NO175454B

NO175454B - Process for the preparation of a composition having the form of an L2 phase

Info

Publication number: NO175454B
Application number: NO880560A
Authority: NO
Inventors: Sven Engstrom; Kaare Viktor Larsson; Bjorn Lindman
Original assignee: Drilletten Ab
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1988-02-09
Publication date: 1994-07-11
Also published as: NO880560D0; NO880560L; NO175454C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører feltet innkapsling av biologisk aktive materialer for å oppnå en vedvarende frigivelse derav, hvilket er ønsket innenfor mange forskjellige tekniske felter, som f.eks. for å oppnå en mer langvarig effekt av et farmasøytisk aktivt materiale. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte som anvender et nytt inkapslingsmateriale eller - system som er termodynamisk stabilt, som er nyttig for vannoppløslige såvel som for vann-uoppløslige biologisk aktive forbindelser og som muliggjør en meget reproduserbar, vedvarende frigivelse av nevnte biologisk aktive forbindelser. Under henvisning til den sistnevnte egenskapen vil betegnelsen "kontrollert frigivelse" bli benyttet gjennom beskrivelsen og kravene for å fremheve det faktum at ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan den ønskede vedvarende frigivel-sen av en hvilken som helst aktiv forbindelse oppnås på en kontrollert måte. The present invention relates to the field of encapsulation of biologically active materials to achieve a sustained release thereof, which is desired within many different technical fields, such as e.g. to achieve a more long-lasting effect of a pharmaceutical active material. More specifically, the invention relates to a method that uses a new encapsulation material or system which is thermodynamically stable, which is useful for water-soluble as well as for water-insoluble biologically active compounds and which enables a highly reproducible, sustained release of said biologically active compounds. With reference to the latter property, the term "controlled release" will be used throughout the description and claims to emphasize the fact that by means of the method according to the present invention the desired sustained release of any active compound can be achieved in a controlled manner .

En teknikk for innkapsling av biologisk aktive materialer for å oppnå vedvarende frigivelse er beskrevet i US patentene nr. 4.016.100; 4.145.410; 4.235.871 og 4.241.046. Ved disse anvendelsene benyttes polymer-vannpreparater eller systemer som innkapslingsmaterialer. Disse preparatene er imidlertid termodynamisk ustabile (dispersjoner, emulsjoner og vesik-kler) og består av minst to faser. A technique for encapsulation of biologically active materials to achieve sustained release is described in US patents no. 4,016,100; 4,145,410; 4,235,871 and 4,241,046. In these applications, polymer-water preparations or systems are used as encapsulation materials. However, these preparations are thermodynamically unstable (dispersions, emulsions and vesicles) and consist of at least two phases.

DK 143438 beskriver en gelformet bærer, basert på vegetabilsk olje, for et preparat for behandling av mastitt, nærmere bestemt en bærer basert på vegetabilsk olje som inneholder 0,5-5,0 velit-% av en fettsyreester av glyserol. Det er heved ikke tale om noen L2-fase, og langt mindre anvendelsen av en slik for regulert frigivelse av et biologisk aktivt materiale . DK 143438 describes a gel-shaped carrier, based on vegetable oil, for a preparation for the treatment of mastitis, more specifically a carrier based on vegetable oil containing 0.5-5.0% by volume of a fatty acid ester of glycerol. There is no question of any L2 phase, much less the use of such for the regulated release of a biologically active material.

NO 843023 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av flytende krystaller, som er av en annen type enn L2-fase og som ikke er basert på triglyserider. NO 843023 describes a method for producing liquid crystals, which are of a different type than L2 phase and which are not based on triglycerides.

Foreliggende oppfinnelse er basert på anvendelsen av et fundamentalt annerledes system, dvs. et termodynamisk stabilt enfasepreparat som har en veldefinert struktur, hvorved det har vist seg mulig å eliminere, eller i det minste drastiskt å redusere, ulempene forbundet med de ovenfor nevnte preparatene ifølge teknikkens stand. The present invention is based on the use of a fundamentally different system, i.e. a thermodynamically stable single-phase preparation which has a well-defined structure, whereby it has been shown to be possible to eliminate, or at least drastically reduce, the disadvantages associated with the above-mentioned preparations according to the state of the art condition.

