene anvendes på pattedyr som aper, hunder, katter, rotter, mennesker og annet. De egnede forbindelsene for anvendelse ifølge oppfinnelsen blir hensiktsmessig opparbeidet på vanlig måte i farmasøytiske preparater. De kan bringes til vanlige administreringsformer som kapsler, tabletter, dragéer, løsninger, salver, emulsjoner og også i depotform. Virke-stoffet kan eventuelt også foreligge i mikroforkapslet form. Preparatene kan inneholde godtagbare, organiske, henholdsvis uorganiske følgestoffer som granuleringsstoffer, klebe- og bindemidler, glidemidler, suspenderingsmidler, oppløsnings-midler, antibakterielle midler, fuktemidler og konserverings-midler. Orale og parenterale anvendelsesformer er foretrukket. Forbindelsene med formel I kan administreres i doser fra 0,001 mg/kg - 20 mg/kg, særlig 0,005 mg/kg - 1 mg/kg en til tre ganger daglig.
I utvikling av kardial hypertrofi som framtrer som en følge av en hypertoni, så vel som ved hypernofer og hyperfasi i glatt blodmuskulatur, som ved hypertoni og som kan observeres ved dannelse av aterosklerotiske plaque, spiller vekstfaktorer en avgjørende rolle, da de fører til en prolifera-sjon og en utsvelling av cellene.
Fra litteraturen er det kjent at angiotensin II fremstiller en slik vekstfaktor. Behandling av muskelceller med angiotensin II fører til stimulering av fosfolipose C ("J. Biol. Chem." 260, 8901 (1986)), til mobilisering av intracellulært kalsium ("Hypertensjon" 7, 447 (1988)), til aktivering av Na<+>/M<+->utbytting ("J. Biol. Chem." 262, 5057 (1987), så vel som aktivering av proteinsyntese og induksjon av mRNA til c-fos-protooncogen ("J. Biol. Chem." 264, 526 (1989)). Videre potensierer angiotensin II den proliferative virkningen av andre vekstfaktorer som PDGF og EGF ("Aner. J. Physiol."
(1987), F 299). Disse beskrevne virkningene til angiotensin II blir hovedsakelig forutgått av lokalsyntetisert peptid. Forbindelsene som lokalt kan forhindre dannelse av angiotensin II, vil derfor oppvise en virkning på hypertrofi og hyperplasi til glatt blodmuskulatur, så vel som hjertemuskel. Det er nå overraskende funnet at hemmere av angiotensin-konverterende-enzym allerede ved doser som ennå ikke viste noen anti-hypertensiv virkning, er i stand til å oppheve den beskrevne trofiske effekten til angiotensin II.
Som eksempler blir det i det følgende for å få resultater hele tiden benyttet N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S- alanyl-cis-endo-2-azabicyklo [3 , 3 , 0] oktan-3-S-karboksylsyre (formel II).
Forsøksbeskrivelse
Med våkne rotter ble det frembrakt en hjertehypertrofi ved Innsnevring av den abdominale aorta. Efter at dette var fullt etablert, fikk grupper av dyr i tre uker 1 mg/kg/d (anti-hypertensiv dose), henholdsvis 10 jjg/kg/d (ikke antihyper-tensiv dose) av forbindelsen med formel II ved peroral administrasjon. Kontrollgrupper uten substansadministrasjon og blindopererte dyr ble tatt med. På slutten av den tredje uken ble dyrene avlivet og hjertevekten og veggtykkelsen i den venstre ventrikkelen og det myokardiale proteininnholdet ble bestemt. I begge de behandlede gruppene var de oppnådde verdien betydelig senket og kunne ikke skilles fra de blindopererte kontrollene.
De følgende eksemplene angir anvendelsesformen ved behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasi. Forbindelsen med formel I kan bli brakt på analog måte som eksemplene i tilsvarende anvendelsesformer.
Eksempel 1
Fremstilling av det anvendte midlet ifølge oppfinnelsen til oral anvendelse i behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertropi og hyperplasi.
1000 Tabletter, som hver inneholder 10 mg l-N-(l-S-karbe-toksy-3- f enylpropyl )-S-alanyl-IS, 3S, 5S-2-azabi cyklo [3 ,3 ,0] -
oktan-3-karboksylsyre, ble fremstilt med de følgende hjelpemidlene:
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre og maisstivelse blandes med en vandig gelatinoppløsning. Blandingen tørkes og oppmales til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det dannede granulatet presses til 1000 tabletter, der hver tablett inneholder 10 mg med ACE-hemmeren.
