NO304726B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av por÷se cellulosematrikser - Google Patents

Description

Bakgrunn

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser, eventuelt med innhold av en bioaktiv substans eller bioaktive substanser, samt en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter.

Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en ny flerenhetsbærer og et frigivelseskontrollerende system for bioaktive materialer såvel som fremstilling av et nytt additiv som skal anvendes ved dannelsen av tabletter og spesielt ved direkte sammentryk-king og for å oppnå flerenhetspreparater i form av sammenpressede og desintegrerende tabletter.

Oppfinnelsens bakgrunn

Denne oppfinnelse angår administrering eller dispers-jon av bioaktive materialer i form av små adskilte partikler, ofte henvist til som flerenhet (MU = "multiple unit")-preparater eller -systemer. Det er velkjent at MU-systemer byr på flere fordeler, såsom gode doserings- og håndteringsegenskaper såvel som utmerkede muligheter for å oppnå en kontrollert frigivelse av den aktive bestanddel eller de aktive bestanddeler .

Kontrollen med frigivelseshastigheten, eller andre frigivelsesegenskaper, kan oppnås på et stort antall forskjellige måter, som ved anvendelse av hydrofobe og/eller hydrofile materialer i hvilke det bioaktive materiale er innleiret og blir frigitt ved en diffusjons- eller erosjonsprosess, såvel som ved belegning av partikler (krystaller, perler, pellets etc. ) med en frigivelseskontrollerende barriere.

Barrieren kan være utformet f.eks. for å kontrollere frigivelseshastigheten ved diffusjonsprosesser eller osmotiske prosesser eller for å forsinke frigivelsen ved hjelp av en kontrollert desintegrasjon av barrieren som kan være utformet for å bli påvirket av omgivelsesmessige betingelser, såsom fuktighet, pH, mikroorganismer eller enzymer.

De ovennevnte frigivelseskontrollerende systemer har vært av spesiell viktighet innen det farmasøytiske område under de siste dekader. Bortsett fra mulighetene med å kontrollere leveringen av medisiner til personer eller dyr og således å oppnå terapeutiske fordeler for et stort antall medisiner, er flere fordeler ved MU-preparater sammenlignet med enkeltenhetspreparater blitt beskrevet i litteraturen.

Det er for eksempel mulig å oppnå en mer reproduser-bar tømming av små enheter (f.eks. mindre enn 1-2 mm, jf. Bogentoft C et al, "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms", Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355), og således en dis-persjon over et stort område av mage- og tarmkanalen. Dette kan befordre absorpsjonsprosessen under forårsakelse av redusert variabilitet, såvel som en redusert lokal irritasjon i spiserøret eller andre deler av mage- og tarmsystemet.

Et stort antall prosesser er blitt utviklet for å fremstille MU-kjerner. Kjernene kan innbefatte frigivelsesretarderende komponenter, de kan være beregnet for ytterligere bearbeiding, såsom belegning med egnede materialer, eller de kan ganske enkelt virke som bærer for det aktive materiale. Fremgangsmåten innbefatter for eksempel kontrollert krystal-lisasjon og mekanisk dannelse av sfæriske partikler fra blan-dinger av aktive stoffer og hydroplastiske additiver, såvel som forstøvningstørking og sprøyteavkjølingsprosesser. Det finnes et stort antall måter å danne sfæriske små partikler på ved hjelp av mekaniske prosesser, f.eks. ved anvendelse av belegningstromler, tallerkener og ekstrudering/sfæronisering og utstyr for fluidisert sjikt (Pharmaceutical Pelletization Technology, Ed. I Ghebe Sellassie, Marcel dekker, inc New York 1989).

Det er generelt sterkt kritisk å oppnå partikler med veldefinert størrelse, form og overflateareal (Ragnarsson og Johansson, ref. Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 2285 (1988) for å oppnå gode håndteringsegenskaper, god doseringsjevnhet eller nøyaktig kontroll med frigivelsesegenskapene. For å oppfylle disse krav er produksjonsprosessene generelt komplekse og innbefatter flere trinn og avsluttes ofte med f.eks. en sikte-prosess for å oppnå jevne partikler. En fremstillingsprosss som innbefatter mange trinn vil være tidkrevende og kostbar, men kan også innebære risikoer for omgivelsene ved håndtering av giftige eller irriterende stoffer. Tapet av aktivt materiale i de forskjellige produksjonstrinn og, spesielt, når materialer siktes for å oppnå den nødvendige partikkelstørrel-sesfraksjon, er av spesiell betydning.

Den optimale løsning ville være å fremstille sfæriske inerte partikler med den nødvendige partikkelstørrelse og størrelsesfordeling som kan fylles med bioaktivt materiale, f.eks. ved sorpsjon inn i en porøs struktur, og som eventuelt vil kunne kontrollere frigivelsen av det bioaktive materiale. Det ville således være mulig å redusere antallet av produksjonstrinn og produksjonsomkostningene, å minimere tap av aktivt materiale under fremstillingen og å redusere problemer for omgivelsene.

