NO178373B - Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178373B NO178373B NO913647A NO913647A NO178373B NO 178373 B NO178373 B NO 178373B NO 913647 A NO913647 A NO 913647A NO 913647 A NO913647 A NO 913647A NO 178373 B NO178373 B NO 178373B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkyl chlorocarbonate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- LAEXPJQUWCGDGC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)CNCC1=O LAEXPJQUWCGDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCPLOIFDMMEBQZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-phenylacetamide Chemical compound BrCC(=O)NC1=CC=CC=C1 DCPLOIFDMMEBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte ved fremstilling av kjente terapeutisk aktive ergolinderivater med formel I:
hvor R betyr et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe, Rx betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom eller en metyl-gruppe; R2 og R3 betyr enten hydrogenatomer, eller R2 og R3 sammen betyr en kjemisk binding; R4 betyr en hydrokarbon-gruppe med 1-4 karbonatomer valgt fra alkyl, cykloalkyl, etylenisk umettede og acetylenisk umettede grupper; hver av R5, R6, R8 og R9 betyr uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; R7 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en cykloalkylgruppe med fra 3-7 karbonatomer, og n er 0, 1 eller 2,
Representative grupper for R4 omfatter metyl, etyl, n-prop-yl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, metylcyklopropyl, allyl og propargyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte som består i
å omsette, i et organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrenøytraliserende middel, et ergolin med formel II med et S-halogenderivat med formel III:
hvor n, R, Rx, R2, R3, R5, R6, R8 og R9 har de ovenfor angit-te betydninger, R10 og R1X betyr uavhengig en (Ci-C^-alkoksygruppe eller aminogruppe NHR7 hvor R7 er som definert ovenfor, X betyr et halogenatom, R'4 betyr en ovennevnt hydro-karbongruppe med fra 1-4 karbonatomer eller en N-beskyttende gruppe og, hvis nødvendig, å omdanne den resulterende forbindelse med formel IV:
hvor R, R1# R2; R3, R5, R6, R8, R, og n er som definert ovenfor, og R'„ er en N-beskyttende gruppe, til en forbindelse med formel IV, hvor R'4 er en ovennevnt Cx-C4 hydrokarbon-gruppe ved avblokkering ved hjelp av en base, maursyre eller Zn-støv, og alkylering med et halogenidderivat R4-Hal i nærvær av et syrenøytraliserende middel, hvis nødvendig å omdanne forbindelsen med IV, hvor R10 og R1X begge betyr en alkoksygruppe, til en sådan forbindelse med formel IV, hvor R10 og R1;L begge er aminogrupper, ved ammonolyse; og å cyk-lisere nevnte forbindelse med formel IV, enten
a) hvor R10 og RX1 begge betyr en aminogruppe NHR7, hvor R7 er som definert ovenfor, ved oppvarmning i et løsningmiddel
ved en temperatur på fra 100-200°C, eller
b) hvor R10 er en alkoksygruppe og R1X representerer en aminogruppe NHR7, hvor R7 er som definert ovenfor, ved oppvarming i vakuum ved smeltepunktet for forbindelsen med formel IV, eller ved hydrolyse av COR10-karboksylatgruppen og påfølgende behandling med et kondensasjonsmiddel i et løsningsmiddel ved en temperatur på fra 50-150°C.
En Ci-Qalkoksygruppe kan være f.eks. en etoksy- eller metoksygruppe. Et halogen kan være f.eks. klor eller brom. En N-beskyttende gruppe kan være f.eks. en acetyl-, tert.-butoksykarbonyl- eller trikloroksyetoksykarbonylgruppe. Den bølgede linje ) i formlene I, II og IV indikerer at substituenten i 8-stilling kan være i a-konfigurasjon, det vil si under ringens plan, i S-konfigurasjon, det vil si over ringens plan, eller i begge, det vil si en blanding av derivatene med formel I, II eller IV er nærværende således at noen har substituenten i 8-stilling i a-konfigurasjon, og resten har substituenten i 8-stilling i S-konfigurasjon (en diastereoisomerblanding).
Kondensasjonsfremgangsmåten (i) utføres i et organisk løsningsmiddel, såsom toluen, acetonitril, eller dimetylformamid, i nærvær av et syrenøytraliserende middel, såsom et uorganisk karbonat eller trietylamin. Når reaksjonen er fullstendig, fjernes løsningsmiddelet, og residuet renses ved krystallisering eller kromatografi i henhold til vel-kjente teknikker.
Forbindelsene med formel IV hvor R'4 er en N-blokkerende gruppe, er foretrukne utgangsmaterialer når n er 1 og substituenten i 8-stilling er i a-konfigurasjon.
