NO176020B

NO176020B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituert-tetrahydrobenz(cd)indoler og mellomprodukter

Info

Publication number: NO176020B
Application number: NO913159A
Authority: NO
Inventors: Michael Edward Flaugh; Michael John Martinelli; John Mehnert Schaus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-13
Publication date: 1994-10-10
Also published as: ATE234285T1; CA2049212A1; JPH04230663A; CS249491A3; IL99148A; CN1058961A; FI102677B1; NO913159D0; EP0471576A1; YU140491A; KR920004347A; EP0471576B1; MX9100646A; HU912706D0; NO913159L; DE69133212T2; FI102677B; RU2073672C1; FI913835A0; US5229409A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituert-tetrahydrobenz[cd]indoler som er nyttige ved behandlingsforhold som krever regulering av serotonin-funksjonen i kroppen, samt mellomprodukter.

I løpet av noen av de siste årene så har det blitt klart at neurotransmitteren serotonin (5-hydroksytryptamin -- 5-HT) er direkte eller indirekte forbundet med en rekke fysiologiske fenomener inkludert appetitt, hukommelse, termoregulering, søvn, seksuell adferd, angst, depresjon, blodtrykksnedset-telse og hallusinogen adferd [Glennon, R.A., J. Med. Chem., 30. 1 (1987)].

Det har blitt erkjent at det eksisterer flere typer av 5-HT-reseptorer. Disse reseptorene har blitt klassifisert som 5—HT^-, 5-HT2- og 5-HT3-reseptorer, idet førstnevnte er ytterligere oppdelt i underklassene 5-HTig, °S 5-HTid. Bindingsaffiniteten til en forbindelse for en eller flere 5-HT-reseptorer kan gi en ønsket fysiologisk effekt eller minimalisere en uønsket effekt. Det er derfor ønskelig å tilveiebringe forbindelser som kan bindes til 5-HT-reseptorer for å virke som serotoninagonister eller —antago-nister .

Flaugh beskriver i US patent 4 576 959 og i EP patentsøknad publ.nr. 0 153 083 en familie av 6-substituert-4-dialkyl-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoler som er beskrevet som sentrale serotoninagonister. Leander beskriver i US patent 4 74 5 126 en fremgangsmåte for behandling av angst hos mennesker ved anvendelse av et 4-substituert-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboksamidderivat.

Det her nå blitt funnet at visse 6-substituert- og spesielt de 6-acylsubstituert-4-amino-tetrahydrobenz[cd]indolene er nyttige under behandlingsforhold som kan dra nytte av en modifikasjon av en 5-HT-^-reseptorfunksjon i kroppen. Det har videre blitt funnet at enkelte av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har vesentlig affinitet for reseptoren og kan være nyttig under behandlingsforhold som kan dra fordel av modifisering av 5-HT1A eller og 5-HTip-reseptorfunksjonen i kroppen.

De ovennevnte terapeutisk aktive 6-substituert-tetrahydrobenz[cd]indolene eller vesentlig rene stereoisomerer derav, som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel:

hvor:

R<1> er C^-C4-alkyl, cyklopropylmetyl eller fenyl-substituert

(C1-C4-alkyl);

R^ er C]—C4-alkyl eller cyklopropylmetyl;

r<3> er hydrogen;

A er C=0;

R<7> er C-j— Cg-alkyl, fenyl, fenyl substituert med C^- C^ alkoksy eller trifluormetyl; og farmasøytiske akseptable salter derav.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes nye mellomprodukter eller vesentlig rene stereoisomerer derav, som er kjennetegnet ved at de har formelen:

hvor:

R<1> er C1-C4-alkyl, cyklopropylmetyl eller fenyl-substituert (C1-C4-alkyl);

R<2> er C1-C4-alkyl eller cyklopropylmetyl;

R<3> er en aminoblokkerende gruppe;

A er C=0;

R<7> er Cj-Cg-alkyl, fenyl, fenyl substituert med C1- C2 alkoksy eller trifluormetyl.

Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt nye mellomprodukter som er kjennetegnet ved formelen:

hvor:

R<1> er C^-C4 alkyl, cyklopropylmetyl eller fenyl-substituert (C1-C4 alkyl);

R<2> er C1-C4 alkyl eller cyklopropylmetyl;