Det er tidligere blitt beskrevet (US patent 3297806) at agglomerert cellulose fremstilt ved forstøvningstørking kan anvendes for fylling av stoffer for å oppnå en kjemisk stabilisering av stoffene spesielt mot oksydasjon. Den beskrevne metode gir imidlertid celluloseagglomerater med be-grenset sorpsjonsevne (mindre enn 1,5 ganger vann i forhold til vekten av celluloseagglomeratene i overensstemmelse med eksemplene). Det beskrevne materiale er identisk med kommersiell mikrokrystallinsk cellulose for tablettering (f.eks. Avicel og Dynacel). Dessuten blir ingen mekanisk behandling utført før belastningen med stoffet som skal stabiliseres. Fraksjonering for å oppnå definerte partikkelstørrelser blir, i dette tilfelle, utført på de belastede agglomerater, hvilket fører til vrakfraksjoner med ikke ønskede partikkelstørrelser som inneholder det belastende stoff, hvilket i flere tilfeller er meget kostbart.

Det er også blitt beskrevet at agglomerater kan dannes fra cellulosederivater (britisk patent 1575700) som skal anvendes for immobilisering av f.eks. enzymer ved hjelp av ionisk eller kjemisk kovalent binding. Bærersystemet er imidlertid ikke bygget opp fra ren cellulose, og immobiliseringen av molekylene er ikke prinsipielt bygget på fysikalsk opp-fangning.

Et sammendrag fra en japansk patentsøknad JP 88101288 redegjør for porøse cellulosepartikler i en krystallinsk form med fine porer, en porøsitet som er høyere enn 20% og mer enn 90% over 40 um (350 mesh) som anvendes som additiver for tablettering av droger og som en bærer.

Den beskrevne fremgangsmåte kan ikke gi partikler som er regelmessige og som har en høy sorpsjonskapasitet.

Farmasøytiske produkter av MU-typen blir ofte disper-gert i hårde gelatinkapsler. De kan også dispergeres i sammenpressede desintegrerende tabletter. Denne type av tabletter byr på enkelte fordeler sammenlignet med kapsler eller poser, såsom at de representerer en elegant doseringsform og gir enheter som kan deles i to eller flere doseenheter eller desin-tegreres i vann for å gjøre drogen lettere å svelge.

Fremstillingen av tabletter basert på barrierebelagte MU-kjerner er imidlertid forbundet med enkelte spesielle problemer. For å beskytte belegningslaget mot ødeleggelse under sammenpressing er det generelt nødvendig å tilsette materialer med gode bindingsegenskaper som vil lette dannelsen av tabletter såvel som å beskytte belegningslaget. Materialet bør fortrinnsvis ha egnede plastiske egenskaper, dvs. lett deformer-bart og danne sterke komprimerte enheter ved lavt trykk. Et slikt typisk materiale er mikrokrystallinsk cellulose som er tilgjengelig på markedet under varemerkene for eksempel Avicel (FMC Corp.), Emcocel (Finn Sugar, Finland) og Dynacel (Cellupharm AB, Sverige). Selv om disse materialer har fremragende sammenpressingsegenskaper, som omtalt ovenfor, er de ikke ideelle som additiver for sammenpressede MU-preparater. Hovedulempen er at de er betraktelig forskjellige av form, størrelse og størrelsesfordeling i forhold til MU-kjerner. Da MU-kjernene generelt er sfæriske partikler innen partikkel-størrelsesområdet 0,5-1,5 mm, vil de danne et frittflytende materiale som når det blandes med kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske cellulosekvaliteter, vil være tilbøyelige til å gi alvorlig segregering under håndtering og tablettering og således dårlig innholdsjevnhet.

Den optimale løsning ville være å anvende materialer med nøyaktig den samme størrelse og størrelsesfordeling som MU-kjernene, men med meget gode tabletteringsegenskaper. Det er utstrakt erkjent at det er usedvanlig vanskelig å oppnå slike materialer ved hjelp av granuleringsmetoder eller andre tradisjonelle farmasøytiske prosesser, basert på mikrokrystal linsk cellulose eller andre farmasøytisk akseptable stoffer. Materialer av den foretrukne type, dvs. med en veldefinert partikkelform og regulerbar og snever partikkelstørrelse såvel som utmerkede sammenpressingsegenskaper, ville det også være av stor generell interesse ved fremstillingen av tabletter og spesielt ved direkte sammenpressing.

Formål med oppfinnelsen

I lys av den ovenstående presentasjon foreligger det et klart behov for ytterligere forbedringer innen området bærer- og frigivelseskontrollerende systemer for bioaktive materialer i MU-form. Det foreligger også et behov for gode metoder for å oppnå MU-preparater i form av sammenpressede

tabletter.

