[go: up one dir, main page]

NO179448B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO179448B
NO179448B NO924000A NO924000A NO179448B NO 179448 B NO179448 B NO 179448B NO 924000 A NO924000 A NO 924000A NO 924000 A NO924000 A NO 924000A NO 179448 B NO179448 B NO 179448B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
preparation
compounds
formula
infections
Prior art date
Application number
NO924000A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924000D0 (no
NO179448C (no
NO924000L (no
Inventor
Jr Thomas Prosser Demuth
Ronald Eugene White
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Norwich Eaton Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma, Norwich Eaton Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of NO924000D0 publication Critical patent/NO924000D0/no
Publication of NO924000L publication Critical patent/NO924000L/no
Publication of NO179448B publication Critical patent/NO179448B/no
Publication of NO179448C publication Critical patent/NO179448C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Den kjemiske og medisinske litteratur beskriver en rekke forbindelser som sies å være antimikrobielle, dvs. som er istand til å ødelegge eller undertrykke vekst eller reproduk-sjon av mikroorganismer som bakterier. Antibakterielle midler inkluderer spesielt en rekke naturlige forekommende (anti-biotisk) eller syntetiske eller halvsyntetiske forbindelser. De kan for eksempel klassifiseres som aminoglykosidene, ansamakrolidene, beta-laktamene (inkluderende penicilliner og cefalosporiner), lincosaminidene, makrolidene, nitrofuranene, nukleosidene, oligosakkaridene, peptidene og polypeptidene, fenazinene, polyenene, polyeterne, kinolonene, tetracyklinene og sulfonamidene. Slike antibakterielle forbindelser og andre antimikrobielle forbindelser er beskrevet i Antibiotics, Chemotherapeutics og Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, utgiver, 1982) og E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2. utg. (1981), som begge er innlemmet heri som referanse.
Virkningsmekanismen for disse antibakterielle forbindelser varierer. Hver kan imidlertid generelt klassifiseres til å virke på en eller flere ut av fire måter: ved inhibering av celleveggsyntese eller reparasjon, ved å endre cellevegg-permeabilitet, ved å inhibere proteinsyntese eller ved å inhibere syntese av nukleinsyrer. Beta-laktam antibakterielle forbindelser virker for eksempel gjennom inhibering av essensielle penicillin-bindingsproteiner (PBPer) i bakterier som er ansvarlige for celleveggsyntese. På den annen side virker kinoloner ved å inhibere syntese av bakteriell DNA og således forhindre at bakteriene replikerer.
Ikke overraskende vil de farmakologiske egenskaper for antibakterielle og andre antimikrobielle forbindelser og deres egnethet for enhver gitt klinisk anvendelse variere betraktelig. Grupper av antimikrobielle forbindelser (og medlemmer innen en gruppe) kan for eksempel variere i deres relative virkningsfullhet mot forskjellige typer mikroorganismer og deres følsomhet overfor utvikling av mikrobiell resistens. Disse antimikrobielle forbindelser kan også være forskjellige i deres farmakologiske egenskaper, som deres biotilgjengelighet og biologiske fordeling. Følgelig kan valg av en egnet antibakteriell forbindelse (eller andre antimikrobielle forbindelser) i enhver gitt klinisk situasjon være en komplisert analyse av en rekke faktorer inkluderende typen av involvert organisme, ønsket tilførselsmåte og lokaliser-ingen av infeksjoner som skal behandles.
Den farmasøytiske litteratur er full av forsøk på å utvikle forbedrede antimikrobielle forbindelser (dvs. forbindelser som har et mere omfattende aktivitetsområde, bedre styrke og forbedret farmakologi, og/eller mindre følsomhet overfor utvikling av resistens). En gruppe av antimikrobielle forbindelser som relativt nylig er utviklet for klinisk anvendelse er for eksempel kinolonene. Disse forbindelser inkluderer for eksempel nalidixinsyre, difloxacin, enoxacin, fleroxacin, norfloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin og pefloxacin. Se C. Marchbanks og M. Dudley, "New Fluoroquinolones", 7 Hospital Therapy 18 (1988), P. Shah, "Quinolones", 31 Prog. Drug Res. 243 (1987), Quinolones - Their Future in Clinical Practice, (A. Percival, utgiver, Royal Society of Medical Services, 1986), og M. Parry, "Pharmacology and Clinical Uses of Quinolone Antibiotics", 116 Medical Times 39 (1988).
En rekke slike forsøk på å fremstille forbedrede antimikrobielle forbindelser har imidlertid gitt tvilsomme resultater. Få antimikrobielle forbindelser er således utviklet som virkelig er klinisk aksepterbare uttrykt som deres spekter av antimikrobiell aktivitet, deres unngåelse av mikrobiell resistens og deres farmakologi. Kinolonene viser for eksempel ofte redusert virkningsfullhet mot bestemte kliniske viktige patogener (for eksempel gram-positive bakterier og/eller anaerobe bakterier). Kinolonene har også begrenset vannopp-løselighet, noe som begrenser deres biotilgjengelighet og egnethet for parenteral tilførsel. De kan også gi uheldige bivirkninger, som gastrointestinale forstyrrelser og virkninger på sentralnervesystemet (som konvulsjoner). Se M. Neuman og A. Esanu, "Gaps and Perspectives of New Fluoroquinolones", 24 Drugs Exptl. Clin. Res. 385 (1988), W. Christ et al., "Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones", 10 Rev. Infectious Diseases S141 (1988), H. Neu, "Clinical Use of the Quinolones", Lancet 1319 (1987) og "Ciprofloxacin: Panacea or Blunder Drug?", J. South Carolina Med. Assoc 131 (mars 1989) .
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel:
hvorR1 er C3-C6cykloalkyl,
R<2>ogR<4>er hydrogen eller halogen, og
R<3>er hvor R<5>og R<6>er hydrogen eller lavere alkyl, eller R<5>og R<6>danner sammen med nitrogenatomet hvortil det er bundet en hydrazinogruppe, og farmasøytisk tålbare salter derav, som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel
hvorR<1>,R2 ogR<4>er som angitt over,
a) acyleres med tiofosgen eller en ekvivalent synton hvorpå det tilsettes et aminholdig nukleofilt reagens med formel
NHR5R<6>hvor R<5>ogR<6>er som angitt over, eller
b) acyleres med et passende substituert isotiocyanat med formel S=C=NR eller en ekvivalent synton hvor R er R<5>
ellerR<6>og hvorR<5>og R6 er som angitt over.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og preparater som inneholder disse forbindelsene er effektive antimikrobielle midler mot et bredt spekter av patogene mikroorganismer. Disse forbindelser gir fordeler sammenlignet med tidligere kjente antimikrobielle midler, som for eksempel spekteret av antimikrobiell aktivitet, styrke og forbedret farmakologi.
De spesifikke forbindelser og preparater som anvendes må følgelig være farmasøytisk tålbare. Som anvendt heri er en slik "farmasøytisk tålbar" komponent en som er egnet for anvendelse i mennesker og/eller dyr uten unødige bivirkninger (som toksisitet, irritasjon og allergisk respons), og som har et akseptabelt forhold mellom fordel og risiko.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen vil heretter omtales som "kinolontioureaforbindelser", som omfatter kinoloner med generell formel (I) med en tiourea-holdig substituent i kinolondelen.
Som anvendt heri er lavere alkyl et hydrokarbonkjederadikal med fra 1 til 8 karbonatomer, foretrukket fra 1 til 4 karbonatomer. Foretrukne alkylgrupper inkluderer for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.
Cykloalkyl er et mettet karbosyklisk ringradikal. Foretrukne cykloalkylgrupper inkluderer for eksempel cyklopropyl, cyklo-butyl og cykloheksyl.
Med halogen menes et klor-, brom-, fluor- eller jodatom-radikal. Klor og fluor er foretrukne radikaler.
Et farmasøytisk tålbart salt er et kationisk salt som er dannet med enhver sur (for eksempel karboksyl) gruppe eller et anionisk salt som er dannet med enhver basisk (for eksempel amino) gruppe. Mange slike salter er kjent innen teknikken, som beskrevet i Int. patentsøknad WO87/05297, Johnston et al., publisert 11. september, 1987 (innlemmet heri som referanse). Foretrukne kationiske salter inkluderer alkalimetallsaltene (som natrium og kalium), og jordalkalimetallsaltene (som magnesium og kalsium). Foretrukne anioniske salter inkluderer halogenidene (som kloridsalter).
Foretrukne kinolontioureaforbindelser inkluderer dem med en 6-fluorkinolondel eller en 8-halo-6-fluorkinolondel med formel:
hvori, under henvisning til formel (I),R<2>er F, ogR<4>er hydrogen, fluor eller klor.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes som mellomprodukter i syntesen av nye laktamkinoloner. Slike forbindelser er omtalt i US patentsøknad nr. 416,645, innsendt 10. oktober 1989 (Norwich Eaton Case N-529R), (innlemmet heri som referanse). Laktamkinoloner omfatter hvilken som helst av en rekke laktamenheter som, ved hjelp av en bindingsdel, er bundet til en kinolonenhet i stillinger annet enn 3-karboksystillingen.
Foretrukne laktamholdige deler inkluderer cefem-, isocefem-, iso-oksacefem-, oksacefem-, karbacefem-, penicillin-, penem-, karbapenem- og monosykliske beta-laktamforbindelser. Særlig foretrukne er cefem-, penem-, karbapenem- og monosykliske beta-laktamforbindelser.
Prosedyrer for fremstilling av kinoloner og kinolonmellom-produkter er beskrevet i følgende referanser (inkluderende artikler som er angitt i disse referanser): 21 Progress inDrug Research, 9-104 (1977), 31 J. Med. Chem. 503-506 (1988), 32 J. Med. Chem. 1313-1318 (1989), 1987 Liebigs Ann. Chem.
871-879 (1987), 14 Drugs Exptl. Clin. Res. 379-383 (1988), 31 J. Med. Chem. 983-991 (1988), 32 J. Med. Chem. 537-542 (1989), 78 J. Pharm. Sei. 585-588 (1989), 26 J. Het. Chem. (1989), 24 J. Het. Chem. 181-185 (1987), US patentskrift 4,599,334, 35 Chem. Pharm. Bull. 2281-2285 (1987), 29 J. Med. Chem. 2363-2369 (1986), 31 J. Med. Chem. 991-1001 (1988), 25 J. Het. Chem. 479-485 (1988), EPO patentskrift 266,576, EPO patentskrift 251,308, 36 Chem. Pharm. Bull. 1223-1228 (1988),EPO patentskrift 227-088, EPO patentskrift 227,039, EPO patentskrift 228,661, 31 J. Med. Chem. 1586-1590 (1988), 31 J. Med. Chem. 1598-1611 (1988) og 23 J. Med. Chem. 1358-1363
(1980) .
Generelt kan kinolontioureaforbindelser fremstilles ved følgende prosedyre: hvori X og Y er reaktive utgående grupper (som halo eller en aktivert ester eller anhydrid) og Quin-NH er et passende beskyttet, aminholdig kinolon. Reaksjonssekvensen kan betraktes som acylering av kinolonaminosubstituenten med tiofosgen eller ekvivalent synton, etterfulgt av påfølgende tilsetning av et aminholdig nukleofilt reagens til å danne kinolontiourea. Alternativt kan kinolontioureaforbindelser fremstilles ved følgende prosedyre:
hvori S=C=NRer et passende substituert isotiocyanat og Quin-NH er et passende beskyttet aminholdig kinolon. Reaksjonssekvensen involverer acylering av kinolonaminosubstituenten med isotiocyanatet eller ekvivalent synton til å danne kinolontioureaforbindelsen.
Farmasøytiske preparater omfatter:
(a) en sikker og effektiv mengde av en kinolontioureaforbindelse, og
(b) en farmasøytisk tålbar bærer.
En "sikker og effektiv mengde" av en kinolontioureaforbindelse av en mengde som er effektiv til å inhibere mikrobiell vekst på det infeksjonssted som behandles i et menneske eller i et dyr, uten unødvendige skadelige bivirkninger (som toksisitet, irritasjon eller allergisk respons), og med et akseptabelt forhold mellom fordel og risiko.
Den spesifikke "sikre og effektive mengde" vil klart variere med slike faktorer som den spesielle tilstand som behandles, pasientens fysiske tilstand, behandlingens varighet, typen samtidig terapi (dersom dette forekommer), den spesifikke dose som anvendes, bæreren som anvendes, oppløseligheten av kino-lontioureaf orbindelsen deri og doseringskuren som er ønsket for preparatet.
Preparatene tilveiebringes foretrukket i enhetsdoseform. Som anvendt heri er "enhetsdoseform" et preparat som inneholder en mengde av en kinolontioureaforbindelse som er egnet for til-førsel til et menneske eller til et dyr, i en enkel dose, i henhold til medisinsk praksis. Disse preparater inneholder foretrukket fra 30 mg til 20 000 mg, mer foretrukket fra 50 mg til 7000 mg, og enda mere foretrukket fra 500 mg til 3 500 mg av en kinolontioureaforbindelse.
Preparatene kan være i en rekke former som er egnet for oral, rektal, topisk eller parenteral tilførsel. Avhengig av den spesielt ønskede tilførselsmåte kan en rekke farmasøytisk tålbare bærere anvendes hvor alle er kjent innen teknikkens stand. Disse inkluderer faste eller flytende fyllstoffer, fortynningsmiddel, hydrotrope midler, overflateaktive midler og substanser for innkapsling. Eventuelle farmasøytisk aktive materialer som ikke i vesentlig grad interfererer med den antimikrobielle aktivitet til kinolontioureaforbindelsen kan inkluderes. Mengden bærer som anvendes sammen med kinolontioureaforbindelsen er tilstrekkelig til å gi en praktisk mengde material for tilførsel per enhetsdose av kinolontioureaforbindelsen. Teknikker og blandinger for fremstilling av doseformer som kan anvendes er beskrevet i de etterfølgende referanser som alle er innlemmet heri som referanse: 7 Modern Pharmaceutics, kapittel 9 og 10 (Banker & Rhodes, redaktører, 1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) og Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. utg. (1976).
Farmasøytisk tålbare bærere for systemisk tilførsel inkluderer særlig sukkere, stivelser, cellulose og dens derivater, malt, gelatin, talkum, kalsiumsulfat, vegetabilske oljer, syntetiske oljer, polyoler, alginsyre, fosfat-bufrede oppløsninger, emulgeringsmidler, isotonisk saltvann og pyrogenfritt vann. Foretrukne bærere for parenteral tilførsel inkluderer propylenglykol, etyloleat, pyrrolidon, etanol og sesamolje. Den farmasøytisk tålbare bærer i preparatet for parenteral tilførsel utgjør minst omtrent 90 vekt% av hele preparatet. Forskjellige doseformer for oral tilførsel kan anvendes inkluderende slike faste former som tabletter, kapsler, granuler og pulvere. Disse orale former inneholder en sikker og effektiv mengde, vanligvis minst omtrent 5 %, foretrukket fra 25 til 50 % av kinolontioureaforbindelsen. Tablettene kan sammenpresses, tritureres, de kan belegges med et enterisk belegg, med et sukkerbelegg, et filmbelegg eller de kan multippel-sammenpresses, og de kan inneholde egnede binde-midler, smøremidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, flytinduserende midler og smeltemidler. Flytende doseringsformer for oral tilførsel inkluderer vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og/eller suspensjoner rekondisjonert fra ikke-brusende granuler og brusepreparater rekondisjonert fra brusende granuler inneholdende egnede oppløsningsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspensjonsmidler, fortynningsmidler, søtningsmidler, smeltemidler, fargestoffer og smaksstoffer. Foretrukne bærere for oral tilførsel inkluderer gelatin, propylenglykol, bomullsfrøolje og sesamolje.
Preparatene kan også administreres topisk til et individ, dvs. ved direkte pålegging på eller spredning av preparatet på individets epidermis eller epitelvev. Slike preparater omfatter for eksempel lotions, kremer, oppløsninger, geler og faststoffer. Disse topiske preparater inneholder foretrukket en sikker og effektiv mengde, vanligvis minst omtrent 0,1 % og foretrukket fra 1 % til 5 % av kinolontioureaforbindelsen. Passende bærere for topisk administrering forblir foretrukket på huden som en kontinuerlig film og er motstandsdyktig overfor perspirasjon eller neddypping i vann. Bæreren er generelt av organisk type og kan ha kinolontioureaforbindelsen disper-gert eller oppløst deri. Bæreren kan inkludere farmasøytiske tålbare bløtemidler, emulgeringsmidler, fortykningsmidler og oppløsningsmidler.
Metoder for behandling eller forebygging av infeksiøse sykdommer i et menneske eller annet dyr ved tilførsel av en sikker og effektiv mengde av en kinolontioureaforbindelse til det nevnte individ er også beskrevet. Som anvendt heri er en"infeksiøs sykdom" enhver sykdom som er kjennetegnet ved til-stedeværelsen av en mikrobiell infeksjon. Foretrukne metoder omfatter behandling av bakterielle infeksjoner. Slike infeksiøse sykdommer inkluderer for eksempel sentralnerve-systeminfeksjoner, eksterne øreinfeksjoner, infeksjoner i mellomøret (som akutt otitis media), infeksjoner i kranie-sinus, øyeinfeksjoner, infeksjoner i munnhulen (som infeksjoner i tenner, tannkjøtt og slimhinner), infeksjoner i øvre og nedre del av luftveiene, infeksjoner i genitalier og urin-veier, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, sepsis, infeksjoner i ben og ledd, infeksjoner i hud og hudvev, bakteriell endokarditt, brannsår, antibakteriell profylakse i forbindelse med operasjon og antibakteriell profylakse hos pasienter med nedsatt immunforsvar (som pasienter som får cancer kjemoterapi eller pasienter med transplanterte organer).
Kinolontioureaforbindelsene og preparatene
kan tilføres topisk eller systemisk. Systemisk anvendelse inkluderer enhver metode for tilførsel av kinolon-tioureaf orbindelsen inn i kroppsvevene, for eksempel intra-tekalt, epiduralt, intramuskulært, transdermalt, intravenøst, intraperitonealt, subkutant, sublingualt, rektalt eller oralt. Den spesifikke dose av antimikrobiell forbindelse som skal tilføres så vel som varigheten av behandlingen er innbyrdes avhengig av hverandre. Dosen og behandlingskuren vil også avhenge av slike faktorer som den spesifikke kinolontioureaforbindelse som anvendes, den infiserende organismes resistens overfor den anvendte kinolontioureaforbindelse, kinolontio-ureaf orbindelsens evne til å nå minimums-inhiberende konsen-trasjoner på infeksjonsstedet, type og utstrekning av andre infeksjoner (dersom dette forekommer), individets personlige egenskaper (som vekt), samsvar i behandlingskur og tilstede-værelsen og graden av eventuelle bivirkninger i forbindelse med behandlingen.
For et voksent menneske (med en vekt på omtrent 70 kg) tilføres typisk fra 75 mg til 30 000 mg, mere foretrukket fra 100 mg til 20 000 mg og ytterligere foretrukket fra 500 mg til 3 500 mg kinolontioureaforbindelse per dag. Behandlingskurene strekker seg foretrukket fra 1 til 56 dager, og særlig fra 7 til 28 dager. Profylaktisk behandling (som unngåelse av opp-ortunistiske infeksjoner i pasienter med nedsatt immunforsvar) kan strekke seg over 6 måneder eller lenger, i overensstem-melse med vanlig medisinsk praksis.
En foretrukket metode for systemisk tilførsel er oral til-førsel. Individuelle doser er fra 100 mg til 2 500 mg, foretrukket fra 250 mg til 1 000 mg.
Topisk administrering kan anvendes for å avgi kinolontioureaforbindelsen systemisk eller for behandling av en lokal infeksjon. Mengdene av kinolontioureaforbindelse som administreres topisk avhenger av slike faktorer som hudfølsomhet, type og lokalisering av vevet som skal behandles, sammensetning og bærer (dersom denne er tilstede) som skal administreres, den spesielle kinolontioureaforbindelse som skal administreres, såvel som de spesielle sykdommer som skal behandles og i hvilken grad systemiske effekter (til forskjell fra lokale effekter) erønskelig.
EKSEMPEL 1
Kinolontioureaforbindelser fremstilles i henhold til den etterfølgende generelle prosedyre.
7-(4-aminotioksometyl-l-piperazinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (forbindelse III) fremstilles ved at 10,0 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboksylsyre (forbindelse I, fremstilt i henhold til K. Grohe et al., US patentskrift 4,670,444 (1987)) tilsettes sakte til en oppløsning av 6,57 g 1,1'-tiokarbonyl-di-imidazol (90%) i omtrent 300 ml DMF ved omtrent 0°C. Etter 1 time samles et tungt presipitat ved filtrering. Det oppnådde faststoff tritureres i eter,
filtreres og tørkes i vakuum ved romtemperatur til å gi 11,68 g av forbindelse II.
Forbindelse II (7,0 g) tilsettes ved omtrent 0°C til en mettet oppløsning av ammoniakk i DMF (140 ml) og reaksjonsblandingen får stå for oppnåelse av omgivelsestemperatur. Omrøringen fortsettes over natten. Det dannes et presipitat som samles og tørkes ved omtrent 100°C i vakuum til å gi 4,55 g av forbindelse III.
Likeledes fremstilles l-cyklopropyl-7-[4-[(dimetylamino)-tioksometyl]-1-piperazinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (forbindelse IV) i et utbytte på 95 % fra forbindelse II under lignende forhold som for syntesen av forbindelse III ved anvendelse av en mettet dimetylamin/DMF oppløsning.
Likeledes fremstilles l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(hydrazino-tioksometyl)-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (forbindelse V) i et utbytte på 85 % fra forbindelse II under lignende forhold som for syntesen av forbindelse III ved anvendelse av et omtrent 20 ganger overskudd av hydrazinmonohydrat i en DMF oppløsning.
EKSEMPEL 2
7-[3-(aminotioksometyl)amino-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (forbindelse II) fremstilles i henhold til den etterfølgende generelle prosedyre.
Til en oppløsning av 6,23 g 1,1'-tiokarbonyl-di-imidazol
(90 %) i omtrent 300 ml DMF tilsettes sakte 10,0 g 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (forbindelse I), fremstilt i henhold til J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983-991 (1988)) ved omtrent 0°C. Etter 3 timer overføres reaksjonsblandingen i porsjoner ved omtrent 0°C til en mettet oppløsning av ammoniakk i DMF (140 ml) og reaksjonsblandingen fikk stå til oppnåelse av omgivelsestemperatur. Omrøringen fortsettes over natten. Det oppnådde presipitat samles ved filtrering og tørkes i vakuum til å gi 6,82 g av forbindelse II.
EKSEMPEL 3
Et enterisk belagt antimikrobielt preparat for oral tilførsel fremstilles omfattende den etterfølgende kjernetablett:
Komponentene blandes til en bulkblanding. Det dannes sammen-pressede tabletter ved anvendelse av kjente tabletterings-metoder. Tabletten belegges deretter med en suspensjon av metakrylsyre/metakrylsyreesterpolymer i isopropanol/aceton. En person med urinveisinfeksjon forårsaket av Escherichia coli tilføres oralt to av tablettene hver 8. time i 14 dager. Symptomene på sykdommen forsvinner, noe som indikerer i alt vesentlig utryddelse av den patogene organisme.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell ■ formel:
hvorR1 er<C>3-C6cykloalkyl, R<2>ogR<4>er hydrogen eller halogen, og R<3>er
hvorR<5>ogR<6>er hydrogen eller lavere alkyl, eller R<5>og R<6>danner sammen med nitrogenatomet hvortil det er bundet en hydrazinogruppe, og farmasøytisk tålbare salter derav,karakterisert vedat en forbindelse med formel
hvorR<1>,R2 ogR<4>er som angitt over, a) acyleres med tiofosgen eller en ekvivalent synton hvorpå det tilsettes et aminholdig nukleofilt reagens med formel NHR5R<6>hvor R<5>ogR<6>er som angitt over, eller b) acyleres med et passende substituert isotiocyanat med formel S=C=NReller en ekvivalent synton hvor R er R<5>ellerR<6>og hvorR<5>ogR<6>er som angitt over.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) som angitt i krav 1 hvor R<1>er cyklopropyl og R<2>er fluor, karakterisert vedat de tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) som angitt i krav 1 hvor R4er klor eller fluor, karakterisert vedat de tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.
NO924000A 1990-04-20 1992-10-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO179448C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/513,368 US5328908A (en) 1988-10-24 1990-04-20 Antimicrobial quinolone thioureas
PCT/US1991/002203 WO1991016310A1 (en) 1990-04-20 1991-04-01 Antimicrobial quinolone thioureas

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924000D0 NO924000D0 (no) 1992-10-15
NO924000L NO924000L (no) 1992-12-16
NO179448B true NO179448B (no) 1996-07-01
NO179448C NO179448C (no) 1996-10-09

Family

ID=24042972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924000A NO179448C (no) 1990-04-20 1992-10-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5328908A (no)
EP (1) EP0593457A1 (no)
JP (1) JP3046068B2 (no)
KR (1) KR100256457B1 (no)
AU (1) AU659996B2 (no)
CA (1) CA2077435A1 (no)
EG (1) EG19861A (no)
FI (1) FI102897B1 (no)
IE (1) IE911324A1 (no)
IL (1) IL97737A (no)
MY (1) MY111870A (no)
NO (1) NO179448C (no)
NZ (1) NZ237887A (no)
PH (1) PH30053A (no)
PT (1) PT97416B (no)
SG (1) SG68555A1 (no)
WO (1) WO1991016310A1 (no)
ZA (1) ZA912494B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
ES2147721T3 (es) * 1990-04-18 2000-10-01 Procter & Gamble Pharma Quinolonil lactamas antimicrobianas.
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
AU3154095A (en) * 1994-08-02 1996-03-04 Procter & Gamble Company, The Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
WO1997011068A1 (fr) * 1995-09-22 1997-03-27 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de l'acide pyridone-carboxylique ou leurs sels et agent antibacterien les contenant comme ingredient actif
WO1999007704A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
MY138335A (en) * 1997-09-15 2009-05-29 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
HUP0303457A3 (en) 2000-12-14 2008-05-28 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, compositions containing them and their use
PL363323A1 (en) * 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
CN1867570A (zh) * 2003-08-12 2006-11-22 艾其林医药公司 作为抗感染试剂的异噻唑喹诺酮及其相关化合物
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
SG169238A1 (en) * 2004-08-11 2011-03-30 Williamsburg Holdings Llc Noncardiotoxic pharmaceutical compounds
WO2006118605A2 (en) * 2004-11-11 2006-11-09 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazolo[5,4-b] quinoline-3, 4-diones and related compounds as anti-infective agents
US7659399B2 (en) * 2005-01-05 2010-02-09 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]napththalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2006084053A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-n-substituted-2h-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents
JP5142730B2 (ja) * 2005-02-16 2013-02-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗感染薬としての新規なイソチアゾロキノロンおよび関連化合物
CA2616768C (en) * 2005-07-27 2014-05-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
BRPI0709772B8 (pt) * 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
MX2008012488A (es) * 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
US8173636B2 (en) * 2009-04-03 2012-05-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hydroxylthienoquinolones and related compounds as anti-infective agents

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33873B (en) * 1968-08-08 1978-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for the preparation of the novel 6-nalidixyl-penicillanic acid
JPS5219561Y2 (no) * 1971-03-05 1977-05-06
AR204813A1 (es) * 1972-05-08 1976-03-05 Yamanouchi Pharma Co Ltd Proceso para la preparacion de derivados de ampilicina
FR2191556A5 (en) * 1972-06-29 1974-02-01 Aries Robert N-Acylampicillins - with broad-spectrum antibacterial activity prepd. by acylation with naphthyridine carboxylic acids
JPS4935392A (no) * 1972-08-02 1974-04-01
JPS5023037A (no) * 1973-07-03 1975-03-12
JPS5023036A (no) * 1973-07-06 1975-03-12
FR2243940A1 (en) * 1973-09-17 1975-04-11 Aries Robert Antibacterial nalidixamido cephems - prepd from 7-amino cephem (salt) and nalidixic acid deriv
US3939150A (en) * 1973-10-19 1976-02-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Penicillin derivatives
GB1509074A (en) * 1974-04-05 1978-04-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cephalosporin derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5573686A (en) * 1978-11-28 1980-06-03 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel penicillin
JPS5732290A (en) * 1980-08-06 1982-02-20 Fujimoto Seiyaku Kk Novel penicillin derivative and its preparation
JPS5746988A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Fujimoto Seiyaku Kk Novel penicillin derivative and its preparation
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
JPS5746990A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Fujimoto Seiyaku Kk Novel cephalexin derivative and its preparation
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4468394A (en) * 1981-04-02 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin compounds
US4546176A (en) * 1982-12-14 1985-10-08 Eisai Co., Ltd. 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same
DE3308909A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis
JPS606617A (ja) * 1983-05-09 1985-01-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 抗菌性組成物
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
DE3581891D1 (de) * 1984-11-12 1991-04-04 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate.
IT1215277B (it) * 1985-05-27 1990-01-31 Pomezia Roma A Derivato chinolin-lattaminico ad attivita' antibatterica ed inibitrice delle b-lattamasi.
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US4783443A (en) * 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
ZA874696B (en) * 1986-07-03 1988-01-04 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Acyl derivatives
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
HU200917B (en) * 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
EP0304155B1 (en) * 1987-07-23 1995-11-15 ZENECA Pharma S.A. Cephalosporin compounds, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment
YU63689A (en) * 1988-03-31 1991-06-30 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
JPH01258684A (ja) * 1988-04-07 1989-10-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ３‐置換キノリニウムチオメチルセファロスポリン誘導体
DE68919273T2 (de) * 1988-05-10 1995-03-23 Ici Pharma Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
ES2148135T3 (es) * 1988-10-24 2000-10-16 Norwich Eaton Pharma Nuevos esteres antimicrobianos de quinolonil lactamas.
ES2129388T3 (es) * 1988-10-24 1999-06-16 Procter & Gamble Pharma Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos.
ZA912279B (en) * 1990-04-09 1992-02-26 Hoffmann La Roche Carbapenem compounds
ES2147721T3 (es) * 1990-04-18 2000-10-01 Procter & Gamble Pharma Quinolonil lactamas antimicrobianas.
US5112967A (en) * 1990-04-27 1992-05-12 Hoffmann-La Roches Inc. Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
US5066800A (en) * 1990-04-27 1991-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA912494B (en) 1992-01-29
JPH05506032A (ja) 1993-09-02
MY111870A (en) 2001-02-28
NO924000D0 (no) 1992-10-15
IE911324A1 (en) 1991-10-23
EG19861A (en) 1996-03-31
NZ237887A (en) 1996-10-28
AU659996B2 (en) 1995-06-08
FI102897B (fi) 1999-03-15
PT97416A (pt) 1992-01-31
PH30053A (en) 1996-11-08
WO1991016310A1 (en) 1991-10-31
KR100256457B1 (ko) 2001-04-02
NO179448C (no) 1996-10-09
NO924000L (no) 1992-12-16
FI102897B1 (fi) 1999-03-15
IL97737A0 (en) 1992-06-21
KR930700450A (ko) 1993-03-15
FI924672A0 (fi) 1992-10-15
FI924672A (fi) 1992-10-15
PT97416B (pt) 1998-08-31
JP3046068B2 (ja) 2000-05-29
AU7741591A (en) 1991-11-11
SG68555A1 (en) 1999-11-16
EP0593457A1 (en) 1994-04-27
US5328908A (en) 1994-07-12
CA2077435A1 (en) 1991-10-21
IL97737A (en) 1995-12-08
EP0593457A4 (en) 1993-01-15
US5631256A (en) 1997-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179448B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
CA2001203C (en) Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5646163A (en) Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
RU2126000C1 (ru) Производные 5-гидразинохинолона, композиция для лечения или профилактики инфекционного заболевания, способ лечения или профилактики
JP7454175B2 (ja) 抗生物質耐性ブレーカー
DK169334B1 (da) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler og dyrefodertilsætninger
AU2002230893B2 (en) Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
JPH06145167A (ja) ８−メトキシ−５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH0413355B2 (no)
IL92092A (en) Diethylcarbamoil quinolones and pharmaceutical preparations containing them
JPH0219380A (ja) キノロンカルボン酸化合物
HU211332A9 (hu) Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik.
HU211319A9 (hu) Mikrobaellenes kinolon-tiokarbamidok Az átmeneti oltalom az 1-22. igénypontokra vonatkozik.
JPH04217680A (ja) キノロンカルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2001