NO175515B

NO175515B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for perkutan tilförsel

Info

Publication number: NO175515B
Application number: NO882103A
Authority: NO
Inventors: Mitsuhiro Yoshida; Yutaka Morita; Yoshio Ishino; Shigemitsu Ohsawa
Original assignee: Sansho Co; Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-05-15
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1994-07-18
Also published as: EP0295411A1; FI91361B; CA1310270C; US5059427A; FI881978A0; FI881978A; DK253988D0; DK169016B1; US5073375A; JPS6452716A; DK253988A; DE3860550D1; NO882103L; NO175515C; EP0295411B1; FI91361C; NO882103D0; JPH0720866B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for perkutan tilførsel.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.

Eperison eller tolperison eller et salt derav er kjent som et middel som forbedrer, ikke bare forskjellige symptomer med hensyn til spastisk paralyse, men også muskeltonus som skyldes sykdommer som cervikalt syndrom, inflammasjon rundt de numerale ledd og smerter i nedre del av ryggen. Til nå er disse farmasøytiske preparater som inneholder eperison eller tolperison eller et salt derav tilført oralt.

Dersom perkutan tilførsel av det farmasøytiske preparat imid-lertid er mulig, er det ønskelig å ta i bruk denne form for tilførsel i stedet for oral tilførsel, fordi man ved perkutan tilførsel kan unngå ikke bare en første passeringseffekt, men også skade av mage- og tarmkanalen. På denne bakgrunn ble det utført omfattende og intensive undersøkelser med det formål å utvikle en metode for tilførsel annen enn oral tilførsel, f.eks. perkutan tilførsel med hensyn til eperison' eller tolperison eller et salt derav, og man undersøkte muligheten for fremstilling av perkutant absorberbare farma-søytiske preparater hvor vedvarende systemisk virkning og utvikling av lokal virkning kan forventes.

For å fremstille perkutant absorberbare farmasøytiske preparater fra eperison eller tolperison eller et salt derav, er det nødvendig at eperison eller tolperison eller et salt derav har utmerket oppløselighet og at det anvendes en base som er i stand til å forbedre hudgjennomtrenging av eperison eller tolperison eller et salt derav. Det er nå foretatt omfattende og intensive undersøkelser for å finne disse baser.

Det er nå funnet at et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer og/eller en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer ikke bare opp-løser eperison eller tolperison eller et salt derav bedre enn andre baser, men forbedrer også hudgjennomtrenging av eperison eller tolperison eller et salt derav i betydelig grad.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for perkutan tilførsel, som er kjennetegnet ved at (a) fra 0,1 til 10 vekt% eperison eller et salt derav eller tolperison eller et salt derav blandes med (b) fra 1 til 50 vekt% av et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer og/eller en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer og en farmakologisk tålbar bærer.

Det er foretrukket at et vektforhold mellom (a) og (b) strekker seg fra 1/0,1 til 1/500.

Foretrukket er (b) glycerinmonokaprylat. Det er også foretrukket at (a) er saltsyresaltet av eperison og (b) er et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer i kombinasjon. Foretrukne alifatiske alkoholer for (b) omfatter myristylalkohol, cetylalkohol og laurylalkohol.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med uventet forbedring når det gjelder perkutan absorpsjon.

Eksempler på monoglyceridet av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer som anvendes ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse omfatter glycerinmonokaprylat, glycerinmonokaprat og glycerinmonolaurat, hvor glycerinmonokaprylat er særlig foretrukket.

Eksempler på esteren av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer omfatter myristyllaktat, cetyllaktat og lauryllaktat.

I det farmasøytiske preparat fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er den totale mengde av blandingen av monoglycerid og en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer og/eller esteren av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer foretrukket 0,1 til 500 vektdeler basert på eperison eller tolperison eller et salt derav.

Der er ingen spesiell begrensning med hensyn til formen av det farmasøytiske preparat fremstilt i henhold til oppfinnelsen og det kan være i form av salver, kremer, kompresser, lotioner osv.

Alle basebestanddeler som er vanlig anvendt i farmasøytiske preparater for perkutan tilførsel kan anvendes som basebestanddeler i tillegg til monoglyceridet av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer og/eller esteren av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer inneholdt i det farmasøytiske preparat fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og enhver av de oljeaktige basebestanddeler og vandige basebestanddeler kan anvendes. Eksempler på oljeaktige basebestanddeler omfatter hvit vaselin, renset lanolin, squalan, silisium, flytende paraffin, vegetabilske oljer og vokser. Eksempler på vandige basebestanddeler omfatter vann, lavere alkoholer, flerverdige alkoholer og vannoppløselige polymerer. Eksempler på basebestanddeler, f.eks. polymerblan-dinger, som er vanlig anvendt for kompresser omfatter dem som utviser klebrighet, slik som naturgummier, syntetiske gummier, styren-isopren-styren blokk-kopolymerer (SIS), polyakrylathar-pikser og polyisobutylenharpikser, myke polyamidharpikser, polyvinylalkohol og polyakrylsyreharpikser.

Ved siden av de ovennevnte bestanddeler kan det farmasøytiske preparat fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse eventuelt inneholde overflateaktive midler, stabilisatorer, konserveringsmidler og antiseptiske midler som anvendes i kjente farmasøytiske preparter for perkutan tilførsel.

Det farmasøytiske preparat fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse har følgende fordeler: (1) Tilgjengeligheten er stor fordi preparatet ikke har noen rask passeringseffekt. (2) Preparatet forårsaker ingen skade i mage- og tarmkanalen.

(3) Preparatets virkning er vedvarende.

(4) Tilførselen kan stoppes umiddelbart når skadelige reaksjoner observeres (dem som skyldes effekten av

eperison eller tolperison).

(5) Preparatet kan tilføres direkte til de berørte deler (f.eks. når det gjelder en stiv skulder eller lumbago).

Fig. 1 til 7 er kurver som viser resultatene av forsøk på hudgjennomtrenging in vitro i henholdsvis forsøkseksemplene 1 til 7, og fig. 8 er en kurve som er fremstilt ved å plotte hudgjennomtrengingsverdiene etter et forløp på ti timer som vist i fig. 4 mot mengden blanding av cetyllaktat.

EKSEMPLER

Den foreliggende oppfinnelse vil nå beskrives mere detaljert under henvisning til de etterfølgende utførelseseksempler som underbygger effekten av et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer og/eller en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer på hudgjennomtrengingen av eperison eller tolperison eller et salt derav.

UTFØRELSESEKSEMPEL 1

Følgende forskjellige testprøver ble fremstilt for å gjennom-føre forsøk på hudgjennomtrenging in vitro i henhold til følgende metode.

Resultatene er vist i fig. 1.

Fremstilling av testprøver

Prove 1:

Glycerinmonodikaprylat (omfattende glycerinmonokaprylat og glycerindikaprylat i et vektforhold på 1:1, Homotex PT, et produkt fra Kao Corp.) ble anvendt som en base, og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 2 80 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 1:

Propylenglykol ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 334 g eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 2:

1,3-butylenglykol ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 182 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 3:

Dipropylenglykol ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 124 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Forsøksmetode på hudgjennomtrenging in vitro

Magehårene på en hannrotte av typen Wistar som veide omtrent 230 g (åtte til ni uker gammel) ble fjernet under anestesi. Etter 24 timer ble rotten bedøvet på samme måte for å bekrefte at huden var uten sår. Deretter ble huden tørket ren med 7 0 % etanol hvoretter hele huden ble fjernet fra magen.

Den fjernede hud ble festet til dekselet av en horisonal in vitro diffusjonscelle av membrantype med et gjennomtrengings-areal på 7,54 cm<2>, på en slik måte at hudsiden tjente som en donoroverflate. 50 ml av en fosfatbuffer med en pH-verdi på

7,4 ble anvendt som en reseptorløsning. 2 g av prøveløsningen ble dryppet og anbragt på donorsiden. Dekselet ble forsiktig festet til reseptoren slik at det ikke ble luftbobler igjen på hudsiden, etterfulgt av inkubering i en inkubator ved 32°C. Reseptorløsningen ble omrørt med en rører og utprøvd i en mengde på 0,5 ml ved forhåndsbestemte tidsintervaller for å bestemme eperisonhydroklorid kvantitativt. Den kvantitative bestemmelse ble gjennomført ved hjelp av høytrykksvæskekroma-tografi.

Som det fremgår av resultatene vist i fig. 1, var hudgjennomtrengingen av eperisonhydroklorid når glycerinmonodikaprylat ble anvendt som basebestanddel meget god og omtrent ti ganger større enn om propylenglykol ble anvendt som basebestanddel og omtrent 200 ganger større enn når 1,3-butylenglykol og dipropylenglykol hver ble anvendt som basebestanddel.

UTFØRELSESEKSEMPEL 2

Følgende testprøver ble fremstilt for å gjennomføre forsøk på hudgjennomtrenging in vitro på samme måte som i utførelses-eksempel 1.

Resultatene er vist i fig. 2.

Fremstilling av testprøver

Prøve 2:

En propylenglykoldikaprylatløsning inneholdende 10 vekt% Homotex PT ble anvendt som en base, og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 45,6 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 3:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% cetyllaktat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 400 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 4:

En propylenglykoldikaprylatløsning inneholdende 10 vekt% Homotex PT ble anvendt som en base og tolperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 86 mg tolperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 5:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% cetyllaktat ble anvendt som en base og tolperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 484 mg tolperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 4:

Propylenglykol ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 280 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 5:

Propylenglykol ble anvendt som en base og tolperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 484 mg tolperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Som det fremgår av resultatene vist i fig. 2 var hudgjennomtrengingen av eperisonhydroklorid eller tolperisonhydroklorid, når en løsning inneholdende et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer eller en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer ble anvendt som basebestanddel, overlegen den som ble oppnådd når bare propylenglykol ble anvendt som basebestanddel.

UTFØRELSESEKSEMPEL 3

Følgende forskjellige testprøver ble fremstilt for å gjennom-føre forsøk på hudgjennomtrenging in vitro på samme måte som i utførelseseksempel 1.

Resultatene er vist i fig. 3.

Fremstilling av testprøver

Prøve 6:

En propylenglykoldikaprylatløsning inneholdende 10 vekt% glycerinmonokaprylat ble anvendt som en base, og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 9 0 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 7:

En propylenglykoldikaprylatløsning inneholdende 10 vekt% glycerinmonokaprat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 9 0 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 8:

En propylenglykoldikaprylatløsning inneholdende 10 vekt% glycerinmonolaurat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 90 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 9:

En propylenglykolløsning inneholdende 25 vekt% glycerinmonodikaprylat (Homotex PT, et produkt fra Kao Corp.) ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 83,1 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 6:

Propylenglykoldikaprylat ble anvendt som en base, og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 20 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Som det fremgår av resultatene vist i fig. 3, var hudgjennomtrengingen av eperisonhydroklorid når en propylenglykol-dikaprylatløsning inneholdende et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer ble anvendt som basebestanddel, betydelig større enn hudgjennomtrengingen som ble oppnådd når bare propylenglykoldikaprylat ble anvendt som basebestanddel.

UTFØRELSESEKSEMPEL 4

Resultatene er vist i fig. 4.

Hudgjennomtrengingsverdiene etter et tidsforløp på ti timer vist i fig. 4, ble plottet mot mengden blanding av cetyllaktat for å fremstille kurven som er vist i fig. 8.

Fremstilling av testprøve

Prøve 10:

En propylenglykolløsning inneholdende 5 vekt% cetyllaktat ble anvendt som en base, og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 400 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 11:

Prøve 12:

En propylenglykoldikaprylatløsning inneholdende 25 vekt% cetyllaktat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 400 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 13:

En propylenglykolløsning inneholdende 50 vekt% cetyllaktat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 400 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 7:

Propylenglykol ble anvendt som en base, og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 280 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Som det fremgår av resultatene vist i fig. 4, var hudgjennomtrengingen av eperisonhydroklorid når en propylenglykolløsning inneholdende cetyllaktat ble anvendt som basebestanddel, betydelig overlegen den som ble oppnådd når bare propylenglykol ble anvendt som basebestanddel.

UTFØRELSESEKSEMPEL 5

Følgende forskjellige testprøver ble fremstilt for å utføre forsøk på hudgjennomtrenging in vitro på samme måte som i utførelseseksempel 1.

Resultatene er vist i fig. 5.

Fremstilling av testprøver

Prøve 14:

Prøve 15:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% myristyllaktat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 440 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 16:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% lauryllaktat ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 400 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningsprøve 8:

Propylenglykol ble anvendt som en base og eperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 2 80 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Som det fremgår av resultatene vist i fig. 5, var hudgjennomtrengingen av eperisonhydroklorid når en propylenglykolløsning inneholdende en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer ble anvendt som basebestanddel, betydelig overlegen hudgjennomtrengingen som ble oppnådd når bare propylenglykol ble anvendt som basebestanddel.

UTFØRELSESEKSEMPEL 6

Resultatene er vist i fig. 6.

Fremstilling av testprøver

Prøve 17:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% cetyllaktat ble anvendt som en base og tolperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 484 mg eperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 18:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% myristyllaktat ble anvendt som en base og tolperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 462 mg tolperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Prøve 19:

En propylenglykolløsning inneholdende 10 vekt% lauryllaktat ble anvendt som en base og tolperisonhydroklorid ble oppløst i basen for å fremstille en prøve inneholdende 462 mg tolperisonhydroklorid i 2 g av prøven.

Sammenligningseksempel 9:

Som det fremgår av resultatene vist i fig. 6, var hudgjennomtrengingen av tolperisonhydroklorid når en propylenglykol-løsning inneholdende en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer ble anvendt som basebestanddel, betydelig overlegen hudgjennomtrengingen som ble oppnådd når bare propylenglykol ble anvendt som basebestanddel.

UTFØRELSESEKSEMPEL 7

Homotex PT ble blandet i forskjellige mengder for å undersøke effekten av blandet mengde Homotex PT (glycerinmonokaprylat) på hudgjennomtrengingen av eperisonhydroklorid på samme måte som i utførelseseksempel 1.

Resultatene er vist i fig. 7.

Ordinaten i fig. 7 representerer mengden som er hudgjennom-trengende etter ti timer.

Som det fremgår av fig. 7 når man sammenligner med prøven som ikke hadde Homotex PT blandet deri, utviste prøven som inneholdt 5 vekt% Homotex PT (mengde blandet glycerinmonokaprylat: 2,5 vekt%) og prøven inneholdende 100 vekt% Homotex PT (mengde blandet glycerinmonokaprylat: 50 vekt%) utmerket hudgjennomtrenging av eperisonhydroklorid, dvs. henholdsvis en økning på omtrent 80 ganger og omtrent 140 ganger i hudgjennomtrenging av eperisonhydroklorid.

EKSEMPEL 1 (oljeaktig salve)

Glycerinmonodikaprylat (Homotex PT) ble oppvarmet ved 60°C og eperisonhydroklorid ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring for å fremstille en homogen blanding. Separat ble sorbitan-tr ioleat og hvit vaselin oppvarmet ved 60°C for å blande dem homogent med hverandre. Den ovennevnte homogene blanding fremstilt ved omrøring av glycerinmonodikaprylat og eperisonhydroklorid ble tilsatt dertil. Alt ble så omrørt for å blande dem homogent med hverandre. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur for derved å fremstille en oljeaktig salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 2 (hydrofil salve)

Glycerinmonokaprylat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, makrogolsalve og et konserveringsmiddel ble oppvarmet ved 60°C og homogent blandet med hverandre, etterfulgt av tilsetning av et fint oppdelt pulver av eperisonhydroklorid. Bestanddelene ble tilstrekkelig blandet med hverandre mens de ble avkjølt, for derved å fremstille en hydrofil salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 3 (O/W type krem)

Squalan, isopropylmyristat, stearinsyre, glycerinmonostearat, sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonostearat og glycerinmonokaprylat ble oppvarmet ved 70°C for homogen oppløsning. Eperisonhydroklorid ble tilsatt til den oppnådde løsning etterfulgt av omrøring for å fremstille en homogen blanding. Propylenglykol, et konserveringsmiddel og renset vann oppvarmet til 60°C ble gradvis tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble avkjølt til 30°C under omrøring, for derved å fremstille en O/W type krem med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 4 (oljeaktig salve)

Glycerinmonolaurat og glycerinmonokaprylat ble oppvarmet til 55°C og eperisonhydroklorid ble tilsatt dertil for å fremstille en homogen blanding. Denne homogene blanding ble tilsatt til en blanding av oktyldodecylmyristat, sorbitan-sesquioleat, renset lanolin, propylenglykolmonostearat og hvit vaselin, og oppvarmet til 70°C for fremstilling av en homogen blanding hvoretter blandingen ble avkjølt under omrøring for dermed å fremstille en oljeaktig salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 5 (oljeaktig salve)

Propylenglykol ble oppvarmet ved 60°C og eperisonhydroklorid ble tilsatt og oppløst deri. Cetyllaktat og Plastibase (vare-betegnelsen for et produkt fra Squibb Japan Inc., en blanding av 95 vekt% flytende paraffin med 5 vekt% polyetylen med en molekylvekt på fra 10.000 til 30.000) oppvarmet til 60°C for å fremstille en blanding, ble tilsatt til den oppnådde løsning. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur under omrøring, for derved å fremstille en oljeaktig salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 6 (oljeaktig salve)

Cetostearylalkohol og myristyllaktat ble tilsatt til hvit vaselin oppvarmet til 70°C, etterfulgt av blanding og opp-løsning. Til løsningen ble det tilsatt en løsning som var fremstilt ved oppvarming av 1,3-butylenglykol til 70°C og ved å oppløse renset soyabønnelecitin og tolperisonhydroklorid i den oppvarmede butylenglykol. Bestanddelen ble blandet med hverandre med en homoblander. Den oppnådde blanding ble avkjølt under omrøring for å fremstille en salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 7 (oljeaktig salve)

Propylenglykol ble oppvarmet til 70°C, og eperisonhydroklorid, Homotex PT, cetyllaktat, cetostearylalkohol, stearinsyre og propylenglykolmonostearat ble tilsatt og oppløst deri. Den oppnådde løsning ble tilsatt til Plastibase og oppvarmet til 70°, etterfulgt av knaing og blanding. Den oppnådde blanding ble avkjølt under omrøring, for dermed å fremstille en salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 8 (oljeaktig salve)

Hvit vaselin ble oppvarmet ved 70°C og renset lanolin, glycerinmonokaprat og tolperisonhydroklorid ble tilsatt dertil, etterfulgt av knaing under avkjøling, for derved å fremstille en salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 9 (oljeaktig salve)

Plastibase ble oppvarmet til 70°C og knadd med cetostearylalkohol, propylenglykolmonostearat, cetyllaktat og myristyllaktat. Propylenglykol inneholdende tolperisonhydroklorid oppløst deri ble tilsatt til ovennevnte blanding etterfulgt av knaing under avkjøling, for dermed å fremstille en salve med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 10 (kompress)

En løsning som er fremstilt ved oppvarming av en blanding av SIS-gummi, alkohol P-100 (alicyklisk petroleumsharpiks) og flytende paraffin til 130°C, ble blandet med en løsning fremstilt ved å oppvarme eperisonhydroklorid, Homotex PT, cetyllaktat, glycerinmonooleat og dibutylhydroksytoluen til 7 0°C. Den oppnådde blanding ble påført og utbredt på en passende bærer, for derved å fremstille en kompress med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 11 (kompress)

En løsning som var fremstilt ved å oppvarme en blanding av naturgummi, kolofoniumharpiks, polybuten og sinkoksyd til 130°C, ble blandet med en løsning fremstilt ved oppvarming av tolperisonhydroklorid, glycerinmonokaprat og propylenglykol til 70°C. Den oppnådde blanding ble påført og utbredt på en passende bærer, for dermed å fremstille en kompress med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 12 (salve i gelform)

1,5 vektdeler Carbopol 940 (karboksyvinylpolymer, et produkt fra Goodrich) ble oppløst i 15 vektdeler propylenglykol inneholdende etylparaben og propylparaben som hver var oppløst deri. Passende mengde renset vann ble tilsatt til suspen-sjonen under omrøring for å fremstille en homogen slurry. Separat ble eperisonhydroklorid, cetyllaktat og Homotex PT tilsatt til 15 vektdeler propylenglykol. Den ovennevnte fremstilte slurry ble gradvis tilsatt til den oppnådde løsning under omrøring, for dermed å fremstille en homogen salve på gelform med følgende sammensetning:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for perkutan tilførsel, karakterisert ved at (a) fra 0,1 til 10 vekt% eperison eller et salt derav eller tolperison eller et salt derav blandes med (b) fra 1 til 50 vekt% av et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer og/eller en ester av melkesyre med en alifatisk alkohol med 12 til 18 karbonatomer og en farmakologisk tålbar bærer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at vektforholdet mellom (a) og (b) strekker seg fra 1/0,1 til 1/500.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som (b) anvendes glycerinmonokaprylat.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som (a) anvendes et saltsyresalt av eperison og som (b) et monoglycerid av en alifatisk syre med 8 til 12 karbonatomer.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte alifatiske alkohol velges fra gruppen bestående av myristylalkohol, cetylalkohol og laurylalkohol.