R<3> er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe; og

Q er CN eller Li.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R<*> og R<2 >uavhengig er C-j-C^alkyl eller cyklopropylmetyl, og R<7> er C-j— Cg-alkyl eller fenyl og farmasøytisk akseptable salter derav. ;Den heri benyttede betegnelse "alkyl" representerer en rett eller forgrenet alkylkjede som har det angitte antall karbonatomer. Således er "Ci-C^alkyl"-grupper metyl, etyl, n—propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl og tert-butyl. "C^-Cg-alkyl"-grupper innbefatter disse som er angitt for Ci-C4-alkyl samt n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, n-heptyl, 3-etylpentyl, 2-metyl-heksyl, 2,3-dimetylpentyl, n-oktyl, 3-propylpentyl, 6-metyl-heptyl og lignende. ;Betegnelsen "C1-C3-alkoksy" betyr hvilke som helst av metoksy, etoksy, n—propoksy og isopropoksy. ;Betegnelsen "blokkerende gruppe" er benyttet slik den ofte er benyttet i syntetisk organisk kjemi til å referere til en gruppe som kan bindes til et nitrogen slik som i en amino-gruppe og hindre at nitrogenet deltar i en reaksjon som utføres på en aller annen funksjonell gruppe i molekylet, men som kan fjernes fra nitrogenet når dette er ønsket. Slike grupper er omtalt av T.W. Greene i kapitel 7 i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981 og av J.W. Barton i kapitel 2 i Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973. Eksempler på slike grupper innbefatter de med formelen -COOR hvor R innbefatter slike grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2,2,2-trikloretyl, 1-metyl-l-fenyletyl, isobutyl, t-butyl, t-amyl, vinyl, allyl, fenyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl og 2,4-diklorbenzyl, benzyl og substituert benzyl slik som 3,4-dimetoksybenzyl, o—nitrobenzyl og trifenylmetyl; acylgrupper og substituert acyl slik som formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, benzoyl og p-metoksybenzoyl; og andre grupper slik som metansulfonyl, p-toluensulfonyl, p—brombenzensulfonyl, p-nitrofenyletyl og p-toluensulfonyl-aminokarbonyl. Foretrukne blokkerende grupper er benzyl (-CH2C6H5)f trifenylmetyl (trityl), acyl [C(0)R] eller SiR3 hvor R er C^-C^alkyl, halogenmetyl, 2-halogen-substituert alkoksy eller fenyl. Spesielt foretrukne blokkerende grupper er -C02CH2CC13 og trifenylmetyl. ;Forbindelsene av formel I har minst et chiralt senter og derfor kan minst to stereoisomerer eksistere for hvert. Et chiralt senter foreligger ved stilling 4 som i formel I. Dersom en substituentgruppe inneholder et chiralt senter, så kan ytterligere stereoisomerer naturligvis forekomme. Racemiske blandinger samt de vesentlig rene stereoisomerene med formel I omfattes av foreliggende oppfinnelse. Med betegnelsen "vesentlig ren" menes at minst 90 mol-#, mer foretrukket minst 95 mol-# og mest foretrukket minst 98 mol-# av den ønskede stereoisomeren er til stede sammenlignet med andre mulige stereoisomerer. ;Betegnelsen "R" og "S" benyttes i foreliggende sammenheng slik det vanlig anvendes i organisk kjemi for å betegne spesifikk konfigurasjon for et chiralt senter. Betegnelsen "R" refererer til "høyre" og refererer til konfigurasjon for et chiralt senter med et forhold for gruppeprioriteter som følger med urviseren (høyeste til nest laveste) sett langs bindingen mot den lavest prioriterte gruppen. Betegnelsen "S" eller "venstre" refererer til denne konfigurasjonen for et chiralt senter med et forhold for gruppeprioriteter som følger mot urviseren (høyeste til nest laveste) sett langs bindingen mot den laveste prioritetsgruppen. Prioriteten for grupper er basert på deres atomtall (tyngste isotop først). En delliste av prioriteter og en omtale av stereokjemi finnes i boken "The Vocabulary of Organic Chemistry", Orchin, et al., John Wiley and Sons Inc., utgivere, side 126. ;Som angitt ovenfor innbefatter oppfinnelsen fremstilling av de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene av formel I. Siden forbindelsene av formel I er aminer, så er de basiske av natur og reagerer følgelig med en rekke uorganiske og organiske syrer for dannelse av farmasøytisk akseptable salter slik som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovel-syre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre og andre, samt salter avledet fra ikke-toksiske organiske salter slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, aminosyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksyalkansyre og hydroksyalkan-dionsyre, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, akrylat, formiat, tartrat, isobutyrat, kaprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,6-dioat, hippurat, benzoat, klorbenzoat, metyl-benzoat, ftalat, tereftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, klorbenzensulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenyl-propionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, e-hydroksybutyrat, glykolat, malat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat og mesylat. ;I det nedenstående angis representative forbindelser av formel I: 4-(di-n-propylamino)-6-acetyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] - indol; 4-(di-n-propyl am ino)-6-(2,2-dimetylpropanoyl)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol; 4-(dietylamino)-6-propanoyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol; 4-(di-n-propyl am ino ) - 6-benzoyl -1,3,4 ,5-tetrahydrobenz [cd] - indol; 4-(n-propylamino)-6-( 2-metylpropanoyl )-l,3 ,4 ,5-tetrahydrobenz [cd] indol; 1-metyl -4- ( di-n-propyl am i no )-6-benzoyl-l ,3,4 ,5-tetrahydrobenz [cd] indol; l-metyl-4-(n-propylamino)-6-(3-metylbutanoyl)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol; 4-(di-n-propylamino ) - 6 - ( 2 , 2 - dimetylpropanoyl )-1 , 3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol; 4 - ( di -n-propyl am i no ) - 6- ( 2-f enyletanoyl )-l, 3 ,4 ,5-tetrahydrobenz [cd]indol; 4-(N-n-propyl-N-cyklopropylmetyl )amino-6-propanoyl-l ,3,4 ,5-tetrahydrobenz[cd]indol; og 4-(di-n-propylamino)-6-(2-metoksyetanoyl)-l,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol. De ovenfor definerte nye forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved A) oksydasjon av en forbindelse, eller en vesentlig ren stereoisomer derav, av formelen: hvor R 1 R<2> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger og R<3> er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe; B) omsetning av en forbindelse eller en vesentlig ren stereoisomer derav, av formelen: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og R er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe, men en Grignard-reagens av formelen: hvor R<7> har den ovenfor angitte betydning og X er halogen; C) omsetning av en forbindelse, eller en vesentlig ren stereoisomer derav, av formelen: hvor R-'- og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og R<3> er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe, med en acyler-ingsreagens av formelen: ;hvor R<7> har den ovenfor angitte betydning og L er en avspaltningsgruppe; og eventuelt ;fjerner beskyttelsen i en forbindelse av formel (I) hvor R<3 >er en aminoblokkerende gruppe for oppnåelse av en forbindelse hvor R<3> er hydrogen, og, om ønsket, omdanner således erholdte forbindelser til farmasøytisk akseptable salter derav. ;Fremgangsmåte B) illustreres i nedenstående reaksjonsskjema hvor 6-nitrilderivatet 6 (når Z er en beskyttelsesgruppe slik som benzyl) blir bragt i kontakt med en organometallisk reagens slik som en Grignard-reagens, R<7>MgBr, for oppnåelse av det l-blokkert-6-acylderivatet 3a. ;Nitrilderivatet som benyttes som utgangsmateriale i fremgangsmåte B) kan oppnås som vist i nedenstående reaksjons-skjerna: l-benzoyl-6-bromderivatet la bringes f.eks. i kontakt med en blanding av kuprocyanid og kuprojodid i dimetylformamid ved ca. 140°C eller med kuprocyanid og N-metylpyrrolidon ved ca. 200° C. ;Fremgangsmåte C) og reaksjonstrinnené for oppnåelse av utgangsforbindelsen deri kan illustreres som vist i reak-sjonsskjerna i det nedenstående hvor R<1>, R<2> og R<7> er som definert ovenfor og Z er en aminoblokkerende gruppe som definert i det ovenstående. ;Ifølge en prosessvei blir en 4-amino-6-bromtetrahydrobenz-[cd]indol 1 kombinert med en ekvimolar mengde til et lite overskudd av kaliumhydrid i dietyleter. Reagensene blir vanligvis kombinert ved en kald temperatur, typisk i området fra -20 til 10° C, fortrinnsvis ca. 0°C. Den resulterende blanding avkjøles til en temperatur i området fra —100 til —60°C, fortrinnsvis ved ca. —78°C og kombineres med en 1 itieringsreagens, fortrinnsvis i en minst to molar overskuddsmengde. Egnede 1itieringsreagenser innbefatter sek-butyllitium, den foretrukne t-butyllitium og andre lignende organolitiumforbindelser er foretrukket. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra —100 til -20°C, mer foretrukket fra —60 til —40°C. ;4-amino-6-litiotetrahydrobenz[cd]indol 2 som således fremstilles blir deretter bragt i kontakt med en passende elektrofil slik som L-C(0)R<7> hvor R<7> har den ovenfor angitte betydning og L er en god avspaltningsgruppe slik som klor, brom, metoksy, fenoksy og lignende. En oppløsning av forbindelsen 2 ved en temperatur i området fra —100 til ;—60°C, fortrinnsvis ved ca. —80°C, blir typisk tilsatt til en oppløsning av denne reagensen i et felles oppløsningsmiddel. Dersom en overskuddsmengde av elektrofilen anvendes i reaksjonen, så blir en 1-aminogruppen også acylert (dvs. Z er acylgruppen R<7>C(0) i forbindelse 3a) og en etterfølgende hydrolysereaksjon er nødvendig for å gi den frie indolen, I. Et l:l-forhold for elektrofil til litiert indol (forbindelse 2) kan benyttes for å minimalisere acylering av 1-nitrogenet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra —40 til 10°C. Den ønskede forbindelsen renses ved bråkjøling av reaksjonsblandingen med f.eks. isvann når et l:l-forhold benyttes. Når et høyere forhold hvor betydelig 1—acylering oppnås, så blir produktet hydrolysert ved anvendelse av en syre slik som fosforsyre eller en base slik som natriumkarbonat eller natriumhydroksyd. Blandingen blir deretter vasket med et vannublandbart organisk oppløsnings-middel. Den organiske fasen ekstraheres med syre; de vandige ;fasene kombineres og gjøres basiske; og den ønskede forbindelsen ekstraheres med et vannublandbart organisk oppløs-ningsmiddel. Det organiske oppløsningsmidlet konsentreres deretter, typisk under vakuum, og den ønskede forbindelsen I blir ytterligere renset, om nødvendig, ved standard metoder. ;I en alternativ metode kan en 1-nitrogenet "blokkeres" eller "beskyttes" før påbegynnelse av metalliseringsreaksjonen. En blokkerende gruppe (betegnet "Z") slik som SiE3 eller CE2(C£,H5) hvor R er C3-C4-alkyl, fortrinnsvis triisopropyl eller fenyl-(Cf,H5) benyttes fortrinnsvis for indolreaktanter med en tritylgruppe fortrinnsvis benyttet for indolin-reaktanter. Forbindelse la blir deretter omsatt med et 1itieringsmiddel som beskrevet ovenfor for oppnåelse av forbindelse 2a. Forbindelse 2a kan deretter acyleres ved anbringelse i kontakt med en egnet elektrofil som beskrevet ovenfor. Den resulterende forbindelse 3a blir deretter utsatt for fjerning av beskyttelse ved behandling med et fluoridsalt når Z er SiR3, eller når Z er benzyl, kan forbindelse 3a utsettes for hydrogenolyse over en katalysator slik som palladium for å fjerne benzylgruppen. Den ønskede forbindelsen isoleres ved standard betingelser og renses ved krystallisasjon fra vanlige oppløsningsmidler eller kolonne-kromatografi over faste bærere slik som silisiumdioksydgel eller aluminiumoksyd. ;4-amino-6-bromtetrahydrobenz[cd]indol-utgangsmaterialene som benyttes for å fremstille forbindelsene av formel I kan lett fremstilles ved andre fremgangsmåter slik som beskrevet i US patent 4 576 959 og EP patentsøknad publ. nr. 0 153 083 til Flaugh. ;I ovenstående reaksjonsskjemaer 1 til 3 kan indolinanaloger tjene som mellomprodukter idet indolforbindelsen senere dannes ved en oksydasjonsreaksjon. Bruken av indoliner eller indoler er representert ved den stiplede linjen mellom karbonatomene 2 og 2a i disse reaksjonsskjemaene. Oksydasjonen kan bevirkes ved et hvilket som helst trinn som er passende i reaksjonsskjemaet skjønt oksydasjonen normalt oppnås som sluttrinnet ved anvendelse av oksydasjonsmidler som beskrevet ovenfor. Når indoliner benyttes som reaktanter i reaksjonsskjemaene 1 til 3 er, som angitt ovenfor, Z fortrinnsvis trityl, mens triisopropylsilyl fortrinnsvis benyttes med indolreaktanter. ;Nedenstående eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. ;Betegnelsene og forkortelsene som er benyttet i foreliggende eksempler har deres normale mening med mindre annet er angitt, f.eks. refererer '"C" til grader celsius; "N" refererer til normal eller normalitet; "mmol" refererer til millimol; "g" refererer til gram; "ml" betyr milliliter; "M" refererer til molar; "min" refererer til minutter; "Me" refererer til metyl; <»p>r" refererer til propyl; "Et" refererer til etyl; "THF" refererer til tetrahydrofuran; "EtOAc" refererer til etylacetat; "smp" betyr smeltepunkt; "TLC" refererer til tynnsjiktskromatografi; "NMR" refererer til kjernemagnetisk resonans; "IR" refererer til infrarød spektroskopi; "U.V." refererer til ultrafiolett spektroskopi; og "m.s." refererer til massespektrometri. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av ( ± )- b -( 2 . 2- dimetylpropanoyl )- 4-( di- n-propylamino)- l. 3 . 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol ;A. Fremstilling av ( ± )- 6- brom- l- triisopropylsilyl- 4-( di- n-propylamino)- l. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol Til en suspensjon av 1,25 g (7,50 mmol) kaliumhydrid (24$ dispersjon i mineralolje) i 50 ml THF ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 2,00 g (5,97 mmol) 6-brom-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol i 2 ml THF. Etter omrøring i 40 min ble det foretatt tilsetning av 1,90 ml (7,18 mmol) triisopropylsilyltriflat. Omrøring ble fortsatt i ytterligere en time. Blandingen ble deretter helt i kald NaHCOø-oppløsning og produktet ble ekstrahert i CH2CI2. Dette ekstraktet ble vasket med NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Inndampning av nevnte CH2C12 etterlot en brun olje som ble kromatografert over 50 g silisiumdioksydgel ved bruk av toluen fulgt av 1:3 EtOAc/toluen. Det silylerte produktet fra kolonnen ble isolert som en lysebrun olje i kvantitativt utbytte. Produktet krystalliserte langsomt ved henstand. ;B. Fremstilling av ( ±)- 6-( 2. 2- dimetvlpropanovl)- l- triisopropylsilyl- 4-( di- n- propylamino)- l . 3. 4 . 5 - tet rahydro-benz fcdlindol ;En oppløsning av 0,50 (1,02 mmol) av den ovenfor angitte 1-silylerte forbindelsen og 20 ml dietyleter ble omrørt ved -65°C idet 1,50 ml (2,31 mmol) 1,54M t-butyllitium (i pentan) ble tilsatt. Etter omrøring ved -70°C i ytterligere 30 minutter, ble det foretatt hurtig tilsetning av 0,50 ml (4,00 mmol) 2,2-dimetylpropionylklorid. Blandingen fikk oppvarmes til —10°C. Den ble deretter rystet med 50 ml kald NaHCC^-oppløsning i flere minutter og <produktet ble ekstrahert i dietyleter. Dette ekstraktet ble vasket med NaCl-oppløsning og tørket over Na2SC>4. Inndampning av eteren etterlot en olje som ble kromatografert over 7 g silisiumdioksydgel ved bruk av 1:19 EtOAc/toluen deretter 1:9 EtOAc/toluen. Produktet fra kolonnen var en viskøs olje som veide 0,375 g (74$ utbytte). ;C. En oppløsning av 0,345 g (0,70 mmol) av ovennevnte keton i 7,0 ml THF ved 0°C ble behandlet med 1,5 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i THF. Etter omrøring i 30 minutter ble oppløsningen helt i 25 ml vann inneholdende 0,5 g vinsyre. Denne oppløsningen ble vasket med CH2CI2 og disse vaskeoppløsningene ble ekstrahert med frisk fortynnet vinsyreoppløsning. De kombinerte vandige oppløsningene ble gjort basisk med 5N NaOH-oppløsning og produktet ble ekstrahert med CH2CI2. Etter tørking av ekstraktet over Na2S04 ble oppløsningsmidlet inndampet og den resterende oljen ble kromatografert over 7 g silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen. Produktet fra kolonnen krystalliserte ved triturering med heksan. Omkrystallisering fra heksan ga 0,175 g (88$ utbytte) av (± )-6-(2,2-dimetylpropanoyl ) - 4 - ( di -n-propylamino ) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahydrobenz-[cd]indol, smp 92°C. ;Analyse for (C22<H>32<N>2O): ;Teoretisk: C 77,60; N 9,47; N 8,23 ;Funnet: C 77,89; N 9,37; N 8,17 ;NMR: (300 MHz, CDCI3) S 0,89 (t, 6H, CCH3 av NPr), ;1,31 (s, 9H, CCH3 av But), 1,45 (sekstett, 4H, CH2Me), 2,53 (t, 4H, CE2Et), 2,79 (dd, 1H, 3a-H), 2,94 (mult, 2H, 5-CH2), 2,95 (dd, 1H, 3P-H), ;3,21 (mult, 1E, 4P-E), 6,87 (s, 1E, 2-E), ;7,09 (d, 1E, 8-E), 7,19 (d, 1E, 7-H), ;7,91 (s, 1E, 1-H). ;Eksempel 2 ;Fremstilling av ( ± )- 6- acetyl- 4-( di- n- propylaroino)- l. 3, 4. 5-tetrahydrobenz fcdlindol ;A. Fremstilling av ( ±)- 6- cyano- l- triisopropylsilyl- 4-( di- n-propylamino1- 1. 3. 4. 5- tetrahvdrobenz fcdlindol Til en suspensjon av 1,00 g (6,0 mmol) kaliumhydrid (24$ dispersjon i mineralolje) i 25 ml TEF ved 0°C ble det tilsatt 0,90 g (3,20 mmol) 6-cyano-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol. Etter omrøring i 30 min ble det foretatt en tilsetning av 1,00 ml (3,72 mmol) triisopropylsilyltriflat. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Den ble deretter helt i kaldt vann og produktet ble ekstrahert i CE2C12. Dette ekstraktet ble vasket med NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04- Inndampning av nevnte CE2CI2 etterlot en brun olje som kromatografert over 15 g silisiumdioksydgel ved bruk suksessivt av 1:1 heksan/toluen, toluen og deretter 1:19 EtOAc/toluen. Det silylerte produktet fra kolonnen var en lysebrun olje som veide 0,85 g (61$ utbytte). Produktet krystalliserte langsomt ved henstand. ;B. Fremstilling av ( ±)- 6- acetyl- l- triisopropylsilyl- 4-( di- n-propylamino1- 1. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol En oppløsning av 0,30 g (0,69 mmol) av den ovenfor angitte nitrilforbindelse i 10 ml benzen ble behandlet med 2,0 ml 1,0M metylmagnesiumbromid i dietyleter. Denne blandingen ble oppvarmet ved 65° C i 15 timer. Etter avkjøling ble overskuddet av Grignard-reagens dekomponert med isstykker. Blandingen ble deretter omrørt i en time med 10 ml mettet NH4Cl-oppløsning. Benzenlaget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med frisk benzen. De kombinerte organiske oppløsningsmidlene ble tørket over Na2S04 og deretter inndampet til en viskøs olje. Kromatografi av denne oljen over 5,0 g silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen fulgt av 1:1 EtOAc/toluen ga 0,29 g (93$ utbytte) 6-acetylforbindelse som en blekgul olje som langsomt krystalliserte ved henstand. ;C. En oppløsning av 0,10 g (0,22 mmol) av det ovenfor angitte keton i 2,5 ml THF ved 0°C ble behandlet med 0,5 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i THF. Etter omrøring i 30 minutter ble oppløsningen helt i 10 ml vann inneholdende 0,2 g vinsyre. Denne oppløsningen ble vasket med CH2CI2 og disse vaskeoppløsningene ble ekstrahert med frisk fortynnet vinsyreoppløsning. De kombinerte vandige oppløsningene ble gjort basisk med IN NaOH-oppløsning og produktet ble ekstrahert med CH2C12- Etter tørking av ekstraktet over Na2S04 ble oppløsningsmidlet inndampet og etterlot en krystallinsk rest. Omkrystallisering fra ;toluen/heksan ga 0,045 g (68$ utbytte) av (± )-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, smp 148,5-150°C. ;Analyse for (C^g^^^O): ;Teoretisk: C 76,47; H 8,78; N 9,39 ;Funnet: C 76,24; H 8,85; N 9,58 ;NMR: (300 MHz, CDCI3) S 0,90 (t, 6H, CCH3 av NPr), ;1,48 (sekstett, 4H, CE2Me), 1,57 (s, 3H, C0CH3), 2,58 (sekstett, 4H, CH2Et), 2,78 (dd, 1H, 3oc-E), 2,97 (dd, 1E, 3f3-H), 3,07 (dd, 1H, 5a-E), ;3,20 (mult, 1H, 46-E), 3,71 (dd, 1E, 5f3-E), ;6.89 (s, 2E, 2-H), 7,15 (d, 1E, 8-E), ;7,66 (d, 1H, 7-E), 8,00 (s, 1H, 1-E). ;Eksempel 3 ;Fremstilling av ( ± )- 6- propanoyl- 4-( di- n- propylamino1- 1, 3, 4. 5-tetrahydrobenz[ cd] indol ;En oppløsning av 0,52 g (1,19 mmol) (±)-6-cyano-l-triisopropyl silyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]-indol i 25 ml benzen ble behandlet med 0,83 ml (1,66 mmol) 2,OM etylmagnesiumbromid i dietyleter som i eksempel 2, del B. Kromatografi av det 1-silylerte produktet over silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen ga 0,40 g (72$ utbytte) av dette materialet som en lys olje. Behandling av denne oljen i 15 ml TEF med 1,2 ml IM tetrabutylammoniumfluorid (i TEF) som i eksempel 2, del C ga etter silisiumdioksydgelkromatografi (3:7 EtOAc/toluen) og omkrystallisering fra toluen/heksan, 0,157 g (59$ utbytte) (±)-6-propanoyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4 ,5-tetrahydrobenz [cd]-indol, smp 149-150°C. ;Analyse (C20<E>28N20) ;Teoretisk: C 76,88; E 9,03; N 8,96 ;Funnet: C 76,60; N 9,27; N 8,96 ;NMR: (300 MEz, CDCI3) S 0,91 (t, 6E, CCE3 av NPr), ;1,25 (t, 3H, CCE3 av EtCO), 1,48 (sekstett, 4E, CE2Me av NPr), 2,58 (sekstett, 4E, CE2Et av NPr), 2,78 (dd, 1H, 3a-E), 3,00 (mult, 3E, 3f3-E og CE2Me av EtCO), 3,08 (dd, 1H, 5a-H), ;3,20 (mult, 1E, 4(3-E), 3,70 (dd, 1E, 5P-E), ;6.90 (s, 1E, 2-E), 7,16 (d, 1E, 8-E), ;7,68 (d, 1E, 7-E),. 8,01 (s, 1E, 1-H). ;Eksempel 4 ;Fremstilling av ( ±)- 6- butanoyl- 4-( di- n- propylamino)- l . 3. 4. 5-tetrahydrobenz fcd] indol ;En oppløsning av 0,53 g (1,21 mmol) (± )-6-cyano-l-triisopropyl s i ly 1-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]-indol i 25 ml benzen ble behandlet med 0,61 ml (1,70 mmol) 2,8M propylmagnesiumklorid i dietyleter som i eksempel 2, del B. Kromatografi av det 1-silylerte produktet over silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen ga 0,38 g (65$ utbytte) av dette materialet som en lys olje. Behandling av denne oljen i 15 ml THF med 1,3 ml IM tetrabutylammoniumfluorid (i THF) som i eksempel 2, del C, ga etter silisiumdioksydgel-kromatografi (3:7 EtOAc/toluen) og omkrystallisering fra toluen/heksan, 0,149 g (58$ utbytte) (±)-6-butanoyl-4 -(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] - indol, smp 151.153°C. ;Analyse (C2o<H>28N2°) ;Teoretisk: C 77,26; H 9,26; N 8,58 ;Funnet: C 77,09; H 9,39; N 8,44 ;NMR: (300 MHz, CDC13) S 0,91 (t, 6H, CCH3 av NPr), ;1,03 (t, 3H, CCH3 av PrCO), 1,48 (sekstett, 4H, CH2Me av NPr), 1,80 (sekstett, 2H, CH2Me av PrCO), 2,59 (sekstett, 4H, CH2Et av NPr), 2,78 (dd, 1H, 3a-H), 2,97 (mult, 3H, 3(3-H og CH2Et av PrCO), ;3,08 (dd, 1H, 5a-H), 3,20 (mult, 1H, 4(3-H), ;3,68 (dd, 1H, 5P-H), 6,90 (s, 1H, 2-H), ;7,16 (d, 1H, 8-H), 7,67 (d, 1H, 7-H), ;8,03 (s, 1H, 1-H). ;Eksempel 5 ;Fremstilling av ( ± )- 6-( 2- metylpropanoyl)- 4-( di- n- propylamino )- l, 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol ;En oppløsning av 0,52 g (1,19 mmol) av (±)-6-cyano-l-triisopropyl s i ly1-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]-indol i 25 ml benzen ble behandlet med 0,85 ml (1,70 mmol) 2,OM isopropylmagnesiumklorid i dietyleter som i eksempel 2, del B. Kromatografi av det 1-silylerte produktet over silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen ga 0,40 g (70$ utbytte) av dette materialet som en olje. Behandling av 0,39 g av denne oljen i 15 ml THF med 1,3 ml IM tetrabutylammoniumfluorid (i THF) som i eksempel 2, del C, ga etter silisiumdioksygelkromatografi (3:7 EtOAc/toluen) og omkrystallisering fra toluen/heksan, 0,106 g (40$ utbytte) av (±)-6-(2-metylpropanoyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, smp. 127,5-128°C. ;Analyse (C2i<H>30<N>20) ;Teoretisk: C 77,26; H 9,26; N 8,58 ;Funnet: C 77,03; H 9,02; N 8,53 ;NMR: (300 MHz, DMS0-d6) S 0,87 (t, 6H, CCH3 av NPr), ;1,07 (d, 3H, CCH3 av i-PrCO), 1,12 (d, 3H, ;CCH3Me av i-PrCO), 1,41 (sekstett, 4H, CH2Me av NPr), 2,51 (mult, 4H, CH2Et av NPr), ;2,70 (dd, 1H, 3a-H), 2,87 (dd, 1H, 3f3-H), ;2,95 (dd, 1H, 5a-H), 3,03 (mult, 1H, 4e-H), ;3,43 (d, 1H, 5P-H), 3,57 (septett, 1H, CHMe2), ;7,04 (s, 1H, 2-H), 7,18 (d, 1H, 8-H), ;7,60 (d, 1H, 7-H), 10,92 (s, 1H, 1-H). ;Eksempel 6 ;Fremstilling av ( ±)- 6- benzoyl- 4-( di- n- propylamino 1- 1. 3. 4. 5-tetrahydrobenz fcd] indol ;Ved å benytte 0,48 ml (4,414 mmol) benzoylklorid istedenfor dimetylpropanoylklorid, ble acyleringsmetoden (del B) i eksempel 1 gjentatt. Silisiumdioksydgelkromatografi ved bruk av toluen fulgt a<y> 1:9 EtOAc/toluen ga det 1-silylerte produktet som en olje. Behandling av denne oljen i 15 ml THF med 2,5 ml IM tetrabutylammoniumfluorid (i THF) som i eksempel 2, del C, ga etter silisiumdioksygelkromatografi (3:7 EtOAc/toluen) og omkrystallisering fra toluen/heksan, 0,046 g (11$ utbytte) av (±)-6-benzoyl-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, smp. 149,5-158,5°C. ;Analyse (C24<H>2g<N>20) ;Teoretisk: C 77,96; H 7,83; N 7,77 ;Funnet: C 79,77; H 7,79; N 8,02 ;NMR: (300 MHz, CDC13) S 0,87 (t, 6H, CCE3), ;1,44 (sekstett, 4H, CH2Me), 2,50 (t, 4H, CH2Et), 2,82 (dd, 1E, 3a-H), 3,00 (mult, 2H, 3P-H og 5a-H), 3,22 (mult, 1H, *4p-H), 3,28 (dd, 1H, 5e-H),

6,93 (s, 1H, 2-H), 7,14 (d, 1H, 8-H),

7,36 (d, 1H, 7-H), 7,46 (t, 2H, Ph),

7,56 (t, 1H, Ph), 7,82 (d, 2E, Ph),

8,02 (s, 1H, 1-H).

Eksempel 7

Fremstilling av ( 4R)-(+)- 6- acetyl- 4-( di- n- propylamino)-1. 3, 4 . 5- tetrahydrobenz fcd"! indol

A. En blanding av l-benzoyl-4,5-(endo)epoksy-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol (21 g, 0,076 mol) og (+)-R-l-fenetylamin (18 g, 0,15 mol) i 400 ml n-butanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for oppnåelse av 30 g av en olje som en lik blanding av to diastereomere aminoalkoholer.

Blandingen av aminoalkoholer ble oppløst i 300 ml CH2C12 og Et3N (30 g, 0,225 mol) ble tilsatt med en gang under N2• Reaksjonsblandingen ble avkjølt til —10°C og deretter ble MsCl (12,9 g, 0,011) langsomt tilsatt dråpevis. Tilsetningshastigheten var slik at det ble holdt en reaksjonstemperatur mellom -10 og 5°C. Ved fullstendig tilsetning av MsCl ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 min ved —5°C og deretter i 30 min ved omgivelsestemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml vann og blandingen ble omrørt. CH2C12-oppløsningen ble separert og vasket suksessivt med mettet NaHC03~sol og saltoppløsningssol. Den organiske solen ble tørket (MgSC"4) og konsentrert til tørrhet for oppnåelse av en blanding av to diastereomerer aziridiner. Blandingen ble separert ved preparativ HPLC (silisiumdioksydgel; heksaner/EtOAc-gradient). Den første diastereomeren av aziridinene som skulle elueres ble betegnet isomer 1; 6,6 g, smp. 162-163°C fra i-PrOH. Den andre diastereomeren som skulle elueres ble betegnet isomer 2; 7,4 g, smp. 144-145°C fra isopropylalkohol.

B . ( 2aR. 4R ) - 4- amino- l- benzoyl - 1 . 2 , 2a . 3 . 4 . 5- heksahydrobenz-fcdlindol

En oppløsning av aziridinisomer 1 (9,4 g, 0,025 mol) i 90 ml iseddik ble hydrogenert ved 413,7 kPa og ved 60°C over 5$ Pd/C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til en restolje. Resten ble oppløst i IN HC1 og den sure blandingen ble ekstrahert en gang med EtOAc. Den sure oppløsningen ble gjort alkalisk ved tilsetning av konsentrert NH4OH. Den basiske blandingen ble ekstrahert med CE^Clg. CEtøClg-oppløsningen ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Den organiske oppløsningen ble inndampet til tørrhet for oppnåelse av 2aR , 4R-4-amino-l-benzoyl-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]-indol; 5,2 g som olje.

C. ( 2aR. 4R )- 4- amino- l- benzoyl- 6- brom- 1. 2, 2a. 3. 4. 5- heksahydro-benz[ cd] indol

En oppløsning av (2aR,4R )-4-amino-l-benzoyl-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol (5,2 g, 0,019 mol) og natrium-acetat (6,2 g, 0,076) i 40 ml iseddik (HOAc) og 10 ml MeOH ble avkjølt til 10° C. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av brom (3 g, 0,019 mol) i 10 ml iseddik. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 10°C under tilsetningen av brom. Reaksjonsblandingen ble deretter ved omgivelsestemperatur i en time. Oppløsnings-midlene ble inndampet og resten ble oppløst i vann. Den sure oppløsningen ble gjort alkalisk med kald 50$ vandig NaOH. Den basiske blandingen ble ekstrahert to ganger med CHgClg- Den organiske oppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert i vakuum for oppnåelse av 6,8 g (2aR,4R)-6-brom-forbindelse som en olje.

D. ( 2aR. 4R)- l- benzovl- 6- brom- 4-( di- n- propylamino) -

1. 2 . 2a. 3 . 4 , 5- heksahydrobenzfcdl indol

En reaksjonsblanding av (2aR,4R)-4-amino-l-benzoyl-6-brom-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol (6,8 g, 0,019 mol) K2C03 (8,28 g, 0,06 mol) og n-propyljodid (10,2 g, 0,06 mol) i 200 ml CH3CN ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsnings-midlet inndampet. Resten ble oppløst i EtOAc og oppløs-ningen ble ekstrahert med fortynnet HC1. Den sure oppløsningen ble gjort alkalisk med konsentrert NH40H. Den basiske blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Nevnte EtOAc ble inndampet for oppnåelse av en restolje. Kromatografi (silisiumdioksydgel-EtOAc) ga produkt, 2,4 g.

E. ( 2aR . 4R )- l- benzoyl- 6- cyano- 4-( di- n- propylamino ) -

1, 2, 2a. 3, 4, 5- heksahydrobenz fcdlindol

Til en oppløsning av (2aR,4R)-l-benzoyl-6-brom-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol (2,4 g, 5 mmol) i 100 ml dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt CuCN (1,34 g, 15 mmol) og Cul (2,85 g, 15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp under en N2-atmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 ml vann. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket flere ganger med vann. Bunnfallet ble suspendert i fortynnet NH4OH og oppslemmet med EtOAc. Hele blandingen ble filtrert gjennom en celittpute. EtOAc-solen ble separert og vasket med saltoppløsningssol. EtOAc-solen ble tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet for oppnåelse av 1,7 g nitril som en olje.

F. ( 2aR. 4R)- 6- cvano- 4-( di- E- DroDvlaniino)- l, 2. 2a, 3. 4, 5-heksahydrobenz fcdlindol

Til en omrørt oppløsning av 1,7 g (4,4 mmol) (2aR,4R)-6-cyano-4- ( di-n-propylamino )-l,2,2a,3,4 , 5-heksahydrobenz-[cd] indol i 25 ml THF avkjølt til -78 °C under en N2-atmosfære ble det tilsatt 5,5 ml (8,8 mmol) 1,6M-oppløs-ning av n-BuLi i heksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til -20° C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 20 ml IN HC1. Blandingen ble ekstrahert en gang med Etg. Den sure oppløsningen ble gjort alkalisk ved tilsetning av kald 5N NaOH. Den basiske blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Den kombinerte organiske oppløsning ble vasket med mettet NaCl-oppløsning. CH2Cl2-oppløsningen ble tørket over MgS04 og inndampet til oppnåelse av 1,3 g av en olje. Kromatografi av denne oljen over silisiumdioksydgel med EtOAc som elueringsmiddel ga 1 g (80$) produkt som en olje.

G. ( 2aR, 4R)- l- trityl- 6- cyano- 4-( di- n- propylamino)-1. 2. 2a. 3. 4. 5- heksahydrobenz fcd] indol

Til en sol av (2aR,4R)-l-trityl-6-cyano-4-(di-n-propylamino )-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenzo[cd]indol (1 g, 1,5 mmol) og Et3N (354 mg, 3,5 mmol) i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt en sol av trifenylmetylklorid (tritylklorid)

(0,98 g, 3,5 mmol) i 10 ml metylenklorid dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vann og kald IN HC1. Den organiske solen ble vasket med mettet NaHC03-sol og med mettet saltoppløsningssol. Den organiske solen ble tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet i vakuum til oppnåelse av en rest. Resten ble oppslemmet med varme heksaner, avkjølt og filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer. Filtratet ble konsentrert til en olje. Oljen ble kromatografert (silisiumdioksydgel, 20$ EtOAc i heksaner) for oppnåelse av 1,5 g (2aR,4R)-l-

trityl-6-cyano-4- ( di -n-propyl am i no )-l,2,2a,3,4 ,5-heksa-hydrobenz [cd] indol.

H. ( 2aR. 4R)- 6- acetyl- 4-( di- n- propylamino)- 1. 2. 2a. 3. 4. 5-heksahydrobenzfcd] indol

En oppløsning av 1,6 g (3 mmol) (2aR,4R)-l-trityl-6-cyano-4-(di-n-propylamino )-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol i 100 ml THF ble behandlet med 20 ml 2,OM metylmagnesiumbromid i dietyleter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og overskudd Grignard-reagens ble dekomponert ved tilsetning av mettet NH^l-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i 25 ml 5N HC1 og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Den sure oppløsningen ble gjort alkalisk ved tilsetning av overskudd konsentrert NE^OH-oppløsning. Den basiske blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Den kombinerte organiske oppløsningen ble vasket en gang med mettet NaCl-oppløsning og tørket over MgSO,^. EtOAc-oppløsningen ble inndampet til oppnåelse av 0,9 g av en olje.

Kromatografi av denne oljen over silisiumdioksydgel med EtOAc som elueringsmiddel ga 600 mg produkt. Omkrystallisering fra heksaner ga 228 mg (-)-keton.

Smp.. 85-86°C; [a]D = -4,94° (CH3OH).

I. Dannelse av tetrahydrobenzfcdlindolforbindelsen

En oppløsning av 0,11 g (0,37 mmol) (2aS,4R)-(+ )-6-acetyl-4 -(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol

og 0,12 g (1 mmol) indol i 5,0 ml THF ble omrørt ved 0°C idet 0,075 g (0,21 mmol) benzenseleninsyreanhydrid ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 25°C i 4 timer. Den ble deretter helt i fortynnet vinsyreoppløsning og vasket med CH2C12- Den vandige oppløsningen ble gjort basisk med IN NaOH og ekstrahert med CH2Cl2. Et NMR-spektrum av oljen

oppnådd ved inndampning av CH2CI2 viste at oksydasjonen hadde forløpt bare i en grad av ca. 30$. Behandlingen med benzenseleninsyreanhydrid ble gjentatt. TLC viste at en liten mengde av utgangsmaterialet fremdeles var tilbake. Behandlingen med benzenseleninsyreanhydrid ble utført en tredje gang og denne gangen med halvparten så mye oksydasjonsmiddel. Råproduktet ble kromatografert over 3 g silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen fulgt av 1:4 EtOAc/toluen, og deretter omkrystallisert fra toluen/heksan. Det rensede produktet veide 0,033 g (30$ utbytte), smp 135 ,5-136°C.

Analyse (C-L9H26N2O)

Teoretisk: C 76,47; E 8,78; N 9,39

Funnet: C 76,31; E 8,97; N 9,40

NMR: Identisk med racemat

[a]D = +118° (c=5 mg/ml, CE3<O>E).

Eksempel 8

Fremstilling av ( 4S)-(-)- 6- acetvl- 4-( di- n- propylamino)-1, 3. 4, 5- tetrahydrobenz fcdlindol

En oppløsning av ca. 0,15 g (0,50 mmol) (2aR,4S)-(-)-6-acetyl- 4- ( di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]-indol i 10 ml CE2C12 ble behandlet med lyd (50-55 kEz) i nærvær av 1,0 g Mn02 i 5 timer. Oksydasjonsmidlet ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og lydbehandlingen ble gjentatt med 1,0 g frisk Mn02- Råproduktet oppnådd etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet ble kromatografert over 3 g silisiumdioksydgel ved bruk av 1:9 EtOAc/toluen, og deretter omkrystallisert fra toluen/heksan. Den rensede (4S)-(-)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4 ,5-tetrahydrobenz [cd] indol veide 0,020 g (13$ utbytte), smp 133-134,50C.

Analyse (C19<E>26<N>2O)

Teoretisk: C 76,47; E 8,78; N 9,39

Funnet: C 76,30; E 9,05; N 9,39

NMR: Identisk med racemat

[a]D = -121° (c=10 mg/ml, CH30E).

Eksempel 9

Fremstilling av ( 4R )-( + )- 6-( 2- metylpropanoyl )- 4-( di- n-propylamino)- l. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol

En oppløsning av 0,50 g (1,52 mmol) av (2aS,4R)-(+)-6-(2-metylpropanoyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz [cd] indol i 50 ml heksan ble lydbehandlet (50-55 kHz) i nærvær av 2,0 g Mn02 i 6,5 timer. Råproduktet oppnådd etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet ble kromatografert over 3 g silisiumdioksydgel ved bruk av 3:7 EtOAc/ - toluen, og deretter omkrystallisert fra toluen/heksan. Den rensede (4R)-(+)-6-(2-metylpropanoyl)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol veide 0,120 g (24$ utbytte), smp. 148-150°C.

Analyse (C21<H>30<N>20)

Teoretisk: C 77,26; H 9,26; N 8,58

Funnet: C 77,15; H 9,28; N 8,69

NMR: Identisk med racemat

[a]D = +87° (c=l, CH3<O>H).

Eksempel 10

Fremstilling av ( 4R)-(+)- 6- benzoyI- 4-( di- n- propylamino)-1. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol

En oppløsning av 0,15 g (0,41 mmol) av (2aS,4R)-(+)-6-benzoyl-4-(di-n-propylamino )-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]-indol i 15 ml heksan ble lydbehandlet (50-55 kHz) i nærvær av 0,60 g Mn02 i 4,5 timer. Ytterligere 0,15 g Mn02 ble tilsatt og lydbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Råproduktet oppnådd etter filtrering og fjerning av oppløs-ningsmidlet ble kromatografert over 3 g silisiumdioksydgel ved bruk av 3:7 EtOAc/toluen og deretter omkrystallisert fra toluen/heksan. Den rensede (4R)-(+)-6-benzoyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol veide 0,050 g (34$ utbytte), smp. 132,5-134°C.

Analyse (C24<H>28<N>20)

Teoretisk: C 79,96; H 7,83; N 7,77

Funnet: C 79,81; H 7,68; N 7,60

NMR: Identisk med racemat

[a]D = +122° (c=l, CH30H).

Forbindelsene med formel I har blitt funnet å ha selektiv affinitet for 5-ET-reseptorene i hjernen med mye mindre affinitet for andre reseptorer. På grunn av deres evne til selektivt å bindes til 5-HT-reseptorer, så er forbindelsene med formel I nyttige for behandling av sykdomstilstander hvor endring av 5-HT^j^-reseptorfunksj onen er nyttig, men uten bivirkninger som kan forbindes med mindre selektive forbindelser. Visse av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har også blitt funnet å ha vesentlig affinitet for 5-HT^j)-reseptoren og er nyttige for behandling av sykdomstilstander som kan dra nytte av endring av disse reseptorene. Endringen av den spesielle reseptoren kan innebære etterligning (en agonist) eller inhibering (en antagonist) av funksjonen til serotonin. Sykdomstilstandene som er involvert innbefatter angst, depresjon, overskudd mavesyresekresjon, hypertensjon, kvalme, seksuell dis-funksjon, ødeleggende forstyrrelser slik som appetitt-forstyrrelser, alkoholisme og røking, kognisjon og senil demente. De nevnte tilstandene behandles med en farmasøytisk mengde av en forbindelse av formel I.

Den her benyttede betegnelse "farmasøytisk effektiv mengde" representerer en mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen som kan minske de skadelige symptomene til den spesielle sykdommen. Den spesielle dosen av administrert forbindelse bestemmes naturligvis av de spesielle forhold som angår tilfellet, inkludert administrert forbindelse, administrasjonsvei, den spesielle tilstand som behandles og lignende betraktninger. Forbindelsene kan administreres på en rekke forskjellige måter inkludert oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulaer eller intranasal administrasjon. En typisk enkelt dose for profylaktisk behandling vil imidlertid inneholde fra 0,01 til 50 mg/kg av den aktive forbindelsen i foreliggende oppfinnelse ved oral administrasjon. Foretrukne orale doser er fra 0,01 til 3,0 mg/kg, mer foretrukket fra 0,1 til 1,0 mg/kg. Når forbindelsen gis oralt, kan det være nødvendig å administrere forbindelsen mer enn en gang hver dag, f.eks. omkring hver 8. time. For IV-administrasjon med bolus er dosen fra 10 til 300 jjg/kg, fortrinnsvis fra 20 til 50 ug/kg.

Følgende forsøk ble utført for å illustrere forbindelsenes evne til å samvirke med serotonin IA- og/eller lD-reseptorene. Forbindelsenes affiniteter ble bestemt ifølge den sentrale 5-bindingsanalysen beskrevet av Taylor et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 236:118-125, 1986). Membraner for bindingsanalysen ble preparert fra Sprague-Dawley-hannrotter (150-250 g). Dyrene ble avlivet ved dekapitering og hjernene ble hurtig avkjølt og dissekert for oppnåelse av hippocampi. Nevnte hippocampi ble enten preparert på dagen eller lagret frossen (-70°C) inntil dagen for preparering. Membraner ble fremstilt ved homogenisering av vevet i 40 volumdeler iskald Tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,4 ved 22° C) ved bruk av en Techmar Tissumizer (innstilling 65 i 15 sek), og homogenatet ble sentrifugert ved 39 800xg i 10 min. Den resulterende pellet ble deretter resuspendert i den samme bufferen og sentrifugerings- og resuspensjonsprosessen ble gjentatt tre ytterligere ganger for å vaske membranene. Mellom den andre og den tredje vaskingen ble de resuspenderte membranene inkubert i 10 min ved 37°C for å lette fjerningen av endogene ligander. Den sluttelig pelleten ble resuspendert i 67 mM Tris-HCl, pH 7,4, til en konsentrasjon på 2 mg opprinnelig vev-våtvekt/200 pl. Dette homogenatet ble lagret frosset (—70°C) inntil dagen for bindingsanalysen. Hvert reagensrør for bindingsanalysen hadde et sluttvolum på 800 pl og inneholdt følgende: Tris-HCl (50. mM), pargyline (10 jjM), CaCl2 (3 mM), [<3>H]8-0H-DPAT (1,0 nM), passende fortynninger av forbindelsen som ble vurdert, og membranresuspensjon ekvivalent med 2 mg opprinnelig vev-våtvekt, for en sluttelig pH på 7,4. Analyserørene ble inkubert i 10 min ved 37 °C og innholdet ble deretter hurtig filtrert gjennom GF/B-filtere (forbehandlet med 0,5$ polyetylenimin), fulgt av fire 1-ml-vaskinger med iskald buffer. Radioaktiviteten som ble oppfanget av filtrene ble kvantifisert ved væskescintillasjonsspektrometri og spesifikk [<3>H]8-0H-DPAT-binding til 5-HT 1A-Se"tene ble definert som forskjellen mellom 8-OH-DPAT bundet i nærvær og fravær av 10 jjM 5-HT.

Affiniteten til den spesielle forbindelsen ved 5-HT-^-reseptoren er uttrykt som ICsg-verdiene, dvs. den konsentrasjon som skal til for å inhibere 50$ av bindingen. IC5g-verdiene ble bestemt ut fra 12-punkts konkurransekurver ved anvendelse av ikke-lineær regresjon (SYSTAT, SYSTAT, INC., Evanston, IL). Resultatene fra denne bestemmelsen er angitt i tabell I.

Forbindelsenes affiniteter ved de sentrale 5-HT^p-bindings-setene ble bestemt ved bruk av en modifikasjon av bindingsanalysen beskrevet av Heuring og Peroutka (J. Neurosci., 7:894-903, 1987). Bovinhjerne ble oppnådd fra Pel-Freeze Biologicals og kaudalkjernene ble dissekert ut og frosset ved

—70°C inntil den tid membranene ble preparert for bindings-analysene. Ved det tidspunktet ble vevene homogenisert i 40 volumer iskald Tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,4 ved 22°C) med en Techmar Tissumizer (innstilling 65 i 15 sek), og homogenatet ble sentrifugert ved 39 800g i 10 min. Den resulterende pellet ble deretter resuspendert i den samme bufferen og sentrifugerings- og resuspensjonsprosessen ble gjentatt ytterligere tre ganger for å vaske membranene. Mellom den andre og den tredje vaskingen ble de resuspenderte membranene inkubert i 10 min ved 37°C for å lette fjerningen av endogen

5-HT. Den sluttelig pelleten ble resuspendert i Tris-buffer til en konsentrasjon på 25 mg av opprinnelig vev-våtvekt/ml for bruk i bindingsanalysen. Hvert reagensrør for bindingsanalysen hadde et sluttvolum på 800 pl og inneholdt følgende: Tris-HCl (50 mM), paragyline (10 pM), askorbat (5,7 mM), CaCl2 (3 mM), 8-0H-DPTA (100 nM til å maskere 5-HT1A-reseptorer), mesulergin (100 nM for å maskere 5-HT^c-reseptorer), [<3>H]5-HT (1,7-1,9 nM), passende fortynninger av legemidlene av interesse, og membranresuspensjon ekvivalent med 5 mg opprinnelig vev-våtvekt, i en slutt-pH på 7,4. Analyserørene ble inkubert i 10 min ved 37"C og innholdet ble deretter hurtig filtrert gjennom GF/B-filtere (forbehandlet med 0,5$ polyetylenimin), fulgt av fire 1-ml-vaskinger med iskald buffer. Radioaktiviteten ble oppfanget av filtrene ble kvantifisert ved væskescintillasjonsspektrometri og spesifikk [<3>H]5-HT-binding til 5-HTu)-setene ble definert som forskjellen mellom [<3>H]-5-HT bundet i nærvær og fravær av 10 pM 5-HT.

Forbindelsenes affiniteter ved 5-HT^j)-reseptoren er uttrykt som IC5Q-verdier, dvs. den konsentrasjon som skal til for å inhibere 50$ av bindingen. Disse verdiene ble bestemt ut fra 12-punkts konkurransekurver ved bruk av ikke-lineær regresjon (SYSTAT, SYSTAT, INC., Evanston, IL). Resultatene fra denne bestemmelsen er angitt i tabell I.

I et annet forsøk ble visse forbindelser fra eksemplene bedømt for å bestemme evne til å påvirke 5-hydroksyindolene serotonin og 5-hydroksyindol eddiksyre (5EIAA) og serumkortikosteron, in vivo. Albino-hannrotter ble injisert subkutant med en vandig oppløsning av forbindelsen. Oppløs-ningens pH-verdi ble justert etter behov for å oppløselig-gjøre forbindelsen. En kontrollprøve av oppløsningen uten testforbindelsen ble på samme måte injisert i et kontrolldyr. Rottene ble dekapitert en time senere. Kroppsblod ble oppsamlet og fikk levre seg. Etter sentrifugering ble serum lagret i frosset tilstand før analyse. Hele hjernen ble fjernet og frosset på tørris for lagring før analyse. Serumkortikosteron-konsentrasjonen ble målt spektrofluoro-metrisk ved anvendelse av metoden til Solem og Brinck-Johnson, "An Evaluation of a Method for Determination of Free Corticosteroids in Minute Quantities of Mouse Plasma", Scand. J. Clin. Lab. Invest., suppl. 80, s. 1-14 (1965). 5—hydroksyindol-eddiksyre (5EIAA)-konsentrasjon i hel hjerne ble målt ved vaeskekromatografi med elektrokjemisk detektering som rapportert av Fuller og Perry, "Effects of Buspirone and its Metabolite, l-(2-pyrimidinyl)piperazin, on Brain Monoamines and Their Metabolites in Rats", J. Pharmacol. Exp. Ther., 248. s. 50-56 (1989). Resultatene av denne metoden er angitt i nedenstående tabell II. Forbindelsene av formel I blir fortrinnsvis formulert før administrasjon og et farmasøytisk preparat omfatter en slik forbindelse og en farmasøytisk akseptabel eksipiens for denne.

De farmasøytiske preparatene oppnås ved hjelp av kjente metoder ved bruk av velkjente og lett tilgjengelig bestanddeler. Ved tilberedelse av preparatene vil den aktive bestanddel vanligvis bli blandet med en eksipiens, fortynnet med en eksipiens eller omsluttet i en slik bærer som kan være i form av en kapsel, liten pose, papir eller annen beholder. Når eksipiensen tjener som et fortynningsmiddel, så kan den være et fast stoff, halvfast stoff eller flytende materiale som virker som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Preparatene kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende f.eks. opptil 10 vekt-$ av den aktive forbindelse, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløs-ninger og sterile pakkede pulvere.

Noen eksempler på egnede eksipienser innbefatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasie-gummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsium-silikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Preparatene kan ytterligere innbefatte smøremidler slik som talk, magnesium-stearat og mineralolje, fuktemidler, emulgerings- og suspensjonsmidler, preserveringsmidler slik som metyl- og propylhydroksybenzoater, søtningsmidler eller smaksmidler. Preparatene kan formuleres for derved å gi hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel etter administrasjon til pasienten ved anvendelse av metoder som er velkjent på området.

Preparatene blir fortrinnsvis formulert i en enhetsdoseform, hvor hver dose inneholder 0,5-50 mg, mer vanlig 1-10 mg, av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseform" refererer til fysisk adskilte enheter som er egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt, i forbindelse med en egnet farmasøytisk bærer.

Følgende er eksempler på formuleringer:

Formulering 1

Harde gelatinkapsler tilberedes ved bruk av følgende bestanddeler:

Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i harde gelatinkapsler i 460 mg mengder.

Formulering 2

En tablettformel tilberedes ved bruk av nedenstående bestanddeler:

Komponentene blandes og presses til dannelse av tabletter som hver veier 665 mg.

Formulering 3

En inhaleringsformulering av tørt pulver tilberedes inneholdende følgende komponenter:

Den aktive forbindelsen blandes med laktosen og blandingen tilsettes til en inhaleringsanordning for tørt pulver.

Formulering 4

Tabletter hver inneholdende 60 mg aktiv bestanddel tilberedes som følger:

Den aktive bestanddelen, stivelsen og cellulosen føres gjennom en nr. 20 mesh U.S.-sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver som deretter føres gjennom en nr. 4 mesh U.S.-sikt. De således oppnådde granuler tørkes ved 50-60°C og føres gjennom en nr. 16 mesh U.S.-sikt. Natriumkarboksymetyl-stivelsen, magnesiumstearatet og talken, som på forhånd er ført gjennom en nr. 30 mesh U.S.-sikt, tilsettes deretter til granulene som etter blanding presses i en tabletteringsmaskin til oppnåelse av tabletter som hver veier 150 mg.

Formulering 5

Kapsler som hver inneholder 20 mg legemiddel tilberedes som følger:

Den aktive bestanddelen, cellulosen, stivelsen og magnesiumstearatet blandes, føres gjennom en nr. 20 mesh U.S.-sikt og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 190 mg.

Formulering 6

Suppositorier som hver veier 225 mg aktiv bestanddel tilberedes som følger:

Den aktive bestanddel føres gjennom en nr. 60 mesh U.S.-sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyceridene som på forhånd er smeltet ved bruk av den minimum varme som er nødvendig. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet på 2 g og får avkjøles.

Formulering 7

Suspensjoner som hver inneholder 50 mg legemiddel pr. 5 ml dose tilberedes som følger:

Legemidlet, sukrose og xantangummi blandes, føres gjennom en nr. 10 mesh U.S.-sikt og blandes deretter med en på forhånd tillaget oppløsning av den mikrokrystallinske cellulosen og natriumkarboksymetylcellulosen i vann. Natriumbenzoatet, smaksstoffet og fargestoffet fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann tilsettes deretter for å tilveiebringe det ønskede volum.

Formulering 8

Kapsler som hver inneholder 150 mg legemiddel tilberedes som følger:

Den aktive bestanddelen, cellulosen, stivelsen og magnesiumstearatet blandes, føres gjennom en nr. 20 mesh U.S.-sikt og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 560 mg.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituert-tetrahydrobenz[cd]indoler eller vesentlig rene stereoisomerer derav, av formelen: hvor: R<1> er C^-Cj-alkyl, cyklopropylmetyl eller fenyl-substituert (C1-C4-alkyl); R<2> er C^-C4~alkyl eller cyklopropylmetyl; R<3> er hydrogen; A er C=0; R<7> er C]—Cg-alkyl, fenyl, fenyl substituert med C^-Cs alkoksy eller trifluormetyl; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert vedA) oksydasjon av en forbindelse, eller en vesentlig ren stereoisomer derav, av formelen: hvor R<1>, R<2> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger og R<3> er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe; B) omsetning av en forbindelse eller en vesentlig ren stereoisomer derav, av formelen: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og R er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe, men en Grignard-reagens av formelen: hvor R<7> har den ovenfor angitte betydning og X er halogen; C) omsetning av en forbindelse, eller en vesentlig ren stereoisomer derav, av formelen: hvor R<*> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og R<3> er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe, med en acyler-ingsreagens av formelen: hvor R<7> har den ovenfor angitte betydning og L er en avspaltningsgruppe; og eventuelt fjerner beskyttelsen i en forbindelse av formel (I) hvor R<3 >er en aminoblokkerende gruppe for oppnåelse av en forbindelse hvor R<3> er hydrogen, og, om ønsket, omdanner således erholdte forbindelser til farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<1> og R<2> uavhengig er C^-C4 alkyl eller cyklopropylmetyl; og Ry er C1-C4 alkyl eller fenyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav en for fremstilling av 4-(di-n-propylamino)-6-acetyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] - indol; 4-(di-n-propylamino )-6-( 2 ,2-dimetylpropanoyl )-l ,3,4 , 5 - tetrahydrobenz[cd]indol; 4-(dietylamino)-6-propanoyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol; 4-(di-n-propylamino ) - 6-benzoyl -1 ,3,4 ,5-tetrahydrobenz [cd] - indol; eller

4 -(N-n-propyl-N-cyklopropylmetylamino )-6-propanoyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av (-)-4-(di-n-propylamino)-6-acety1-1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] - indol, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av (-)-4-(di-n-propylamino)-6-(2-metylpropanoyl)-l,3,4,5-tetrahydro benz[cd]indol, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av (-)-4 -(di-n-propylamino ) - 6-benzoyl -1,3,4 , 5-tetrahydrobenz [cd] - indol, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Forbindelse eller en vesentlig ren stereoisomer derav, karakterisert ved at den har formelen: hvor: R<1> er C-j — C4-alkyl, cyklopropylmetyl eller fenyl-substituert (C1-C4-alkyl); R<2> er Cy-C4-alkyl eller cyklopropylmetyl; R<3> er en aminoblokkerende gruppe; A er C=0; R<7> er C]—Cg-alkyl, fenyl, fenyl substituert med C1-C3 alkoksy eller trifluormetyl.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at E<1> og R<2> uavhengig er C^- C^ alkyl eller cyklopropylmetyl ; R<3> er en aminoblokkerende gruppe; og R<7> er C^- C^ alkyl eller fenyl.

9. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor: R<1> er C-L-C4 alkyl, cyklopropylmetyl eller fenyl-substituert (C-L-C4 alkyl); R<2> er CJ-C4 alkyl eller cyklopropylmetyl; R<3> er hydrogen eller en aminoblokkerende gruppe; og Q er CN eller Li.