Preparatet eller systemet som benyttes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er en ikke-toksisk væskefase dannet fra visse amfifile stoffer og en polar væske og betegnes en L2-fase. L2-fasen er en fase som er kjent per se. men så vidt vites har den tidligere ikke vært benyttet for formålene ved foreliggende oppfinnelse. For å oppnå en bedre forståelse av oppfinnelsen kan imidlertid nedenstående informasjon angis vedrørende amfifile stoffer og L2-fasen. The preparation or system used in the method according to the present invention is a non-toxic liquid phase formed from certain amphiphilic substances and a polar liquid and is called an L2 phase. The L2 phase is a phase known per se. but as far as is known it has not previously been used for the purposes of the present invention. In order to achieve a better understanding of the invention, however, the following information can be provided regarding amphiphilic substances and the L2 phase.

Amfifile stoffer er stoffer med hydrofile såvel som hydrofobe (lipofile) grupper, og slike stoffer vil vise spontan tendens til å selv-assosiere i vandige systemer under dannelse av forskjellige typer aggregater. L2-fasen er en slik fase. L2-fasen er en flytende fase med vann-aggregater i et hydrokarbon -kontinuerlig medium (se Ekwall, P., "Advances in Liquid Crystals", redaktør G.W. Brown, Academic Press, New York, 1975). Fasen kan koeksistere i likvekt med vann eller en fortynnet vandig oppløsning. Det er kjent at spiselige oljer som soyabønneolje, og vann kan danne en slik fase i nærvær av monoglyserider av umettede fettsyrer, så som solsikkeoljemonoglyserider (se Fontell et al. J. Colloid Interface Sei. 93 (1983) 453). Ytterligere informasjon vedrørende L2-faser vil bli angitt nedenfor i forbindelse med beskrivelsen av oppfinnelsen. Amphiphilic substances are substances with hydrophilic as well as hydrophobic (lipophilic) groups, and such substances will show a spontaneous tendency to self-associate in aqueous systems during the formation of different types of aggregates. The L2 phase is one such phase. The L2 phase is a liquid phase with water aggregates in a hydrocarbon-continuous medium (see Ekwall, P., "Advances in Liquid Crystals", editor G.W. Brown, Academic Press, New York, 1975). The phase can coexist in equilibrium with water or a dilute aqueous solution. It is known that edible oils such as soybean oil and water can form such a phase in the presence of monoglycerides of unsaturated fatty acids, such as sunflower oil monoglycerides (see Fontell et al. J. Colloid Interface Sci. 93 (1983) 453). Further information regarding L2 phases will be given below in connection with the description of the invention.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med kontrollert frigivelse av et biologisk aktivt materiale, kjennetegnet ved at det fremstilles en blanding av minst et monoglyserid av en umettet fettsyre inneholdende 16-22 karbonatomer eller en vegetabilsk eller animalsk olje inneholdende et slikt monoglyserid, og minst et triglyserid av minst en umettet fettsyre inneholdende 16-22 karbonatomer, eller en vegetabilsk eller animalsk olje inneholdende slike triglyserider, i slike mengder, innenfor et vektforhold fra 1:1 til 3:1 med hensyn til monoglyserid/triglyserid, at en L2-fase oppstår når blandingen bringes i kontakt med en polar væske valgt fra gruppen bestående av vann, glyserol, etylenglykol, propylenglykol, og det biologiske materialet tilsettes for oppløsning eller dispergering av dette i nevnte L2-fase, hvor tilsetningen foretas før, under eller etter fremstillingen av den nevnte L2-fasen. The present invention provides a method for producing a preparation with controlled release of a biologically active material, characterized in that a mixture of at least one monoglyceride of an unsaturated fatty acid containing 16-22 carbon atoms or a vegetable or animal oil containing such a monoglyceride is produced , and at least one triglyceride of at least one unsaturated fatty acid containing 16-22 carbon atoms, or a vegetable or animal oil containing such triglycerides, in such amounts, within a weight ratio of 1:1 to 3:1 with respect to monoglyceride/triglyceride, that a L2 phase occurs when the mixture is brought into contact with a polar liquid selected from the group consisting of water, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, and the biological material is added to dissolve or disperse it in said L2 phase, where the addition is made before, during or after the production of the aforementioned L2 phase.

Den ovenfor nevnte L2-fasen er fordelaktig for formålene ved oppfinnelsen blant annet av følgende grunner: Den er termodynamisk stabil og viser derfor ingen tendens til faseseparasjon med tiden (med mindre kjemisk dekomponering finner sted). The above-mentioned L2 phase is advantageous for the purposes of the invention, among other things, for the following reasons: It is thermodynamically stable and therefore shows no tendency to phase separation with time (unless chemical decomposition takes place).

Den har distinkte hydrofile og hydrofobe domener som gjør det mulig å oppløse (oppløseliggjøre) eller dispergere både vannoppløselige og vann-uoppløselige forbindelser. It has distinct hydrophilic and hydrophobic domains that enable it to dissolve (solubilize) or disperse both water-soluble and water-insoluble compounds.

De distinkte hydrofile og hydrofobe domenene representerer en organisert struktur som legger restriksjoner på diffusjonen av tilsatte forbindelser, et faktum som fordelaktig kan benyttes for å oppnå kontrollert frigivelse. Følgelig bestemmes frigivelseshastigheten for et bioaktivt stoff av den ytre overflaten av fasen mot det omgivende mediet og andelene av hydrofile og hydrofobe domener inne i fasen. Som nevnt ovenfor vil L2-fasen benyttet ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatte eller bestå av et spesielt flytende monoglyserid, et spesielt flytende triglyserid og en polar væske. Når disse tre komponentene av systemet er spesifisert i hvert enkelt tilfelle kan den eksakte sammensetningen av den tilsvarende L2-fasen finnes ifølge kjent teknikk, f.eks. fra et ternært fasediagram. Et eksempel på et slikt fasediagram er vist i figur 1 av tegningen som viser fasediagrammet for systemet av solsikkeoljemonoglyserid/- sojabønneolje/vann ved 40°C og 90°C. Tofaseområdene og trefasetrekantene er markert bare ved 40°C. Notasjoner: L2, isotrope "oljeformige" oppløsninger; C, kubisk flytende fase; D, lamellær flytende krystallinsk fase; F, reversert heksagonal væske-krystallinsk fase. Konsentrasjoner i % The distinct hydrophilic and hydrophobic domains represent an organized structure that places restrictions on the diffusion of added compounds, a fact that can be advantageously used to achieve controlled release. Consequently, the release rate of a bioactive substance is determined by the external surface of the phase to the surrounding medium and the proportions of hydrophilic and hydrophobic domains inside the phase. As mentioned above, the L2 phase used according to the present invention will include or consist of a special liquid monoglyceride, a special liquid triglyceride and a polar liquid. When these three components of the system are specified in each individual case, the exact composition of the corresponding L2 phase can be found according to known techniques, e.g. from a ternary phase diagram. An example of such a phase diagram is shown in Figure 1 of the drawing showing the phase diagram for the system of sunflower oil monoglyceride/soybean oil/water at 40°C and 90°C. The two-phase areas and the three-phase triangles are marked only at 40°C. Notations: L2, isotropic "oily" solutions; C, cubic liquid phase; D, lamellar liquid crystalline phase; F, reversed hexagonal liquid-crystalline phase. Concentrations in %

(vekt/vekt). Ved romtemperatur har L2-fasen et maksimalt innhold av vann på 12-14$ (vekt/vekt), og stoffer som befinner seg i de vandige områdene eller aggregater vil ha en meget reproduserbar vedvarende frigivelse inn i en ytre vannfase (eller polar vaeskefase). (weight/weight). At room temperature, the L2 phase has a maximum water content of 12-14$ (w/w), and substances located in the aqueous regions or aggregates will have a very reproducible sustained release into an outer water phase (or polar liquid phase) .

Generelt er monoglyseridet et monoglyserid av en umettet fettsyre inneholdende 16-22 karbonatomer. Imidlertid er det ofte ikke nødvendig, og derimot foretrukket, ikke å anvende nevnte monoglyserid i den rene formen, men i steden å anvende et naturprodukt inneholdende forbindelsen, så som en vegetabilsk eller animalsk olje inneholdende det ønskede monoglyseridet. In general, the monoglyceride is a monoglyceride of an unsaturated fatty acid containing 16-22 carbon atoms. However, it is often not necessary, and on the contrary preferred, not to use said monoglyceride in its pure form, but instead to use a natural product containing the compound, such as a vegetable or animal oil containing the desired monoglyceride.