Det har overraskende vist seg at den foreliggende oppfinnelse som ikke bare er basert på farmasøytisk akseptable bestanddeler, kan løse en betraktelig del av de problemer som er omtalt ovenfor, dvs. at den kan redusere antallet av produksjonstrinn og lette fremstillingen av MU-preparater av bioaktive materialer ved å redusere tapene av aktivt materiale under fremstillingen, ved å fremby en enkel metode for å kontrollere frigivelsen av aktive materialer eller ved å gi vel-definerte partikler som er meget godt egnede for videre bearbeiding til modifiserte frigivelsessystemer, såvel som fremby et veldefinert materiale, hva gjelder form og størrelse, med utmerkede sammenpressingsegenskaper som er meget godt egnet for dannelsen av MU-preparater i form av sammenpressede tabletter og for anvendelse for generell produksjon av tabletter, spesielt ved direkte sammenpressing.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser, eventuelt med innhold av en bioaktiv substans eller bioaktive substanser, og fremgangsmåten er særpreget ved at hydrolysert cellulose, fortrinnsvis cellulose av farmasøytisk kvalitet som er blitt degradert ved hydrolyse til et nivå som gir et sedimentasjonsvolum på 150-500 ml/10 g, behandles mekanisk ved sfæronisering i et våttrinn under dannelse av regelmessige partikler med en sorpsjonsevne på 1,5-9, fortrinnsvis 3-7 ganger deres egen vekt med vann og med en bulktetthet etter

lett banking på mindre enn 0,85 g/ml.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter, særpreget ved at matriksene fremstilt ifølge den ovennevnte fremgangsmåte blandes, før sammenpressing, med droger eller drogeholdige granulater for å forbedre tabletteringen og tablettegenskapene og deretter blir sammenpresset.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å oppnå hovedsakelig sfæriske matrikser av cellulose med en veldefinert partikkelstørrelse, størrelsesfordeling og porøsitet. Disse partikler blir deretter fortrinnsvis anvendt for å oppnå flerenheter som inneholder bioaktive materialer, som innarbeides i matriksene i et annet trinn, for å regulere frigivelsen av det bioaktive materiale ved å avpasse porøsi-teten, dvs. det porøse diffusjonsretarderende nettverk i matriksene, ved innbefattelse av frigivelsesmodifiserende stoffer i matriksene eller ved å påføre et barrierebelegg (frigivelsesmodifiserende membran) såvel som ved anvendelse av cellulosematriksene som tabletteringsadditiver, spesielt ved dannelsen av MU-preparater i form av sammenpressede tabletter og ved direkte sammenpressing.

Den foreliggende oppfinnelse angår nærmere bestemt en fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser fra hydrolysert cellulose. Den hydrolyserte cellulose blir mekanisk behandlet i et våttrinn for dannelse av regelmessige partikler med evne til å sorbere 1,5-9 ganger deres egen vekt med vann og med en bulktetthet etter lett banking på mindre enn 0,85 g/ml.

Et egnet additiv, såsom natriumklorid i fast form, vil kunne innbefattes sammen med cellulosen før den mekaniske behandling og deretter oppløses fra matriksene for ytterligere å øke porøsiteten. Cellulosematriksene vil kunne ha en stør-relse av minst 0,1 mm og en bulktetthet av 0,1 til 0,7 g/ml, fortrinnsvis 0,1-0,5 g/ml. For farmasøytisk anvendelse er matriksenes størrelse fortrinnsvis 0,1-2,0 mm.

Et bioaktivt stoff eller bioaktive stoffer i fast, flytende eller halvflytende form, fortrinnsvis som et fast stoff, en oppløsning, suspensjon, emulsjon, olje, et superkritisk fluid eller smelte, vil kunne bli sorbert, utfelt eller sublimert inn i matriksenes porøse struktur i ett eller flere trinn eventuelt med mellomliggende tørking.

Oppfinnelsen er ikke bare anvendbar for droger, men også for fremstilling og anvendelse av bioaktive stoffer, såsom herbicider, insekticider og gjødningsstoffer, spesielt når en kontrollert dosering eller kontrollert frigivelse er ønskelig.

Frigivelseshastigheten for det bioaktive materiale vil kunne kontrolleres ved å regulere matriksenes porøsitet. Reguleringen blir f.eks. foretatt ved hjelp av hydrolysegrad (se Tabellene 2-3) eller ved hjelp av den mekaniske behandling.

Fluidet, væsken eller halvfluidet vil kunne inneholde ett eller flere materialer for å kontrollere frigivelsen av det bioaktive stoff. Materialet for å modifisere frigivelsen velges fortrinnsvis fra cellulosederivater, akrylsyrederivater, fosfolipoider, hydrokarboner, karboksylsyrer, etere, etere eller alkoholer og voks eller lipoider. Frigivelsen av det bioaktive stoff kan også modifiseres ved hjelp av andre stoffer, såsom overflateaktive midler, for å forbedre oppløsningshastigheten til svakt oppløselige stoffer og for å forbedre oppløseliggjøringen.

Frigivelsen av det bioaktive stoff eller av de bioaktive stoffer vil kunne modifiseres ved å påføre et frigivelseskontrollerende materiale på overflaten til de sfæriske partikler, såsom cellulosederivater som etylcellulose, akrylsyrederivater og kopolymerer derav, hydrokarboner, karboksylsyrer, estere, etere, alkoholer og voks eller lipoider.

De porøse matrikser består fortrinnsvis for 100%'s vedkommende av delvis hydrolysert cellulose eller de er blitt hydrolysert til et nivå som gir et sedimenteringsvolum på 20-500 ml/10 g, nærmere bestemt 100-300 ml/10 g.

En måte å utføre fremgangsmåten på er at cellulosen ikke tørkes, men anvendes som den våte masse oppnådd fra hydrolysen som sådan ved dannelsen av matriksene.

