NO300135B1 - Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav - Google Patents
Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO300135B1 NO300135B1 NO922215A NO922215A NO300135B1 NO 300135 B1 NO300135 B1 NO 300135B1 NO 922215 A NO922215 A NO 922215A NO 922215 A NO922215 A NO 922215A NO 300135 B1 NO300135 B1 NO 300135B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- constitutes
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 16
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 15
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KXHBYSRUWPZBMF-UHFFFAOYSA-N 1-acetylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 KXHBYSRUWPZBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 8
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 7
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYYLBTHATZNOSE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 SYYLBTHATZNOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUMHQQUMURQNOP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC=2C=CC=CC=2)SC(N)=N1 YUMHQQUMURQNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- WOAKYNXITKJPIU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)OC(C)C=1SC(N)=NC=1C1=CC=CC=C1 WOAKYNXITKJPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPPBQXDRYMAPPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2-acetyloxyethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(=O)OCCC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CC(O)=O)=NC=1C1=CC=CC=C1 BPPBQXDRYMAPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCNSLBGKXIACGC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ICCCC(=O)C1=CC=CC=C1 QCNSLBGKXIACGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCFHGIJKQWKTL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCN OTCFHGIJKQWKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide Substances C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 2
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- GBVAGZMJJSANDQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GBVAGZMJJSANDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- PBQBMNVQZCXYEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(1-acetylindole-2-carbonyl)amino]-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C(C)=O)=NC=1C1=CC=C(OC)C=C1OC PBQBMNVQZCXYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFFACCKCRJFEHF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 CFFACCKCRJFEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKFVXUBTZRUHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 YIKFVXUBTZRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHQONKVKQCZRU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YUHQONKVKQCZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDLJDXOKLEMMD-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEDLJDXOKLEMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHYESDUJZRBKS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CCC2=C1 TYHYESDUJZRBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIIMIPZKGGFFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanol Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCO DVIIMIPZKGGFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDLNCUEDXJSME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-4-phenylbutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 DUDLNCUEDXJSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJXOJJNNNSWDC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indole-2-carbonylamino)-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 HGJXOJJNNNSWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJIZDVXEHZOGT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indole-2-carbonylamino)-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound S1C(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 UYJIZDVXEHZOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAMZDUOIUMFDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC=1SC(N)=NC=1C1=CC=CC=C1 AVAMZDUOIUMFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKKXXFOGXARCW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-(1h-indole-2-carbonylamino)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=N1 HEKKXXFOGXARCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGPTORJZIJZOD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 BGGPTORJZIJZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methoxy-1-phenylethanone Chemical compound COC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECFPOSROULAEG-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-piperidin-1-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N1CCCCC1 FECFPOSROULAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Br)S1 XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHYSHQEAKQAFB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br ONHYSHQEAKQAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCITVCSEVUIAW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1OC JMCITVCSEVUIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004695 acinic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RLWOPORPWMDYMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1-acetylindole-2-carbonyl)amino]-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C(C)=O)=NC=1C1=CC=CC=C1 RLWOPORPWMDYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQBZHWOSGKSCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-amino-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)=C1CC(=O)OCC MHQBZHWOSGKSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALQOSQARFHSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)acetate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(=O)OC UEALQOSQARFHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- GILQNWCHYAFEOV-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenyl-5-piperidin-1-yl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N1CCCCC1 GILQNWCHYAFEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISOQSUVUDKZLQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound BrC=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 DISOQSUVUDKZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCORXYSIEGJCKJ-UHFFFAOYSA-N n-(5-hydroxy-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound OC=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 JCORXYSIEGJCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLDSDIKGDFXKJD-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxy-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound COC=1SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 BLDSDIKGDFXKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVUELMTEICTHC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]acetamide Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCNC(=O)C FIVUELMTEICTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRAWLRCSGEQOC-UHFFFAOYSA-N n-[5-benzyl-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC=2C=CC=CC=2)SC(NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=N1 LHRAWLRCSGEQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=NC2=C1 LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- SANBIBGFRRCPOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[[5-(2-acetyloxyethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]acetate Chemical compound CC(=O)OCCC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CC(=O)OC(C)(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 SANBIBGFRRCPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTWTDDJJOPQRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[[5-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]acetate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CN1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)CCO XCTWTDDJJOPQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 2-acylaminotiazoler som
virker på cholecystokinin- og gastrinreseptorer.
Cholecystokinin (CCK) er et polypeptidhormon som in vivo forekommer i forskjellige former som inneholder fra 8 til 39 aminosyrer. Det har mange fysiologiske virkninger på galle-gangene, den gastrointestinale trakt og på det sentrale og perifere nervesystem og er omtalt i en artikkel av J.E. Morley i Life Sciences, 1982, 30, s. 479-493, som gir en detaljert oversikt over dets egenskaper. To forskjellige populasjoner av CCK-reseptorer er blitt påvist ved bruk av spesifikke antagonister, hvorav type A særlig forekommer i bukspytt-kjertelen, galleblæren og noen soner i sentralnervesystemet, mens type B først og fremst forekommer i sentralnervesystemet.
Gastrin er et polypeptidhormon som spesielt virker på syresekresjonen i maven; dets 5 C-terminale aminosyrer er identiske med dem i CCK.
Gastrin- og/eller CCK-antagoniserende forbindelser er allerede beskrevet, spesielt proglumide, p-klorbenzoyl-L-tryptofan, og i det siste, substituerte benzodiazepiner som er spesifikke antagonister enten av CCK A-reseptorer, så som 3S(-)-N-2- [l-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-3-yl]-2-indolkarboksamid (J. Med. Chem. , 1988, 31, 2235-46^ eller av CCK B-reseptorer, så som 3R(+)-N-[l-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-metylfenyl]urea (Eur. J. Pharmacology, 1989, 162, 273-280) .
Txazol-CCK-antagonister er beskrevet i EP-A-0432 040.
Substituerte tiazoler med formel:
hvor A1 utgjør 2,4-dimetoksyfenyl; 2,3,4-trimetoksyfenyl eller en heterocyklisk gruppe så som 3,4-dihydro-7-metoksy-2,2,8-
trimetylbenzopyran-l-2H-6-yl eller 3,4-dihydro-7-metoksy-2,2-dimetylbenzopyran-l-yl-2H-6-yl, er dessuten i Indian J. Chem., Sec. B, 1988, 27 (B) 7, 629-32 angitt å ha baktericide eller fungicide egenskaper.
Andre substituerte tiazoler med formel:
hvor B^^ utgjør hydrogen eller et bromatom, er i Chem. Pharm. Bull., 1977, 25 (9), 2292-9 angitt å ha antiinflammatoriske egenskaper.
Andre substituerte tiazoler med formel:
har immunostimulerende og antiinflammatoriske egenskaper og er beskrevet i Arch. Immunol. Ther. Exp., 1978, 26 (1-6), 921-9.
Substituerte 4-kinolinkarboksamider med formel:
er nevnt i Chem. Abst. 112 (13), 115 589 x som midler med baktericide og desinfiserende egenskaper.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er hetero-cykliske substituerte 2-aminotiazoler med formel (I):
hvor
R1 utgjør et hydrogenatom;
RIV utgjør en fenylgruppe, som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, spesielt klor eller fluor, (C^Cg) alkyl og (C1-<C>3)alkoksy; eller RJV og Rv sammen utgjør gruppen:
bundet via fenylkarbonet til tiazolylringen i 4-stilling,
ogjivor u er 1 til 3,
Ry utgjør en gruppe -(CH2)m-X, hvor m er 0 til 5 og X
utgjør
—• et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, hydroksyl, cykloheksyl, fenyl som kan være substituert med (C1-C3) alkoksy;
en gruppe valgt fra -COOH; -COOX1#- -0-COX^- -S-Xlf--0-COOX^
hvor
X^ utgjør en (C^-C,.) alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fr;
(C1-C3) alkyl- eller alkoksygrupper ,•
en -0-CO-adamantylgruppe; eller
en gruppe valgt fra -CONX2X3; -NX2X3; hvor X2 utgjør hydrogen, eller en ( C^ C^) alkylgruppe, og X3 utgjør et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe, eller X2 og X3 utgjør alternativt sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, en heterocyklisk ring valgt fra pyrrolidin eller piperidin som er usubstituert eller substituert me<
en hydroksylgruppe; eller alternativt,
Ry. utgjør en (C^-Cg) alkoksygruppe; en hydroksylgruppe, en piperazinylgruppe som er usubstituert eller N-substituert med en gruppe -COOAlk, hvori Alk utgjør en (C^-Cg)alkylgruppe;
eller en karboksylsyregruppe;
Z utgjør en indolylgruppe som er usubstituert eller N-substituert med en karboksyalkylengruppe -Z4-COOR10, hvori Z4 utgjø: ("C1-C4) alkylen og R1Q er H, benzyl eller (C1-Cg) alkyl; med en acylgruppe -COR13, hvor R13 utgjør (C^-C^)alkyl; eller med en
_ .-alkoksykarbonylgruppe -COOR14, hvor R14 er tert-butyl eller
benzyl;
så vel som addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer eller baser. De farmasøytisk akseptable ugiftige saltene fremstilles, men andre salter som kan benyttes for å isolere eller rense forbindelsene med formel (I), ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.