Ifølge en foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det som monoglyserid et monoglyserid av en umettet fettsyre inneholdende 18 karbonatomer eller en vegetabilsk eller animalsk olje inneholdende den samme. Et spesielt foretrukket monoglyserid fra denne gruppen er monoolein eller monolinolein eller en vegetabilsk eller animalsk olje inneholdende den samme. According to a preferred embodiment of the method according to the invention, a monoglyceride of an unsaturated fatty acid containing 18 carbon atoms or a vegetable or animal oil containing the same is used as monoglyceride. A particularly preferred monoglyceride from this group is monoolein or monolinolein or a vegetable or animal oil containing the same.

Triglyseridet som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er et triglyserid av minst 1 umettet fettsyre inneholdende 16-22 karbonatomer, men også i dette tilfellet kan dette erstattes av et naturprodukt inneholdende det nevnte triglyserid, så som en vegetabilsk eller animalsk olje som inneholder det ønskede triglyseridet. The triglyceride used in the method according to the invention is a triglyceride of at least 1 unsaturated fatty acid containing 16-22 carbon atoms, but also in this case this can be replaced by a natural product containing the said triglyceride, such as a vegetable or animal oil containing the desired triglyceride.

Ifølge en foretrukket utførelse av fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen anvedes det som triglyserid et triglyserid av minst en umettet fettsyre inneholdende 18 karbonatomer eller en vegetabilsk eller animalsk olje inneholdende den samme, en spesielt foretrukket olje er soyabønneolje. According to a preferred embodiment of the method According to the invention, the triglyceride used is a triglyceride of at least one unsaturated fatty acid containing 18 carbon atoms or a vegetable or animal oil containing the same, a particularly preferred oil being soybean oil.

Den polare væsken som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis vann, men vannet kan også være helt eller delvis erstattet av glyserol, etylenglykol og/eller propylenglykol, disse polare væskene kan benyttes for fininstilling av frigivelseshastighetene for biologisk aktive materialer fra L2-fasen. Det vil si at forskjellige polare væsker eller forskjellige andeler mellom polare væsker kan benyttes for å kontrollere frigivelseshastigheten av et spesifikt aktivt materiale. For en slik kontroll eller innstilling av frigivelseshastigheten kan det også anvendes vanlig salt, dvs. natriumklorid. The polar liquid used in the method according to the invention is preferably water, but the water can also be completely or partially replaced by glycerol, ethylene glycol and/or propylene glycol, these polar liquids can be used for fine-tuning the release rates for biologically active materials from the L2 phase. That is, different polar liquids or different proportions between polar liquids can be used to control the release rate of a specific active material. For such a control or setting of the release rate, common salt, i.e. sodium chloride, can also be used.

Som nevnt ovenfor tas den nøyaktige sammensetningen av en L2-fase fra et fasediagram, tatt i betraktning den ønskede frigivelseshastigheten for den aktive forbindelsen som skal innkapsles, denne hastigheten kan bestemmes av en fagmann ved enkle rutineforsøk. Imidlertid ligger et foretrukket vektforhold mellom monoglyserid og triglyserid i området fra 1:1 til 3:1, mer foretrukket fra 2:1 til 2,5:1 og spesielt rundt 7:3. Innholdet av vann (eller annen polar væske) bestemmes generelt av det maksimale vanninnholdet av L2-faseområdet, hvilket ofte ikke er over 12-14$ (vekt/vekt). Derfor ligger et egnet vanninnhold innenfor området 4-12, fortrinnsvis 5-10$. As mentioned above, the exact composition of an L2 phase is taken from a phase diagram, taking into account the desired release rate of the active compound to be encapsulated, this rate can be determined by a person skilled in the art by simple routine experiments. However, a preferred weight ratio between monoglyceride and triglyceride is in the range from 1:1 to 3:1, more preferably from 2:1 to 2.5:1 and especially around 7:3. The content of water (or other polar liquid) is generally determined by the maximum water content of the L2 phase region, which is often not more than 12-14$ (w/w). Therefore, a suitable water content lies within the range 4-12, preferably 5-10$.

Når det gjelder betegnelsen "biologisk aktivt materiale" eller lignende som benyttes i foreliggende beskrivelse og krav angir denne en forbindelse eller et preparat som, når det er til stede i en effektiv mengde, reagerer med og/eller påvirker levende celler og organismer. When it comes to the term "biologically active material" or similar used in the present description and claims, this indicates a compound or preparation which, when present in an effective amount, reacts with and/or affects living cells and organisms.

En interessant gruppe av forbindelser som kan innkapsles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er gruppen av farmasøytiske forbindelser, f.eks. antibiotika, proteiner, steroider, vitaminer og nukleinsyrer, penicillin er et eksempel på antibiotika, insulin et eksempel på et protein og østriol og prostaglandiner er eksempler på steroider. An interesting group of compounds that can be encapsulated by the method according to the present invention is the group of pharmaceutical compounds, e.g. antibiotics, proteins, steroids, vitamins and nucleic acids, penicillin is an example of an antibiotic, insulin an example of a protein and estriol and prostaglandins are examples of steroids.

I forbindelse med proteiner kan det også nevnes at en L2-fase eksisterer i forbindelse med fettfordøyelse og absorbsjon i tarmen (se Lindstrøm et al., Lipids 19, 1981, 749). Det er i forbindelse med oppfinnelsen funnet at denne L2-fasen kan beskytte følsomme stoffer, som peptider, mot nedbrytning i magesyren inntil de absorberes. Videre er det observert et forøket opptak. Denne L2-fasen kan fungere som en bærer som bringer kjemisk beskyttelse og kontrollert opptak ved oral administrering av legemidler og følgelig oppnås i visse tilfeller også et forbedret opptak i tarmsystemet. In connection with proteins, it can also be mentioned that an L2 phase exists in connection with fat digestion and absorption in the intestine (see Lindstrøm et al., Lipids 19, 1981, 749). In connection with the invention, it has been found that this L2 phase can protect sensitive substances, such as peptides, against degradation in the stomach acid until they are absorbed. Furthermore, an increased uptake has been observed. This L2 phase can act as a carrier that brings chemical protection and controlled absorption during oral administration of drugs and consequently, in certain cases, an improved absorption in the intestinal system is also achieved.

Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles, når det benyttes som et farmasøytisk preparat, med en bærer som er egnet for oral, rektal eller transdermal administrering eller egnet for inhalering. The preparation according to the invention is prepared, when used as a pharmaceutical preparation, with a carrier suitable for oral, rectal or transdermal administration or suitable for inhalation.

Et annet eksempel på et biologisk aktivt materiale som kan innkapsles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse for anvendelse innen jordbruk, så som pesticider, gjødningsstoffer og sporelementer. Another example of a biologically active material that can be encapsulated by the method according to the present invention is a compound for use in agriculture, such as pesticides, fertilizers and trace elements.

Nok et eksempel på en interessant aktiv forbindelse i denne sammenheng er et feromon, men et hvilket som helst aktivt stoff som kan oppløses eller dispergeres i L2-fasen bør være i stand til å innkapsles ifølge oppfinnelsen. Another example of an interesting active compound in this context is a pheromone, but any active substance that can be dissolved or dispersed in the L2 phase should be able to be encapsulated according to the invention.

Generelt er det biologisk aktive materiale til stede i en mengde på 0,1 - 10 vektprosent av et lett anvendelig preparat. In general, the biologically active material is present in an amount of 0.1 - 10 percent by weight of an easily applicable preparation.

Siden vann er den foretrukne polare væsken vil visse trekk og utførelser av oppfinnelsen bli beskrevet i forbindelse med vann. Vannaggregatene av L2-fasen eller grenseflatesonen mellom de hydrofile og hydrofobe områdene av fasen tilveie-bringer setene for kontrollert frigivelse i det tilfellet at aktive stoffer er oppløst i fasen. I tilfellet meget lav oppløselighet av det aktive stoffet i fasen kan det dispergeres i L2-fasen. L2-fasen har en meget lav grenseflate-spenning mot en ytre vannfase, og det kan derfor lett emulgeres i vann. Når et følsomt stoff, f.eks. et protein, oppløseliggjøres i L2-fasen må det først oppløses i vann-fasen. Deretter blandes proteinoppløsningen med monoglyserid-triglyseridblandingen, det optimale vektforholdet for sistnevnte blanding er 7:3, blandoperasjonen utføres ved dråpevis å tilsette monoglyserid-triglyseridvæsken til proteinoppløsningen. Bare under disse betingelsene er det mulige å opprettholde den opprinnelige proteinstrukturen. Dersom dråpene tilsettes til proteinoppløsningen med intervaller på rundt et sekund vil den dannede L2-fasen svelle til grensen for vannoppsvelling mellom hver tilsats. Følgelig vil proteinet opprettholde vannomgivelsen som er påkrevet under hele fremstillingsprosessen. Since water is the preferred polar liquid, certain features and embodiments of the invention will be described in connection with water. The water aggregates of the L2 phase or the interface zone between the hydrophilic and hydrophobic regions of the phase provide the sites for controlled release in the event that active substances are dissolved in the phase. In the case of very low solubility of the active substance in the phase, it can be dispersed in the L2 phase. The L2 phase has a very low interfacial tension against an outer water phase, and it can therefore be easily emulsified in water. When a sensitive substance, e.g. If a protein is solubilized in the L2 phase, it must first be dissolved in the water phase. Then the protein solution is mixed with the monoglyceride-triglyceride mixture, the optimal weight ratio for the latter mixture is 7:3, the mixing operation is carried out by adding the monoglyceride-triglyceride liquid dropwise to the protein solution. Only under these conditions is it possible to maintain the original protein structure. If the droplets are added to the protein solution at intervals of around one second, the formed L2 phase will swell to the limit of water swelling between each addition. Consequently, the protein will maintain the water environment required throughout the manufacturing process.

Følgelig er en utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som er av spesiell interesse i forbindelse med følsomme stoffer, så som proteiner, kjennetegnet ved at det dannes en oppløsning av det aktive materialet i den polare væsken, fortrinnsvis vann, såvel som en blanding av monoglyseridet og triglyseridet og monoglyserid-triglyseridblandingen tilsettes dråpevis til oppløsningen av nevnte aktive materiale i den polare væsken. Consequently, an embodiment of the method according to the invention which is of particular interest in connection with sensitive substances, such as proteins, is characterized by the fact that a solution of the active material is formed in the polar liquid, preferably water, as well as a mixture of the monoglyceride and the triglyceride and the monoglyceride-triglyceride mixture is added dropwise to the solution of said active material in the polar liquid.

Fremstilling på denne måten av en 5$ (vekt/vekt) cytokrom c oppløsning i vann, som deretter overføres til en L2-fase dannet av monoolein-soyabønneolje (vektforhold 7:3), gir en endelig proteinkonsentrasjon i L2-fasen på 0,6$. Når denne L2-fasen holdes i kontakt med en vannfase, med 1 cm^ av hver fase og 1 cm^ i kontaktarealet dem i mellom, tar det ca. 2 dager inntil proteinkonsentrasjonen i det ytre vannet har nådd likevektsverdien. Preparation in this way of a 5$ (w/w) cytochrome c solution in water, which is then transferred to an L2 phase formed from monoolein-soybean oil (w/w ratio 7:3), gives a final protein concentration in the L2 phase of 0, 6$. When this L2 phase is kept in contact with a water phase, with 1 cm^ of each phase and 1 cm^ of the contact area between them, it takes approx. 2 days until the protein concentration in the external water has reached the equilibrium value.

Fremstillingen av L2-fase inneholdende bioaktive stoffer av enklere typer, som hydrokortison eller vitaminer, kan fremstilles ved enkel blanding av bestanddelene i de ønskede forholdene. Deretter må det bare ventes til likevekt er nådd, ettersom L2-fasen er termodynamisk stabil. The preparation of L2 phase containing bioactive substances of simpler types, such as hydrocortisone or vitamins, can be prepared by simple mixing of the components in the desired conditions. Then it is only necessary to wait until equilibrium is reached, as the L2 phase is thermodynamically stable.

Eksempler Examples

Visse utførelser av oppfinnelsen skal nå beskrives i større detalj ved hjelp av de følgende eksemplene. Certain embodiments of the invention will now be described in greater detail by means of the following examples.

Eksempel 1 Example 1

100 mg lysozym oppløses i 1 gram vann. Denne oppløsningen blandes ved 40°C med en blanding av 3 gram soyabønneolje og 7 gram solsikkeoljemonoglyserider, den sistnevnte blandingen tilsettes dråpevis til lysozymoppløsningen. L2-fasen som derved dannes viser en langsom frigivelse av proteinmolekyl-ene i vann i omgivelsen. En dråpe derav under øyelokket vil tilveiebringe en antimikrobiell virkning i flere timer. 100 mg of lysozyme is dissolved in 1 gram of water. This solution is mixed at 40°C with a mixture of 3 grams of soybean oil and 7 grams of sunflower oil monoglycerides, the latter mixture being added dropwise to the lysozyme solution. The L2 phase that is thereby formed shows a slow release of the protein molecules in water in the environment. A drop of it under the eyelid will provide an antimicrobial effect for several hours.

Eksempel 2 Example 2

1 gram hydrokortison oppløses i en L2-fase fremstilt av 65 gram monoolein, 26 gram olivenolje, 5 gram propylenglykol og 3 gram vann. Denne væsken kan benyttes for en transdermal administrering av hydrokortison. 1 gram of hydrocortisone is dissolved in an L2 phase prepared from 65 grams of monoolein, 26 grams of olive oil, 5 grams of propylene glycol and 3 grams of water. This liquid can be used for a transdermal administration of hydrocortisone.

Eksempel 3 Example 3

Benzylpenicillin benyttes i form av en mettet vannoppløsning for fremstilling av en L2-fase som består av 13$ (vekt/vekt) penicillinoppløsning, 60$ monoolein og 27$ (vekt/vekt) soyabønneolje. Bestanddelene blandes ved romtemperatur inntil en transparent enkelt fase oppnås. Penicillinet er beskyttet mot sur nedbrytning i magen. Benzylpenicillin is used in the form of a saturated water solution for the preparation of an L2 phase consisting of 13$ (w/w) penicillin solution, 60$ monoolein and 27$ (w/w) soybean oil. The components are mixed at room temperature until a transparent single phase is obtained. Penicillin is protected against acid breakdown in the stomach.

Claims

1. Method for producing a preparation with controlled release of a biologically active material, characterized in that a mixture of at least one monoglyceride of an unsaturated fatty acid containing 16-22 carbon atoms or a vegetable or animal oil containing such a monoglyceride is prepared, and at least one triglyceride of at least one unsaturated fatty acid containing 16-22 carbon atoms, or a vegetable or animal oil containing such triglycerides, in such amounts, within a weight ratio of 1:1 to 3:1 with respect to monoglyceride/triglyceride, that an L2 phase occurs when the mixture is brought into contact with a polar liquid selected from the group consisting of water, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, and the biological material is added to dissolve or disperse this in said L2 phase, where the addition is made before, during or after the production of said L2 - phase.

2. Method according to claim 1, characterized in that a mixture of said monoglyceride and triglyceride is formed, a biologically active protein is dissolved in the polar liquid, preferably water, and the monoglyceride/triglyceride mixture is added dropwise to the solution of the protein in the polar liquid.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that a monoglyceride of an unsaturated fatty acid containing 18 carbon atoms or a vegetable or animal oil containing the same is used as monoglyceride.

4. Method according to claim 3, characterized in that the monoglyceride used is selected from the group consisting of monoolein and monolinolein or a vegetable or animal oil containing the same.

5 . Method according to any of the preceding claims, characterized in that a triglyceride of an unsaturated fatty acid containing 18 carbon atoms or a vegetable or animal oil containing the same is used as triglyceride.

6. Method according to claim 5, characterized in that soybean oil is used as triglyceride.

7. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the weight ratio used between monoglyceride and triglyceride is in the range from 2:1 to 2.5:1, especially around 7:3.

8. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the biologically active material to be released is selected from the group consisting of pharmaceutical compounds, such as antibiotics, proteins, steroids, vitamins and nucleic acids; compounds for agricultural purposes, such as pesticides, fertilizers and trace elements and pheromones.

9. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the relevant biologically active material is present in an amount of 0.1-10% by weight of a composition that is ready for use.

10. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the preparation has a water content of 4-12, preferably 5-10 percent by weight.

11. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the preparation which is prepared contains sodium chloride as an agent which modifies the release rate.

12. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that a preparation containing a pharmaceutically acceptable carrier is prepared which is useful for oral, rectal or transdermal administration or for inhalation.