Disse tablettene kan anvendes til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasi.
Eksempel 2
Analogt til eksempel 1 fremstilles 1000 tabletter, der hver inneholder 1 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-1S,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, ved at man her anvender 1 g av det beskrevne forsøket i eksempel 1.
Eksempel 3
Analogt til eksempel 1 fremstilles 1000 tabletter, som hver inneholder 10 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyrehydrokiorid.
Eksempel 4
Analogt til eksempel 2 fremstilles 1000 tabletter, som hver inneholder 1 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyrehydroklorid.
Eksempel 5
Gelatinkapsler som hver inneholder 10 mg N-(l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-IS , 3S , 5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, fylles med følgende blanding:
Disse kapslene kan anvendes til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasmi.
Eksempel 6
På analog måte fremstilles, under anvendelse av 10 mg virkestoff, gelatinkapsler, som hver inneholder 1 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabicyklo-[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
Eksempel 7
Fremstilling av en injeksjonsløsning til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasmi beskrives i det følgende:
N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-IS,3S , 5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, konserveringsstoffet og natriumklorid blir oppløses i 3 1 vann til injeksjon og fylles til 5 1 med vann til injeksjon. Løsningen filtreres sterilt og fylles aseptisk i forhåndssteriliserte flasker som lukkes med steriliserte gummikapper. Hver flaske inneholder 5 ml løsning.
Eksempel 8
Tabletter som kan anvendes til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasmi fremstilles som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at det i stedet for N-(1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre anvendes
N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl )-S-alanyl-IS , 3S , 5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller
N- ( 1-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre, eller
N-(1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro[lH]indol-2-S-endo-karboksylsyre, eller N-( l-S-karboksy-3-f enyl propyl )-S-alanyl-cis-2,3,4a,4,5,7a-heksahydro[lH]indol-2S-endo-karboksylsyre, eller N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo-[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N-( 1-S-karbe toksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-IS , 3S , 5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N-(l-S-karboksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
Eksempel 9
En injeksjonsoppløsning fremstilles analogt forskriftene i eksempel 4, med det unntak at det i stedet for N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alany1-IS,3S,5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre anvendes
N-( l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre, eller
N- (1-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre, eller
N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,-4,5,7a-heksahydro[lH]indol-2-S-endo-karboksylsyre, eller
N-( 1-S-karboksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-cis-2 ,3,3a,4 ,5 ,7a-heksahydro[lH]indol-2-S-endo-karboksylsyre, eller N - (1 - S-kar bok sy- 3 -f enylpropyl )-S-lysyl-lS,3S,5S-2-aza-bicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksyl ) - S-alany1-1S,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N- (l-S-karboksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasi,karakterisert vedat den angiotensin-konverterende-enzymhemmeren med formel (I)
der n = 1 eller 2, R = hydrogen, Cl_8-alkyl, C2_fc-alkenyl, <C>3_q-cykloalkyl, c6-12"aryl, som kan være mono-, di- eller tr isubstituert med (C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino.aminometyl, (C^_4)-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, (cl-4)-alkanoylamino, metylendioksy, karboksy, cyano og/eller sulfamoyl, C^_4-alkoksy, c6-i2-aryloksy som kan bli substituert som beskrevet ovenfor for aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk heteroaryloksy med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer kan være svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer kan være nitrogen som kan være substituert som beskrevet over for aryl, amino-(C^_4 )-alkyl, (<c>l-4)-alkanoylamino-(C1_4)-alkyl, (C7_i3 )-aroylamino-(CjL_4 )-alkyl, (cl-4)-alkoksykarbonylamino-(C^_4)-alkyl, (c6-12 )-aryl"(cl-4 )-alkoksykarbonylamino-(Ci_4)-alkyl, (<c>6-12)-aryl-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl, (<c>l-4)-alkylamino-(C^_4)-alkyl, di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl, guanidino-(Cj_4)-alkyl, imidazolyl, indolyl,