Hvis nødvendig kan en forbindelse med formel IV hvor R10 og R1X begge er alkoksygrupper, omdannes til en annen forbindelse med formel IV hvor R10 og R1X begge er aminogrupper, ved ammonolyse i et egnet løsningsmiddel, så som metanol, etanol eller dimetylformamid.
I henhold til foreliggende oppfinnelse cykliseres de mel-lomliggende derivater med formel IV for å gi derivatene med formel I. Nærmere bestemt kan, når R10 og RX1 begge er aminogrupper, cykliseringen med fordel utføres ved oppvarming i et egnet løsningsmiddel, såsom fenol, xylenol eller kresol.
Når R10 er en alkyloksygruppe, og R13_ er en aminogruppe NH-R7, utføres cykliseringen for å oppnå et ergolinderivat med formel I ved oppvarming i vakuum ved smeltepunktet for forbindelsen med formel IV eller ved hydrolyse av COR10-gruppen og påfølgende behandling med et egnet kondensasjonsmiddel, så som eddiksyreanhydrid, alkylklorkarbonat eller diimidazolkarbonyl, i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller dimetylformamid, innen-for et temperaturområde på fra 50-150°C.
Utgangsmaterialene med formlene II og III som anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter utgående fra kjente forbindelser. F.eks. forbindelsene med formel II og deres fremstilling beskrevet i vår EP-A-0126968.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er nyttige midler mot angst, psykose og Parkinsons sykdom som beskrevet i EP-A-197.241, US-A-4.847.253 og WO 90/04396.
Ergolinderivaterne med formel I som er fremstilt ved foreliggende oppfinnelse, kan derfor formuleres til farmasøy-tiske formuleringer. Formuleringene omfatter også et farma-søytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsstoff.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I er beskrevet i den ovennevnte ansøkning EP-A-0197.241. Skjønt fremgangsmåten som er beskrevet, er i stand til å frembringe derivater med den generelle formel I, er fremgangsmåten som beskrevet her, mer allsidig, slik at det kan syntetiseres et større antall derivater med den generelle formel I, spesielt når R2 og R3 sammen betyr en kjemisk binding.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 l-Fenyl-4-(6-metyl-9,10,ergolen-8S-yl)-metylpiperasin-2,6-dion.
En oppløsning av 5.08 G (0.015 M) av N-[(6-metyl-9,10-ergolen-8S-yl)metyl]-glysinetylester og 1.03 g (0.0075 m) av kaliumkarbonat og 3.85 g (0.018 m) av N-fenylbromacetamid i 2 00 ml dimetylformamid var omrørt ved 50°C i 4 timer.
Den resulterende oppløsning ble helt i saltvann, og felningen ble ekstrahert med etylacetat. Fjerning av løsnings-middelet og krystallisering fra etanol ga 6.5 g N-fenyl-karbamoylmetyl-N-[(6-metyl-9,10-ergolen-8£-yl)-metyl]-glycinetylester, smp 196-197°C.
En oppløsning av 6.5 g (0.013 m) av denne ester i 50 ml etanol ble undersøkt med 17.9 ml natriumhydroksyd IM, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 80°C i 3 0 minutter. Etter surgjøring med 179 ml saltsyre IM, ble den resulterende oppløsning helt i isvann. Felningen ble fil-trert av og deretter vasket med vann og aceton og tørket, hvilket ga 5.1 g N-fenylkarbamoylmetyl-N-[(6-metyl-9,10-ergolen-8£-yl)metyl]-glycin, smp 252-255°C. Til en suspen-sjon av 5 g (0.011 m) N-fenylkarbamoylmetyl-N-[(6-metyl-9-10-ergolen-8S-yl)metyl]-glysin i 50 ml tørr dioksan ble det tilsatt porsjonsvis 1.96 g (0.121) N.N'-diimidazol-karbon-yl. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under til-bakeløp i 3 timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet, ble residuet helt i kloroform og ekstrahert med en 10% ammo-niumhydroksydoppløsning. Den organiske fase ble vasket med saltvann og etter tørking gjendampet til tørrhet. Etter krystallisering fra aceton, ble det erholdt 4.1 g av tit-telforbindelsene, smp 240-245°C.
EKSEMPEL 2
4-(6-Metyl-9,10-ergolen-8S-yl)metylpiperasin-2,6-dion.
Idet man gikk frem som i eksempel 1, men ved å anvende bromacetamid i stedenfor N-fenylbromacetamid, fikk man N-karbamoylmetyl-N-[6-metyl-9-10-ergolen-8S-yl)metyl]-glysin-etylester, smp 172-174°C. Fra dette ble det erholdt N-karbamoylmetyl-N-[(6-metyl-9,10-ergolen-82-yl)metyl]-glysin, smp 242-243°C. Tilslutt ble tittelforbindélsen erholdt med 75% utbytte, smp 224-225°C.
EKSEMPEL 3
4-(1,6-Dimetyl-9,10-ergolen-8S-yl)metylpiperasin-2,6-dion.
Idet man gikk frem som i eksempel 2, men anvendte N-[(l,6-dimetyl-9,10-ergolen-8S-yl)metyl]-glysinetylester istedenfor N-[(N-[(6-metyl-9,10-ergolen-8S-yl)metyl]-glysinetyl-ester fikk man N-karbamoylmetyl-N-[(1,6-dimetyl-9,10-ergo-len-8£-yl)metyl]-glysinetylester, smeltepunktet 180-183°C. Fra dette fikk man N-karbamoylmetyl-N-[(1,6-dimetyl,9,10-ergolen-8£-yl)metyl]-glysin, og tilslutt ble tittelforbindelsen erholdt med 55% utbytte, smp 216-218°C.
EKSEMPEL 4
4-(2-Brom-6-metyl-9,10-ergolen-8S-yl)metylpiperasin-2,6-dion.
Idet man gikk frem som i eksempel 1, men anvendte etylbrom-acetat istedenfor N-fenylbromacetamid, og N-[(2-brom-6-metyl-9,10-ergolen-8S-yl)metyl]-glysinetylester istedenfor N-[(6-metyl-9,10)metyl]-glysinetylester ble det erholdt N-etoksykarbonylmetyl-N-[(2-brom-6-metyl-9,10-ergolen-8S-yl)-metyl]-glysinetylester, smp 93°-96°.
En oppløsning av 10 g av denne ester i 100 ml metanol mettet med gassformet ammoniakk fikk stå ved væreIsestempe-ratur i 4 timer. Konsentrering av blandingen ga N-karbamo-ylmetyl-N- [(2-brom-6-metyl-9,10-ergolen-8S-yl)metyl]-gly-sinamid med 85% utbytte, smp 218-221°C.
En blanding av 5 g N-karbamoylmetyl-N-[(2-brom-6-metyl-9,10-ergolen-8°-yl)metyl]glysinamid og 30 g fenol ble oppvarmet under nitrogen ved 160°C i 30 minutter. Atter avkjøling ble reaksjonsblåndingen tatt opp i dietyleter, og feiningen ble krystallisert to ganger fra aceton, og ga 3.9 g av tittelforbindelsen, smp 242-245°C.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt ergolinderivat med formel I:
hvor R betyr et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe, Rx betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom eller en metyl-gruppe; R2 og R3 betyr enten hydrogenatomer, eller R2 og R3 sammen betyr en kjemisk binding; R4 betyr en hydrokarbon-gruppe med 1-4 karbonatomer valgt fra alkyl, cykloalkyl, etylenisk umettede og acetylenisk umettede grupper; hver av R5, R6, R8 og R9 betyr uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; R7 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en cykloalkylgruppe med fra 3-7 karbonatomer, og n er 0, 1 eller 2,
karakterisert ved å omsette, i et organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrenøytraliserende middel,
et ergolin med formel II med et S-halogenderivat med formel III:
hvor n, R, R17 R2, R3, R5, R6, R8 og R9 har de ovenfor angit-te betydninger, R10 og R1X betyr uavhengig en (Ci-Q-alkoksygruppe eller aminogruppe NHR7 hvor R7 er som definert ovenfor, X betyr et halogenatom, R'4 betyr en ovennevnt hydro-karbongruppe med fra 1-4 karbonatomer eller en N-beskyttende gruppe og, hvis nødvendig, å omdanne den resulterende forbindelse med formel IV:
hvor R, Rlf R2, R3, R5, R6, R8, R, og n er som definert ovenfor, og R'4 er en N-beskyttende gruppe, til en forbindelse med formel IV, hvor R'4 er en ovennevnt C^ C^ hydrokarbon-gruppe ved avblokkering ved hjelp av en base, maursyre eller Zn-støv, og alkylering med et halogenidderivat R4-Hal i nærvær av et syrenøytraliserende middel, hvis nødvendig å omdanne forbindelsen med IV, hvor R10 og RX1 begge betyr en alkoksygruppe, til en sådan forbindelse med formel IV, hvor R10 og RX1 begge er aminogrupper, ved ammonolyse; og å cyk-lisere nevnte forbindelse med formel IV, enten a) hvor R10 og RX1 begge betyr en aminogruppe NHR7, hvor R7 er som definert ovenfor, ved oppvarmning i et løsningmiddel ved en temperatur på fra 100-200°C, eller b) hvor R10 er en alkoksygruppe og RX1 representerer en aminogruppe NHR7, hvor R7 er som definert ovenfor, ved oppvarming i vakuum ved smeltepunktet for forbindelsen med formel IV, eller ved hydrolyse av COR10-karboksylatgruppen og påfølgende behandling med et kondensasjonsmiddel i et løsningsmiddel ved en temperatur på fra 50-150°C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det