Tabletter vil kunne fremstilles ved å blande matriksene før sammenpressing med droger eller drogeholdige granulater for å forbedre tabletteringen og tablettegenskapene eller ved at matriksene før sammenpressingen blandes med drogeholdige enheter med lignende størrelse, såsom pellets, granulater eller krystaller som er blitt belagt for å modifisere de drogefrigivende egenskaper, maskere utiltalende smak eller forbedre stabiliteten og deretter sammenpresset.

Når matriksene er belastet med en droge, vil de kunne sammenpresses direkte til tabletter.

Når oppfinnelsen anvendes for fremstilling av MU-blandinger, er den grunnleggende idé at de porøse matrikser av cellulose dannes ved en egen prosess, hvoretter drogestoffet eller -stoffene (eller andre bioaktive materialer) innarbeides i matriksene i et annet trinn.

Sluttperlenes størrelse og størrelsesfordeling bestemmes i det første fremstillingstrinn, mens mengden av aktivt materiale som skal innarbeides, blir regulert i det annet trinn. Oppfinnelsen gjør det mulig å variere mengden av aktivt materiale som kan innarbeides, men også å kontrollere frigivelseshastigheten for det aktive materiale fordi cellulose-nettverket virker som et porøst diffusjonsretarderende system. Frigivelsesegenskapene kan også modifiseres ved tilsetning av egnede stoffer, såsom polymerer og voks, under eller etter at det aktive materiale er blitt innarbeidet, eller til slutt som et filmbelegg.

Fordelene ved den foreliggende oppfinnelse er:

1. De porøse cellulosematrikser kan fremstilles fra mikrokrystallinsk cellulose som er et godt dokumentert materiale anvendt som et farmasøytisk hjelpemiddel

(USP XXII).

2. De porøse cellulosematrikser kan gis en sfærisk form, og partikkelstørrelsesfordelingen kan reguleres og bestemmes før drogestoffet innarbeides. Perler med ukorrekt størrelse og inneholdende et minimum av droge oppnås, hvilket utelukker en fraksjoneringspro-sess for sluttperlene. Dette er spesielt viktig for kostbare drogestoffer og for aktive stoffer som kan forårsake risikoer for omgivelsene under støvdannende prosesser på grunn av giftige eller irriterende egenskaper . 3. Cellulosematriksenes høye porøsitet gjør det mulig å fylle disse med stoffer i en mengde av opp til 9 ganger vekten av de tomme matrikser. 4. Matrikser i henhold til 2 er utmerkede materialer for videre bearbeiding til preparater med modifisert frigivelse ved hjelp av tradisjonelle belegningsmetoder. 5. Matriksene er mekanisk motstandsdyktige og beholder sin form ved neddykking i vann eller organiske løs-ningsmidler og tørking under agitering i f.eks. utstyr for fluidisert sjikt. Matriksene er mekanisk motstandsdyktige også ved kombinasjoner av disse

typer av prosesser.

6. Matriksene som sådanne, eller etter tilsetning av frigivelsesmodifiserende stoffer, kan anvendes for å oppnå modifiserte frigivelsespreparater. Dette byr på en vesentlig reduksjon i antallet av produksjonstrinn og i produksjonskostnader sammenlignet med de fleste andre metoder for fremstilling av MU-preparater med kontrollert frigivelse av det aktive materiale. 7. Matriksene har utmerkede sammenpressingsegenskaper, og fordi partikkelformen,-størrelsen og -størrelses-fordelingen kan reguleres, har de fremragende egenskaper for produksjon av MU-preparater i form av sammenpressede tabletter. De har, med eller uten droge-innhold, også utmerkede egenskaper for generell produksjon av tabletter, spesielt ved direkte sammenpressing. 8. Matriksene kan anvendes som hjelp ved syntese av kjemiske forbindelser hvor forbindelsen vil bli utfelt i matriksenes porøse struktur. Dette er verdi-fullt, spesielt for stoffer som utfelles i en halv-fast eller flytende form eller som er klebrige ved håndtering. For bioaktive materialer som skal sammenpresses, f.eks. til tabletter, kan de fylte matrikser sammenpresses direkte.

CELLULOSE

Cellulose er et hydroplastisk materiale, dvs. at det kan myknes ved fuktning med vann, hvilket gjør det mulig å forme denne til ønsket form ved hjelp av mekanisk behandling. Cellulosefiberen er bygget opp av fibriller med den typiske størrelse 0,1 x 0,3 mm. Fibrillene er på sin side bygget opp av mikrofibriller med den typiske størrelse 0,1-50 um. Hver mikrofibrill består av cellulosekjeder med en mer eller mindre fremtredenende langområdeorden (krystalliske til amorfe). Cel-lulosekjedene er bundet sammen i to retninger, og disse plan bygger opp en lamellær struktur. Cellulosekjedenes lengde varierer mellom forskjellige plantearter, men er typisk rundt 10000 cellulose (sukker)-enheter. Dette er definert som poly-mer isas jonsgr aden (DP = 10000). (Battista O.A., Industrial and Engineering chemistry 1950 (42) 502).

Når cellulose raffineres, blir cellulosekjedenes lengde forkortet. Typisk cellulosemasse for papirproduksjon har en DP av omtrent 2000 mens mikrokrystallinsk cellulose anvendt som farmasøytisk hjelpemiddel har en DP av omtrent 100.

Cellulose er kommersielt tilgjengelig som naturfiber (20 x 2000 um) og i nedbrutt tilstand (1 x 100 um). I det sistnevnte materiale er cellulosens amorfe områder blitt fjer-net ved hydrolyse og den fibrøse struktur eliminert ved hjelp av mekanisk behandling. Hydrolysen blir utført f.eks. ved lav pH og høy temperatur. Hydrolysegraden kan reguleres f.eks. ved hjelp av reaksjonstiden. Polymerisasjonsgraden (DP) når en endeverdi under hydrolysen, og denne er betegnet som LODP ("leveling of Degree of Polymerization"), (Battista O.A., Industrial and Engineering chemistry 1950, (42) 502). Mikrokrystallinsk cellulose er blitt oppnådd ved hydrolyse til LODP og kan sammenpresses, f.eks. til tabletter.

KARAKTERISERING AV CELLULOSE

Cellulosen anvendt for fremstilling av de porøse sfæriske matrikser kan karakteriseres ved den følgende metode som et mål på polymerisasjonsgraden: 10,00 g tørr cellulose (vanninnhold ikke mer enn 5%, vekt/vekt, målt som tørketap, 105°C, 3 h) suspenderes i 500 ml vann med en høyskjærkraftblander. Suspensjonen blir blandet i 10 s, og ytterligere 500 ml vann tilsettes. Bland igjen i 10 s og hell suspensjonen over i en 1000 ml målesylinder. Plasser målesylinderen på et horisontalt plan, vent 1 h og avles sedi-ment volumet i ml .

I Tabell 1 er sedimenteringsvolumet og DP-tallet for celluoser anvendt for fremstilling av porøse sfæriske matrikser angitt. De fire celluloseeksempler nr. I, nr. II, nr. III og nr. IV er blitt hydrolysert til forskjellige hydrolyseg-rader ved hjelp av forskjellig reaksjonstid.

CELLULOSEMATRIKSER

I den foreliggende oppfinnelse er porøse matrikser med regelmessig form (f.eks. stavformede eller fortrinnsvis sfæriske) innen størrelsesområdet 0,1-2,0 mm (spesielt 0,3-1,5 mm) beskrevet. Dette betyr at cellulosen som bygger opp disse perler, bør bestå av fibre (fiberstykker) innen det samme størrelsesområde som diameteren til de endelige matrikser. Vanlige cellulosemassefibre er vanskelige å håndtere på grunn av deres luftige struktur som bibringer de endelige matrikser en håret overflatestruktur.

Det har vist seg ifølge den foreliggende oppfinnelse at ved å regulere hydrolysegraden og også den mekaniske behandling (fremstillingsprosess) er det mulig å oppnå ønskede og reproduserbare egenskaper for matriksene. Hydrolysegraden er blitt anvendt som den kontrollerende hovedfaktor, men da frem-stillingsprosessen (se f.eks. Tabell 2) også vil påvirke egen-skapene, kan det være mulig å anvende den kommersielle mikrokrystallinske cellulose. Dette er spesielt tilfellet for frem-stillingseksempel 2 nedenfor. Det er blitt fastslått at her-ding av cellulosefibrenes overflate finner sted ved tørking, hvilket minsker cellulosens plastisitet (Kungliga Tekniska Hogskolan, Stockholm, Sverige. Compendia in Paper Technology, 1986-87). Det er således en fordel dersom cellulosen kan tas direkte fra hydrolysen og over i den matriksedannende prosess uten mellomliggende tørking. Denne utørkede cellulose har en stor bindeoverflate som fører til sterkere matrikser. Det er imidlertid mulig som et første trinn av prosessen for dannelse av de porøse matrikser å fukte tørr cellulose med ca. 0,5-0,9 ganger dens tørrvekt med vann.

Fremgangsmåten for dannelse av de porøse sfæriske matrikser kan utføres ved hjelp av forskjellige typer av mekanisk behandling av de våte cellulosef ibre, f. eks. ved eks-trudering under trykk, høyskjærkraftblanding, rulling på en roterende skive, i en rotasjonstørker. To hovedruter er blitt identifisert.

1. Den våte hydrolyserte cellulose fylles i en rota-sjonsblander for våtmassefremstilling og blir deretter ekstrudert før den fylles i et sfæroidiserende utstyr i hvilket sluttformingen og eventuelt tørking utføres ved hjelp av regulert lufthastighet, temperatur og gravitasjonskrefter.

Det er også mulig å ekstrudere denne våte cellulose direkte for sluttformingen og tørkingen.

2. Den våte hydrolyserte cellulose blandes med et par-tikkelformig oppløselig additiv, før eventuell eks-truder ing, sluttforming og tørking. Additivet blir deretter vasket bort med et løsningsmiddel, f.eks. vann, og de porøse sfæriske matrikser tørkes. For å kontrollere at alt additiv er blitt vasket bort er salter, som natriumklorid, spesielt anvendbare som additiv da de lett kan detekteres ved hjelp av kon-duktivitetsmålinger. Ved å innarbeide oppløselig additiv i forskjellige mengder og partikkelstørrelses-fordelinger er det mulig å regulere porestørrelsen og -formen i de ferdige porøse sfæriske matrikser.

Bulktettheten ved lett banking (DIN 53194), dvs. porøsiteten, til de dannede matrikser er avhengig av og reguleres ved anvendelse av cellulose som er blitt hydrolysert i forskjellig grad,karakterisertf.eks. ved sedimenteringsvolumet som omtalt ovenfor. Videre vil den mekaniske behandling av fibrene under frem-stilingen av fibrene ha en viss innvirkning.

Da bulktettheten er proporsjonal med matriksenes porøsitet, anvendes de variable i henhold til Tabell 2, og spesielt sedimentvolumet, og således hydrolysegraden (jf. Tabell 1), for å oppnå den høye absorberende kapasitet til matriksene og også for å regulere denne kapasitet (Tabell 3). For å oppnå en meget høy absorberende kapasitet anvendes prosessruten nr. II f.eks. med natriumklorid som oppløselig tilsetning for matriksedannelsen.

Den kjemiske karakterisering av de porøse sfæriske matrikser fremstilt fra en hvilken som helst av cellulose-kvalitetene i Tabell 2 overensstemmer med renhetsgrensene som er angitt i Tabell 4 (farmakologisk kvalitet).

Fremstilling av porøse matrikser med sfærisk form

Eksempel 1.

Fuktig hydrolysert cellulose nr. III (sedimentvolum 280 ml/10 g) (500 g, ca. 50% vekt/vekt vann) og vann (501 g) ble blandet i en planetblander i ca. 10 minutter.

Den fuktige cellulose ble ekstrudert gjennom en 2 mm sikt, etterfulgt av en 2,38 mm håndsikt.

Den ekstruderte fuktige cellulose ble satsvis (ca. 200 ml) formet til sfærer i en rotasjonstørker av rustfritt stål (diameter 30 cm). Den normale tid for dannelse av sfærer var 5 til 8 minutter.

Etter dannelsen av sfærer ble de porøse matrikser tørket på brett (+80°C, 3 timer).

Vekt 224 g

Bulktetthet 0,35 g/ml.

Eksempel 2

Fuktig hydrolysert cellulose (Dynacel<®>), (sedimentvolum 50 ml/10g) (100 g, ca. 50% vekt/vekt vann) og vann (20g) ble blandet i en planetblander i ca. 10 minutter.

Den ekstruderte cellulose ble formet til sfærer i en rotasjonstørker av rustfritt stål i overensstemmelse med det ovenstående eksempel 1.

Etter dannelsen av sfærer ble de porøse matrikser tørket på brett (+80°C, 3 timer).

Vekt 45 g

Bulktetthet 0,83 g/ml.

Tabell 6 viser partikkelstørrelsesfordelingen (siktanalyse).

Eksempel 3

Fuktig hydrolysert cellulose N.III (sedimentvolum 280 ml/10 g) (100 g, ca. 50% vekt/vekt vann) og vann (20 g) ble blandet med natriumklorid (43 g) i en planetblander i ca. 5 min.

Blandingen av fuktig cellulose/natriumklorid ble ekstrudert gjennom en 2 mm sikt.

Etter dannelse av sfærer ble cellulose/natriumklorid-perlene tørket på brett (+80°C, 3 timer).

De tørkede perler ble deretter vasket med vann i 100 ml porsjoner 5 ganger i et glassbeger og deretter tørket på

brett (+80°C, 3 timer).

Vekt 4lg

Bulktetthet 0,17 g/ml.

Innarbeidelse av stoffer

Eksempel 4

5,0 g (67 mmol) kaliumklorid ble oppløst i 30 g vann. Oppløs-ningen ble helt over på 10,1 g cellulosematrikser fra Eksempel 1 under forsiktig blanding og oppvarming.

De fuktige matrikser ble tørket i varmluft. Tørkingen ble fortsatt inntil materialet var tørt, dvs. hadde et vanninnhold på mindre enn ca. 5%. De ferdige matrikser inneholdt 64%

(vekt/vekt) kaliumklorid og oppviste en tetthet på 0,59 g/ml.

Eksempler 5-10

Stoffer i overensstemmelse med den nedenstående Tabell 8 ble innarbeidet som oppløsninger i vann eller etanol på en lignende måte som beskrevet i Eksempel 4.

Eksempel 11

35 g paraffinolje ble helt over på 100 g cellulosematrikser fra Eksempel 1, paretikkelstørrelse 0,8-1,0 mm, i et beger. Oljen ble tilsatt i to porsjoner (25+10 g). De ferdige matrikser var godt fuktet (fylt) med oljen (26% vekt/vekt) uten å være klebrige.

Innarbeidelse av stoffer for å regulere frigivelsesegenskapene in vitro

Eksempel 12

Isosorbiddinitrat (ISDN) ble oppløst i aceton og tilsatt til cellulosematrikser, fra Eksempel 1 og med en partik-kelstørrelse av 1,0-1,4 mm, ved 40°C i overensstemmelse med Eksempel 4.

Acetonet ble fordampet i en rotasjonsfordamper under oppnåelse av frittflytende tørre partikler med en ISDN-innhold av 29% vekt/vekt.

Den nedenstående Tabell 9 viser oppløsningshas-tigheten in vitro for ISDN ved 37°C i vann (middelverdier, n = 5) under anvendelse av USP XXI-skovlapparatet ved 75 r/min.

ISDN innarbeidet i tradisjonelle tabletter (f.eks. Sorbangil®-tabl., KABI) blir frigitt nesten øyeblikkelig.

Eksempel 13

Terodilin og n-heksadekan (10:2 vekt/vekt) ble opp-løst i diklormetan og tilsatt til cellulosematrikser, fra Eksempel 1 og med partikkelstørrelse 1,0-1,4 mm. Diklormetanet ble fordampet i en rotasjonsfordamper.

Den nedenstående Tabell 10 viser oppløsningshas-tigheten in vitro for terodilin fra terodilinfylte cellulosematrikser med og uten frigivelsesretarderende middel (n-heksadekan) USP XXI-skovlapparat 50 r/min, kloridbuffer pH 1,2, 37°C.

Eksempel 14

Cellulosematrikser som var belastet med kaliumklorid ble fremstilt i overensstemmelse med Eksempel 4.

Matriksene ble belagt i et belegningsapparat med fluidisert sjikt og i laboratoriemålestokk (NICA) med en etyl-celluloselateks i vann (Ethocel AQ, Colorcon Ltd.)-Den på-førte etylcellulosemengde var ca. 15% (vekt/vekt).

Den nedenstående Tabell 11 viser oppløsningen av kaliumklorid in vitro fra henholdsvis belagte og ubelagte matrikser.

(USP XXI-skovlmetode, 27°C, 50 r/min, fosfatbuffer pH 6,8 (middel av 2 prøver)).

Eksempel 15

Cellulosematrikser (1,0-1,4 mm) fremstilt i overensstemmelse med Eksempel 12 og inneholdende 29% (vekt/vekt) isosorbiddinitrat (ISDN) (10g) og Nonpareille-perler (0,7-0,85 mm) (400 g) ble belagt i et belegningsapparat med fluidisert sj ikt.

Filmoppløsningen ble fremstilt fra etylcellulose (37 g), hydroksypropylmetylcellulose (8 g), trietylcitrat (5 g), etanol (99,5%) (500 g) og diklormetan (750 g).

Etter belegning ble cellulosematriksene tørket og siktet (1,0 mm) og førte til frittflytende sfærisk formede partikler.

Dette eksempel viser at matriksene bevarer fluide fysikalske egenskaper under bearbeiding.

Den nedenstående Tabell 12 viser oppløsningshas-tigheten in vitro for ISDN fra belagte matrikser.

USPXXI-skovlmetode, 37°C, 75 r/min, vann.

Innarbeidelse av stoffer ved utfelling

Eksempel 16

Furosemid, 10,0 g (30 mmol) ble oppløst i 245 ml metanol ved ca. 30°C i en 500 ml Erlenmeyerkolbe. 40,0 g cellulosematrikser fra Eksempel 1 ble tilsatt til den klare opp-løsning og ristet forsiktig for hånd i ca. 30 sekunder.

Etter 15 minutter ble 10 ml vann tilsatt til kolben, og deretter fikk kolben henstå i romtemperatur over natten. 10 ml vann ble deretter tilsatt, og kolben ble forsiktig ristet for hånd og lagret i romtemperatur i ca. 8 timer. 5 ml vann ble tilsatt etterfulgt av forsiktig agitering, og kolben fikk henstå i romtemperatur over natten.

Kolben ble deretter anbragt i et kjøleskap og holdt ved ca. +5°C i 4 dager.

Matriksene som nå innbefattet furosemid, ble av-filtrert.

De fuktige matrikser ble overført til en 250 ml for-dampningskolbe og tørket på en rotasjonsvakuumfordamper ved ca. +45°C og en rotasjonshastighet av 20 r/min. Matriksene var frittflytende etter ca. 10 minutter. Rotasjonshastigheten ble innstilt på ca. 10 r/min. Den samlede tørketid var 2,5 timer. Utbytte av tørkede matrikser: 46,2 g.

Tablettering av matrikser

Eksempel 17

Tabletter ble sammenpresset i en instrumentert enkeltstansemaskin (Korsch EK0, Vest-Tyskland). En veid mengde cellulose ble for hånd fylt inn i dysen (diameter 1,13 cm), og

tabletter ble sammenpresset ved 30 r/min inntil en konstant tykkelse ved maksimumstrykk. Lasten ble variert ved å variere fyllmengden.

Direkte etter sammenpressingen ble de sammenpressede enheters tykkelse og vekt målt, og tablettene ble lagret i 14 timer før prøving av den mekaniske styrke (Nystrøm C., Malmqvist K., Mazur J., Alex W., H61zer A.W. Acta Pharm. suec. 15, 226 (1987)) i både aksial og radial retning.

I den nedenstående tabell 13 oppsummeres den mekaniske styrke i både aksial og radial retning som ble oppnådd ved forskjellige sammenpressingstrykk for både kommersiell mikrokrystallinsk cellulose og porøse cellulosematrikser fra Eksempel 1.

Tablettering av matrikser som inneholder stoffer Eksempel 18 Tabletter ble sammenpresset i en enkeltstansemaskin (Diaf modell TM20 Danmark). En veid mengde av matrikser fra Eksempel 16 ble for hånd fylt i dysen (diameter 10 mm), og tabletter ble sammenpresset ved lav hastighet ved tre for-

skjellige trykk. Lasten ble variert ved å variere dybden av stanseslaget.

Referansetabletter ble fremstilt fra tørrblandet mikrokrystallinsk cellulose (Avicel<®>PH101, FMC Corp.) og furosemid i de samme mengdeforhold som i matriksene fra Eksempel 16.

Referansetablettene ble sammenpresset ved de samme trykk som matriksetablettene.

I den nedenstående Tabell 14 er den mekaniske styrke i radial retning (middelverdi for 3 tabletter, Schleuniger modell THP-4M) oppsummert.

Eksempel 19

Pellets med forlenget frigivelse (diameter 0,7-

1,0 mm) inneholdende isosorbiddinitrat og dekket av en film for å regulere frigivelseshastigheten ble blandet med tomme cellulosematrikser (diameter 0,7-1,0 mm) fremstilt i overensstemmelse med Eksempel 1.

Blandingen ble sammenpresset til tabletter i en instrumentert enkeltslagtablettmaskin ved 150 ± 10 MPa.

Frigivelsen av isosorbiddinitrat ble undersøkt i et oppløsningsbad (USP XXI skovl, 37°C, destillert vann, 150 r/min).

I tabell 15 er oppløsningsdata fra de usammenpressede pellets (A), tablettene inneholdende pellets og tomme cel lulosematrikser (B) og tablettene inneholdende sammenpressede isosorbiddinitratpellets (C) presentert.

Dette eksempel viser at tablettene fremstilt ved fremgangsmåten i overensstemmelse med oppfinnelsen (B) gir en oppløsning som er sammenlignbar med oppløsningen fra isosor-biddinitratpelletene som sådanne (A).

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser, eventuelt med innhold av en bioaktiv substans eller bioaktive substanser, karakterisert vedat hydrolysert cellulose, fortrinnsvis cellulose av farmasøytisk kvalitet som er blitt degradert ved hydrolyse til et nivå som gir et sedimentasjonsvolum på 150-500 ml/10 g, behandles mekanisk ved sfæronisering i et våttrinn under dannelse av regelmessige partikler med en sorpsjonsevne på 1,5-9, for trinnsvis 3-7 ganger deres egen vekt med vann og med en bulktetthet etter lett banking på mindre enn 0,85 g/ml.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat et oppløselig additiv, såsom natriumklorid, innbefattes sammen med cellulosen før den mekaniske behandling og deretter oppløses fra matriksene for ytterligere å øke porøsiteten.

3. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 og 2, karakterisert vedat cellulosematriksen har en størrelse på minst 0,1 mm.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, karakterisert vedat cellulosematriksene har en bulktetthet etter lett banking på 0,1-0,7 g/ml, fortrinnsvis 0,1-0,5 g/ml.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-4, karakterisert vedat et bioaktivt stoff eller bioaktive stoffer i fast, flytende eller halvflytende form, fortrinnsvis som et faststoff, en oppløsning, suspensjon, emulsjon, olje, superkritisk fluid eller smelte, sorberes, utfelles eller sublimeres inn i matriksenes porøse struktur i ett eller flere trinn, eventuelt med mellomliggende tørking.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat cellulosematriksenes porøsitet reguleres for å regulere frigivelsen av det bioaktive stoff.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat det faste stoff, væsken eller halwæsken inneholder ett eller flere materialer for å modifisere frigivelsen av det bioaktive stoff.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat materialet velges fra cellulosederivater, akrylsyrederivater, fosfolipoider, hydrokarboner, karboksylsyrer, estere, etere eller alkoholer, og voks eller lipoider.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat frigivelsen av det bioaktive stoff eller stoffer modifiseres ved å påføre et frigiv-elsesregulerende materiale på de sfæriske partiklers overflate.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat de frigivelses-regulerende materialer er cellulosederivater, såsom etylcellulose, akrylsyrederivater og kopolymerer derav, hydrokarboner, karboksylsyrer, estere, etere, alkoholer og voks eller lipoider.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-4, karakterisert vedat de porøse matrikser hovedsakelig, fortrinnsvis 100%, består av delvis hydrolysert cellulose.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat cellulosen er blitt nedbrutt ved hydrolyse til et nivå som gir et sedimenteringsvolum på 150-500 ml/10 g, fortrinnsvis 300-500 ml/10 g.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat cellulosen ikke er tør-ket, men anvendes som den fuktige masse oppnådd fra hydrolysen som sådan ved dannelsen av matriksene.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter,karakterisert vedat matriksene fremstilt ifølge et hvilket som helst av krav 1-4 blandes, før sammenpressing, med droger eller drogeholdige granulater for å for bedre tabletteringen og tablettegenskapene og deretter blir sammenpresset.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter ifølge krav 14, karakterisert vedat matriksene fremstilt ifølge et hvilket som helst av krav 1-4 blandes, før sammenpressing, med drogeholdige enheter med lignende størrelse, såsom pellets, granulater eller krystaller som er blitt belagt for å modifisere drogefrigivelsesegenskapene, maskere utiltalende smak eller forbedre stabiliteten og deretter blir sammenpresset .