Alkyl-, alkylen-, alkoksy- og tioalkoksygruppene kan være rettkjedede eller forgrenede.
Z utgjør spesielt benzotienyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl og [2,3-c]-tieno eller [3,2-c]pyridyl.
Z utgj ør en indolylgruppe med formel:
hvor Rg kan utgjøre H; en (C^-C^) alkylgruppe; en eventuelt for-estret karboksyalkylengruppe med formel -Z4-C00R1Q, hvor Z4 utgjør (C^-C^) alkylen og R1Q utgjør H, benzyl eller (C1-Cg) alkyl; en acylgruppe med formel COR13# hvori R13 utgjør (C1-C4)alkyl; en alkoksykarbonylgruppe med formel COOR14< hvori R14 utgjør tert-butyl eller benzyl.
Blant forbindelsene med formel (I) foretrekkes slike hvor RIV er fenyl.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å koble et aminotiazol med formel (II) :
hvor R , RIV og R^. har de ovenfor angitte betydninger for (I) under vanlige betingelser for acylering av en amingruppe, med en syre med formel Z'COOH, hvor Z' utgjør Z eller substituert Z, hvor de reaktive grupper av Z er beskyttet og R^ RjV, ^ og Z har de samme betydninger som i formel (I), eller med en aktivert form av syren Z'COOH, så som et syrehalogenid, et syreanhydrid, og fortrinnsvis et blandet anhydrid, så som et karbonsyreanhydrid, eller en aktivert ester, oppnådd ved å benytte reagenser som vanligvis benyttes ved peptidsyntese.
Forbindelsene (II) kan beskyttes,- f.eks. når Ry. omfatter hydroksyl- eller aminogruppene, er de henholdsvis 0- og N-beskyttet.
Når grupper er beskyttet, utføres den passende fjerning av beskyttelsesgruppene (avblokkeringen) om nødvendig, etter kondensa-sj onen.
En rekke aminotiazoler med formel (II) er kjent.
De nye aminotiazolene kan fremstilles i henhold til en av de fremgangsmåter som er beskrevet, spesielt i Bull. Soc. Chim. (C) 1963, 2498-2503.
Generelt omsettes et tiourea med et alfa-halogenert, og fortrinnsvis alfa-bromert, keton, i henhold til følgende reaksjons-skj erna:
Reaksjonsskjema 1
<R>1( RIV og Ry har de samme betydninger som i formel (II).
Fremstillingen av forskjellige forbindelser (II) hvor Rx utgjør en aminoalkylgruppe, er beskrevet i EP-A-0.283.390.
Alfa-halogenerte ketoner og tiourea-forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter hvor prinsippene er beskrevet i litteraturen. Således kan alfa-bromerte ketoner (IV) fremstilles ved omsetning av RVCH2C0RIV med brom i et eddiksyre, eller av kobber(II)bromid i et organisk oppløsningsmiddel, så som etylacetat, et klorert oppløsningsmiddel eller blandinger av disse. De aromatiske utgangs-ketoner fremstilles generelt etter en Friedel-Crafts reaksjon, mens alifatiske metylketoner kan fremstilles ved å omsette diazometan med passende karboksylsyreklorider og påfølgende hydrolyse av de tilsvarende diazoketoner.
De alfa-klorerte aromatiske ketonene kan fremstilles ved en Friedel-Crafts reaksjon under bruk av de passende alfa-klorerte syreklorider.
Når Ry utgjør en estergruppe (CH2)m-COOX1# er de tilsvarende substituerte tiazoler med formel (V), hvor RIV, X1 og m er som definert for (I) kjente eller syntetiserbare i henhold til kjente fremgangsmåter ved å omsette en alfa-bromacetosyre eller en alfa-bromketoester med tiourea-forbindelsen etter følgende reaksjons-skj erna:
Reaksjonsski erna 2
Avhengig av betydningen av substituenten Ry, benyttes følgende f remst-illingsmetoder: a) når R^. utgjør en gruppe -(CH2)m-OH, kan det tilsvarende 2-aminotiazol med formel (VI) nedenfor, hvor m er som definert for (I), fremstilles fra de ovenfor oppnådde estere (V) ved reduksjon med et alkalimetallhydrid, som for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et aprotisk oppløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran, for å gi aminoalkoholen med formel:
hvoretter acyleringen av (VI) med ZCOOH fører til forbindelsen (Ib) med formel:
hvor formlene m, RIV og Z er som definert for (I) ; b) når Ry utgjør en estergruppe -(CH2)m-0-CO-X1 eller ~^CH2^m~S-Xl' hvor m °9 xi er som definert for (I), kan de substituerte 2-aminotiazolene (VII), (VIIc) eller (Vlld), hvor gruppene RIV# m, W og Xx er som definert for (I), fremstilles - enten etter det etterfølgende Reaksjonsskjema 3: Reaksionssk- jPTTia 7 - eller fra N-beskyttede alkoholer (VI) så som definert ovenfor, som omsettes med et syreklorid, så som acetylklorid, i et oppløsningsmiddel som pyridin, for å oppnå esterne med formel:
hvor X , m, RJV eller Z er som definert ovenfor for (I) ; c) - når Ry utgjør et karbamat -(CH2)m-0-CO-NHXi; hvori m og X1 er jora definert for (I), kan de substituerte tiazoler i henhold til oppfinnelsen, fremstilles fra de tilsvarende hydroksylerte forbindelser (Ib), ved å omsette et isocyanat med formel X1-N=C=0, i ét aprotisk oppløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran eller diklormetan, ved en temperatur på mellom 20°C og 100°C, for å gi forbindelsen (If) med formel:
hvor X1, m, RIV og Z er som definert for (I); d) - når R^ utgjør et amid - (CH2)m-CONX2X3, hvori m, X2 og X3 er som definert for (I), kan tiazolene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved å omsette aminet NHX2X3 med den tilsvarende ester med formel (V) eller (Ia) med eller uten opp-løsningsmiddel, så som en alkohol, ved en temperatur på mellom 2 0 og 120°C. Omsetningen kan også foretas i et lukket rør avhengig av om aminet er flyktig, for å gi forbindelsen (VII) eller (lg) med formel:
eller
hvor X2, X^, m, RIV og, eventuelt Z, er som definert for (I); e-) - når R^. utgjør en amingruppe - (CH2)m-NX2X3, kan de substituerte tiazolene i henhold til oppfinnelsen, fremstilles foi eksempel ved reduksjon av de ovenfor beskrevne amider med formel (VIII), ved reduksjon med et alkalimetallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom 20°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, for å gi forbindelsen med formel:
Acyleringen av (IX) med ZCOOH fører til forbindelsen (Ih) med formel:
hvor X2, X3, m, RIV og Z er som definert for (I);
f) - når Ry utgjør et karbonat -(CH2)m-0-COOX1, hvori m og X1 er som definert for (I), kan tiazolene i henhold til oppfinnelsen, fremstilles fra alkoholer (Ib) ved omsetning med et klorformiat C1-C-0X1 i nærvær av en base som trietylamin
0
eller pyridin, for å gi forbindelsen (li) med formel:
hvor X1# m, RIV og Z er som definert for (I); g) - når RIV og Ry. sammen utgjør gruppen:
hvor u er som definert for (I), bundet til tiazolkjernen via fenylkarbonet i 4-stilling; fremstilles for eksempel mellomproduktet 4-brom-2H-dihydro-3,4-[1]-benzoksepin-5-on med formel:
i henhold til G. Fontaine et al., CR. Acad. Sei., 1965, 258, 4583; og 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]tiazolo-[1]-benzoksepinet med formel:
fremstilles ved cyklisering med tiourea-forbindelsen i henhold til den vanlige metode beskrevet ovenfor, og acyleres deretter for å gi forbindelsen med formel:
hvor Z er som definert for (I); h) - når R^ utgjør en (C^-C,-) alkoksygruppe fremstilles det tilsvarende 2-aminotiazol fra 2-brom-2-alkoksy-l-fenyletanon, som eventuelt er substituert på fenylgruppen, for å gi produktet med formel:
hvor RIV er som definert ovenfor og X utgjør en (C-^-Cj.) - alkoksygruppe, som deretter acyleres som angitt ovenfor, for å gi forbindelser (Im) med formel:
hvor RIV og Z er som definert for (I) og Ry er som definert for
(XI') ,
eller salter derav.
Forbindelsene med formel (XI') er nye mellomprodukter som også faller inn under oppfinnelsens ramme.
Oppfinnelsen angår videre mellomprodukter med formel:
~~ ""hvor m er 1 eller 2, og X1X2-N betyr en ftalimido- eller -NH2-gruppe.
Enkelte av syrene ZCOOH, eller Z'COOH er kjente og endog kommersielt tilgjengelige, mens andre fremstilles ved å benytte fremgangsmåter kjent for lignende molekyler.
Indolkarboksylsyrene, heretter betegnet Z"COOH, med formel:
hvor Rg utgjør en alkoksykarbonylalkylengruppe, kan således fremstilles fra indolkarboksylsyrer som er kommersielt tilgjengelige, eller som oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter, i henhold ti] Reaksjonsskjema 4.
Reaksjonsski erna 4
hvor Hal utgjør et halogenatom og Q utgjør en benzylgruppe.
Benzylesterne i Reaksjonsskjema (4) fremstilles ved å omsette den tilsvarende syre med benzylalkohol i nærvær av et av de midler for aktivering av syregrupper som vanligvis benyttes ved peptidsyntese, så som:
- 1,1'-karbonyldiimidazol, ref. Synthesis 1982, s. 833,
- N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 4-(dimetylamino)-pyridin, ref. J. Org. Chem. 1990, 55, (4) s. 1390, - benzotriazolyloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksa-fluorfosfat, ref. Synthesis, 1977, s. 413
Basen benyttet under bindingen av Rg til nitrogenet i benzyl-' esteren, er fortrinnsvis en vannfri sterk base, så som et alkalimetallhydrid. Reaksjonsblandingen er herunder et aprotisk polart oppløsningsmiddel som er stabilt i nærvær av en sterk base, så som dimetylformamid eller dimetoksyetan. Reaksjonen utføres ved en temperatur på mellom ca. 15°C og 80°C.
Fjerningen av benzylgruppen etter N-alkyleringen, utføres på konvensjonell måte ved å omsette minst én ekvivalent hydrogen i nærvær av en katalysator, så som palladium på kull, med esteren oppløst i en alkohol eller i dimetylformamid, om nødvendig under et svakt trykk.
Enkelte av syrene ZCOOH er, ikke særlig stabile eller har en gruppe som kan reagere under koblingen med aminotiazol, og det er derfor å foretrekke at disse benyttes i en beskyttet form Z'COOH.
Derivatene (I) hvor Z utgjør:
kan således fremstilles fra forbindelser oppnådd ved å koble aminotiazolet med indolinylkarboksylsyren Z'COOH med formel: hvor Q' utgjør en gruppe som vanligvis benyttes for beskyttelse av NH2-grupper i koblingsreaksjoner for aminosyrer, så som
Beskyttelsesgruppen Q kan fjernes fra forbindelsen med formel:
som oppnås etter kobling til derivatet (II), gjennom konvensjonelle avblokkeringsmetoder.
BOC kan fjernes ved pyrolyse, uten oppløsningsmiddel, ved en temperatur på mellom 180 og 200°C.
Indolkarboksylsyrene Z"C00H hvor Rg er COOC(CH3)3 eller COOCH2CgH5, kan fremstilles ved å omsette tert-butyl-dikarbonat eller benzyl-klorformiat, med Z"C00H, hvor Rg = H, i nærvær av en base, så som trietylamin eller 4-(dimetylamino)-pyridin, i et oppløsningsmiddel som acetonitril eller metylenklorid.
Syrene Z"COOH hvor Rg er en acylgruppe, kan fremstilles ved å omsette syrekloridet eller -anhydridet av Z"COOH hvor Rg = H, i nærvær av én ekvivalent trietylamin og 4-(dimetylamino)pyridin, for eksempel i diklormetan.
Syrekloridet med formel ZCOC1, kan spesielt fremstilles ved omsetning av S0C12 eller en blanding av P0C13 og P2°5 med den tilsvarende syre, i alminnelighet uten oppløsningsmiddel og ved blandingens kokepunkt.
~~ 'Blant de aktiverte estere med formel ZCOOY", Z'C00Y" eller Z"COOY" kan de hvor
- Y" utgjør
fremstilles ved å omsette 1-hydroksybenzotiazol med syren i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid etter fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319, eller ved å omsette 1-benzo-
tiazolyloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat etter fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1976, 751-752.
Koblingen av aminotiazolet (II) med syren i aktivert ester-form, kan foretas i et oppløsningsmiddel som avhenger av forbindelsenes oppløselighet og typen av aktivering av syregruppen, fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel et tertiært amin, så som trietylamin. Reaksjonen utføres i alminnelighet ved en temperatur på mellom 0°C og 30°C.
Når forbindelsene med formel I inneholder en karboksylsyregruppe i Z, fremstilles disse ved hydrolyse av en ester, fortrinnsvis i et basisk miljø, for eksempel ved omsetning av en uorganisk base, så som et alkalimetallhydroksyd, i et fortynnet alkoholisk miljø eller ved sur hydrolyse når det er tale om en tert-butylester.
Addisjonssaltene av forbindelser med formel (I) med syrer eller baser fremstilles på vanlig måte ved å tilsette syren, eller basen, til en oppløsning av forbindelsen med formel (I). Saltet isoleres, avhengig av dets oppløselighetsegenskaper, etter fordampning av oppløsningsmidlet eller ved tilsetning av et ikke-oppløsende fortynningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter hemmer bindingen av cholecystokinin til dets reseptorer. De er mer eller mindre selektjLve for type A- eller type B-reseptorer, og mer eller mindre potente gastrinantagonister.
Deres affinitet for CCK A-reseptorene er blitt bestemt in vitrb ved å benytte fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Prinsippet for denne, som er omtalt i Life Sciences, 1985, 37 (26) 2483-2490, består i å bestemme fjerningen av det joderte CCK 8S fra dets reseptorer på homogenat fra rottepankreas. Alikvote mengder av pankreas-membransuspensjon (100 /zg protein per ml) i TRIS.HC1
(50 mM) buffer med pH 7,4 inneholdende MgCl2 (5 mM), bacitracin (0,1 mg/ml) og metylfenylmetan- sulfonsyrefluorid (0,1 mg/ml) inkuberes i 40 minutter ved 25°C i nærvær av jodert CCK 8S (2000 Ci/mmol, tilsvarende 50 mM sluttkonsentrasjon) og tiltagende konsentrasjoner av testsubstansen. Reaksjonen avbrytes ved sentrifugering etter 40 minutter. Etter fjerning av den overstående væske, måles radioaktiviteten av det avleirede materiale. Dessuten
bestemmes den uspesifikke binding i nærvær av CCK 8S i en konsentrasjon på 1 /iM.
Under disse betingelsene utgjør den konsentrasjon som hemmer 50% av bindingen (IC,.-) mindre enn 10 M for produkter i henhold til oppfinnelsen, og er for mange ca. 10 -10M.