organiske løs-ningsmiddel i reaksjonen mellom forbindelsene med formel II og III er toluen, acetonitril eller dimetylformamid, og det syrenøytraliserende middel er et uorganisk karbonat eller trietylamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at løsningsmiddelet som anvendes i trinnet cyklisering av en forbindelse med formel IV, hvor R10 og RX1 begge representerer aminogrupper, er fenol, xylenol eller kresol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at kondensasjonsmiddelet anvendt i trinnet cyklisering av en forbindelse med formel IV hvor R10 er en alkoksygruppe og Ru er en aminogruppe NHR7, hvor R7 er som definert ovenfor, er eddiksyreanhydrid, alkylklorkårbonat eller diimidazolkarbonyl, og løsningsmiddelet er tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller dimetylformamid.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909001774A GB9001774D0 (en) | 1990-01-25 | 1990-01-25 | Process for preparing ergoline derivatives |
| GB909025849A GB9025849D0 (en) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | Process for preparing ergoline derivatives |
| PCT/EP1991/000104 WO1991011447A1 (en) | 1990-01-25 | 1991-01-21 | Process for preparing ergoline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913647L NO913647L (no) | 1991-09-16 |
| NO913647D0 NO913647D0 (no) | 1991-09-16 |
| NO178373B true NO178373B (no) | 1995-12-04 |
| NO178373C NO178373C (no) | 1996-03-13 |
Family
ID=26296553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913647A NO178373C (no) | 1990-01-25 | 1991-09-16 | Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5210194A (no) |
| EP (1) | EP0464178B1 (no) |
| JP (1) | JPH04504582A (no) |
| KR (1) | KR920701205A (no) |
| AT (1) | ATE131167T1 (no) |
| AU (1) | AU644625B2 (no) |
| CA (1) | CA2049053A1 (no) |
| DE (1) | DE69115138T2 (no) |
| DK (1) | DK0464178T3 (no) |
| ES (1) | ES2083564T3 (no) |
| FI (1) | FI96113C (no) |
| GR (1) | GR3019125T3 (no) |
| HU (1) | HU208971B (no) |
| IE (1) | IE72142B1 (no) |
| IL (1) | IL96996A (no) |
| MY (1) | MY106383A (no) |
| NO (1) | NO178373C (no) |
| NZ (1) | NZ236852A (no) |
| PT (1) | PT96557B (no) |
| RU (1) | RU2074857C1 (no) |
| WO (1) | WO1991011447A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| PL304893A1 (en) * | 1992-12-24 | 1995-01-09 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic derivatives of ergoline |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| KR100620435B1 (ko) | 2001-06-08 | 2006-09-12 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| WO2014070965A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Ipsen Pharma S.A.S | Somatostatin analogs and dimers thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3763161A (en) * | 1970-07-13 | 1973-10-02 | Du Pont | Tetrasubstituted dicyanopyrazines and related compounds |
| JPS58172012A (ja) * | 1982-04-01 | 1983-10-08 | Clarion Co Ltd | 同一放送識別受信機 |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| US4806538A (en) * | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| DE3517247A1 (de) * | 1985-05-13 | 1986-11-13 | Gerhard Prof. Dr.-Ing. 8012 Ottobrunn Flachenecker | Antennendiversity-empfangsanlage zur elimination von empfangsstoerungen |
| US4871736A (en) * | 1986-11-25 | 1989-10-03 | The Ohio State University | Stereoisomeric tricyclic bis(dioxopiperazines) and pharmaceutical compositions |
| US4733402A (en) * | 1987-04-23 | 1988-03-22 | Signatron, Inc. | Adaptive filter equalizer systems |
| DE3814899A1 (de) * | 1988-05-03 | 1989-11-16 | Hirschmann Richard Gmbh Co | Empfangsverfahren und empfangs-antennensystem fuer mobilen empfang |
| NO175659C (no) * | 1988-07-06 | 1994-11-09 | Sumitomo Electric Industries | Kommunikasjonssystem med multippelmottagning og mottagerapparat for diversitetssignaler |
| DE3926336C2 (de) * | 1989-08-09 | 2001-03-29 | Heinz Lindenmeier | Antennendiversity-Empfangsanlage zur Elimination von Empfangsstörungen beim mobilen Empfang von Fernsehsignalen |
-
1991
- 1991-01-21 JP JP3503074A patent/JPH04504582A/ja active Pending
- 1991-01-21 KR KR1019910701178A patent/KR920701205A/ko active IP Right Grant
- 1991-01-21 ES ES91902706T patent/ES2083564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 EP EP91902706A patent/EP0464178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 CA CA002049053A patent/CA2049053A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-21 AU AU70788/91A patent/AU644625B2/en not_active Ceased
- 1991-01-21 DE DE69115138T patent/DE69115138T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 WO PCT/EP1991/000104 patent/WO1991011447A1/en active IP Right Grant
- 1991-01-21 DK DK91902706.0T patent/DK0464178T3/da active
- 1991-01-21 HU HU913121A patent/HU208971B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 US US07/761,977 patent/US5210194A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 RU SU915001733A patent/RU2074857C1/ru active
- 1991-01-21 AT AT91902706T patent/ATE131167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 MY MYPI91000103A patent/MY106383A/en unknown
- 1991-01-22 NZ NZ236852A patent/NZ236852A/en unknown
- 1991-01-22 IL IL9699691A patent/IL96996A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 PT PT96557A patent/PT96557B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 IE IE24491A patent/IE72142B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-16 NO NO913647A patent/NO178373C/no unknown
- 1991-09-23 FI FI914458A patent/FI96113C/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400549T patent/GR3019125T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI96113C (fi) | 1996-05-10 |
| IL96996A0 (en) | 1992-03-29 |
| KR920701205A (ko) | 1992-08-11 |
| RU2074857C1 (ru) | 1997-03-10 |
| PT96557A (pt) | 1991-10-15 |
| US5210194A (en) | 1993-05-11 |
| PT96557B (pt) | 1998-07-31 |
| CA2049053A1 (en) | 1991-07-26 |
| ATE131167T1 (de) | 1995-12-15 |
| HUT58092A (en) | 1992-01-28 |
| NO913647L (no) | 1991-09-16 |
| WO1991011447A1 (en) | 1991-08-08 |
| JPH04504582A (ja) | 1992-08-13 |
| GR3019125T3 (en) | 1996-05-31 |
| MY106383A (en) | 1995-05-30 |
| ES2083564T3 (es) | 1996-04-16 |
| DE69115138T2 (de) | 1996-05-09 |
| IE910244A1 (en) | 1991-07-31 |
| DE69115138D1 (de) | 1996-01-18 |
| AU644625B2 (en) | 1993-12-16 |
| DK0464178T3 (da) | 1996-01-02 |
| IL96996A (en) | 1994-11-28 |
| HU208971B (en) | 1994-02-28 |
| EP0464178A1 (en) | 1992-01-08 |
| NO178373C (no) | 1996-03-13 |
| IE72142B1 (en) | 1997-03-26 |
| FI96113B (fi) | 1996-01-31 |
| EP0464178B1 (en) | 1995-12-06 |
| NZ236852A (en) | 1992-05-26 |
| FI914458A0 (fi) | 1991-09-23 |
| NO913647D0 (no) | 1991-09-16 |
| AU7078891A (en) | 1991-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2281815B1 (en) | 4-(Acetylamino)-3-[(4-chlorophenyl)thio]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid ethyl ester intermediate compound | |
| NO315748B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer | |
| NO178373B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater | |
| NO309087B1 (no) | Heterobicykliske forbindelser til fremstilling av pyridonkarboksylsyrederivater | |
| DK154430B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolo(2,3-a)quinolizidiner eller syreadditionssalte heraf | |
| NO309324B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av N-metyl-3-(1-metyl-4- piperidinyl)-1H-indol-5-etansulfonamider | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| CS253742B2 (en) | Process for preparing beta-carbolines | |
| RU2295519C2 (ru) | Способ получения (3-циано-1h-индол-7-ил)[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил] метанона и его солей | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| JP4238978B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 | |
| CA1129412A (en) | Process for the preparation of imidazo-and pyrimido-pyridoindoles | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| AU2002219220A1 (en) | Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof | |
| EP1299389A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| AU2001258896A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| US5302722A (en) | 3-carboxy-pyrrole derivatives | |
| EP1097135A1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| JP3749275B2 (ja) | オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法 | |
| NO162019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| HU192649B (en) | Process for producing octahydro-3,7-propano-azecino/5,4-b/indolederivatives | |
| NO300540B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen |