NO176177B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-tetrahydroisokinolinderivater - Google Patents

Abstract

Nye tetrahydroisokinolinderivater av generell formel (I). hvori. R betegner hydrogen eller klor,. 1 2. R og R betegner hydrogen, methoxy eller ethoxy,. 3 4. R og R betegner hydrogen eller methyl, såvel som farmasøytiske preparater inneholdende disse, utviser terapeutisk aktivitet.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-isokinolinderivater av generell formel I

hvori R betegner hydrogen eller klor,

R<1> og R<2> betegner hydrogen, methoxy eller ethoxy,

R<3> og R4 betegner hydrogen eller methyl. De nye forbindelser utviser diuretisk, hypertensiv.og saluretisk aktivitet.

Diuretiske midler av klorbenzen-sulfonamidtype inneholdende på benzenringen en fri carboxylsyre-gruppe [Furosemid, DE PS nr. 1 122 541 og K.Sturm, W. Siedel, R. Weyer, H. Ruschig: Chem. Ber. 99, 328 (1966)], en carboxamid-gruppe [Diapamide Tysk patentskrift nr. 1 158 927 og T. T. Blouin, D.H. Kaump, R.L. Fransway, D. Williams: J. New Drugs 3, 302 (1963)] eller en carboxylsyrehydrazidgruppe [Clopamide, ungarsk patentskrift nr. 150 352 og 152 300, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler: Arzneim.-Forsch. 13, 269 (1963)] er tidligere kjent.

Den kjemiske struktur av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er signifikant forskjellig fra den av de diuretiske forbindelser med kjent struktur som er angitt ovenfor. Betyde-lige diuretiske forbindelser inneholdende isokinolinringsystem er tidligere ikke blitt beskrevet, og det er derfor overras-kende at forbindelsene av generell formel (I) utviser en signifikant diuretisk og saluretisk aktivitet. I en test ut-ført i rotter (5 mg/kg administrert per os) ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med dihydroklorthiazid og furosemid. Forbindelsene fremstilt ifølge eksempel 1 og 2 var særlig fordelaktig med hensyn til sekresjon av urinmengden og alkalimetallion, og deres Na/K-forhold er også fordelaktig.

Det er særlig fordelaktig at, ved siden av deres aktivitet, er den terapeutiske administreringsmåte for forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer fordelaktig enn for de "sterktvirkende" forbindelser da den diuretiske og saluretiske prosess ikke er så hurtig og akutt. Etter administrering er aktivitetsvarigheten 24 timer.

Den akutte toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget lavere enn toksisiteten av sammenlignings-forbindelsene og deres terapeutiske indeks er følgelig mer fordelaktig.

Tabletter, belagte tabletter eller kapsler inneholdende 1 til 300 mg aktiv bestanddel anvendes, og som innehol-der de vanlige fyllstoffer og bærere som anvendes for oral administrering innen humanterapien.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 2-amino-tetrahydroisokinolinderivat av generell formel II

hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som ovenfor angitt, omsettes med et carboxylsyrederivat av generell formel III

hvori X betegner klor, -0H, -0CH2CN, -0CH3, -OC2H5, -0C00CH3 eller -OCOOC2H5,

R<5> og R6 betegner hydrogen eller danner sammen CHN(CH3)2, og for forbindelser av generell formel (Ia)

hvori R, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt, at den beskyttende gruppe avspaltes i alkalimedium.

Reaksjonene er vist i Reaksjonsskjerna A.

I denne reaksjon anvendes en fri carboxylsyre eller et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid, lavere alkyl eller aktiv ester derav, eller et blandet anhydrid for acyleringen. Som alkylester anvendes fortrinnsvis methyl- eller ethylester,

og som aktiv ester kan en cyanomethylester anvendes. Reaktan-tene anvendes i en ekvimolar mengde, og triethylamin eller natriumamid tilsettes til reaksjonsblandingen.

I visse tilfeller kan det være foretrukket å substi-tuere sulfonamidgruppen. For dette formål kan kondensasjonen med formamid-acetaler anvendes hvori amino-methyliden-sulfamider dannes i henhold til reaksjonsskjema B.

Denne reaksjon er særlig viktig hvis syreklorider anvendes for acyleringen i henhold til Reaksjonsskjema A. Disse "beskyttede" syreklorider er meget mer stabile forbindelser enn de tilsvarende forbindelser inneholdende et fritt sulfonamid. Reaksjonen kan utføres i dimethylformamid ved en temperatur varierende fra 40 til 80° C og under anvendelse av dimethylformamid-dimethylacetal.

Fremstillingen av forbindelsene av generell formel

(V)

kan fortrinnsvis utføres ved fremstilling av dimethylformamid-dimethylacetal in situ i reaksjonsblandingen, og ved omsetning av denne sulfonamidgruppe umiddelbart med den "beskyttede" syre av formel (V), og den dannede forbindelse omsettes med thionylklorid og syreklorid av generell formel (Illa)

erholdes således i godt utbytte.

Acyleringen med syreklorider eller blandede anhydri-der kan utføres i polare løsningsmidler slik som tetrahydrofuran, dioxan, pyridin, dimeth<y>lformamid, dimethylacetamid, dimethylurea. Under reaksjonsforløpet kan temperaturen være innen området fra -20° C til løsningsmidlets kokepunkt. Hvis et ikke-basisk løsningsmiddel slik som pyridin anvendes, kan det som et syrebindende middel anvendes organiske baser slik som triethylamin, dimethylanilin.

Kloridene av generell formel (III) (hvori X betegner klor) kan anvendes for acylering, og man kan gå frem ved å utføre acyleringen i en blanding av vann og et vannblandbart organisk løsningsmiddel, og i nærvær av et alkali eller jordalkalimetallcarbonat eller et hydrogencarbonat som et syrebindende middel.

Som blandbare organiske løsningsmidler kan det anvendes protiske eller aprotiske løsningsmidler. Som et aprotisk løsningsmiddel kan det anvendes løsningsmidler av ethertype slik som dioxan, tetrahydrofuran, eller ketontype slik som aceton, eller syreamider, slik som dimethylformamid, dimethyi-acetamid. Som et protisk løsningsmiddel er lavere alifatiske alkoholer slik som methyl, ethyl eller propylalkohol foretrukket.

Som et alkalimetallcarbonat kan natriumcarbonat eller kaliumcarbonat anvendes, og som et jordalkalimetallcarbonat kan magnesium og calsiumcarbonat anvendes, og som alkalimetall-hydrogencarbonat kan natrium og kaliumhydrogencarbonat anvendes. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved en temperatur på 0 til 100° C, i særdeleshet 10 til 30° C.

For å fremstille det blandede anhydrid kan en syre

av generell formel (V) omsettes med en alkylester av klorcarbonsyre. Fortrinnsvis anvendes methyl eller ethylesteren av klorcarbonsyre. Det blandede anhydrid kan separeres eller fremstilles fortrinnsvis i reaksjonsblandingen og omsettes ytterligere uten isolering med en aminoforbindelse av generell formel (II).

Fjerning av den beskyttende gruppe kan utføres ved alkalisk hydrolyse. Reaksjonen kan utføres i et vandig medium under anvendelse av sterke uorganiske baser, fortrinnsvis natrium eller kaliumhydroxyd. Den anvendte temperatur er mellom 20 og 80° C, fortrinnsvis 50 til 60° C. For 1 mol av forbindelse som skal hydrolyseres anvendes 2 til 6, fortrinnsvis 3 til 4 mol av uorganisk base.

Hvis det som carboxylsyre anvendes en forbindelse hvori X i generell formel (III) betegner hydroxyl, R, R og R er som ovenfor angitt, som et acyleringsmiddel, utføres reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel. For dette formål kan dicyklohexyl-carbodiimid eller tetraklor-silan anvendes.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i pyridin.

I rotteforsøk kan man bestemme den glimrende saluretiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og aktiviteten kan observeres 1 til 2 timer etter administrering. Den maksimale aktivitet oppnås innen 3 til 5 timer, og den varer i 24 timer som derved sikrer en beskyttende og langvarig diurese. En særlig fordel med de nye forbindelser er det for-delaktige natrium-kalium-forhold og den lave toksisitet. LD^q for mus ved per os administrering er høyere enn 3000 mg/kg. 1 til 300 mg aktiv bestanddel anvendes for oral administrering ved human terapi, og tabletter, belagte tabletter og kapsler inneholdende de vanlige fyllstoffer og bærere anvendes.

Oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

43,2 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydro-klorid [fremstilt i henhold til J. Het. Chem. 20, 121 (1983)]

og 24,5 g calsiumearbonat ble omrørt i 30 minutter i en 2:1 blanding av 400 m<3.> dioxan og vann. I små porsjoner og under omrøring ble 59,5 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid tilsatt til suspensjonen ved romtemperatur [dets fremstilling er beskrevet i J. Med. Chem. 11, 970 (1968)]. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble fortynnet med 300 cm 3 vann. De utskilte krystaller ble frasuget og vasket med vann med 0,5N saltsyre og deretter igjen med vann. 71,9 g (84 %) 2-[ (3'-sulfa-moyl-4<1->klor)-benzoyl]-amino-1,3,4,5-tetrahydro-isokinolin ble erholdt i form av hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra en lut smeltet produktet ved 225 - 228° C.

Analyse for formelen C^g<H>^<C>lN^O^S:

Beregnet: C 52,53 % H 4,41 % N 11,49 % Cl 9,69 % S 8,77 % Funnet: C 52,26 H 4,41 N 11,32 Cl 9,86 S 8,90

Eksempel 2

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse som utgangsmateriale av 2 8,2 g l-methyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 17,5 g calsiumcarbonat, 43,2 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid og en 2:1 blanding av 350 cm 3 dioxan og vann. 48,3 g (74,8 %) l-methyl-2-[(3'-sulfamoyl-41-klor) - benzoyl]-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt. Etter utfelling fra en lut smeltet det erholdte produkt ved 227 - 229° C.

Analyse for formelen C-^H^gClN^O^S:

Beregnet: C 53,75 % H 4,78 % N 11,06 % Cl 9,33 % S 8,44 % Funnet^ C 53,86 H 4,66 % N 11,17 % Cl 9,41 % S 8,48 %

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) 21,5 g 1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydro-klorid (fremstilling: Monatshefte, volum 53 - 54, 959 (1929)) ble oppløst i 50 cm 3 vann, og til løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 8,22 g natriumnitritt i 25 cm 3 vann i løpet av 1 time ved 75° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 75° C etter omrørxng x 2 txmer, og den ble ekstrahert med 6 x 30 cm<3 >kloroform. Kloroformløsnmgen ble vasket med 50 cm 3 vann, ble tørket og fordampet i vakuum. 19,2 g (93 %) l-methyl-2-nitroso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt som en brun olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. B) Nitrosoforbindelsen erholdt i det foregående trinn ble oppløst i 32 cm 3 iseddik, og løsningen ble dråpevis tilsatt under avkjøling med is-vann og under omrøring til en suspensjon av 31,9 g smkpulver x 30 cm 3 vann. Reaks jonsblandingen ble avkjølt i 1 time med isvann og ble omrørt under avkjøling i 2 timer. Blandingen ble oppvarmet til 85° C, ble filtrert, og restsink ble vasket med 3 x 20 cm 3 5 % vandig varm saltsyre. Filtratet ble gjort alkalisk med en 40 % natriumhydroxydløsning, og ble ekstrahert med 4 x 100 cm 3 kloroform. Kloroformløsnin-gen ble vasket med vann, ble tørket og fordampet i vakuum. 18 g (100 %) l-methyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt som en brun olje som kan anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 3

Fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ble anvendt, og som utgangsmateriale ble 28,1 g l-methyl-2-amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (dets fremstilling er beskrevet i J. prakt. Chem. 327, 445 (1985)), 7 g calsiumcarbonat, 32,1 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid og 20 cm 3 av en 2:1 blanding av dioxan og vann anvendt. 50 g (90 %) l-methyl-2-[(3'-sulfa-moyl-4'-klorbenzoyl)-amino]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-monohydrat ble erholdt, med smeltepunkt 230 - 233°C.

Analyse for formelen C19H22ClN305SxH20:

Beregnet: C 49,83 % H 5,28 % N 9,18 % Cl 7,74 % S 7,00 % Funnet: C 49,58 H 5,00 N 8,84 Cl 7,50 S 6,81

Eksempel 4

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble anvendt, men reaksjonen ble utført i en 2:1 blanding av 400 cm 3 lsopropyl-alkohol og vann. 70,1 g (82 %) 2 -[(3<1->sulfamoyl-4<1->klorben-zoyl) -amino]-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt. Etter omkrystallisering fra en lut smeltet produktet ved 226 - 228°C.

Eksempel 5

22,6 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble opp-løst i 400 cm 3 dioxan, og til løsningen ble tilsatt en løsning av 12,7 g vannfritt natriumcarbonat i 200 cm 3 vann. Blandingen ble avkjølt med kaldt vann og ble omrørt, en løsning av 68 g 4-klor-3-[(N-dimethyl-aminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]-klorid i 400 cm 3 dioxan ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt ved 15 - 2 0° C. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved 2 0° C og ble filtrert under dannelse av en klar løsning. Filtratet ble fortynnet med 2 liter vann, og de fraskilte krystaller ble suget fra, vasket med vann og tørket ved 80° C. Det urene produkt (63 g) ble omrørt i 8 timer ved 50° C med 430 cm<3>

2N natriumhydroxydløsning. Løsningen ble behandlet med carbon, ble filtrert og pH på filtratet ble justert til 6 ved tilsetning av 2N saltsyre under avkjøling og under omrøring.

Det utfelte produkt ble suget fra, vasket med vann og tørket ved 80° C. 43,9 g (60 %) 2-[(3<1->sulfamoyl-4'-klor)-benzoyl]-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt med smeltepunkt 225 - 227° C.

Fremstilling av utgangsmaterialer

14,5 g 4-klor-3-[ (N-dimethylamino-methyliden)-sulfa-moyl]-benzosyre (se nederlandsk patentskrift 7 604 356) ble suspendert i 50 cm 3 thionylklorid, og til suspensjonen ble tilsatt, to dråper dimethylformamid, og reaks jonsblandingen ble kokt under omrøring i 2 timer. Blandingen ble filtrert under dannelse av en klar løsning, og filtratet ble fordampet i vakuum. 12,7 g (82 %) 4-klor-3-[ (N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoyl]-benzoylklorid ble erholdt i form av hvite krystaller som smel-ter ved 140° C. Etter omkrystallisering fra benzen er smelte-punktet 154 - 155° C.

Analyse for formelen C^qH^qC^^O^S:

Beregnet: C 38,84 % H 3,26 %. N 9,06 % Cl 22,93 % S 10,37 % Funnet: C 38,28 H 3,07 N 8,94 Cl 23,14 S 10,58

Eksempel 6

8,27 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble suspendert i 25 cm 3 pyridin, og til suspensjonen ble tilsatt 17,25 g 4-klor-3-[ (N-dimethylamino-methyliden) sulfamoyl]-benzoyl-klorid, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 - 70° C under dannelse av en gul løsning. Den tykke gule løs-ning fikk stå over natten hvorpå 200 cm 3 vann ble tilsatt neste dag. En gul gummi ble fraskilt, som ble nedbrutt etter omrøring i noen få minutter til et beige pulver. Produktet ble suget fra, vasket med vann og tørket. 21 g urent produkt ble hydro-lysert som beskrevet i eksempel 5 med 143 cm 3 av en 2N natrium-hydroxydløsning. 15,4 g (75 %) 2-[(3'-sulfamoyl-4-klorbenzoyl)-amino]-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt med smeltepunkt 225 - 227° C.

Eksempel 7

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 4 med det unntak at reaksjonen ble utført i 350 cm 3 av en 2:1 blanding av ethanol og vann.

Test av salidiuretiske forbindelser i rotter

Tester ble utført på hannrotter tilhørende LATI CFY-stammen og som veide gjennomsnittlig 2 40 g. Dyrene mottok standard rotte-ernæring. 16 timer før forsøket ble dyrene berøvet næring, men væskeopptaket ble ikke begrenset. For å vise diuretisk aktivitet ble prosedyren ifølge Lipschitznek, modifisert av Kagawa og Kalm anvendt. [Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241 - 249 (1962)]. Dyrene ble anbragt i et metabolisme-bur. Urinoppsamlingen ble utført i 0 - 6 og 0 - 24 timers perioder. Kontrolldyrene ble administrert 25 cm 3/g fysiologisk saltløsnihg via et'magerør. Testsubstansen ble administrert til dyrene gjennom magerør i en mengde svarende til mengden av fysiologisk saltløsning gitt til kontrolldyrene. Etter 6 timer ble dyrene administrert samme volum av fysiologisk saltløsning som volumet utskilt innen 0-6 timer, gjennom et magerør.

Mengden av utskilt urin mellom 0 til 6 og 0 til 24 timer ble målt og beregnet sammen med konsentrasjonen av natrium og kalium og Na/K-forholdet i urinen utskilt innen en gitt periode.

Samtidig med hver test ble det anvendt kontrollgrup-per behandlet med fysiologisk saltløsning og hypothiazid. Effekten av en enkel oral dose på 5 mg/g av forbindelsene på sekresjon av vann, natrium og kalium innen 0 - 6 og 0 - 24 timer i %

av de samtidig målte kontrollverdier,

og på utskilt Na/K

Eksempel 8

1,2 g l-methyl-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydroklorid ble oppløst i en 2:1 blanding av 15 cm<3> dioxan og vann, og til løsningen ble tilsatt 1,7 g natriumhydrogen-carbonat. Under omrøring og i løpet av 30 minutter ble 1,75 g 2,4-diklor-5-sulfamoyl-l-benzoyl-klorid tilsatt i små porsjoner (dets fremstilling er beskrevet i J. Med. Chem. 11 970 (1968). Etter tilsetning av syrekloridet ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i banen og de utskilte krystaller ble suget rene, vasket med vann og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 70 % vandig etanol.

1,4 g (56 %) l-methyl-2-(2',4'-diklor-5'-sulfamoyl)-benzoylamino-1, 2,3,4-tetrahydroisokinolin ble erholdt; spalt-ning ved 218-220 °C.

Analyse for formelen C17H17C12N303S:

Beregnet: C 49,30 % H 4,14 % N 10,14 % Cl 17,12 % S 7,74 % Funnet: C 50,00 % H 4,10 % N 10,35 % Cl 17,22 % S 7,9 %

Eksempel 9

6 g 2-amino-3-methyl-6, 7-dimetoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isokinolin ble oppløst i en blanding av 2:1 av 150 cm<3> isopro-panol og vann, og til løsningen ble tilsatt 2,3 g natriumhyd-rogencarbonat. Under omrøring ble 6,9 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, hvoretter 200 cm<3> vann ble tilsatt, de utskilte krystaller ble suget rene, vasket med vann og tørket. Det urene produkt ble kokt i 200 cm<3> acetonit-ril og ble tørket. 6 g (51 %) av 2-(3'-sulfamoyl-4'-klor)-benzoylamino-3-methyl-6, 7-dimetoxy-l, 3,4, 5-tetrahydroisokinolin ble erholdt; smeltepunkt 133-235 °C.

Analyse for formelen C19H22C1N303S:

Beregnet: C 51,87 % H 5,04 % N 9,55 % S 7,29 % Cl 8,66 % Funnet: C 51,70 % H 4,91 % N 9,35 % S 7,12 % Cl 7,98 %

Fremstilling av utgangsmaterialer

A) Man gikk frem som beskrevet i eksempel 2A, og som utgangsmateriale ble det anvendt 9,1 g 3-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (dets fremstilling er beskrevet i J. Org. Chem. 49, 1984 (1984)) og 2,63 g natriumnitritt. 2-nitroso-3-methyl-6, 7-dimetoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt som en gul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. B) 8 g av nitrosoforbindelsen erholdt i det foregående trinn ble redusert med 10 g sinkpulver i henhold til eksempel 2B. Det urene produkt ble omkrystallisert fra sykloheksan og deretter fra ethylacetat. 1,35 g (18 %) av 2-amino-3-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt; smeltepunkt 100-102 °C.

Analyse for formelen C12H18N2023:

Beregnet: C 64,84 % H 8,15 % N 12,61 %

Funnet: C 64,71 % H 8,19 % N 12,79 %

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

   aktive tetrahydro-isokinolinderivater av generell formel I

   hvori R betegner hydrogen eller klor,

   R<1> og R<2> betegner hydrogen, methoxy eller ethoxy,

   R3 og R<4> betegner hydrogen eller methyl, karakterisert ved at et 2-amino-tetrahydroisokinolinderivat av generell formel II

   hvori R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt, omsettes med et carboxylsyrederivat av generell formel III

   hvori X betegner klor, -0H, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 eller -OCOOC2H5,

   R5 og R6 betegner hydrogen eller danner sammen CHN(CH3)2, og for forbindelser av generell formel (Ia)

   hvori R, R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt, at den beskyttende gruppe avspaltes i alkalimedium.