Deres affinitet for CCK B-reseptorene ble bestemt ved å under-søke fjerningen av jodert CCK 8S fra deres spesifikke reseptorer på homogenater av marsvin-cortex ved å benytte samme metode som for CCK A-reseptorene, bortsett fra en membransuspensjon inneholdende 600 ixg protein/ml og bruk av HE PES buffer (10 mM) med pH 6,5 inneholdende NaCl (130 mM), MgCl2 (5 mM), EDTA (1 mM) og bacitracin (250 mg/ml) og en inkubasjonstid på 2 timer.
Ved en konsentrasjon på 10~<5>M fjernet samtlige produkter mer enn 25% av det merkede CCK 8S fra B-reseptorene; enkelte hadde en IC50 på ca. 10"<9>M.
Affiniteten for gastrin-reseptorer av de forbindelser som var de mest spesifikke for CCK B, ble undersøkt i henhold til den nedenfor beskrevne metode, som i prinsippet er som angitt i J. Receptor. Res., 1983, 3 (5) 647-655. Herunder ble alikvoter av mavesekk-kjertler fra marsvin, i en HEPES buffer, pH = 7,4
(24,5 mM) inneholdende NaCl (98 mM) , KC1 (6 mM) , NaH2P04 (2,5 mM) , pyruvat (5 mM), CaCl2 (0,5 mM), MgCl2 (1 mM), glukose (11,5 mM), glutam_in (l mM) og bovint albumin (0,4 g/100 ml) inkubert i 90 minutter ved 37°C i et vann-bad i nærvær av jodert gastrin (2-17)
(2000 Ci/mmol; 70 pM) og av økende konsentrasjoner av test-fofbindelsen. Reaksjonen ble avbrutt ved sentrifugering og radioaktiviteten av den oppnådde pellet målt. Den uspesifikke binding ble bestemt i nærvær av l /iM gastrin (2-17) . Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har en IC5Q på mellom 10 - 5 M og 10 - 9M.
Det er også blitt vist at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har en hemmende aktivitet i forhold til CCK. Dette er vist in vitro ved å måle testforbindelsenes hemmingen av CCK 8S-stimulert sekresjon av amylase på acinøse celler fra rotter etter en tilsvarende metode som den beskrevet i J. Biol. Chem., 1979, 254 (12) 5321-5327 men med pankreas-vev fra marsvin. Forbindelsene har en IC5Q på IO<-6> til 10<_9>M.
Endelig, viste in vivo-forsøk på mus at de forbindelser som har god affinitet for CCK A-reseptorer, antagoniserer hemmingen av tømmingen av mavesekken indusert ved subkutan administrasjon av CCK 8S etter fremgangsmåten beskrevet i Life Sciences, 1986, 39, 1631-1638, Den ED^q (effektiv dose 50) som derved bestemmes, er betydelig lavere enn den for proglumide, en kjent gastrin-antagonist.
Siden disse forbindelsene ikke er meget giftige, kan de benyttes som legemidler for behandling av fysiologiske forstyr-relser som følge av hypersekresjon av disse peptider eller av dysregulering av det biologiske hormonsystem som de inngår i, i tarmområdet eller i sentralnervesystemet, avhengig av deres spesi-fisitet. Det vises i denne forbindelse til oversiktsartikkel om terapeutiske anvendelser av CCK og gastrinantagonister i "Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin" 7-11 Sept. 1987 Ed. J. P. Bali, J.
Martinez - Elsevier Science Pub. BV.
Spesielt vil CCK-antagonistene være nyttige ved behandling av intestinale dyskinesier, så som ved irritabel tarmsyndrom, ved behandling av akutt eller kronisk pankreatitt eller ved behandling av pankreas-carsinomer, samt til appetittregulering, eller kom-binert med opiumholdige analgetika, ved behandling av smerte.
De mer selektive gastrinantagonistene vil være nyttige ved behandling og forebyggelse av mavesår, ved behandling av Zollinger-Ellisons syndrom og ved behandling av hyperplasi av G-celler i antrum, eller for pasienter med cancerøse tumorer i spiserøret, maven eller tarmen.
Blant cholecystokininantagonister på A-reseptor-nivået foretrekkes følgende forbindelser: 2-[(l-karboksymetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-acetoksyetyltiazol.
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-acetoksyetyltia-zol.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen omfatter minst én av forbindelsene med formel (I) eller et av deres salter, med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpestoffer, for å gi et farmasøytisk preparat som kan administreres på vanlig måte, peroralt, gjennom slimhinner, parenteralt eller rektalt. De anvendte doser avhenger av sykdommens art og grad, av den anvendte forbindelse og av administrasjons-måten. Generelt vil det til en voksen person peroralt bli gitt mellom 20 og 100 mg per dag og ved injeksjon 3 til 10 mg.
De farmasøytiske preparatene i henhold til oppfinnelsen, kan tilberedes for peroral administrasjon i form av tabletter, piller, hårde gelatinkapsler eller granuler, eller alternativt i form av en oppløsning, suspensjon eller gel. For parenteral administrasjon kan preparatene ha form av en oppløsning, suspensjon eller emulsjon i en olje eller et annet injiserbart oppløsningsmiddel, eventuelt vann-basert, som inneholder konvensjonelle hjelpestoffer for denne type formulering.
For lokal bruk på huden eller på slimhinner, vil preparatene ha form av en krem eller salve eller være i form av et transdermalt plaster, mens det for rektal administrasjon vil være i form av suppositorier og rektale kapsler.
I det etterfølgende er det beskrevet eksempler som illustrerer oppfinnelsen, herunder fremgangsmåter for fremstilling av enkelte syntese-mellomprodukter med formel II og IV. De angitte smelte-punkter, smp., ble bestemt i kapillærrør. Kjernemagnetiske reso-nans- (NMR)-spektra er angitt i forhold til tetrametylsilan.
FREMSTILLING A
2-aminotiazol substituert i 5-stilling med en gruppe
<->(<CjVmXl>-
2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyltiazol.
A) 1-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-fenylpropan-l-on fremstilles ifølge E. Thomas et al., J. Med. Chem., 1985, 28., 442-446 via en Friedel-Crafts reaksjon. B) 1-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-brom-3-fenylpropan-l-on fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bromering med brom i et oppløsningsmiddel som diklormetan eller karbontetraklorid.
C) 2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyltiazol.
4,35 g tiourea tilsettes til 10 g av det ovenfor fremstillede bromerte derivat oppløst i 100 ml 95% etanol, hvoretter reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i diklormetan og vaskes deretter med en mettet oppløsning av Na2C03. Den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Residuet krystalliseres fra 50 ml diklormetan.
m = 7,10 g
Smp. = 202-203°C
Ved å benytte fremgangsmåten angitt ovenfor, fremstilles 2-aminotiazolene beskrevet i Tabell 1.
FREMSTILLING B
2-aminotiazol substituert i 5-stilling med en gruppe -(CH2)m-C02X1 eller -(CH_) -CH_OH
2 m 2
A) 2-amino-4-fenyl-5-metoksykarbonylmetyltiazol.
Fremstillet i henhold til E. Knott, J. Chem. Soc, 1945, 455.
B) 2-amino-4-fenyl-5-hydroksyetyltiazol.
5 g av aminoesteren fremstillet ovenfor, tilsettes til en suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran som er avkjølt til 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter tilsettes suksessivt 2 ml vann, l ml konsentrert NaOH og 6 ml vann, etter avkjøling på isbad, hvorpå reaksjonsblandingen omrøres over natten. Det uorganiske materialet frafiltreres og moderluten konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i diklormetan og vaskes med vann, hvorpå den organiske fase avdekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og deretter konsentreres under vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel; eluent: diklormetan/metanol 100/3 (volumdeler).
Konsentrering av rene fraksjoner fører til 4 g av den forventede alkohol.
Smp. = 121°C
Ved å benytte fremgangsmåten angitt ovenfor, fremstilles 2-aminotiazolene beskrevet i Tabell 2.
FREMSTILLING C
2-aminotiazoler substituert i 5-stilling med en gruppe
- (CH-) -O-C-X- eller - (CH.) -S-X.