(C!_4 )-alkyltio, (Ci_4 )-alkyltio-(C1_4)-alkyl, (c6-i2)-arylti°-(ci-4)-<a>lky1. som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, (C6_12 J-aryl-fC^)-alkyltio, som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, karboksy-(Ci_4)-alkyl, karboksy, karbamoyl, karbamoyl-(Ci_4)-alkyl, (C^_4)-alkoksykarbonyl-(C^_4)-alkyl, (c6-12)_aryloksy_(cl-4)-alkyl, som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, eller (C(,_^2 )_aryl-(C^_4 )-alkoksy, som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,<1>betyr hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, alkenyl med 2-6 C-atomer, alkinyl med 2-6 C-atomer, cykloalkyl med 3-9 C-atomer, cykloalkenyl med 5-9 C-atomer, (<C>3_9)-cykloalkyl-(C1_4)-alkyl, (<C>5_g)-cykloalkenyl-(C-j^)-alkyl, eventuelt delhydratisert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert som beskrevet ovenfor for R, (<C>6_12)-aryl-(C1_4)-alkyl eller (C7_13<J->aroyl-fCi eller C2)-alkyl, som begge kan være substituert som den foranstående aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk, eventuelt delhydratisert heteroaryl med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ring atomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, som kan være substituert som den foranstående aryl, eller betyr eventuelt beskyttede sidekjeder av en naturlig forekommende a-aminosyre R^-CHCNHg)-COOH, R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, alkenyl med 2-6 C-atomer, di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl, (<c>l-5)-alkanoyloksy-(C1_4)-alkyl, (C-L_6 )-alkoksykarbonyloksy-(C^_4 )-alkyl, (<c>7-13)-aroyloksy-(cl-4)~alkyl, (<c>6-12)-aryloksykarbonyloksy-(C!_4)-alkyl, aryl med 6-12 C-atomer, (<c>6-i2)-ary1-(ci-4)-alky1» (C3_g)-cykloalkyl eller (<C>3_9)-cykloalkyl-(C1_4)<->alkyl, og der R<4>og R<5>sammen med de bærende atomene står for et eventuelt substituert system fra rekken tetrahydroisokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]-pyrrol, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyklo[2,2,l]hep-tan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin], 2-azatricyklo[4,3,0,1 6 ' 9]dekan, dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol, oktahydroisoindol, oktahydrocyklo-penta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol og 2-azabicyklo[3,1,0]heksan som aktiv bestanddel, blandes med konvensjonelle bærere som gelatin eller vann og efter tilsetning av eventuelle hjelpe- og tilsetnings-stoffer forarbeides ved galeniske metoder som tørking og oppmaling henholdsvis filtrering til ønskede faste eller flytende administreringsformer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er [S,S,S,S,S]-N-(l-karbetoksy-3-fenylpropyl-alanyl-oktahydroindol-2-karboksylsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er N-[l-(S)-karbetoksy-3-fenylpro-pyl(S)-alanyl]-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er [S,S,S,S,S]-N-[(l-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-alanyl]-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er [S,S,S]-N-[(l-karbetoksy-3-fenylpropyl)-alanyl]-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er (S,S,S,S,S)-N-(l-karbetoksy-3-fenylpropyl)-alanyl-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-c i s-endo-2-azab i cyklo [3 ,1, 0]heksan-3-S-karboksylsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2 , 3 , 3a ,4 ,5 ,7a-heksahydroindol-2-S-karboksylsyre.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2 til 8,karakterisert vedat man isteden for etylester anvender den tilsvarende dikarboksylsyren.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den angiotensin-konverterende-enzymhemmeren benyttes oralt eller parenteralt.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den angiotensin-konverterende-enzymhemmeren for den tilsvarende anvendelsesformen blir kombinert med farmasøytisk egnet bærestoffer, henholdsvis hjelpestoffer.
NO903532A 1989-08-11 1990-08-10 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi NO306979B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926606A DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1989-08-11 Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO903532D0 NO903532D0 (no) 1990-08-10
NO903532L NO903532L (no) 1991-02-12
NO306979B1 true NO306979B1 (no) 2000-01-24

Family

ID=6386970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903532A NO306979B1 (no) 1989-08-11 1990-08-10 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5231083A (no)
EP (1) EP0417473B1 (no)
JP (1) JP3452199B2 (no)
KR (1) KR0185969B1 (no)
AT (1) ATE94409T1 (no)
AU (1) AU631914B2 (no)
CA (1) CA2023089C (no)
CS (1) CS277644B6 (no)
DD (1) DD297063A5 (no)
DE (2) DE3926606A1 (no)
DK (1) DK0417473T3 (no)
ES (1) ES2059931T3 (no)
FI (1) FI903936A0 (no)
HU (1) HU205008B (no)
IE (1) IE64604B1 (no)
IL (1) IL95327A (no)
NO (1) NO306979B1 (no)
NZ (1) NZ234836A (no)
PH (1) PH30831A (no)
PL (1) PL286442A1 (no)
PT (1) PT94957B (no)
ZA (1) ZA906327B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2109752T3 (es) 1994-05-19 1998-01-16 Mitsubishi Chem Corp Medicamento para tratamiento terapeutico y profilactico de enfermedades causadas por hiperplasia de las celulas de los musculos lisos.
SG68529A1 (en) * 1995-05-25 1999-11-16 Univ Singapore The use of des-aspartate-angiotensin i (agr-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu) as an anti-cardiac hypertrophic agent
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AU7649100A (en) * 1999-08-30 2001-03-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CN101098681A (zh) * 2004-11-05 2008-01-02 国王医药研究与发展有限公司 稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
WO2014152013A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2014151959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
MX2016014197A (es) 2014-04-30 2017-05-03 Univ Columbia 4-fenilpiperidinas sustituidas, su preparacion y uso.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4602002A (en) * 1983-02-07 1986-07-22 Merck & Co., Inc. N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents
US4587253A (en) * 1984-07-30 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics
US4548941A (en) * 1984-07-30 1985-10-22 Merck & Co., Inc. 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers
US4599341A (en) * 1984-10-01 1986-07-08 Merck & Co., Inc. Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
DE3705220A1 (de) * 1987-02-19 1988-09-01 Boehringer Ingelheim Kg Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom
ZA896851B (en) * 1988-09-14 1990-06-27 Hoffmann La Roche Use of ace-inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR0185969B1 (ko) 1999-05-01
HUT54504A (en) 1991-03-28
HU904966D0 (en) 1991-01-28
DD297063A5 (de) 1992-01-02
PL286442A1 (en) 1992-03-09
PT94957B (pt) 1997-05-28
EP0417473A1 (de) 1991-03-20
ATE94409T1 (de) 1993-10-15
NZ234836A (en) 1997-05-26
DK0417473T3 (da) 1993-12-13
HU205008B (en) 1992-03-30
AU6092090A (en) 1991-02-14
DE3926606A1 (de) 1991-02-14
EP0417473B1 (de) 1993-09-15
ZA906327B (en) 1991-05-29
IL95327A0 (en) 1991-06-30
CA2023089A1 (en) 1991-02-12
IE64604B1 (en) 1995-08-23
ES2059931T3 (es) 1994-11-16
PT94957A (pt) 1991-05-22
NO903532D0 (no) 1990-08-10
KR910004189A (ko) 1991-03-28
CS277644B6 (en) 1993-03-17
DE59002721D1 (de) 1993-10-21
CS395890A3 (en) 1992-08-12
IE902910A1 (en) 1991-02-27
JPH0383957A (ja) 1991-04-09
AU631914B2 (en) 1992-12-10
FI903936A0 (fi) 1990-08-09
NO903532L (no) 1991-02-12
US5231083A (en) 1993-07-27
JP3452199B2 (ja) 2003-09-29
IL95327A (en) 1995-10-31
CA2023089C (en) 2003-01-14
PH30831A (en) 1997-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5256687A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure
KR930008094B1 (ko) 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법
NO306979B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi
US5231080A (en) Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5403856A (en) Method of treating cardiac insufficiency using angiotensin-converting enzyme inhibitors
DK172221B1 (da) Anvendelse af ACE-inhibitorer eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning
US5684016A (en) Method of treating cardiac insufficiency
US5231084A (en) Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
JPH04308533A (ja) カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤
JPH01246222A (ja) 向精神作用を有する化合物およびそれらを含有する薬剤
NO863583L (no) Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk
DE3410732A1 (de) Methode zur behandlung des glaukoms
JPH01128997A (ja) アミノ酸エステル及びその製造方法
KR900003321B1 (ko) 인식보조작용이 있는 화합물, 이를 함유하는 제제 및 인식 기능 장애를 치료하고 예방하는데 있어서 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired