NO178827B - Fremgangsmåte for fremstilling av budesonid - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av (22 R,S)-16a,17a-butylidendioksy-lle,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion (budesonid)

Ved omsetning av lie , 16oc, 17a-21-tetrahydroksypregna-l ,4-dien-3,20-dion (16a-hydroksyprednisolon)

med butanal, CH3CH2CH2CHO, i et oppløsningsmiddelmedium i nærvær av en syrekatalysator.

Ifølge en tidligere kjent fremgangsmåte som er beskrevet i GB-patent 1.429.922 blir budesonid fremstilt ved omsetning av 16a-hydroksyprednisolon med butanal i dioksan og med perklorsyre som en katalysator. Produktet utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med metylenklorid og nøytralisering ved vasking med vandig kaliumkarbonat og vann, i inndampning av oppløsningsmidlet fulgt av krystallisering fra eter/ligroin. Produktet ble ytterligere renset ved kromatografi for eksempel på Sephadex. Hovedulempene med dioksan er dets hudinntrengende og peroksyddannende egen-skaper. En annen ulempe med denne tidligere kjente fremgangsmåten er perklorsyre som er et sterkt oksydasjonsmiddel og bruken av denne katalysatoren resulterer i en mindre selektiv reaksjon, hvilket igjen gjør den etterfølgende opparbeidelse og rensingsprosess komplisert og kostbar.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å komme frem til en ny fremgangsmåte som gir en mer selektiv reaksjon og en mer enkel og økonomisk opparbeidelses- og rensingsprosess.

Dette oppnås med foreliggende fremgangsmåte hvorved om-setningen utføres i acetonitril med p-toluensulfonsyre som en katalysator.

Kombinasjonen av det mindre basiske (sammenlignet med dioksan) oppløsningsmidlet acetonitril og den svakere, det vil si ikke-oksyderende p-toluensulfonsyre gir en mer selektiv reaksjon og også en enklere og mer økonomisk opparbeidelses- og rensingsprosess sammenlignet med den ovenfor omtalte tidligere kjente fremgangsmåte som benytter dioksan og perklorsyre.

Ifølge en foretrukken utførelse av oppfinnelsen stoppes reaksjonen ved tilsetning av vann og justering av reaksjonsblandingens pE-verdi. Dette kan gjøres ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat i vann. Derved krystalliserer produktet. Krystallene frafiltreres, oppløses i metylenklorid og metanol og krystalliseres deretter ved tilsetning av et egnet hydrokarbon, slik som ligroin, heksan, cykloheksan eller heptan, hvilket gir et råprodukt som deretter omkrystalliseres i metanol/vann for oppnåelse av rent budesonid. Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av budesonid består således av to trinn.

TRINN 1. Budesonid-råprodukt

16a-hydroksyprednisolon omsettes med butanal i acetonitril. p-toluensulfonsyre tilsettes som en katalysator. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og vandig natriumhydrogenkarbonat. Etter avkjøling til 5-15<0>C frafiltreres det krystalliserte produktet og vaskes med vann. Den fuktige eller tørkede substansen oppløses deretter i metylenklorid. Dersom substansen som benyttes er fuktig så fjernes den dannede vannfasen ved oppløsning. Metanol tilsettes og det resulterende budesonid-råproduktet utfelles ved tilsetning av ligroin eller et annet egnet hydrokarbon (for eksempel heksan, heptan eller cykloheksan) og blir deretter fra-f Utrert.

TRINN 2. Budesonid

Budesonid-råproduktet oppløses i metanol ved ca 60°C. Oppløsningen filtreres gjennom et lukket filter og produktet krystalliseres ved tilsetning av vann. Etter avkjøling til 5-20°C, filtrering og vasking med metanol/vann så blir budesonidet tørket i vakuum ved 40-45°C.

Denne fremgangsmåten er forenklet, mer økonomisk og mindre helsefarlig sammenlignet med tidligere kjente prosesser.

ARBEIDSEKSEMPEL

Reaksjonen utføres i en nitrogenatmosfære. 15,4 g p-toluensulfonsyre oppløses i 200 ml acetonitril. Til oppløsningen tilsettes 50,0 g 16oc-hydroksyprednisolon og 17,6 ml butanal. Temperaturen stiger til 25°C. Etter 30 min er mesteparten av materialet oppløst. Kort tid deretter starter produktet å krystallisere. Etter 3 timer stoppes reaksjonen ved tilsetning av 75 ml vandig mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning hvorved produktet krystalliserer. Det tørkede produktet oppløses i metylenklorid og metanol og krystalliseres ved tilsetning av ligroin (k.p. 40-65) hvilket gir budesonidråprodukt.

Det urene budesonidproduktet omkrystalliseres fra metanol/- vann hvilket gir rent budesonid med isomerforhold A:B 2 1:1 (HPLC), [<a>]<2>J 100.000" (c = 0,2; CH2CL2) 5 M<+> 430 (teor. 430,5).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (22 R ,S )-16a , 17a-butyliden-dioksy-lle,21-dihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion ved omsetning av lie,16a,17a-21-tetranydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion med butanal, CH3CE2CH2CHO i et oppløsningsmiddelmedium i nærvær av en katalysator, karakterisert ved at reaksjonen utføres i acetonitril med p-toluen-sulf onsyre som en katalysator.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen stoppes ved tilsetning av vann og ved justering av reaksjonsblandingens pE-verdi.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at krystallene som oppnås ved stopping av reaksjonen fraf Utreres, oppløses i me.tylenklorid og metanol og deretter krystalliseres ved tilsetning av et egnet hydrokarbonat, slik som ligroin, heksan, cykloheksan eller heptan, hvilket gir et urent produkt, som deretter omkrystalliseres i metanol/vann for oppnåelse av rent budesonid.