NO20023482L - Fremgangsmåte for behandling av stoffmisbruk - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt fremgangsmåter for terapi, samt kombinasjonene og preparatene som er egnet for disse. Spesielt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av stoffmisbruk, innbefattende alkohol- og opiat-avhengighet.

Stoff avhengighet innbefatter en overveldende og ukontrollerbar fysisk eller psykologisk trang til et spesielt stoff så som alkohol, heroin, morfin, metadon, nikotin, amfetaminer, løsningsmiddel-inhalasjonsstoffer, kokain eller marihuana, og kan påføre betydelige sosiale og finansielle omkostninger både for misbrukeren og for samfunnet. I mange tilfeller kan avståelse fra stoffet uten hjelpende behandling, enten farmakologisk eller psykoterapeutisk, forårsake akutt fysisk og mental sykdom. Forsøk på å behandle stoffavhengighet med metoder så som psykoterapi, holdningsendring eller visse andre legemidler har kun hatt begrenset suksess, og mange misbrukere har falt tilbake til kronisk bruk.

Det er velkjent at den virkningsfulle og langtidsvirkende kompetitive og spesifikke CNS ji-, 5-, K-opioidreseptor-antagonist naltrexon anvendes for hurtig opiat-detoksifikasjon, men metoden er ikke ufarlig. Siden den kroniske tilvennings-skapende virkning av etanol også ser ut til å bli mediert i det vesentlige enten direkte ved CNS-opioidreseptorer eller indirekte ved frigjøring av endogene opiater, er langvarig daglig naltrexonbehandling også blitt anvendt med hell til å forhindre trang og tilbakefall hos både detoksifserte opiat- og etanolmisbrukere. I den senere tid har etanol-antitrang-legemidlet acamprosat hatt liknende suksess ved langvarig behandling av detoksifiserte kroniske etanolmisbrukere. Når de gis alene, har imidlertid verken naltrexon eller acamprosat en effektiv langvarig helbredelse for disse tilstander, og tilbakefall til kronisk opiat- eller etanoltrang og

-avhengighet oppstår ofte innen 3-12 måneder.

Det er nå blitt funnet at en kombinert behandling med anvendelse av en (j.-opioidreseptor-antagonist (^ORA), en N-metyl-D-asparaginsyre-(NMDA)-glutamatreseptormodulator og en kalsiumkanalblokker (CCB), som enten er langtidsvirkende eller utformet i en langvarig frigjørings-form, kan være effektiv til behandling av stoffmisbruk og kan gi en langvarig remisjon eller helbedelse av eller reduksjon i trang etter eller tilbakefall til kronisk avhengighet av substanser så som opiater, etanol (alkohol) og andre avhengighetsskapende legemidler.

Ved et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig en fremgangsmåte for behandling av stoffmisbruk hos et individ som trenger det, hvilken fremgangsmåte omfatter at det til individet administreres en kombinasjon av: (i) en (i-opioidreseptor-antagonist; (ii) en kalsiumkanalblokker som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form; og

(iii) en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

Anvendelse av fiORA ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering til et individ i kombinasjon med en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB, som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form.

Anvendelse av en CCB som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, til fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering i kombinasjon med en (iORAog en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

Anvendelse av en NMDA-glutamatreseptor-modulator til fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk hvor medikamentet er tilpasset for administrering i kombinasjon med en CCB, som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, og en

HORA.

Anvendelse av en i^ORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor CCB er langtidsvirkende eller utformet i medikamentet slik at det er i langvarig frigjørings-form, eller er nimodipin i hurtig frigjørings-form.

Oppfinnelsen tilveiebringer også preparater inneholdende minst to av enlaORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB som varer lenge eller som er i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form.

Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et utstyrssett omfattende minst to av, fortrinnsvis alle av en (aORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, hvor utstyrssettet er i inndelt form tilpasset for samtidig eller sekvensiell administrering av de minst 2 eller alle 3 av^ORA-, NMDA-glutamatreseptor-modulatoren og CCB.

Uten at man har til hensikt å begrense oppfinnelsen ved teori, antas det at fordelen med kombinasjonen av j^ORA (så som naltrexon), en NMDA-glutamatreseptor-modulator (så som acamprosat) og en CCB er som følger: Det mesolimbiske system ser ut til å være «belønnings»-området i hjernen som hovedsakelig inngår i det avhengighetsskapende potensial hos hver av følgende viktigste typer avhengighetsskapende legemidler som i alminnelighet misbrukes av mennesker. For eksempel: 1. Opiatene så som heroin, kodein og morfin og derivater så som petidin og metadon. Metadon blir, på grunn av sin meget lange halveringstid, også ofte foreskrevet legalt som et nyttig regulert alternativ til å redusere eller

forhindre bruk av et ulovlig opiat så som heroin.

2. De sedative-hypnotiske midler etanol, barbituratene pentobarbiton og kinalbarbiton, samt benzodiazepinene temazepam, diazepam og

flunitrazepam.

3. De psykostimulerende midler amfetamin og kokain, samt

4. De kjemisk forskjellige legemidler nikotin, marihuana og phenycliden.

Hvert av disse legemidler ser ut til å frembringe sin misbruks-«belønnende» eufori hos mennesker ved befordring av frigjøring av den eksitatoriske CNS-neurotransmitter dopamin (DA) fra det ventrale tegmentale midthjerne-område (VTA) for virkning i den mesolimbiske nucleus accumbens (NAC). Det mesolimbiske eksitatoriske dopaminerge neurotransmittersystem har sin opprinnelse i VTA, som skyter ut sine efferente dopamin-utskillende nerveterminaler til det funksjonelt beslektede NAC.

Det anses at den avhengighetsskapende virkning av de ovenfor oppregnede misbrukte legemidler hovedsakelig stammer fra følgende hendelser som finner sted i VTA og NAC. Ved anvendelse av morfin som eksempel innbefatter disse hendelser de funksjonelt integrerte virkninger av fire primære CNS-neurotransmittersystemer (presynaptisk inhiberende GABAAerg, presynaptisk inhiberende opioderg, kalsiumavhengig eksitatorisk dopaminerg og kalsiumavhengig eksitatorisk glutamaterg), som alle finnes i VTA, som følger: (i) Under normale betingelser viser de opioiderge og dopaminerge systemer bare fysiologisk aktivitet, førstnevnte under den modulerende kontroll av det endogene opioide neurotransmitter p-endorfin som virker på n-opiod-reseptorer, og sistnevnte under den toniske inhiberende kontroll av det GABAAerge system. Injeksjon av de GABAAerge antagonister picrotoxin og bicucculin i VTA øker aktiviteten av de dopaminerge neuroner, noe som

viser den primære innblanding av det GABAAerge inhibitorsystem.

(ii) Dopaminerge VTA-neuroner ser ikke ut til å inneholde opioidreseptorer og svarer ikke direkte på opioater. (iii) Morfin aktiverer det inhiberende opioiderge system som undertrykker virkningen av (disinhiberer) den toniske inhiberende GABAAerge kontroll. Den resulterende morfin-fremkalte GABAAerge disinhibering fører til aktivering av det eksitatoriske dopaminerge system som resulterer i øket frigjøring av DA fra VTA og dets virkning i NAC, noe som hos mennesker tilkjennegis som en følelse av «belønnende» eufori. Slik øket DA-frigjøring og -virkning blokkeres av perfusjon av opioidreseptor-antagonisten naloxin inn i VTA/NAC, noe som viser den primære betydning av det opioiderge

system.

(iv) De andre forannevnte viktigste avhengighetsskapende legemidler ser ut til å frembringe sine «belønnende» virkninger på liknende måte ved primær virkning på disse og eventuelt i noen tilfeller på assosierte neurotransmittersystemer (f.eks. glutamaterge, cholinerge, serotonerge, neuropeptiderge) også viderebrakt («relayed») til VTA fra andre deler av hjernen.

Den langtidsvirkende ikke-spesifikke (i-, 6-, K-opioidreseptor-antagonist, naltrexon, det etanol-antitrang-legemiddel acamprosat og CCB'ene virker ved forskjellige mekanismer på forskjellige neurotransmitterkomponenter i dette primære funksjonelt integrerte VTA-neurotransmittersystem. Naltrexon blokkerer kraftig VTA fi-opioidreseptorer, hvorved morfinaktivering av det inhiberende opioiderge system forhindres. Følgelig gjenoppretter naltrexon GABAAerg inhibering av DA-frigjøring og -virkning i NAC, og derved avsluttes vedlikeholdet av morfinfremkalt «belønnende» eufori. Dessuten utløser naltrexon hurtig opiat-awenningssyndromet, noe som også fører til betydelig undertrykking av DA-frigjøring og -virkning i NAC, ledsaget hos mennesker av dysfori og angst i likhet med de akutte ulystskapende virkninger som fremkalles av K-opioidligander, som også undertrykker DA-frigjøring og -virkning i NAC hos gnagere. Siden naltrexon også er en kraftig blokker for beslektede CNS-8- og K-opioidreseptorer, vil det likeledes blokkere 8- og K-opioidreseptor-regulerte hendelser som også kan bidra til opiat-, etanol- og beslektede tilvenningsprosesser.

Acamprosat inhiberer den adaptive økning i spenningsstyrte CNS-kalsiumkanaler av L-typen som er forbundet med kronisk etanolavhengighet, og reduserer kalsiumstrømning gjennom disse kanaler. Det inhiberer også den fasiliterende kalsiumavhengige NMDA-glutamatreseptor-medierte eksitatoriske glutamaterge nerveoverføring i VTA/NAC under etanolavvenning. Acamprosat kan også gjenopprette den normale inhiberende aktivitet av GABAAerg nerveoverføring som undertrykkes av kronisk etanolinntak.

På den annen side ser det ut til at CCB'er forhindrer de «belønnende» virkninger av opiater, etanol og andre avhengighetsskapende medikamenter ved blokkering av VTA- og NAC-responderende spenningsstyrte presynaptiske og postsynaptiske kalsiumkanaler av L-typen. En slik blokade vil inhibere den morfin-fremkalte kalsiumavhengige presynaptiske frigjøring av DA fra VTA, og den postsynaptiske «belønnende» virkning av DA som frigjøres i NAC.

Liknende CCB-fremkalt inhibering kan også finne sted i funksjonelt beslektede eksitatoriske dopaminerge komponenter i hjernens «belønnings-system» så som amygdala, hippocampus og den mediale pre-frontale cortex som er forbundet med hukommelse, emosjon og psykologisk aktivitet.

Den store adaptive økning i spenningsstyrte CNS-kalsiumkanaler av L-typen fremkalt ved kronisk opiat- eller etanolavhengighet hos gnagere og mennesker kan representere et ytterligere eksempel på et generelt farmakologisk fenomen, i store trekk betegnet overfølsomhet, frembrakt av mange forskjellige blokkerende medikamenter i mange forskjellige vev, med sentral eller perifer innervasjon både i virveldyr og virvelløse dyr. For eksempel er gjentatt morfinadministrering kjent for å gi kronisk opiatavhengighet hos gnagere og mennesker, og for å blokkere neurotransmitterfrigjøring og befordre opphoping av den i mange forskjellige responderende presynaptiske nerveterminaler både i sentralnervesystemet og det perifere nervesystem. Dette resulterer vanligvis i en stor kompenserende økning i antallet neurotransmitter-følsomme postsynaptiske reseptorer (supersensitivitet), som tilsynelatende tilkjennegis i kroniske opiat- eller etanolavhengige gnagere og mennesker som spenningsstyrte CNS-neuro-kalsiumkanaler av L-typen som også inngår i begge avvenningssyndromer, siden de blokkeres av strukturelt forskjellige CCB'er.

Det er tilgjengelig direkte eksperimentelt bevis som understøtter slik kronisk morfin-indusert kalsiumtilknyttet presynaptisk opphopning av kalsium og neurotransmitter i hjernen hos gnagere, og virkningen av kalsiumtilknyttet supersensitivitet både i avvente barbitonavhengige rotter og fjernede rottemodell-atriepreparater.

Det synes sannsynlig at de vidtfavnende symptomer og tegn til opiat-, etanol- og faktisk bartibutat-avvenning kan gjenspeile den innledende eksplosive og deretter progressivt minkende frigjøring av store mengder presynaptisk opphopet (opphopede) neurotransmitter(e) som hyperaktiverer deres tilsvarende sterkt økte antall av neurotransmitter-sensitive kompenserende supersensitive postsynaptiske reseptorer. Det ser også ut til å være sannsynlig at en slik prosess kan innbefatte hovedsakelig eksitatorisk dopaminerg overføring og spenningsstyrte kalsiumkanaler av L-typen i VTA/NAC og tilknyttet limbisk system og pre-frontal cortex. Den kan imidlertid også finnes ved mange og varierte legemiddel-responderende sentrale og perifere eksitatoriske og inhiberende synpaser fordelt i hele neuraksen.

Slike hendelser kan forklare de multiple ukontrollerte motoriske, sensoriske og autonome virkninger som omfatter opiat-, etanol-, barbiturat- og eventuelt beslektede avvenningssyndromer som sees perifert, samt den etterfølgende suboptimale VTA/NAC-dopaminerge funksjon (og funksjonene av andre involverte CNS- og PNS-neurotransmittersystemer) inntil fysiologisk nerveoverføring er blitt gjenopprettet, etter terminering av avvenning og et fall i CNS-konsentrasjonen av det avhengighetsskapende legemiddel til et sub-aktiverende nivå.

Trang etter medikament-indusert "belønning" eller forsterkning fremkalles ved detoksifikasjon fra kronisk avhengighet av opiater, etanol eller beslektede avhengighetsskapende medikamenter. Trang kan oppstå under eller etter slik medikamentawenning og kan, i det minste delvis, være tegn på den midlertidige suboptimale VTA-frigjøring og virkning av DA i NAC til de kommer tilbake til fysiologiske nivåer.

Følgelig kan trang innbefatte:

1. Nedsettelse av VTA DA-frigjøring og -virkning fremkalt ved avvenning med avhengighetsskapende medikament i NAC indusert av opiater, etanol og

beslektede avhengighetsskapende medikamenter.

2. Aktivering av lokale dynorfin-regulerte inhiberende K-opioid-reseptorer i NAC indusert ved avvenning med avhengighetsskapende medikament, noe som også vil redusere DA-virkningen i NAC og frembringe tilknyttet dysfori

og aversjon. Dette vil også ha tendens til å befordre trang.

3. Den tilknyttede involvering av avhengighetsskapende medikament ved glutamaterge, GABAAerge, serotonerge, dopaminerge autoinhiberende, samt opioiderge og ikke-opioiderge neuropeptid-neurotransmittersystemer som anses for å være funksjonelt integrert med det regulerende

eksitatoriske dopaminerge transmittersystem i VTA/NAC.

4. Kalsiumavhengige mekanismer som responderer overfor avhengighetsskapende medikamenter i VTA, NAC og de funksjonelt beslektede komponenter i hjernens «belønningssystem» så som amygdala, hippocampus og medial pre-frontal cortex. Dette ser ut til å være sannsynlig ut fra resultatene av en nylig klinisk pilotundersøkelse hos pasienter, som innbefatter selektert CCB-fremkalt detoksifikasjon av kroniske misbrukere som er avhengige av opiater, etanol, amfetamin, temazepam eller marihuana.

Det er postulert at naltrexon, acamprosat og CCB'ene virker på det samme funksjonelt integrerte nøkkel-VTA/NAC-multi-neurotransmitter-system som hovedsakelig er beskjeftiget med mediering av de belønnende og ugunstige virkninger av de viktigste vanlig misbrukte avhengighetsskapende medikamenter, skjønt naltrexon, acamprosat og CCB'ene ser ut til å gjøre dette ved forskjellige mekanismer innbefattende forskjellige komponenter av dette samme system.

Det er nå påtenkt at kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan vise fordelaktige additive eller synergistiske virkninger ved den profylaktiske behandling av trang og/eller tilbakefall og ved forsterkning av avholdenhet (abstinens) hos detoksifiserte misbrukere som er kronisk avhengige av opiater eller etanol eller av andre avhengighetsskapende medikamenter omtalt i det foreliggende, som hvert ser ut til å innbefatte liknende kalsiumtilknyttede CNS-prosesser.

Hvilken som helst forbindelse som er i stand til langvarig blokkering av \ i-opioid-reseptorer i hjernen, kan være nyttig ved foreliggende oppfinnelse. Egnede nORA'er innbefatter naltrexon, nalmefin, buprenorfin og 1-a-acetylmetadol (LAAM). Det vil være klart at skjønt^ORA må være i stand til å bindes til og blokkere n-opioid-reseptorene i hjernen, kan den også være i stand til å bindes til og blokkere de andre opioid-reseptorer så som 8 - og K-opioid-reseptorene. En foretrukket jiORA for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er naltrexon, som ikke-spesifikt blokkerer \ x-, 8- og K-opioid-reseptorer i CNS.

Forbindelser som induserer modulering av NMDA-glutamat-reseptorene, innbefatter. CCP (3-(karboksypiperazin-4-yl)-propyl-1-fosfonsyre), dizocilpin (MK801), HA966 (3-amino-1-hydroksy-2-pyrrolidon), ibogain, memantin, ifenprodil, eliprodil og acamprosat. En foretrukket NMDA-glutamatreseptor-modulator er acamprosat.

CCB'ene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er enten i seg selv langtidsvirkende (f.eks. amlodipin, nitrendipin, lacidipin eller nisoldipin), eller de er utformet som et preparat med langvarig frigjøring. «Langtidsvirkende» angir fortrinnsvis en forbindelse som, i likhet med amlodipin, har en halveringstid på 40-50 timer og tar ca. 5-10 dager for å nå en platå-plasmakonsentrasjon. Et «langvarig frigjørings»-preparat er et preparat hvor den aktive bestanddel langsomt frigjøres i kroppen når det er administrert, og opprettholder den ønskede medikament-konsentrasjon over et minimalt tidsrom. Et foretrukket langvarig frigjørings-CCB-preparat frigjør den aktive bestanddel i løpet av et tidsrom på ca.

24 timer og opprettholder en platåkonsentrasjon som hindrer eller minimaliserer akutt refleks-kardioakselerasjon som ofte tilkjennegis som palpitasjoner, svimmelhet, hodepine og rødhet. Slike platåkonsentrasjoner kan avhenge av pasientens generelle helse, alder og vekt og kan lett bestemmes av fagfolk på området eller den behandlende lege. Et foretrukket langvarig frigjørings-CCB-preparat opprettholder den ønskede plasmakonsentrasjon i minst 18, og fortrinnsvis 24 timer, og fordrer således bare én daglig administrering til pasienten. Imidlertid er det, skjønt CCB'ene vanligvis administreres i en langtidsvirkende eller langvarig frigjørings-form, mulig å administrere nimodipin i en langvarig frigjørings-eller hurtig frigjørings-form. En hurtig frigjørings-form innbefatter en naturlig form som hurtig solvateres av vann og hurtig frigjøres og absorberes. En hurtig frigjørings-form kan gi den ønskede plasmakonsentrasjon i ca. 8 timer eller mindre. Det vil være klart at en hurtig frigjørings-form kan fordre mer enn én daglig administrering, så som tre eller fire ganger daglig.

Eksempler på CCB'er som kan være egnet for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse, innbefatter: (i) Dihydropyridinforbindelsene, som virker ved spenningsstyrte kalsiumkanaler av L-typen, så som nifedipin, nimodipin, nisoldipin, felodipin, amlodipin, darodipin, floridipin, lacidipin, isradipin, niguldipin, niludipin, oxadipin, elgodipin, riodipin, nilvadipin, lemdipin, nitrendipin, nicardipin. (ii) Fenylalkylamin-CCB'er så som verapamil, gallopamil, anipamil, tiapamil eller levemopamil, som også virker ved kanaler av L-typen. (iii) Benzotiazepin-CCB'er så som diltiazem eller clentiazem, som også virker ved kalsiumkanaler av L-typen.

(iv) CCB'er som virker ved andre typer spenningsstyrte kalsiumkanaler:

(a) Spenningsstyrte kalsiumkanaler av T-typen: CCB'er så som mibefradil (f.eks. 50-100 mg daglig) eller flunarizin (f.eks. i delte doser på fra 10 til 100 mg daglig). Dihydropyridin-CCB'ene langvarig frigjørings-felodipin (f.eks. 5-10 mg, én gang daglig) og nicardipin (f.eks. 15-60 mg én eller to ganger daglig) blokkerer også disse kanaler på en mindre selektiv måte. (b) Spenningsstyrte kalsiumkanaler av N-typen: blokkert selektivt og potent ved mange forskjellige sjøsnegl- (slekten Conus) æ-conopeptid-venomer, f.eks. det nylig syntetiserte co-conotoksin MVIIA/GVIA (SNX-111). Dette frembringer potent analgesi ved inhibering av den kalsiumavhengige frigjøring av forskjellige eksitatoriske CNS- og PNS-neurotransmittere ved disse N-type-kanaler. De overveiende L-type-CCB'er nimodipin og nitrendipin (se ovenfor) blokkerer også disse kanaler, men mindre selektivt. Dette gjelder også de ikke-kompetitive NMDA-glutamatreseptor-antagonister ifenprodil og eliprodil, og aminoglykosid-antibiotika så som gentamycin og tobramycin. (c) Spenningsstyrte kalsiumkanaler av P-typen: disse CNS- og PNS-kanaler er selektivt og potent blokkert av det syntetiske peptidvenom co-conotoksin MVIIC (SNX-230) og traktspindelvev-edderkoppvenomet to-agatoksin IVA (AGAIVA). De er også blokkert av de medisinske urtebestanddeler eudesmol og daurosolin. (d) Spenningsstyrte kalsiumkanaler av P-, Q- og O-typen: disse og CNS- og PNS-kalsiumkanaler av N-typen blokkeres også ikke-selektivt av det syntetiske co-conotoksin MVIIC (SNX 230) og av aminoglykosid-antibiotika så som gentamycin og tobramycin. (v) Ikke-selektive kalsiumkanalmodulatorer som også ser ut til å blokkere natrium- og/eller ka I ium-til knyttede ionekanaler, f.eks. flunarizin (for eksempel i delte doser på fra 10 til 100 mg daglig) prenylamin (f.eks. 30-60 mg tre ganger daglig) eller langtidsvirkende bepridil (f.eks. 200-400 mg én gang daglig).

Foretrukne CCB'er for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse virker vanligvis på CNS-spenningsstyrte kalsiumkanaler av L-typen, og innbefatter: verapamil, nifedipin, amlodipin, felodipin, nitrendipin, nicardipin, nisoldipin, lacidipin, diltazem, nimodipin, isradipin og flunarizin, samt eventuelt andre nevnt under (i)-(iii), (iv)(b) og (v) ovenfor.

Dessuten kan kombinasjonene ifølge oppfinnelsen videre innbefatte medikamenter som virker som blokkere ved kalsiumselektive reseptor-«gated» kanaler så som: (a) a-adreno-, CB-i/2-cannabinoid- og |i/K-opioid-tilknyttede reseptorer og kalsiumkanaler (eller en adenylylcyklase/G-protein-signaloverførings- mekanisme) som kan være CNS-kolokalisert og funksjonelt integrert. Dessuten kan a-2-agonisten clonidin (f.eks. 75-300 ug, tre ganger daglig), cannabinoid-agonisten A<9->THC (f.eks. 2,5-5 mg daglig) og CCB'er være additive i denne henseende. (b) Angiotensin-tilknyttede kalsiumkanaler: angiotensin-reseptorer er koplet til et G-protein-effektorsystem innbefattende adenylylcyklase og fosfolipase C. Reseptorstimulering fører til kalsium/calmodulin-avhengig proteinkinase-aktivering og øket intracellulært kalsium, noe som resulterer i arteriell glattmuskel-kontraksjon og et øket in vivo-blodtrykk. Dette reguleres klinisk ved orale angiotensin ll-reseptor-antagonister én gang daglig som for tiden er i bruk, innbefattende irbesarten (f.eks. 75-300 mg), losarten (f.eks. 50-100 mg) og candesarten (f.eks. 4-16 mg). Deres anti-hypertensive virkninger forsterkes av vanlige CCB'er, som også anvendes klinisk for dette formål. (c) Nukleotid/nukleosid-tilknyttede kalsiumkanaler: ATP er en neurotransmitter i det sympatiske system som fremkaller en reseptorstyrt kalsiumstrøm i atrie-glattmuskel. I motsetning til spenningsstyrte kalsiumkanaler, responderer ATP-aktiverte kanaler direkte overfor ligander uten innblanding av et diffunderbart sekundært budbringersystem. Likeledes er sistnevnte kanaler resistente overfor vanlige kalsiumkanal-blokkerende midler så som nifedipin, Mg<++>og Cd<++>. Følgelig tilveiebringer ATP-aktiverte kanaler en distinktiv mekanisme for eksitatorisk synaptisk overføring og kalsiuminntreden i glatt muskulatur.

De aktive bestanddeler kan administreres som en kombinert dose eller som atskilte doser. Skjønt det kan være mulig at en aktiv bestanddel administreres alene, er det foretrukket å presentere den for et individ som et farmasøytisk preparat. Når CCB ikke er langtidsvirkende i seg selv, blir det administrert i et langvarig frigjørings-preparat. Fremstilling av langvarig frigjørings-preparater er velkjent for en fagperson på området, og er beskrevet i referanser så som Remington' s Pharmaceutical Sciences, kapittel 91, sider 1976-93,18. utgave, MACK Publishing Company. Doseringsformer kan innbefatte orale, parenterale, transdermale former eller implantater. Det vil være klart at en langvarig frigjørings- doseringsform, skjønt den frigjør den aktive bestanddel med en hastighet slik at de ugunstige virkninger unngås eller minimaliseres, ikke desto mindre vil frigjøre den aktive bestanddel med en hastighet som tilveiebringer de nyttige kliniske virkninger ifølge oppfinnelsen.

Orale doseringsformer med langvarig frigjøring kan innbefatte egnede belegg rundt partikler, tabletter, kapsler osv. eller suspensjon eller fordeling av det aktive middel i en polymer matriks, som langsomt frigjør det aktive middel.

Parenterale langvarig frigjørings-doseringsformer kan innbefatte emulsjoner, oppløsninger og suspensjoner.

Transdermale langvarig frigjørings-former kan innbefatte salver, lotioner, geler osv. i hvilke de aktive bestanddeler er oppslemmet som langsomt frigjørings-partikler eller liposomer. Alternativt kan det anvendes lapper som kan omfatte en mikroporøs membran laget av egnede materialer så som cellulosenitrat/-acetat, propylen og polykarbonater. Lappene kan også inneholde et egnet hudklebemiddel og beleggmaterialer.

Implantater, f.eks. subkutane implantater, kan omfatte en medikament-bærende polymerisk innretning hvor polymeren er biokompatibel og ikke-toksisk. Egnede polymerer kan innbefatte hydrogeler, silikoner, polyetylener og bionedbrytbare polymerer.

Preparatet inneholdende den aktive bestanddel kan inneholde hvilke som helst egnede bærere, fortynningsmidler eller excipienser. Disse innbefatter alle vanlige løsningsmidler, dispergeringsmedier, fyllstoffer, faste bærere, belegg, antisoppmidler og antibakterielle midler, overflateaktive midler, isotoniske og absorpsjonsmidler og liknende. Man vil forstå at preparatene ifølge oppfinnelsen også kan innbefatte andre fysiologisk aktive midler, hvor hensiktsmessig.

Bæreren, fortynningsmidlet eller excipiensen må være farmasøytisk «akseptable» i den betydning at de er kompatible med de andre bestanddeler i

preparatet og ikke skadelige for individet. Preparatene er fortrinnsvis egnet for oral administrering. Preparatene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst metoder som er velkjente på farmasi-området. Slike metoder innbefatter det trinn å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere hjelpebestanddeler. Vanligvis fremstilles preparatene ved at man jevnt og intimt bringer den aktive bestanddel

i forbindelse med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge, og deretter hvis nødvendig former produktet.

Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter så som kapsler, puter eller

tabletter som hver inneholder en for-bestemt mengde av den aktive bestanddel; som pulver eller granuler; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus eller pasta.

En tablett kan lages ved komprimering eller forming eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved at man i en egnet maskin komprimerer den aktive bestanddel i frittstrømmende form så som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, oppløsingsmiddel (f.eks. natrium-stivelsesglykolat, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet natriumkarboksy-metylcellulose), overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Formede tabletter kan lages ved at man i en egnet maskin former en blanding av den pulverformige forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller risses spor i, og kan utformes slik at det tilveiebringes langsom eller regulert frigjøring av den aktive berstanddel deri for eksempel under anvendelse av hydroksypropylmetylcellulose i varierende forhold for tilveiebringelse av den ønskede frigjøringsprofil. Tablettene kan eventuelt forsynes med et enterisk belegg for tilveiebringelse av frigjøring i andre deler av mage-tarm-kanalen enn magesekken.

Hvor passende, kan de aktive bestanddeler administreres som et salt eller en prodroge derav.

Betegnelsen «salt» eller «prodroge» innbefatter hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, ester, solvat, hydrat eller hvilken som helst annen forbindelse som ved administrering til mottakeren kan tilveiebringe (direkte eller indirekte) |aORA, NMDA-glutamatreseptor-modulatoren eller CCB. Betegnelsen «prodroge» er anvendt i sin videste betydning og omfatter de derivater som in vivo omdannes til de aktive bestanddeler som anvendes ved oppfinnelsen. Slike derivater er velkjente for fagfolk på området.

Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av farmasøytisk akseptable uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, karbonsyre, borsyre, sulfaminsyre og hydrobromsyre, eller salter av farmasøytisk akseptable organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, vinsyre, hydroksymaleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, melkesyre, mucinsyre, glukonsyre, benzosyre, ravsyre, oksalsyre, fenyleddiksyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, salicylsyre, sulfanilsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oljesyre, laurinsyre, pantotensyre, garvesyre, askorbinsyre og valeriansyre.

Basesalter innbefatter, men er ikke begrenset til, slike som er dannet med farmasøytisk akseptable kationer så som natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium, ammonium og alkylammonium.

Basiske nitrogenholdige grupper kan kvaterniseres med slike midler som lavere-alkyl-halogenid, så som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, -bromider og

-jodider; dialkylsulfater så som dimetyl- og dietylsulfat; og andre.

Ved en foretrukket form av oppfinnelsen administreres kombinasjonen av (iORA, NMDA-glutamatreseptor-modulator og CCB til individet i ca. 12-24 uker. Dersom de fordelaktige virkninger av naltrexon ikke lenger opprettholdes etter administrering av kombinasjonen i ca. 12-24 uker, kan behandlingen ved en ytterligere foretrukket form følges ved administrering av CCB alene så lenge dens sikre og fordelaktige aktivitet vedvarer. Dette kan bestemmes av den behandlende lege.

Fortrinnsvis innbefatter de avhengighetsskapende stoffer som kan behandles ved foreliggende oppfinnelse, alkohol og flyktige løsningsmidler så som malings-løsningsmidler. Det er imidlertid klart at oppfinnelsen også kan være nyttig til behandling av avhengighet av flere stoffer hos det ene individ, så som opiat/alkohol eller alkohol/flyktig løsningsmiddel osv. Oppfinnelsen kan også ha anvendelse ved behandling av nikotinavhengighet. I et slikt tilfeller kan kombinasjonen ifølge oppfinnelsen videre omfatte en ganglion-nikotinreseptor-antagonist, så som mecamylamin; eller en nikotinisk cholinerg reseptor-antagonist, så som bupropion; eller y-vinylGABA (vigabactin) eller en K-opioid-agonist.

Individet kan, avhengig av avhengighetens beskaffenhet, være et passende detoksifisert individ, fortrinnsvis detoksifisert i de siste 5-10 dager. Det langvarig stoffavhengige individ blir vanligvis symptomatisk detoksifisert før det mottar de nye kombinasjonsbehandlinger ifølge oppfinnelsen. Detoksifiseringsprosesser er velkjente for en fagperson.

Opiat-avhengige individer behandlet ved kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse blir også detoksifisert. Detoksifiseringsmetoder er kjent på området. For opiatmisbrukere kan detoksifisering innbefatte en akutt dose naltrexon og påfølgende symptomatisk behandling. Ca. 6-10 dager etter detoksifisering kan tilstedeværelse av rest-awenning bestemmes ved Narcan-testen, som innbefatter administrering av opioidreseptor-antagonisten naloxon. Tilstedeværelse eller fravær av symptomer på rest-morfinawenning blir så observert i løpet av et 20-30 minutters intervall.

Alkoholikere kan eventuelt detoksifiseres. Igjen er det kjent detoksifiseringsmetoder på området. For fullstendig detoksifisering får alkoholmisbrukere vanligvis diazepam og symptomatisk behandling i 5-6 dager. Hvis de tidligere symptomer på alkoholisme, så som svekket oppfattelse og motoriske ferdigheter, er fraværende, eller bare minimalt til stede, anses individet for å være detoksifisert.

Det vil være klart at^ORA, NMDA-glutamatreseptor-modulatoren og CCB kan administreres samtidig, eller sekvensielt, enten én umiddelbart etter den andre eller atskilt av et egnet mellomrom. Når de forannevnte komponenter administreres samtidig, kan de administreres enten som diskrete doseringsformer eller i kombinert form, dvs. som et preparat inneholdende to eller tre av disse komponenter.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen ved et ytterligere aspekt også preparater for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse inneholdende minst to av en (aORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB som varer lenge eller som er i en langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form.

Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et utstyrssett for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse omfattende minst to av, fortrinnsvis alle av en (iORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, hvor utstyrssettet er i oppdelt form tilpasset for samtidig eller sekvensiell administrering av den minst 2 eller alle 3 av |aORA, NMDA-glutamatreseptor-modulatoren og CCB.

Ved enda et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en nORA ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering til et individ i kombinasjon med en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB, som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en CCV som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering i kombinasjon med en \ xORA og en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

Enda et ytterligere aspekt angår anvendelse av en NMDA-glutamatreseptor-modulator ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering i kombinasjon med en CCB, som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, samt en (aORA.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en^ORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor CCB er langtidsvirkende eller utformet i medikamentet slik at den er i en langvarig frigjørings-form.

Hver av i^ORA, NMDA-glutamatreseptor-modulatoren og CCB blir administrert i en behandlingseffektiv mengde. En behandlingseffektiv mengde er mengden av hver aktiv bestanddel som ved administrering i henhold til den ønskede doseringskur tilveiebringer den ønskede terapeutiske effekt så som remisjon, helbredelse eller eliminering av eller reduksjon av trang med for eksempel minst 30% (mer foretrukket minst 50%, enda mer foretrukket minst 70%, 80% eller 90%), eller forhindring eller forsinkelse av tilbakefall til kronisk avhengighet av det avhengighetsskapende stoff eller økning i avholdenhet for det foretrukne og andre misbruks-medikament inntil total avholdenhet. De aktive bestanddeler kan administreres i additive eller synergistisk effektive mengder. De aktive bestanddeler administreres fortrinnsvis i kombinasjon, idet én eller flere av komponentene administreres i en mengde som er mindre enn den som gir den ønskede terapeutiske effekt ved administrering alene, dvs. at én eller flere av de aktive bestanddeler administreres i synergistisk effektive mengder. I en foretrukket form blir én eller flere av hver av de aktive bestanddeler administrert i omtrent halvdelen av de vanlig anbefalte terapeutiske doseringsmengder. Følgelig kan omtrent halve terapeutiske doser av hver komponent i kombinasjonsdoserings-formene utformes slik at kombinasjonene inneholder den fordrede mengde av hver komponent eller alternativt kan inneholde en større mengde, men doseringsformen, f.eks. en tablett, er utformet slik at den lett kan deles uten at langvarig frigjørings-mekanismen påvirkes, f.eks. ved spordannelse i en tablett.

Egnede doseringsmengder og -kurer kan bestemmes av den behandlende lege, og kan avhenge av den spesielle stoffavhengighet som behandles, samt av individets generelle helse, alder og vekt.

Hvor forstyrrende eller overdrevne vasodilatoriske eller kardio-akselererende symptomer fremkalles av høyere doser av CCB'er, kan de minskes eller forhindres ved administrering av 20 mg propranolol (lnderal<R>) gitt omtrent 20 minutter før administrering av CCB.

En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er én hvor komponentene i kombinasjonen kan administreres sammen eller individuelt én gang, to ganger eller tre ganger daglig (med egnet justering av dose), skjønt det er foretrukket å behandle pasientene én gang daglig for maksimalisering av pasient-tilpassing.

Eksempler på foretrukne kombinasjoner innbefatter:

(i) 12,5-100 mg naltrexon,~1000-2000 mg acamprosat og 80-480 mg langvarig frigjørings-verapamil eller 2,5-10 mg langtidsvirkende amlodipin. Således kan behandlingen for eksempel være basert på én daglig 25 eller 50 mg dose av naltrexon, tre daglige 333 mg eller 666 mg doser av acamprosat (eller én eller to daglige~1000 mg doser) og én daglig dose av 120-240 mg langvarig frigjørings-verapamil, eller én daglig 2,5-10 mg dose av langtidsvirkende amlodipin. (ii) 12,5-100 mg naltrexon, -1000-2000 mg acamprosat og 2,5-20 mg langvarig frigjørings-felodipin eller 15-120 mg langvarig frigjørings-nifedipin. Behandlingen kan således for eksempel baseres på én daglig 25 eller 50 mg dose av naltrexon, tre daglige 333 mg eller 666 mg doser av acamprosat (eller én eller to daglige -1000 mg doser) og én daglig 2,5-5 mg dose av langvarig frigjørings-felodipin (f.eks. Plendyl<R>) eller én daglig 30-60 mg dose av langvarig frigjørings-nifedipin (f.eks. Adalat Oros<R>). (iii) 12,5-100 mg naltrexon, -1000-2000 mg acamprosat og 10-40 mg nitrendipin, 30-60 mg nicardipin eller 20-40 mg nisoldipin. Således kan behandlingen for eksempel være basert på én daglig 25 eller 50 mg dose av naltrexon, tre daglige 333 mg eller 666 mg doser av acamprosat (eller én eller to daglige -1000 mg doser) og én eller to daglige 5-20 mg doser av nitrendipin, én eller to daglige 15-30 mg doser av nicardipin eller én eller to daglige 10-20 mg doser av nisoldipin. (iv) 12,5-100 mg naltrexon, -1000-2000 mg acamprosat og 2-8 mg langtidsvirkende lacidipin, 120-360 mg langvarig frigjørings-diltiazem eller 15-240 mg hurtig frigjørings-nimodipin. Således kan behandlingen for eksempel være basert på én daglig 25 eller 50 mg dose av naltrexon, tre daglige 333 mg eller 666 mg doser av acamprosat (eller én eller to daglige -1000 mg doser) og én daglig 2-8 mg dose av lacidipin, én daglig 120-360 mg dose av diltiazem, eller 30-60 mg nimodipin gitt tre eller fire ganger daglig. (v) 12,5-100 mg naltrexon, -1000-2000 mg acamprosat og 2,5-20 mg langvarig frigjørings-isradipin eller 20-60 mg flunarizin. Således kan behandlingen for eksempel være basert på én daglig 25 eller 50 mg dose av naltrexon, tre daglige 333 mg eller 666 mg doser av acamprosat (eller én eller to daglige -1000 mg doser), og én daglig 5-10 mg dose av langvarig frigjørings-isradipin, eller én, to eller tre daglige 10-20 mg doser av flunarizin.

I hele denne beskrivelse og i kravene som følger skal ordet «omfatte» og variasjoner så som «omfatter» og «omfattende», dersom ikke sammenhengen fordrer noe annet, forstås som å angi innlemming av et angitt helt tall eller trinn eller gruppe av hele tall, men ikke utelukkelse av noe annet helt tall eller trinn eller gruppe av hele tall.

Fagfolk på området vil forstå at det ved oppfinnelsen beskrevet i det foreliggende kan utføres andre variasjoner og modifikasjoner enn dem som er spesifikt beskrevet. Det må være klart at oppfinnelsen innbefatter alle slike variasjoner og modifikasjoner som ligger innenfor dens prinsipp og ramme. Oppfinnelsen innbefatter også alle trinnene, momentene, preparatene og forbindelsene som er henvist til eller angitt i denne beskrivelse, individuelt eller kollektivt, og hvilken som helst og alle kombinasjoner av hvilke som helst to eller flere av trinnene eller momentene.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med henvisning til følgende eksempler, som kun er ment for illustrasjonsformål, og som ikke må forstås som begrensende for rammen for generaliteten beskrevet i det foregående.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Spesielt egnede eksempler på kombinasjoner eller preparater av naltrexon/acamprosat/verapamil eller amlodipin i henhold til foreliggende oppfinnelse kan innbefatte: (a) Naltrexon (12,5 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en~1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-verapamil én gang daglig (80 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 180 mg, 240 mg, 320 mg, 360 mg eller 480 mg). (b) Naltrexon (25 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en~1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-verapamil én gang daglig (80 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 180 mg, 240 mg, 320 mg, 360 mg eller 480 mg). (c) Naltrexon (50 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to

ganger daglig) og langvarig frigjørings-verapamil én gang daglig (80 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 180 mg, 240 mg, 320 mg, 360 mg eller 480 mg). (d) Naltrexon (100 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-verapamil én gang daglig (80 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 180 mg, 240 mg, 320 mg, 360 mg eller 480 mg). En etterfølgende 100 mg daglig dose av naltrexon kan gis ved andre daglige intervaller. (e) Naltrexon (12,5 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langtidsvirkende amlodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg). (f) Naltrexon (25 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en~1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langtidsvirkende amlodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg). (g) Naltrexon (50 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langtidsvirkende amlodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg). (h) Naltrexon (100 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langtidsvirkende amlodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg). En etterfølgende 100 mg dose naltrexon kan gis ved andre daglige intervaller.

Eksempel 2

Eksempler på kombinasjoner eller preparater av naltrexon/acamprosat/- felodipin eller nifedipin i henhold til foreliggende oppfinnelse kan innbefatte: (a) Naltrexon (12,5 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en~1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-felodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg). (b) Naltrexon (25 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-felodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg). (c) Naltrexon (50 mg) én gang daglig, gitt med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-felodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg). (d) Naltrexon (100 mg) én gang daglig, gitt med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-felodipin én gang daglig (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg). En etterfølgende 100 mg daglig dose av naltrexon kan gis ved andre daglige intervaller. (e) Naltrexon (12,5 mg) én gang daglig, gitt med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-nifedipin én gang daglig (15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 90 mg eller 120 mg). (f) Naltrexon (25 mg) én gang daglig, gitt sammen med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-nifedipin én gang daglig (15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 90 mg eller 120 mg). (g) Naltrexon (50 mg) én gang daglig, gitt med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-nifedipin én gang daglig (15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 90 mg eller 120 mg). (h) Naltrexon (100 mg) én gang daglig, gitt med en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og langvarig frigjørings-nifedipin én gang daglig (15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 90 mg eller 120 mg). En etterfølgende 100 mg dose av naltrexon kan gis ved andre daglige intervaller.

Eksempel 3

Eksempler på kombinasjoner eller preparater av naltrexon/acamprosat/- nitrendipin eller nicardipin eller nisoldipin i henhold til foreliggende oppfinnelse kan innbefatte: (a) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg langtidsvirkende nitrendipin én eller to ganger daglig. (b) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg langtidsvirkende nitrendipin én eller to ganger daglig. (c) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg langtidsvirkende nitrendipin én eller to ganger daglig. (d) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 5 mg, 10 mg, 15 mg eller 20 mg langtidsvirkende nitrendipin én eller to ganger daglig. (e) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en~1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg langvarig frigjørings-nicardipin én eller to ganger daglig. (f) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg langvarig frigjørings-nicardipin én eller to ganger daglig. (g) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg langvarig frigjørings-nicardipin én eller to ganger daglig. (h) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg langvarig frigjørings-nicardipin én eller to ganger daglig. (i) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg, 20 mg, 30 mg eller 40 mg langvarig frigjørings-nisoldipin én eller to ganger daglig. (j) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg, 20 mg, 30 mg eller 40 mg langvarig frigjørings-nisoldipin én eller to ganger daglig. (k) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg, 20 mg, 30 mg eller 40 mg langvarig frigjørings-nisoldipin én eller to ganger daglig. (I) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg, 20 mg, 30 mg eller 40 mg langvarig frigjørings-nisoldipin én eller to ganger daglig.

Eksempel 4

Eksempler på kombinasjoner eller preparater av naltrexon/acamprosat/- lacidipin eller diltiazem eller nimodipin i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter: (a) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2 mg, 4 mg, 6 mg eller 8 mg langtidsvirkende lacidipin én gang daglig. (b) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2 mg, 4 mg, 6 mg eller 8 mg langtidsvirkende lacidipin én gang daglig. (c) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2 mg, 4 mg, 6 mg eller 8 mg langtidsvirkende lacidipin én gang daglig. (d) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2 mg, 4 mg, 6 mg eller 8 mg langtidsvirkende lacidipin én gang daglig. (e) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 90 mg, 180 mg, 240 mg eller 360 mg langvarig frigjørings-diltiazem én gang daglig. (f) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 90 mg, 180 mg, 240 mg eller 360 mg langvarig frigjørings-diltiazem én gang daglig. (g) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 90 mg, 180 mg, 240 mg eller 360 mg langvarig frigjørings-diltiazem én gang daglig. (h) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 90 mg, 180 mg, 240 mg eller 360 mg langvarig frigjørings-diltiazem én gang daglig. (i) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg nimodipin tre eller fire ganger daglig. (j) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg nimodipin tre eller fire ganger daglig. (k) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg nimodipin tre eller fire ganger daglig. (I) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 15 mg, 30 mg, 45 mg eller 60 mg nimodipin tre eller fire ganger daglig.

Eksempel 5

Eksempler på kombinasjoner eller preparater av naltrexon/acamprosat/- isradipin eller flunarizin i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter: (a) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg langvarig frigjørings-isradipin én gang daglig. (b) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg langvarig frigjørings-isradipin én gang daglig. (c) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg langvarig frigjørings-isradipin én gang daglig. (d) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg langvarig frigjørings-isradipin én gang daglig. (e) 12,5 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg eller 20 mg flunarizin som én, to eller tre daglige doser. (f) 25 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg eller 20 mg flunarizin som én, to eller tre daglige doser. (g) 50 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg eller 20 mg flunarizin som én, to eller tre daglige doser. (h) 100 mg naltrexon daglig og en 333 mg eller 666 mg dose av acamprosat tre ganger daglig (eller en -1000 mg dose én eller to ganger daglig) og 10 mg eller 20 mg flunarizin som én, to eller tre daglige doser.

Eksempel 6

Seks detoksifiserte alkoholiker-pasienter ble behandlet i et klinisk N-av-1 dobbeltblind-placebokontrollert overkrysningsforsøk med en daglig dose av naltrexon (25 mg), acamprosat (-1 g) og én med amlodipin, felodipin eller verapamil (i sin spesifiserte eller halv-spesifiserte terapeutiske dose).

Pasientkarakteristikaene, deres randomiserte aktive og kontroll-behandlinger og deres utfall, samt nøkkelparameterne og de underordnede parametere ifølge hvilke de progressive komparative ukentlige sikkerheter og effektiviteter av de aktive behandlinger og kontrollbehandlingene ble bestemt for hver av de 6 dobbeltblind-forsøksindivider, er alle vist i tabell 1. Følgende informasjon er tilveiebrakt for å gjøre tolkningen av disse data lettere: (i) Hvert forsøksindivid fikk sekvensielt 3 forskjellige, men operasjons-tilknyttede individuelle behandlinger, hver på oral én-gang-daglig-basis, for lettvinthets skyld merket med A (som vilkårlig kan være en aktiv eller kontrollbehandling), B (utvasking) og C (som også vilkårlig kan være en

kontroll- eller utvaskingsbehandling).

(ii) For å muliggjøre optimal sammenlikning ved det samme testindivid ble behandlingene A og C begge gitt for den samme og lengste tidslengde tilgjengelig før forsøket ble avsluttet. Pasientens og legens forutintatthet ved tolkningen ble minimalisert eller utelukket ved at disse behandlinger ble gitt på randomisert dobbeltblind-basis som sikret at ingen visste om den aktive behandling eller kontrollbehandlingen ble gitt først eller sist. Følgelig var merket behandling A eller C den aktive behandling eller kontrollbehandlingen og omvendt. De virkelige medikament-komponenter ved behandlingene A, B og C for hvert forsøksindivid, samt varigheten av hver

behandling, er også vist i tabell 1 i hvert tilfelle.

(iii) Administrering av aktiv behandling og kontrollbehandling var alltid atskilt med en daglig utvaskingsbehandling (B), gitt i én uke, for å sikre at det ikke

var noen overføringseffekt fra den tidligere behandling.

(iv) Én enhet alkohol ble tatt som 425 ml lettøl/pils eller 285 ml fullstyrke-øl, eller 100 ml vin eller 30 ml sprit. (v) Bedømmelse av nøkkelparametere var basert på spørreskjemaer som ble utfylt av individet. For "audit"-bedømmelsen ble det av den utøvende lege og forsøksindividet utført en innledende basislinje-rundspørring som gikk forut for behandling, og deretter en liknende ukentlig rundspørring, etter hver behandlingsuke. Individets svar ble tildelt en verdi, og den totale verdi av poengene for alle de 10 spørsmål ble beregnet (av 40). En totalverdi på 13+ er angitt som alkoholavhengig, 8+ som én som er i fare, mindre enn 8 som én som er uten fare, og 0 angir avholdenhet. Nivåer av trang, tendens til å få tilbakefall og grad av avholdenhet ble bedømt av individet etter en skala på 0-10, hvor 0,0 angir fravær av henholdsvis trang og tilbakefall, og 10 angir total avholdenhet fra alkohol og flyktig inhalasjonsstoff.

Hos to individer ga den administrerte dose av amlodipin (5 mg) en rekke innledende forbigående bivirkninger som generelt ble forhindret ved den tidligere 20-30 minutters administrering av 20 mg propranolol som vanligvis ikke hadde noen virkning på blodtrykket.

Tabell 1 A, som angår åpent forsøk for detoksifiserte opiatindivider, er gitt for sammenlikningsformål. Pasienter som er avhengige av opiater, svarer bare på en behandlingskur av en |iORA (naltrexon) og en CCB (uten acamprosat). Imidlertid har mange opiat-(eller annet stoff)-avhengige individer også en sekundær avhengighet av alkohol eller bruker alkohol umåteholdent når de ikke klarer å få tak i det opiat de er avhengige av. Foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til behandling av slike flerestoffavhengige individer.

Eksempel 7

To pasienter ble behandlet i et åpent forsøk med en daglig dose av naltrexon, acamprosat og verapamil. Nøkkelparametere ble vurdert som i eksempel 6. Resultatene er vist i tabell 2 og viser behandlingsvarighet, pasient-karakteristika, nøkkelparametere og forbedrede parametere og bivirkninger.

Dataene for individ 2 tyder på at behandlingen også kan være effektiv til å minske trang og tilbakefall og forlenge avholdenhet når det gjelder flyktige malingløsningsmiddel-inhalasjonsstoffer.

Kilder til legemidler anvendt ved behandlingene i eksempler 6 og 7

Naltrexone (Revia<R>, Orphan Australia Pty Ltd) - dette legemiddel fremstilles for Orphan av Du Pont Pharmaceuticals Company USA).

Amlodipine (Norvasc<R>, Pfizer Australia Ltd.).

FelodipinER(Plendyl<R>, Astra Zeneca Pty Ltd.).

VerapamilsR(lsoptin<R>, Knoll Australia Pty Ltd.).

Claims (37)

1. Fremgangsmåte for behandling av stoffmisbruk hos et individ som trenger det, hvilken fremgangsmåte omfatter at det til individet administreres en kombinasjon av: (i) en n-opioidreseptor-antagonist (|iORA); (ii) en kalsiumkanalblokker (CCB) som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form; og (iii) en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor ^i-opioidreseptor-antagonisten er valgt fra gruppen bestående av naltrexon, nalmefin, buprenorfin og 1-a-acetylmetadol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor^ -opioidreseptor-antagonisten er naltrexon.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor NMDA-glutamatreseptor-modulatoren er valgt fra gruppen bestående av: CCP, dizocilpin, HA966, ibogain, memantin, ifenprodil, eliprodil og acamprosat.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor NMDA-glutamatreseptor-modulatoren er acamprosat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor kalsiumkanalblokkeren er valgt fra gruppen bestående av nifedipin, nimodipin, nisoldipin, felodipin, amlodipin, darodipin, floridipin, lacidipin, isradipin, niguldipin, niludipin, oksadipin, elgodipin, riodipin, nilvadipin, lemdipin, nitrendipin, nicardipin, verapamil, diltiazem og flunarizin.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor kalsiumkanalblokkeren er valgt fra gruppen bestående av langtidsvirkende amlodipin og langvarig frigjørings-verapamil, nifedipin og felodipin.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor én eller flere av komponentene (i)-(iii) er tilpasset for oral administrering.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor naltrexonet administreres i en daglig éngangsdose på 25 eller 50 mg.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor acamprosatet administreres tre ganger daglig i en dose på 333 eller 666 mg, eller én eller to ganger daglig i en dose på ca. 1000 mg.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor verapamil administreres én gang daglig i en dose i området 80-480 mg.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor amlodipin administreres én gang daglig i en dose i området 2,5-20 mg.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor felodipin administreres én gang daglig i en dose i området 2,5-20 mg.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor nifedipin administreres én gang daglig i en dose i området 15-120 mg.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor nitrendipin administreres én gang daglig i en dose i området 5-20 mg.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor nisoldipin administreres én gang daglig i en dose på 20-80 mg eller to ganger daglig i en dose på 10-40 mg.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor nicardipin administreres én gang daglig i en dose i området 30-120 mg eller to ganger daglig i en dose på 15-60 mg.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor lacidipinet administreres én gang daglig i en dose i området 2-8 mg.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor diltiazemet administreres én gang daglig i en dose i området 90-360 mg.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor de 15-60 mg nomidipin administreres 3 eller 4 ganger daglig.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor isradipinet administreres én gang daglig i en dose i området 2,5-20 mg.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor 10-20 mg flunarizin administreres 1 gang, 2 ganger eller 3 ganger daglig.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det misbrukte stoff er alkohol eller et løsningsmiddel-inhalasjonsstoff eller en kombinasjon av alkohol og ett eller flere andre avhengighetsskapende stoffer så som nikotin, et opiat eller et løsnings-middelinhalasjonsstoff.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og verapamil.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og amlodipin.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og felodipin.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og nifedipin.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og nisoldipin.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og nitrendipin.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter administrering av en kombinasjon av naltrexon, acamprosat og nicardipin.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det misbrukte stoff er nikotin, og kombinasjonen videre omfatter minst én av følgende: en ganglion-nikotinreseptor-antagonist, så som mecamylamin; eller en nikotinisk cholinerg reseptor-antagonist, så som bupropion; eller y-vinylGABA (vigabactin) eller en K-opioid-agonist.

32. Preparat for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge krav 1, omfattende minst to av følgende: (i) en |a-opioidreseptor-antagonist; (ii) en kalsiumkanalblokker som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form; og (iii) en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

33. Utstyrssett for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge krav 1, omfattende minst to av følgende: (i) en n-opioidreseptor-antagonist; (ii) en kalsiumkanalblokker som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form; og (iii) en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

34. Anvendelse av en \ iORA ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering til et individ i kombinasjon med en NMDA-glutamatreseptor-modulatorog en CCB, som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form.

35. Anvendelse av en CCB som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering i kombinasjon med en (iORA og en NMDA-glutamatreseptor-modulator.

36. Anvendelse av en NMDA-glutamatreseptor-modulator ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor medikamentet er tilpasset for administrering i kombinasjon med en CCB, som er langtidsvirkende eller i langvarig frigjørings-form, eller som er nimodipin i hurtig frigjørings-form, samt en HORA.

37. Anvendelse av en (l ORA, en NMDA-glutamatreseptor-modulator og en CCB ved fremstilling av et medikament for behandling av stoffmisbruk, hvor CCB er langtidsvirkende eller utformet i medikamentet slik at det er i langvarig frigjørings-form, eller er nimodipin i hurtig frigjørings-form.