NO301004B1

NO301004B1 - Process for the preparation of a pyrrolidinylacetamide derivative

Info

Publication number: NO301004B1
Application number: NO963084A
Authority: NO
Inventors: Shinji Kamihara; Tohru Kaneuchi; Keiji Uchiyama; Tatsuya Terada
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1996-07-24
Publication date: 1997-09-01
Also published as: NO963084L; NO963084D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinylacetamidderivat som kan anvendes som et middel for å forbedre cerebrale funksjoner. The present invention relates to a method for the production of a pyrrolidinyl acetamide derivative which can be used as an agent for improving cerebral functions.

Kjente fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolidinylacet-amidderivater inkluderer en fremgangsmåte som omfatter at en pyrrolidinyleddiksyre eller et reaktivt derivat derav reageres med et amin i et organisk løsningsmiddel i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid som omtalt i US-PS 4.341.790 og JP-A-56-2960 (med "JP-A" som anvendt heri menes en publisert japansk patentsøknad som ikke er gransket). Known methods for the preparation of pyrrolidinyl acetamide derivatives include a method comprising reacting a pyrrolidinyl acetic acid or a reactive derivative thereof with an amine in an organic solvent in the presence of dicyclohexylcarbodiimide as disclosed in US-PS 4,341,790 and JP-A-56-2960 (by "JP-A" as used herein is meant a published Japanese patent application that has not been examined).

De ovennevnte fremgangsmåter er ikke egnet for produksjon i industriell målestokk på grunn av ufordelaktigheter som anvendelse av kostbart dicykloheksylkarbodiimid som et kondensasjonsmiddel, involvering av kompliserte trinn for separasjon og fjerning av dicykloheksylurea som er et biprodukt fra dicykloheksylkarbodiimid, og dårlig totalt utbytte. Dessuten bør utgangsmaterialet, f.eks. 2-okso-l-pyrrolidinyleddiksyre fremstilles ved å reagere 2-pyrrolidinon med metylbromacetat og med hydrolyse av det oppnådde metyl-2-okso-l-pyrrolidinylacetat og rensing ved å destillere reaksjonsblandingen under høyt trykk og ved høy temperatur. Disse kompliserte operasjoner og det lave utbytte er ufordelaktig ved industriell produksjon. The above processes are not suitable for production on an industrial scale due to disadvantages such as the use of expensive dicyclohexylcarbodiimide as a condensing agent, the involvement of complicated steps for the separation and removal of dicyclohexylurea which is a by-product of dicyclohexylcarbodiimide, and poor overall yield. In addition, the starting material, e.g. 2-oxo-l-pyrrolidinyl acetic acid is prepared by reacting 2-pyrrolidinone with methyl bromoacetate and with hydrolysis of the obtained methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl acetate and purification by distilling the reaction mixture under high pressure and at high temperature. These complicated operations and the low yield are disadvantageous in industrial production.

På den annen side er en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte laktamer kjent som angitt i GB-PS 1.039.113. Denne kjente fremgangsmåte omfatter reaksjon av et N-usubstituert laktam med alkalimetallhydrid hvoretter det oppnådde alkalimetallderivat reageres med et passende u-klor-alkylamid. Kloracetanilidderivatet som anvendes i fremgangs-måten fremstilles på en måte som f.eks. angitt i Yakugaku Zasshi (Pharmacological Journal), vol. 99(2), sidene 146 til 154 (1979), som omfatter at xylidin reageres med monoklor-acetylklorid i iseddik for å oppnå 2,6-dimetylmonokloracet-anilid i et utbytte på 78 til 80 %. Disse fremgangsmåter er imidlertid fremdeles ikke tilfredsstillende sett på bakgrunn av utbytte i industriell målestokk. On the other hand, a method for the preparation of N-substituted lactams is known as disclosed in GB-PS 1,039,113. This known method comprises the reaction of an N-unsubstituted lactam with an alkali metal hydride, after which the resulting alkali metal derivative is reacted with a suitable u-chloro-alkylamide. The chloroacetanilide derivative used in the method is prepared in a way that e.g. stated in Yakugaku Zasshi (Pharmacological Journal), vol. 99(2), pages 146 to 154 (1979), which involves reacting xylidine with monochloroacetyl chloride in glacial acetic acid to obtain 2,6-dimethylmonochloroacetanilide in a yield of 78 to 80%. However, these methods are still not satisfactory in terms of yield on an industrial scale.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinylacetamidderivat som ikke innehar de ovennevnte ufordelaktigheter som er forbundet med den kjente fremgangsmåte og som er utmerket sett ut fra et økonomisk synspunkt. An object of the present invention is to provide a method for the production of a pyrrolidinyl acetamide derivative which does not have the above-mentioned disadvantages associated with the known method and which is excellent from an economic point of view.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et 2-(1-pyrrolidinyl)-acetamidderivat med formel (I) : hvor R<1> representerer en usubstituert eller substituert pyri-dylgruppe eller en substituert fenylgruppe og R<2> representerer en substituert eller usubstituert 2-okso-l-pyrrolidinylgruppe som er kjennetegnet ved at substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon reageres med et metallalkoholat for å oppnå et metallsalt av substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon og hvoretter saltet reageres med et halogenacetamidderivat med formel (II): The present invention thus relates to a method for the preparation of a 2-(1-pyrrolidinyl)-acetamide derivative of formula (I): where R<1> represents an unsubstituted or substituted pyridyl group or a substituted phenyl group and R<2> represents a substituted or unsubstituted 2-oxo-1-pyrrolidinyl group which is characterized in that substituted or unsubstituted 2-pyrrolidinone is reacted with a metal alcoholate to obtain a metal salt of substituted or unsubstituted 2-pyrrolidinone and after which the salt is reacted with a haloacetamide derivative of formula (II):

hvor R<1> er som angitt over og X representerer et halogenatom. where R<1> is as indicated above and X represents a halogen atom.

R<2> er foretrukket en 2-okso-1-pyrrolidinylgruppe, X er foretrukket et kloratom og R<1> er foretrukket en 2,6-dimetyl-fenylgruppe. R<2> is preferably a 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, X is preferably a chlorine atom and R<1> is preferably a 2,6-dimethyl-phenyl group.

2-(1-pyrrolidinyl)acetamidderivatet med formel (I) er en kjent forbindelse som angitt i US-PS 4.341.790 og JP-A-56-2960. Definisjoner av symboler anvendt i formel (I) er omfattet av dem som er gitt i US-PS 4.341.790 og JP-A-56-2960. I tillegg til definisjonene som er beskrevet over, inkluderer substituenten som kan være på pyridyl- eller fenylgruppen definert som R<1> et halogenatom, en trifluoro-metylgruppe, en nitrogruppe, en acetylgruppe, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkylmerkaptogruppe, en aminogruppe, en sulfonylgruppe og en aminoetoksykarbonylgruppe, og substituenten som kan være på 2-okso-l-pyrrolidinylgruppen definert som R<2> inkluderer en hydroksylgruppe. The 2-(1-pyrrolidinyl)acetamide derivative of formula (I) is a known compound as disclosed in US-PS 4,341,790 and JP-A-56-2960. Definitions of symbols used in formula (I) are covered by those given in US-PS 4,341,790 and JP-A-56-2960. In addition to the definitions described above, the substituent which may be on the pyridyl or phenyl group defined as R<1> includes a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, an acetyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl mercapto group, an amino group , a sulfonyl group and an aminoethoxycarbonyl group, and the substituent which may be on the 2-oxo-1-pyrrolidinyl group defined as R<2> includes a hydroxyl group.

"Al kyl de len11 i de ovennevnte substituenter betyr en lavere alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer. "Alkyl de len11 in the above substituents means a lower alkyl group with from 1 to 5 carbon atoms.

Av forbindelsene med formel (I) er den mest anvendbare N-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)acetamid. Of the compounds of formula (I), the most useful is N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide.

Før et halogenacetamidderivat med formel (II) reageres med substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon, er det nødvendig å behandle 2-pyrrolidinonet med en base. Som base anvendes forskjellige metallalkoholater som koster mindre og som er mindre antennbare enn andre baser, og behandlingen gjennomføres foretrukket under oppvarming ved fra 100°C til 150°C i fra en halv til fem timer mens alkoholen som dannes drives ut av systemet. Natriummetylat og natriumetylat er særlig foretrukket på grunn av gunstig pris og enkel fjerning av biproduktet metanol eller etanol. Mengden av basen som anvendes er foretrukket høyst en mengde som er ekvimolar med pyrrolidinonet. Before a haloacetamide derivative of formula (II) is reacted with substituted or unsubstituted 2-pyrrolidinone, it is necessary to treat the 2-pyrrolidinone with a base. As a base, various metal alcoholates are used which cost less and are less flammable than other bases, and the treatment is preferably carried out under heating at from 100°C to 150°C for from half to five hours while the alcohol that is formed is driven out of the system. Sodium methylate and sodium ethylate are particularly preferred due to the favorable price and easy removal of the by-product methanol or ethanol. The amount of the base used is preferably at most an amount that is equimolar with the pyrrolidinone.

Anvendelse av basen i overskudd tenderer til å gi bireaksjoner. Use of the base in excess tends to give side reactions.

Behandlingen med en base gjennomføres vanligvis i et passende løsningsmiddel som ikke reagerer med basen. Eksempler på passende løsningsmidler er toluen, xylen, kloroform, metylen-klorid, dikloretylen og t-butylmetyleter. Behandlingen gjennomføres foretrukket i et vannfritt system fordi vann, dersom dette er tilstede, kan reagere med basen eller kan interferere med behandlingen. The treatment with a base is usually carried out in a suitable solvent which does not react with the base. Examples of suitable solvents are toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, dichloroethylene and t-butyl methyl ether. The treatment is preferably carried out in an anhydrous system because water, if present, can react with the base or can interfere with the treatment.

Halogenacetamidderivatet tilsettes til pyrrolidinonforbindelsen som er blitt behandlet med en base og blandingen får reagere ved en temperatur fra 0°C til 100°C og foretrukket fra 40°C til 80°C for å oppnå det ønskede pyrrolidinylacetamidderivat. Halogenacetamidet anvendes vanligvis i en mengde som høyst er en mengde som er ekvimolar med basen som anvendes i den ovennevnte behandling. For gjennomføring av reaksjonen er det fordelaktig, sett ut fra et driftsmessig synspunkt, å anvende det samme løsningsmiddel som anvendt i den ovennevnte behandling med en base. The haloacetamide derivative is added to the pyrrolidinone compound which has been treated with a base and the mixture is allowed to react at a temperature from 0°C to 100°C and preferably from 40°C to 80°C to obtain the desired pyrrolidinyl acetamide derivative. The haloacetamide is usually used in an amount which is at most an amount which is equimolar with the base used in the above treatment. For carrying out the reaction, it is advantageous, from an operational point of view, to use the same solvent as used in the above-mentioned treatment with a base.

Reaksjonsproduktet kan lett isoleres ved avkjøling av reak-sjonsblåndingen ved tilsetning av vann for å krystallisere produktet. The reaction product can be easily isolated by cooling the reaction mixture by adding water to crystallize the product.

Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres mere detaljert under henvisning til det etterfølgende eksempel. The present invention will now be illustrated in more detail with reference to the following example.

EKSEMPEL EXAMPLE

Fremstilling av N-(2.6-dimetylfenyl)2-(2-okso-l-pYrro lidinYl)-acetamid Preparation of N-(2,6-dimethylphenyl)2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamide

I 5 ml toluen ble det suspendert 203 g natriummetylat og 511 g 2-pyrrolidinon ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet sakte til fra 100°C til 110°C og den fikk reagere ved denne temperatur i tre timer. Under reaksjonen ble omtrent 3 00 ml toluen avdestillert. Etter avkjøling ble 296 g 2-klor-N-(2,6-dimetylfenyl)acetamid tilsatt dertil for reaksjon ved fra 60°C til 70°C i to timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 300 ml vann med etterfølgende avkjøling under omrøring. De dannede krystaller ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk til å gi 332 g (90 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 15275-153°C. In 5 ml of toluene, 203 g of sodium methylate was suspended and 511 g of 2-pyrrolidinone was added thereto. The mixture was heated slowly to from 100°C to 110°C and allowed to react at this temperature for three hours. During the reaction, approximately 300 ml of toluene was distilled off. After cooling, 296 g of 2-chloro-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide was added thereto for reaction at from 60°C to 70°C for two hours. 300 ml of water was added to the reaction mixture with subsequent cooling while stirring. The crystals formed were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 332 g (90%) of the title compound. M.p.: 15275-153°C.

Claims

1. Process for the preparation of a 2-(1-pyrrolidinyl)-acetamide derivative of formula (I): where R<1> represents an unsubstituted or substituted pyridyl group or a substituted phenyl group and R2 represents a substituted or unsubstituted 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, characterized in that substituted or unsubstituted 2-pyrrolidinone is reacted with a metal alcoholate to obtain a metal salt of substituted or unsubstituted 2-pyrrolidinone and after which the salt is reacted with a haloacetamide derivative of formula (II): where R<1> is as indicated above and X represents a halogen atom.

2. Process as stated in claim 1, characterized in that R2 is a 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, X is a chlorine atom, R<1> is a 2,6-dimethyl-phenyl group and the aforementioned metal alcoholate is sodium methylate or sodium ethylate.