2. TU 1 2 m 1
0
~ 2-amino-5-(1-adamantyl-l-karbonyloksyetyl)-4-fenyltiazol
A. 4-(1-adamantylkarbonyloksy)-1-fenyl-l-butan. Cesiumsaltet av 1-adamantylkarboksylsyre fremstilles i henho] til J. Org. Chem., 1977, 42, 8, 1286, fra 12 g 1-adamantylkarboksylsyre og 10,96 g cesiumkarbonat. Det oppnådde salt oppløse i 70 ml DMF og tilsettes deretter 18 g 4-jod-l-fenylbutan-l-on, hvorpå reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten. DMF fordampes under vakuum og residuet resuspenderes i en 5% oppløsning av Na2C03 og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over Na2S04< Den konsentreres under vakuum og residuet kromatograferes på silikagel; eluent: CH2C12.
Konsentrering av de rene fraksjonene fører til 10 g av den forventede forbindelse.
B. 2-amino-5-(1-adamantyl-l-karbonyloksyetyl)-4-fenyltiazol. 10 g av forbindelsen fremstillet ovenfor, oppløses i 100 ml CC14. 4,9 g brom oppløst i 50 ml CC14, tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Den vaskes deretter med vann, hvoretter den organiske fase avdekanteres, tørkes over MgS04, filtreres- og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 50 ml 95% etanol. Oppløsningen tilsettes 3,9 g tiourea, og reaksjonsblandingen får deretter stå ved romtemperatur over natten. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i CH2C12, vaskes med en 5% oppløsning av NaHC03, hvoretter den organiske fase avdekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i eter og tørkes.
m = 6,8 g
Smp. = 167°C
Ved å benytte fremgangsmåten angitt ovenfor, fremstilles 2-aminotiazolene beskrevet i Tabell 3.
FREMSTILLING D
2-aminotiazoler substituert i 5-stilling med en gruppe -(CH2)mX, hvor X utgjør en gruppe -NX1X2 hvor X1 = X2 = H.
Fremstilling av 2-amino-5-aminoetyl-4-fenyltiazol.
(II): R± = H; RJV = -CgH5; R^ = -CH2CH2NH2
A) 4-ftalimido-l-fenylbutan-l-on.
27,4 g 4-jod-1-fenylbutan-l-on og 27 g kaliumftalimid oppvarmes i 100 ml DMF til 120°C i 24 timer. DMF avdampes under vakuum og residuet vaskes med vann og deretter med en IN oppløsning av NaOH, hvorpå det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase avdekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum.
m = 11 g
B) 2-amino-5-ftalimidoetyl-4-fenyltiazol.
9,6 g av forbindelsen fremstillet ovenfor oppløses i
50 ml CC14 og 80 ml CH2C12. En oppløsning av 5,6 g brom i
30 ml CC14 tilsettes dråpevis til oppløsningen. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og den organiske fase tørkes over MgS04> filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 70 ml etanol som tilsettes 4,5 g tiourea, hvoretter reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur over natten.
Blandingen avkjøles og hydrobromidet fraskilles ved filtrering, vaskes med etanol og omrøres deretter kraftig i en 5% Na2C03/etyleter-blanding. Krystallene frafiltreres.
m = 8 g.
Smp. = 208°C.
C) 2-amino-5-aminoetyl-4-fenyltiazol.
8 g av produktet fremstillet ovenfor behandles med 1,5 g hydrazin-hydrat oppløst i 100 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten, hvoretter følgende arbeidstrinn suksessivt utføres: etanolen konsentreres under vakuum, residuet tas opp i vann, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1, ftalazindionet frafiltreres, den vandige fase, avkjølt på et isbad, gjøres alkalisk til pH = 9 ved tilsetning av konsentrert NaOH, hvoretter bunnfallet filtreres, vaskes med vann og tørkes i ovn.
m = 3,7 g
_Smp. = 13 6-137°C
Fremstilling E
2-aminotiazol substituert i 5-stilling med en gruppe -(CH2)mX, hvor X utgjør en gruppe -NX1X2, hvor X1 = H og X2 = -C0-CH3.
2-amino-5-(2-acetylamino-l-etyl)-4-fenyltiazol.
1 g av 2-aminotiazolet oppnådd i henhold til Fremstilling D, oppløst i 60 ml THF, behandles i nærvær av 0,7 ml trietylamin med 0,44 ml eddiksyreanhydrid oppløst i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 2 timer og konsentreres deretter under vakuum. Residuet vaskes med en 5% oppløsning NaHCO^ og bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes.
m = 1,12 g
Smp. = 208-209°C
Ved å benytte 2-aminotiazolet oppnådd i henhold til Fremstilling D og ved å foreta omsetningen i henhold til Fremstilling E, oppnås mellomproduktene beskrevet nedenfor i Tabell 4.
Fremstilling F 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-tiazolo-[1]-benzoksepin A) 4-brom-4-2H-3,4-dihydro-[1]-benzoksepin-5-on fremstilles i henhold til G. Fontaine, P. Maitte, CR. Acad. Sei., 1964, 258. 4583. B) 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-tiazolo-[1]-benzoksepin.
2,05 g tiourea tilsettes til 0,027 mol av bromderivatet oppløst i 1.00 ml etanol. Blandingen kokes under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Etanolen fordampes og residuet tas opp i en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Den ekstraheres med etylacetat, hvoretter den organiske fase tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Det oppnås 2,4 g hvite krystaller.
Smp. = 216°C
Fremstilling G
2-aminotiazoler substituert i 5-stilling med en gruppe - (CH^^-X, hvor m = 0 og X utgjør en (C^-Cg)alkoksygruppe eller halogen.
Reaksi onsskj erna
Trinn 1:
i henhold til J. Org. Chem., 1977, 42 (4), 754.
Trinn 2:
i henhold til Synthesis, 1983, 203.
Trinn 3:
i henhold til J. Chem. Soc, Perkin I, 1981, 2435. 2-amino~5-metoksy-4-fenyltiazol.
15,65 g 2-brom-2-metoksy-l-fenyletanon og 5,52 g tiourea oppløses i 70 ml metanol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i en 10% oppløsning av Na^O^ i vann, hvoretter blandingen ekstraheres med CH2C12 og den organiske fase fraskilles og tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra isopropyleter.
m = 7,5 g
Smp. = 96°C
Fremstilling H
Fremstilling av indolkarboksylsyrene:
A) 1-tert-butyloksykarbonyImety1indol-2-karboksylsyre.
a) Benzyl-indol-2-karboksylat.
5 g N,N'-karbonyldiimidazol tilsettes til en oppløsning
av 5 g indol-2-karboksylsyre i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur, tilsettes 3,7 g benzylalkohol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokepunktet hvor_den holdes i 8 timer før oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Residuet oppløses i etylacetat og den organiske fase vaskes med en IN vandig NaOH-oppløsning og tørkes før oppløsningsmidlet fordampes.
Det gule residuet omkrystalliseres fra isopropanol.
Smp. = 136°C
Utbytte = 85%
b) Benzyl-1-1ert-butoksykarbonylmetylindol-2 - karboksylat.
80% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis
(0,075 mol; 2,25 g) til en oppløsning av benzyl-indol-2-karboksylat (0,072 mol; 18,18 g) i 200 ml dimetylformamid
under nitrogenatomsfære ved en temperatur mellom 0°C og 5°C. Blandingen får anta romtemperatur og omrøres deretter i 1 time før tert-butyl-bromacetat (0,072 mol; 14 g) tilsettes dråpevis ved 10°C. Reaksjonsblandingen får stå i 3 timer ved romtemperatur. Dimetylformamidet fordampes og residuet tas opp i vann og ekstraheres med metylenklorid, hvorpå den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Ved krystallisasjon av residuet fra diisopropyleter oppnås 23,8 g hvite krystaller.
Smp. = 95°C
c) 1-tert-butoksykarbonyImetylindol-2-karboksyl-syre.
Den ovenfor fremstillede ester (0,065 mol; 23,8 g) opp-løses i en blanding av 400 ml etanol og 100 ml dimetylformamid. 1 g 5% palladium på kull tilsettes og blandingen hydrogeneres under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter er det teoretiske hydrogenvolum absorbert. Katalysatoren frafiltreres på talk og oppløsningen inndampes til tørrhet. Det oppnås et krystallinsk residuum som vaskes med diisopropyleter, hvorved 15,3 g hvite krystaller oppnås.
Smp. = 177°C
B) l-acetylindol-2-karboksylsyre
-En blanding av indol-2-karboksylsyre (0,06 mol; 10 g) , trietylamin (0,15 mol; 21,25 g) , eddiksyreanhydrid (0,075 mol; 7,5 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,006 mol; 0,8 g) i metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter over i en vandig buffer med pH = 2. Det oppnådde bunnfall frafiltreres og tørkes i vakuumovn. Metylenkloridfasen avdekanteres, tørkes over natriumsulfat og inndampes til 3/4. En ytterligere fraksjon l-acetylindol-2-karboksylsyre utfelles. De to fraksjonene kombineres til 9,4 g beige krystaller.
Smp. = 168°C
C) l-benzyloksykarbonylindol-2-karboksylsyre.
8 g indol-2-karboksylsyre oppløses i 120 ml diklormetan og tilsettes deretter 10 g trietylamin og 1 g 4-dimetylaminopyridin.
Reaksjonsblandingen omrøres og avkjøles deretter til 0-5°C. Den tilsettes deretter dråpevis 8,5 g benzyloksykarbonyl-klorid ved en temperatur lavere enn 5°C. Blandingen omrøres over natten og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i 500 ml etylacetat og filtreres. Moderluten konsentreres under vakuum og tas opp i 50 ml diklormetan. Moderluten filtreres og konsentreres under vakuum.
m = 2,4 g olje
NMR (DMSO): 2 H ved 5,38 (s, CH2-CgH5); 10 H mellom
7,0 og 8,0 (m, H aromatisk).
D) l-tert-butyloksykarbonylindol-2-karboksylsyre
30 ml av en oppløsning av 6 g di-tert-butyl-dikarbonat tilsettes dråpevis til 30 ml av en oppløsning av 4 g indol-2-karboksylsyre, 4 ml trietylamin og 0,4 g 4-dimetylaminopyridin i acetonitril. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur og fjerning av det utfelte bunnfall, avdestilleres acetonitrilet, hvorpå residuet oppløses i metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørrhet.
Smp. = 117°C
Utbytte = 66%
EKSEMPEL 1
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyl-tiazol
RV = -CH2-C6H5
1,96 g 2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyltiazol, fremstillet ovenfor i henhold til Fremstilling A, 1,22 g 1-acetylindol-2-karboksylsyre, 0,85 g trietylamin og 2,95 g BOP oppløses i 20 ml dimetylformamid.
Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur og helles deretter over i en buffer-oppløsning med pH = 2. Et gult bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes suksessivt med en buffer-oppløsning med pH = 2, vann, en 5% NaHC03-oppløsning og vann, og tørkes deretter over MgS04 før konsentrering under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 98/2 (volumdeler).
Konsentrering av de rene produktfraksjonene fører til et residuum som behandles med 3 g Na2C03 i 80 ml metanol under omrøring i 24 timer. Metanolen fordampes under vakuum og residuet tas opp i en vann/etér-blanding. Et hvitt bunnfall frafiltreres og vaskes med eter.
m = 0,97 g
Smp. = 201-202°C
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen, som er beskrevet i Tabell 6 nedenfor, fremstilles på samme måte.
EKSEMPEL 7 2-[(1-tert-butoksykarbonylmetyl-2-indolyl)karbonylamino] -4-fenyl-5-hydroksyetyltiazol.
2 g av aminoalkoholen fremstillet ovenfor (i henhold til Fremstilling B, Tabell 2), 2,75 g 1-tert-butoksykarbonylmetyl-indol-2-karboksylsyre, 1,4 g trietylamin og 4,9 g BOP oppløses i 15 ml dimetylformamid. Etter henstand over natten ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen over i fosfatbuffer med pH = 2. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med en 5% oppløsning av NaHC03 og deretter med vann, hvoretter den organiske fase
avdekanteres og tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/metanol 100/0,5 (volumdeler).
Det først eluerte produkt tilsvarer den deacylerte forbindelse (0 og N acylering, smp. = 70°C) .
Det forventede produkt elueres som neste fraksjon.
m = 1,2 g
Smp. = 180-181°C.
EKSEMPEL 8
2-[(I-tert-butoksykarbonylmetyl-2-indolyl)karbonylamino] -4-fenyl-5-acetoksyetyltiazol
0,30 g av produktet fremstillet ovenfor suspenderes i 5 ml pyridin.
1,2 ml eddiksyreanhydrid tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen helles
deretter over i sulfatbuffer, pH = 2, og et bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tas opp i diklormetan. Opp-løsningen vaskes med en 5% oppløsning av NaHCO^ og separeres ved dekantering, hvoretter den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 98/2 (volumdeler)
m = 0,16 g
NMR (DMSO) : 9 H ved 1,48 (S, t-Bu02O ; 3 H ved 2,00
(s, CH3C02); 2 H ved 3,24 (t, J=7 Hz, CH2 tiazol); 2 H ved 4,30 (t, J=7 Hz, CH20Ac);
2 H ved 5,40 (s, CH2C02t-Bu); 10 H mellom
7,2 og 7,9 (m, H aromatisk); 1 H ved 12,8 (s,
NHCO).
EKSEMPEL 9
2-[(l-karboksylmetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-acetoksyetyltiazol.
0,15 g av forbindelsen fremstillet ovenfor, oppløses i 2 ml._anisol og 10 ml trifluoreddiksyre.
Blandingen får stå i 45 minutter ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Det oppnådde residuum vaskes med en blanding av heksan og dietyleter (50/50) og tørkes.
m = 0,14 g
Smp. = 217-218°C
JiKSaMFUlj 1U
2-[(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonylmetyltiazol
1,5 g 2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-metyltiazol, 1 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 0,7 ml trietylamin og 2,39 g BOP oppløses i 15 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i etylacetat og oppløsningen vaskes suksessivt med en buffer-opp-løsning med pH = 2, 5% NaHC03-oppløsning og vann, hvoretter den organiske fase tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 100/2,5 (volumdeler)
m = 1,2 g
Smp.: 130-135°C
EKSEMPEL 11
2- [ (2_-indolyl) karbonylamino] -5-etoksykarbonyl-4-f enyltiazol
Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10 fremstilles forbindelsen 2-[(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino] -4-fenyl-5-etoksykarbonyltiazol (1,5 g) som oppløses i 100 ml etanol i nærvær av 0,6 g Na2C03. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer og konsentreres deretter under vakuum. Residuet utgnis i vann og deretter i et minimum diklormetan, filtreres og tørkes.
m = 1,1 g
Smp. = 248°C
EKSEMPEL 12
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-karboksymetyltiazol
0,5 g 2-[(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonylmetyltiazol, fremstillet ovenfor i henhold til Eksempel 10, oppløses i 10 ml 95% etanol og tilsettes deretter 1,5 ml 2N NaOH. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i en buffer-oppløsning med pH = 2, hvoretter bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann, filtreres og renses med eter.
m = 0,28 g
-Smp. = 284°C
Forbindelsene beskrevet i Tabell 7 nedenfor, fremstilles i henhold til fremgangsmåtene i Eksempel 7 til 12.
EKSEMPEL 31 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-[2-(1-pyrrolidino-karbonyl)-1-etyl]tiazol
0,5 g av esteren beskrevet i Eksempel 14 tilsettes til
5 ml pyrrolidin, hvoretter blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og deretter helles over i en buffer-oppløsning med pH = 2. Bunnfallet frafiltreres og oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med en buffer-oppløsning med pH = 2, og deretter med vann, hvoretter den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
m = 0,48 g
Smp. = 179°C
Forbindelsene 32 til 51, beskrevet i Tabell 8 nedenfor, fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 10 ovenfor.
EKSEMPEL 52 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-fenylaminokarbonyl-oksyetyltiazol
A) 2-[(l-acetyl-2-indolyl)]karbonylamino-4-fenyl-5-fenyl-aminokarbonyloksyetyltiazol
0,7 g av alkoholen fremstillet i henhold til Eksempel 16 og 0,2 ml fenylisocyanat omrøres over natten ved romtemperatur i 5 ml diklormetan. Det resulterende bunnfall frafiltreres og renses deretter ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 95/5 (volumdeler)
m = 0,52 g
Smp. = 156°C
B) Forbindelse 52
0,5 g av forbindelsen fremstillet ovenfor oppløses i
30 ml etanol og tilsettes 5 ml vann og deretter 0,21 g Na2C03.
Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes med en oppløsning av Na2C03 og deretter med vann. Den organiske fase fraskilles ved dekantering og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i eter.
m = 0,4 g
Smp. = 249°C
EKSEMPEL 53
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4,5-dihydro-[5,4-d]-lH-tiazolo-benzoksepin
1 g av tiazolet fremstillet ovenfor (Fremstilling F),
2,6 g BOP, 0,93 g l-acetylindol-2-karboksylsyre og 0,46 g trietylamin blandes i 30 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 timer ved romtemperatur. Dimetylformamidet fordampes og residuet tas opp i etylacetat og vaskes med v_ann. Den organiske fase tørkes over natriumsulf at og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel; eluent: diklormetan/metanol 100/0,5 (volumdeler). Det oppnås 0,9 g av et gult skum som oppløses i diklormetan tilsatt etanol (100 ml). 10 ml 2N NaOH tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter fordampning av de organiske opp-løsningsmidlene, tas residuet opp i etylacetat og vaskes med en buffer-oppløsning med pH = 2. Den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Det oppnås gule krystaller som deretter vaskes med diklormetan og deretter med etanol.
m = 0,45 g
Smp. > 260°C
EKSEMPEL 54
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-(1-piperidinyl)tiazol
A) 2-amino-4-fenyl-5-(1-piperidinyl)tiazol
En blanding av 1 g 2-amino-4-fenyl-5-bromtiazol og 1,7 g piperidin i 25 ml absolutt etanol kokes under tilbakeløps-kjøling i 48 timer. Etanolen fordampes under vakuum og residuet tas opp i 50 ml vann og 10 ml 30% NaOH. Blandingen ekstraheres med etylacetat og den organiske fase tørkes over Na2S04 og filtreres. Oppløsningen konsentreres under vakuum og residuet omkrystalliseres fra isopropyleter.
m = 0,41 g
Smp. = 135-137°C
B) Forbindelse 54
0,4 g av det ovenfor oppnådde produkt oppløses i 50 ml diklormetan. 0,33 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 0,82 g BOP og 0,19 g trietylamin tilsettes suksessivt. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 dager ved romtemperatur. 25 ml vann tilsettes og den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 50 ml absolutt etanol, tilsettes 10 ml 2,5N NaOH og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i 50 ml vann, ekstraheres med etylacetat, hvoretter den organiske fase avdekanteres, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etylacetat.
m = 0,26 g
Smp. = >260°C
Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 54, fremstilles Forbindelsene 55 og 56, beskrevet i Tabell 9, nedenfor.
EKSEMPEL 57 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-5-brom-4-fenyltiazol
3,9 g (0,015 mol) 2-amino-5-bromtiazol oppløses i 60 ml diklormetan.
3,26 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 8,1 g BOP og 1,85 g trietylamin tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 dager, hvoretter 100 ml av en vandig buffer-oppløsning med pH = 2, tilsettes. Blandingen dekanteres og den organiske fase tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 100 ml metanol og tilsettes deretter 5 g Na2C03. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, konsentreres
under vakuum ved lav temperatur og tas opp i 100 ml av en vandig buffer-oppløsning med pH = 2, og ekstraheres med etylacetat, hvoretter den organiske fase tørkes over Na2S04. Blandingen filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel; eluent: CH2C12. Etter fjerning av urenheter elueres det forventede produkt, hvorpå det etter fordampning av oppløsningsmidlet, omkrystalliseres fra en CH2C<l>2/diisopropyleter-blanding.
m = 2,8 g
Smp. = 224-226°C
EKSEMPEL 58
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-5-metoksy-4-fenyltiazol
3,15 g 2-amino-5-metoksy-4-fenyltiazol oppløses i 60 ml CH2C12. 3,26 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 8,12 g BOP og 1,86 g trietylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 uke. 50 ml vann tilsettes og den organiske fase avdekanteres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 100 ml metanol og tilsettes 10 g K2C03, hvorpå blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i vann, hvoretter det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med CH2C12.
m = 1,7 g
Smp. > 260°C
Ved bruk av fremgangsmåten i eksemplet ovenfor, fremstilles forbindelsene 59 til 61, beskrevet i Tabell 10 nedenfor.
EKSEMPEL 62 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-5-hydroksy-4-fenyltiazol
0,58 g av tiazolet, fremstillet i henhold til Eksempel 58, oppløses i 100 ml CH2C12. 4,98 ml av en 2M oppløsning bortribromid i CH2C12 tilsettes ved romtemperatur og reaksj.onsblandingen omrøres i 24 timer. 4,98 ml BBr^ tilsettes på nytt, blandingen hensettes i 5 dager ved romtemperatur og tilsettes 4,98 g BBr^ til, hvorpå reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 48 timer. Den justeres deretter til pH = 5-6 ved tilsetning av en 4N oppløsning av NaOH, hvorpå den organiske fase ekstraheres to ganger med 50 ml 4N NaOH. Den vandige fase nøytraliseres ved tilsetning av en 2N oppløsning HC1. Blandingen ekstraheres med CH2C12 og de organiske fasene tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum for å gi et residuum som krystalliserer.
m = 0,5 g
Smp. = 237-239°C
Claims (5)
1. 2-acylaminotiazoler, karakterisert ved formel:
hvor
R1 utgjør et hydrogenatom;
RIV utgjør en fenylgruppe, som er usubstituert eller har
én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, spesielt klor eller fluor, (C1-Cg)alkyl og (C1_C3) alkoksy,- eller RIV og R^ sammen utgjør gruppen:
bundet via fenylkarbonet til tiazolylringen i 4-stilling, og hvor u er 1 til 3,
Ry utgjør en gruppe -(CH2)m~X, hvor m er 0 til 5 og X
utgj ør
et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, hydroksyl,
cykloheksyl, fenyl som kan være substituert med (C1-C3) alkoksy; • en gruppe valgt fra -COOH; -COOX^- -0-COX^- -S-Xi; -o-cooxi;
hvor X.^ utgjør en (C^-Cj.) alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra (C^-C-j) alkyl- eller alkoksygrupper; • en -0-CO-adamantylgruppe; eller • en gruppe valgt fra -CONX2X3; -NX2X3; hvor X2 utgjør hydrogen, eller en (c1"c3)alkylgruppe, og X3 utgjør et hydrogenatom eller en (<C>1<-C>3)alkylgruppe, eller X2 og X3 utgjør alternativt sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, en heterocyklisk ring valgt fra pyrrolidin eller piperidin som er usubstituert eller substituert med en hydroksylgruppe; eller alternativt,
Ry utgjør en { C^- C^)alkoksygruppe; en hydroksylgruppe, en
piperazinylgruppe som er usubstituert eller N-substituert med en gruppe -COOAlk, hvori Alk utgjør en (c1-c5) alkylgruppe,-eller en karboksyl syregruppe,-
Z utgjør en indolylgruppe som er usubstituert eller N-substi
tuert med en karboksyalkylengruppe -Z4-COOR1Q, hvori Z4 utgjør (<C>^<-C>^)alkylen og R1Q er H, benzyl eller (C1-Cg)alkyl; med en acylgruppe -COR13, hvor R13 utgjør (C1-C4) alkyl,- eller med en alkoksykarbonylgruppe -COOR14, hvor R14 er tert-butyl eller benzyl,-
så vel som addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
2. 2-acylaminotiazoler ifølge krav 1, med formel (I), karakterisert ved at RJV utgj ør en fenylgruppe.
3. Kjemisk forbindelse,
karakterisert ved formel:
hvor
RjY er fenyl som eventuelt er substituert med halogen,
(C-L-Cg) alkyl eller (C-L-C3) alkoksy) , og X utgjør (C^-C^)-alkoksy, en piperidingruppe som er usubstituert eller substituert med 4-hydroksyl, eller en 4-alkoksykarbonyl-
piperazingruppe, hvor alkoksygruppen er C^-C^.
4. Kjemisk forbindelse,
karakterisert ved formel:
hvor
m er 1 eller 2, og X^^N utgjør en ftalimido- eller -NH2~
gruppe.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse i henhold til et av kravene 1 og 2, sammen med minst ett- hj elpestof f.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106814A FR2677356B1 (fr) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922215D0 NO922215D0 (no) | 1992-06-04 |
| NO922215L NO922215L (no) | 1992-12-07 |
| NO300135B1 true NO300135B1 (no) | 1997-04-14 |
Family
ID=9413505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922215A NO300135B1 (no) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5314889A (no) |
| EP (1) | EP0518731B1 (no) |
| JP (1) | JP3199451B2 (no) |
| KR (1) | KR100222309B1 (no) |
| AT (1) | ATE170186T1 (no) |
| AU (1) | AU650754B2 (no) |
| BR (2) | BR9202156A (no) |
| CA (1) | CA2070526A1 (no) |
| CZ (1) | CZ289003B6 (no) |
| DE (1) | DE69226729T2 (no) |
| ES (1) | ES2121575T3 (no) |
| FI (1) | FI922589A (no) |
| FR (1) | FR2677356B1 (no) |
| HK (1) | HK1012397A1 (no) |
| HU (1) | HU221312B1 (no) |
| IE (1) | IE921814A1 (no) |
| IL (1) | IL102004A (no) |
| MX (1) | MX9202662A (no) |
| NO (1) | NO300135B1 (no) |
| NZ (1) | NZ243009A (no) |
| RU (1) | RU2059637C1 (no) |
| TW (1) | TW202448B (no) |
| UA (1) | UA26899C2 (no) |
| ZA (1) | ZA923981B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4303676A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | 1-Aryltriazolin(thi)one |
| FR2701708B1 (fr) * | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
| FR2703995B1 (fr) * | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| WO1995032963A1 (fr) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
| MX9604483A (es) * | 1994-09-08 | 1998-02-28 | Jean-Francois Rossignol | Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas. |
| US6187536B1 (en) | 1997-02-18 | 2001-02-13 | Thomas Jefferson University | Methods of identifying and detecting pancreatic cancer |
| FR2768737B1 (fr) * | 1997-09-19 | 2000-05-19 | Sanofi Sa | Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
| GB0028383D0 (en) * | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4145654B2 (ja) * | 2001-01-26 | 2008-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物 |
| US20040077697A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-04-22 | Hiroyuki Koshio | 2-Acylaminothiazole derivative or its salt |
| ES2610611T3 (es) | 2002-01-18 | 2017-04-28 | Astellas Pharma Inc. | Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo |
| US20030225054A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Jingwu Duan | Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents |
| FR2854158B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2006-11-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| MXPA06000441A (es) * | 2003-07-17 | 2006-04-05 | Astellas Pharma Inc | Derivado de 2-acilaminotiazole o sal del mismo. |
| EP1700856B1 (en) * | 2003-12-26 | 2015-11-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Thiazole derivative |
| CN106434833A (zh) | 2004-05-23 | 2017-02-22 | 杰勒德·M·豪斯 | Theramutein调节剂 |
| FR2872813B1 (fr) * | 2004-07-09 | 2007-01-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| MX2007001727A (es) * | 2004-08-13 | 2007-04-20 | Genentech Inc | Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos. |
| FR2876692B1 (fr) * | 2004-10-19 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP4774995B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-21 | アステラス製薬株式会社 | アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
| EP2029138A1 (en) * | 2005-06-03 | 2009-03-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| US20100280023A1 (en) * | 2005-06-23 | 2010-11-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| JP5121453B2 (ja) | 2005-08-02 | 2013-01-16 | 協和発酵キリン株式会社 | 睡眠障害の治療および／または予防剤 |
| AU2006313491B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-01-06 | Astellas Pharma Inc. | Compositions and methods for treating thrombocytopenia |
| FR2895989B1 (fr) * | 2006-01-06 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP1983980A4 (en) * | 2006-01-25 | 2010-05-05 | Synta Pharmaceuticals Corp | THIAZOL AND THIADIAZOL COMPOUNDS FOR USES IN RELATION TO INFLAMMATION AND IMMUNITY |
| CN101096363B (zh) * | 2006-06-27 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
| EP2056826B1 (en) * | 2006-08-08 | 2014-01-08 | Akarx, Inc. | Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans |
| WO2009089305A1 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
| MX2010010659A (es) * | 2008-03-31 | 2010-10-26 | Genentech Inc | Compuestos de benzopirano y benzoxepina, inhibidores de fosfoinoinositida 3-cinasas y metodos para utilizarlos. |
| EP2464352A1 (en) * | 2009-08-14 | 2012-06-20 | Eisai Inc. | Use of e5501 for stimulating platelet production |
| WO2011036280A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
| JP5546636B2 (ja) * | 2009-09-28 | 2014-07-09 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法 |
| JP5825535B2 (ja) * | 2010-03-17 | 2015-12-02 | タイヴェックス・セラピューティクス・コーポレイションＴａｉｖｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｈｅｃ１活性の調節因子およびそのための方法 |
| CA2825966A1 (en) | 2011-03-21 | 2012-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
| EP2814830A1 (en) | 2012-02-17 | 2014-12-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic compounds and methods of use therefor |
| JP2022500499A (ja) | 2018-09-07 | 2022-01-04 | ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用 |
| MX2022010944A (es) | 2020-03-03 | 2022-11-09 | Pic Therapeutics Inc | Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos. |
| CN118019739A (zh) | 2021-08-25 | 2024-05-10 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3210368A (en) * | 1964-09-29 | 1965-10-05 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-aryl-5-n, n-disubstituted amino-lower alkyl-thiazole compounds |
| EP0208510B1 (en) * | 1985-07-09 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents |
| DE3705934A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Nattermann A & Cie | Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971978A (en) * | 1987-09-21 | 1990-11-20 | Nadzan Alex M | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid |
| WO1989005812A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compounds and their medicinal use |
| IE68593B1 (en) * | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-06-05 FR FR9106814A patent/FR2677356B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-26 IL IL102004A patent/IL102004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-28 AU AU17279/92A patent/AU650754B2/en not_active Ceased
- 1992-05-29 US US07/889,910 patent/US5314889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 TW TW081104270A patent/TW202448B/zh active
- 1992-06-01 ZA ZA923981A patent/ZA923981B/xx unknown
- 1992-06-03 NZ NZ243009A patent/NZ243009A/en unknown
- 1992-06-03 AT AT92401518T patent/ATE170186T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-03 EP EP92401518A patent/EP0518731B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 ES ES92401518T patent/ES2121575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 DE DE69226729T patent/DE69226729T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 HU HU9201870A patent/HU221312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 RU SU5011874/04A patent/RU2059637C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 FI FI922589A patent/FI922589A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 CA CA002070526A patent/CA2070526A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-04 JP JP14415092A patent/JP3199451B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 NO NO922215A patent/NO300135B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 MX MX9202662A patent/MX9202662A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 CZ CS19921693A patent/CZ289003B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 KR KR1019920009859A patent/KR100222309B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 BR BR929202156A patent/BR9202156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE181492A patent/IE921814A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002939A patent/UA26899C2/uk unknown
-
1994
- 1994-03-03 US US08/205,408 patent/US5380736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100786-9A patent/BR1100786A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113673A patent/HK1012397A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300135B1 (no) | Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav | |
| KR0147281B1 (ko) | 헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물 | |
| US6380230B1 (en) | Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| AU644054B2 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides | |
| NO310619B1 (no) | Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse | |
| RU2125569C1 (ru) | Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе | |
| BR112015019627B1 (pt) | Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla | |
| SK285703B6 (sk) | 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu | |
| WO2012138147A2 (en) | 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid crystalline form and the producing method thereof | |
| JPH03223278A (ja) | テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体 | |
| IE811112L (en) | Derivatives of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid | |
| JPH08506337A (ja) | 抗精神活性を有するヘテロ芳香族化合物 | |
| JPH06340663A (ja) | ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP3847711B2 (ja) | Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| DK165789B (da) | 4-oxo-4h-pyrimidooe2,1,aaaisoquinolinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt derivaterne til anvendelse som antiallergisk middel | |
| RU2059623C1 (ru) | Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста | |
| JPH05112559A (ja) | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| CZ2000977A3 (cs) | Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JPS63301881A (ja) | インドリルピペリジン誘導体 | |
| EP0138223A2 (en) | Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical conmposition comprising the same | |
| FR2777887A1 (fr) | Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |