NO175371B

NO175371B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater

Info

Publication number: NO175371B
Application number: NO882732A
Authority: NO
Inventors: Keiji Hemmi; Masahiro Neya; Hiroshi Marusawa; Keisuke Imai; Natsuko Kayakiri; Masashi Hashimoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-06-22
Filing date: 1988-06-21
Publication date: 1994-06-27
Also published as: NO882732D0; US5142048A; ATE113585T1; DK340088A; KR890000434A; NO882732L; US4921855A; NO175371C; IL86782A; PT87754A; FI96202C; DK340088D0; EP0300189A2; AU1819088A; PH27181A; FI882875A0; EP0300189B1; JPS6419071A; IL86782A0; CN1026892C

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente aminosyrederivater og farma-søytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen angår særlig en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente aminosyrederivater og farmasøytisk akseptable salter derav som har inhiberende virkning mot renin, og som er nyttige som hypotensorer og terapeutiske midler mot hjertesvikt, særlig for oral administrering. Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene kan anvendes for behandling av hypertensjon og hjertesvikt hos mennesker eller dyr.

Noen renininhibitorer som har en struktur svarende til amino-syrederivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er kjente og er beskrevet i EP 172.346 og 229.667.

De omhandlede aminosyrederivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er hittil ukjente og kan vises ved følgende generelle formel

[I]

hvor

R<1> er lavere alkyl, som eventuelt er substituert med en substituent valgt blant hydroksy, lavere alkoksy, fenyl, lavere alkyltio, en gruppe med formelen:

[hvor

R<9> og R<10> er hydrogen, fenyl, cyklo (lavere) alkyl,

tiazolyl, pyridyl, morfolino eller lavere alkyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy, fenyl, pyridyl og morfolino,

eller

R<9> og R<10> sammen med nitrogenatomet danner morfolino, tiomorfolino, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl eller piperazin-l-yl

substituert med lavere alkyl, og

R<11> er fenyl, cyklo (lavere) alkyl, lavere alkyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra lavere alkoksy og mono- eller di(lavere)alkylamino, eller lavere alkoksy eventuelt substituert med en substituent

valgt fra lavere alkanoyl og fenyl]

og en gruppe med formelen

[hvor R<5> er hydrogen eller en gruppe med formelen (hvor R9, R10 og R1<1> hver er som angitt ovenfor), og R<6> er hydrogen eller lavere alkyl]; fenyl; eller amino, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt blant lavere alkyl og en gruppe med formelen (hvor R9, R10 og R1<1> hver er som angitt ovenfor) ; og R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; eller R<1> og R<2> sammen med nitrogenatomet danner morfolino, tiomorfolino, dens l-oksyd eller 1,1-dioksyd, pyrrolidin-l-yl, pyrazolidin-l-yl, piperidino, piperazin-l-yl, tiazolidin-3-yl, dens l-oksyd eller 1,1-dioksyd, okszaolidin-3-yl, perhydropyridazin-1-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, heksametylen-imino eller 1,4-diazabicyklo[4,3,0]nonan-4-yl, som hver kan være substituert med en eller flere substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, morfolinokarbonyl(lavere)alkyl, okso, benzoyl-glycyl, t-butoksykarbonylglycyl, t-butoksy-karbonylleucyl, acetylleucyl, t-butoksykarbonyl-histidyl og en gruppe med fomelen:

[hvor R9, R10 og R1<1> hver er som definert ovenfor]

R<3> er hydrogen eller lavere alkyl; og

R<4> er lavere alkyl,

eller et salt derav.

Den omhandlede forbindelse [I] eller et salt derav kan fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjemaer.

i hvilke formler

R<8> er hydrogen eller en N-beskyttelsesgruppe, og

R<1>, R<2>, R<3>, R* og R<6> hver har den ovenfor angitte betydning.

I beskrivelsen er nærmere forklart hensiktsmessige eksempler på de forskjellige definisjoner som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.

Uttrykket "lavere" skal betegne en gruppe substituert med 1-7 karbonatomer, medmindre annet er angitt.

"Lavere alkyl" kan hensiktsmessig være rettkjedet eller forgrenet alkyl så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, metylheksyl, heptyl og lignende.

"Cyklo(lavere)alkyl" er hensiktsmessig cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller lignende.

"Lavere alkoksy" og en "lavere alkoksy"-del i uttrykket "lavere alkoksykarbonyl" kan hensiktsmessig være rettkjedet eller forgrenet så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende, idet C^-alkoksy foretrekkes.

"Mono- eller di(lavere)alkylamino" kan hensiktsmessig være metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butyl-amino, isobutylamino, dimetylamino, metyletylamino, metyliso-propylamino, dietylamino eller lignende.

"Lavere alkanoyl" kan hensiktsmessig være formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 4-metylvaleryl eller lignende.

"Lavere alkyltio" kan hensiktsmessig være rettkjedet eller forgrenet så som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende, idet C^-alkyltio foretrekkes.

"Hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksybutyl og lignende.

"Lavere alkoksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være metoksy-metyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, metoksypropyl og lignende.

En "N-beskyttelsesgruppe" kan hensiktsmessig være substituert eller usubstituert lavere alkanoyl [f.eks. formyl, acetyl, propionyl, trifluoracetyl, etc], ftaloyl, lavere alkoksykarbonyl [f.eks. tert-butoksykarbonyl, tert-amyloksykarbonyl, etc], substituert eller usubstituert aralkyloksykarbonyl [f.eks. benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, etc], substituert eller usubstituert arensulfonyl [f.eks. benzen-sulfonyl, tosyl, etc], nitrofenylsulfenyl, aralkyl [f.eks. trityl, benzyl, etc] eller lignende.

Hensiktsmessige farmasøytisk akseptable salter av de omhandlede forbindelser [I] er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter et organisk syreaddisjonssalt [f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metan-sulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc], et uorganisk syreaddisjonssalt [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. asparaginsyre-salt, glutaminsyresalt, etc] eller lignende.

Fremgangsmåtene for fremstilling av de omhandlede forbindelser [I] er forklart nærmere i det følgende.

Trinn 1

Forbindelsen [IV] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [II] eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse [III] eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen [IV] kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Et egnet reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen [II] kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfos-forsyre, dibenzyl f osforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], alifatisk karboksylsyre [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, iso-smørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmør-syre, trikloreddiksyre, etc] eller aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzoesyre, etc.]; et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetyl-pyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl-[ (CH3) 2N=CH-] -ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklor-fenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyl-tioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksy-metyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc], eller en ester med en N-hydroksy-forbindelse [f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges avhengig av arten av forbindelsen [II] som skal anvendes.

Egnede salter av forbindelsen [II] og et reaktivt derivat derav kan være et basesalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc], et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et salt med en organisk base [f.eks. trimetylaminsalt, trietyl-aminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc] eller lignende, og et syreaddisjonssalt som eksemplifisert for forbindelsen [I].

Et egnet reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen [III] kan f.eks. være et iminoderivat av Schiff-basetypen eller dens tautomere isomer av enamintypen som er dannet ved omsetning av forbindelsen [III] med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen [III] med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen [III] med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.

Egnede salter av forbindelsen [III] og et reaktivt derivat derav kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etyl-enklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.

Når forbindelsen [II] i denne reaksjon anvendes i fri syreform eller en saltform derav, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbo-diimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl) - karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropy-lkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N'-karbonylbis-(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt, etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; difenylfosforylazid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkyl-halogenformiat [f.eks. etylklorformiat, isopropylklorformiat, etc.]; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksa-zoliumhydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyl-oksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens som fremstilles ved omsetning av N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklormetylklorformiat, fosforoksyklorid, oksalylklorid, etc; eller lignende.

Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.

Trinn 2

Forbindelsen [V] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [IV] eller et salt derav en reaksjon til eliminering av N-beskyttelsesgruppen.

Egnede salter av forbindelsen [V] kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Denne omsetning utføres i overensstemmelse med en konvensjonell fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, herunder Lewis-syre.

En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], hydroksydet eller karbonatet eller hydrogenkarbonatet derav, hydrazin, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabi-cyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller lignende.

En egnet syre kan f.eks. være en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc], en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenfluorid, etc] og en syreaddisjonssaltforbindelse [f.eks. pyridinhydroklorid, etc.].

Elimineringen under anvendelse av Lewis-syre så som tri-halogeneddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende utføres fortrinnsvis i nærvær av kation-innfangende midler [f.eks. anisol, fenol, etc.].

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsnings-middel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling til oppvarmning.

Den reduksjonsfremgangsmåte som kan anvendes til eliminerings-reaksjonen, kan f.eks. være kjemisk reduksjon og katalytisk reduksj on.

Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes ved kjemisk reduksjon, er en kombinasjon av et metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller en metallforbindelse [f.eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluen-sulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, etc].

Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduksjon er konvensjonelle katalysatorer så som platinakatalysatorer [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc], palladium-katalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc.]» nikkel-katalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc], koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] og lignende.

Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Hvis ovennevnte syrer som skal anvendes ved kjemisk reduksjon, er flytende, kan de videre også anvendes som oppløsningsmiddel. Et egnet oppløs-ningsmiddel som skal anvendes ved katalytisk reduksjon, kan ytterligere være ovennevnte oppløsningsmidler samt andre konvensjonelle oppløsningsmidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc eller en blanding derav.

Reaksjonstemperaturen ved denne reduksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling til oppvarmning.

Trinn 3

Den omhandlede forbindelse [I] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [V] eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse [VI] eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, hvorefter N-beskyttelsesgruppen om nødvendig elimineres.

Egnede salter av forbindelsen [VI] kan være basesalter som eksemplifisert for forbindelsen [II].

Denne reaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som trinn 1, og det henvises derfor til de under trinn 1 beskrevne reaksjonsmåter og reaksjonsbetingelser [f.eks. reaktive derivater, kondenseringsmidler, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc.].

Hvis imidazolylgruppen på forbindelsen [V] er beskyttet, kan den omhandlede forbindelse [I] fremstilles ved ytterligere eliminering av N-beskyttelsesgruppen på reaksjonsproduktet av forbindelsen [V] med forbindelsen [VI].

Denne elimineringsreaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som trinn 2 i denne fremgangsmåtevariant, og det henvises derfor til de under trinn 2 beskrevne reaksjonsmåter og reaksjonsbetingelser [f.eks. baser, syrer, reduksjonsmidler, katalysatorer, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc.] .

Noen av utgangsforbindelsene [VI] er hittil ukjente, og disse kan fremstilles ved fremgangsmåter som illustrert i følgende reaksjonsskjemaer.

i hvilke formler

R<12> er beskyttet karboksy, A er lavere alkylen, og R1, R2,

R<9> og R<10> hver har den ovenfor angitte betydning.

Noen av forbindelsene [VII] er hittil ukjente, og disse kan fremstilles ved fremgangsmåter som illustrert i følgende reaksj onsskj emaer.

i hvilke formler

R<5>a er acyl,

R<7> er en N-beskyttelsesgruppe

R<13> er lavere alkyl, og

R<2>, R5, R6, R9, R1<0> og A hver har den ovenfor angitte betydning.

"Lavere alkylen" kan hensiktsmessig være rettkjedet eller forgrenet så som metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, propylen, metylmetylen, etyl-metylen, propylmetylen og lignende, fortrinnsvis C^-alkylen, særlig metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen og metylmetylen.

"Beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig være en karboksy-gruppe, som er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe så som lavere alkoksykarbonyl [f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, neopentyloksy-karbonyl, heksyloksykarbonyl, etc], eventuelt substituert ar(lavere)alkoksykarbonyl, f.eks. mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkoksykarbonyl, som kan være substituert med nitro [f.eks. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, trityloksykarbonyl, etc] eller lignende.

Ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsene er forklart i detaljer i det følgende.

Fremqangsmåtevariant A

Forbindelsen [IX] kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [VII] eller et salt derav med en forbindelse [VIII] for å danne en karbamoyloksygruppe.

Egnede salter av forbindelsen [VII] kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Denne omsetning utføres i nærvær av et reagens som innfører en karbonylgruppe så som fosgen, en halogenformiatforbindelse [f.eks. etylklorformiat, triklormetylklorformiat, etc], N,N'-karbonyldiimidazol, metallkarbonylforbindelser [f.eks. kobolt-karbonyl, mangankarbonyl, etc], en kombinasjon av karbon-monoksyd og katalysatorer så som palladiumklorid, etc eller lignende.

Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på omsetningen.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling til oppvarmning.

Fremqanqsmåtevariant B

Forbindelsen [IXa] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [X] eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse [XI] eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen [X] og et reaktivt derivat derav kan være de basesalter som er eksemplifisert for forbindelsen

[II].-

Egnede salter av forbindelsene [XI] og et reaktivt derivat derav kan være de samme som de som er .eksemplifisert for forbindelsen [I].

Denne reaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som trinn 1 i fremgangsmåtevariant 1, og det henvises derfor til de under trinn 1 i fremgangsmåtevariant 1 beskrevne reaksjonsmåter og reaksjonsbetingelser [f.eks. reaktive derivater, kondenseringsmidler, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur,

etc.].

Fremqanqsmåtevariant C

Forbindelsen [VI] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [IX] en reaksjon til eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen.

Denne reaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som trinn 2 i fremgangsmåtevariant 1, og det henvises derfor til de under trinn 2 i fremgangsmåtevariant 1 beskrevne reaksjonsmåter og reaksjonsbetingelser [f.eks. baser, syrer, reduksjonsmidler, katalysatorer, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc.].

Fremqanqsmåtevariant D

Forbindelsen [XIII] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [XII] eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse [XI] eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen [XII] og et reaktivt derivat derav kan være de basesalter som er eksemplifisert for forbindelsen [II].

Denne reaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som trinn 1 i f remgangsmåtevariant 1, og det henvises derfor til de under trinn 1 i fremgangsmåtevariant 1 beskrevne reaksjonsmåter og reaksjonsbetingelser [f.eks. reaktive derivater, kondenseringsmidler, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc.].

Fremqanqsmåtevariant E

Forbindelsen [Vila] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [XIII] en reaksjon til eliminering

av N-beskyttelsesgruppen.

Egnede salter av forbindelsen [Vila] kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Fremqanqsmåtevariant F

Forbindelsen [XVI] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [XIV] eller et reaktivt derivat derav ved amino- . gruppen eller et salt derav med en forbindelse [XV] eller et reaktivt derivat derav eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen [XIV] og et reaktivt derivat derav kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

Egnede salter av forbindelsen [XV] og et reaktivt derivat derav kan være de basesalter som er eksemplifisert for forbindelsen [II].

Denne reaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som trinn 1 i fremgangsmåtevariant 1, og det henvises derfor til de under trinn 1 i fremgangsmåtevariant 1 beskrevne reaksjonsmåter og reaksjonsbetingelser [f.eks. reaktive derivater, kondenseringsmidler, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc.].

Fremqanqsmåtevariant G

Forbindelsen [XVIb] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [XVIa] eller et salt derav en lavere alkyleringsreaksj on.

Egnede lavere alkyleringsmidler som skal anvendes i denne reaksjon, kan være lavere alkylhalogenider [f.eks. metyljodid, etyljodid, propyljodid, butyljodid, butylklorid, pentylklorid, etc] eller lignende.

Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av en base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], et hydrid eller hydroksyd derav, et alkalimetallalkoksyd [f.eks. natrium-metoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, etc] eller lignende.

Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat, metylenklorid, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietyleter eller et hvilket som helst annet organisk oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Når ovennevnte lavere alkyleringsmiddel er flytende, kan det også anvendes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under kraftig eller svak oppvarmning.

Fremqanqsmåtevariant H

Forbindelsen [Vllb] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [XVI] en reaksjon til eliminering av N-beskyttelsesgruppen.

Egnede salter av forbindelsen [Vllb] kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen [I].

De ved ovennevnte fremgangsmåter erholdte forbindelser kan isoleres og renses ved en konvensjonell fremgangsmåte så som pulverisering, omkrystallisasjon, kolonnekromatografi, gjen-utfeining eller lignende.

Det skal bemerkes at forbindelsen [I] og de øvrige forbindelser f.eks. kan omfatte én eller flere stereoisomerer på grunn av asymmetriske karbonatomer, og alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.

De omhandlede forbindelser [I] og farmasøytisk akseptable salter derav har kraftige inhiberende virkninger mot renin og er nyttige som hypotensorer og terapeutiske midler mot hjertesvikt, særlig for oral administrering.

For terapeutiske formål kan forbindelsene [I] og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes i form av et farmasøytisk preparat inne-holdende én av de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer så som et organisk eller uorganisk, fast eller flytende hjelpestoff som er egnet til oral, parenteral eller ekstern administrering. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, dragéer, granuler, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner eller lignende. Om ønsket kan det i disse preparater være innblandet hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktemidler eller emul-gatorer, buffere og andre almindelig anvendte tilsetnings-

stoffer.

Selv om dose av forbindelsene [I] varierer avhengig av pasientens alder og tilstand, kan en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av forbindelsen [I] være virksom til behandling av hypertensjon og hjertesvikt. Generelt kan det administreres mengder på mellom 0,1 mg/legemsvekt og ca. 1000 mg/legemsvekt pr. dag.

For å illustrere anvendeligheten av den omhandlede forbindelse [I] er det i det følgende beskrevet farmakologiske testdata for noen representative forbindelser for forbindelsen [I].

Testforbindelser

(1) 2(S)-[Na<->(2(S)-Morfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionyl)-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (2) 2(S)-[Na<->(2(S)-Morfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionyl)-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (3) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Metoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy ) -3-fenylpropionyl}-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (4) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(R)-Metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (5) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbonyletyl)-N-mety1-aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (6) 2 (S)-[Na-[2(S)-{N-(2-Dimetylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (7) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(Dimetylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (8) 2(S)-[Na<->[(2(S)-{N-(4-Pikolylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (9) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(R)-Dimetylaminokarbonylpyrrolidin-1-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (10) 2(S)-[Na<->{2(S)-(6(S)-2-Okso-l,4-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-4-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (11) 2(S)-[Na<->{2(S)-(4-Metyl-3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (12) 2(S)-[Na<->{2(S)-(3-0ksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (13) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Isobutoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (14) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Metyl-N-fenetyloksykarbonylmetylamino-karbonyloksy) -3-f enylpropionyl} -Na-metyl-L-histidyl ] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (15) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Metyl-N-(2-oksopropoksykarbonylmetyl)-aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (16) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(Etoksykarbonylmetylaminokarbonyl)-etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (17) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(2-Picolylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-I^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (18) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Tiomorfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (19) 2 (S) -[Na-[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (20) 2(S)-[N<0>(-{2(S)-(N </->Isobutoksykarbonyl-N,N'-dimetylhydrazino-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metyl-heptan (21) 2(S)-[Na-[2(S)-{N/-(Isopropylkarbamoyl)-N,N'-dimetyl-hydrazinokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl]-l^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (22) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Isopropylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (23) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbony1)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (24) 2 (S) -[N0(-[2 (S) -[N-Metyl-N-{2- (N-isobutyryl-N-metylamino) - etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-l^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (25) 2 (S) -[N0(-[2 (S) -[N-Metyl-N-{2 - (N-isovaleryl-N-metylamino) - etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (26) 2 (S) -[^-[2 (S) -[N-(2-(N-Metyl-N-fenylkarbamoyl) etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (27) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-[2-(N-Mety1-N-isobutylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (28) 2(S)-[Na<->{2(S)-(3-Oksopiperidinokarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl }-Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) - hydroksy-6-metylheptan (29) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{4-(N-Mety1-N-isopropylkarbamoyl)buty1}-N-inetyl aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (30) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(4-Isopropylkarbamoylbuty1)-N-mety1-aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-l^-metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (31) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Mety1-N-[3-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}propyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (32) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Mety1-N-(3-morfolinokarbonylpropyl)-aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (33) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-{3-(N-isopropyl-N-metylkarbamoyl)-propyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-l^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (34) 2(S)-[N0t-[2(S)-[ N-Mety1-N- [ 4 - {N- (mor f ol inokarbonyl) -N-metylamino Jbutyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (35) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(4-Morfolinokarbonylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (36) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N'-(Morfolinokarbonyl)-N,N'-dimety1-hydrazinokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-L-histidyl]aminb-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (37) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyl)etyl}-N-metylamino-karbonyl]etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (38) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(l,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-karbony1)-etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (39) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Isopropylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (40) 2(S)-[N0!-[2(S)-{N-( 2 -Isopropylsul f ony letyl) -N-mety 1-aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan

Test 1

Testmetode

Humant plasma ble oppsamlet fra frivillige forsøkspersoner

(menn) som i forveien ikke var behandlet med legemidler, og plasmaet ble anvendt som en pulje. Dinatriumsaltet av etylen-diamintetraeddiksyre (EDTA) ble anvendt som antikoagulant. Plasma-reninaktivitet ble målt som mengden av angiotensin I-(Ang I)-dannelse efter inkubasjon (37°C) av det endogene renin og angiotensinogen i plasma ved pH 6,0. Inkubasjonsblandingen inneholdt 250 pl plasma, 5 jil (fenylmetyl) sul f ony 1 fluorid, 30

pl buffer (natrium, kaliumfosfat, pH 6,0), og 15 pl av en passende konsentrasjon av testforbindelse i en bærer bestående av 50% etylalkohol-vann. Det Ang I som var dannet efter 90 minutters inkubasjon, ble målt ved radioimmunoassay (RIA) som ble utført med et kommersielt tilgjengelig kit, RENCTK 100 (forhandles av Commissariat å 1'Energie Atomique). Prøver ble inkubert in duplo, og hvert rør ble målt in duplo i RIA. Prosentvis inhibering av plasma-reninaktivitet ble beregnet ved sammen-

ligning av den mengde Ang I som ble fremstilt med og uten testforbindelse. Den konsentrasjon av testforbindelse som inhiberte plasma-reninaktivitet med 50% (IC50). ble bestemt ved Probit-fremgangsmåten.

Test 2

Testmetode

Hann- eller hunn-cynomolgusaper (Macaca fascicularis) med en vekt på ca. 2,5-3,5 kg ble anvendt. Det ble opnådd natriumoppbruk ved administrering av furosemid 15 mg/kg subkutant én dag før og derefter 10 mg/kg intravenøst 30 minutter før administrering av testforbindelsen.

Testforbindelser ble oppløst i fortynnet ekvimolar saltsyre (pH 5-6) og oralt administrert til bevisste og opptrente aper, som var anbragt i fastspenningsstoler med en pneumatisk mansjett anbragt rundt armen for oscillometrisk måling av arterie-middelblodtrykket (MAP) (Model BP-203 NPJ, forhandles av Nippon Colin).

MAP ble målt 0 (predoseringsgrunnlinje), 0,5, 1, 2, 3, 4 og 6 timer efter administrering av testforbindelsen. Den maksimale hypotensive virkning ble beregnet som det maksimale prosentvise fall i MAP i forhold til verdien før behandling.

0, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter dosering ble det fra antecu-bital-venen på apen tatt blodprøver i rør overtrukket med dinatriumsalt av EDTA, hvilke prøver ble sentrifugert i 10 minutter (3000 omdr./minutt, 4°C), og det ble opnådd plasma for bestemmelse av plasma-reninaktivitet (PRA). PRA ble målt som mengden av Ang I-dannelse ved samme prinsipp som beskrevet under test 1. 100 pl prøveplasma ble blandet med 100 pl av en oppløsning av angiotensinase-inhibitorer (3 mM 8-hydroksy-kinolinsulfat og 5 mM 2,3-dimerkaptopropanol, SB-REN-1, SORIN BIOMEDICA, Italien). Halvdelen (100 pl) av blandingen ble inkubert ved 37°C i én time, og det dannede Ang I ble bestemt med et kommersielt tilgjengelig RIA-kit (DINABOTT). Den resterende halvdel (100 pl) av reaksjonsblandingen ble holdt ved 4°C i én time til måling og korreksjon for det Ang I som i forveien fantes i plasmaet. Den prosentvise inhibering av PRA ble beregnet ved hjelp av følgende formel:

A37 : den mengde angiotensin I som ble dannet ved inkubasjon ved 37°C av plasma oppsamlet før dosering med testforbindelsen

A4 : den mengde angiotensin I som ble dannet ved oppbevaring ved 4<*>C av plasma oppsamlet før dosering med testforbindelsen

D37 : den mengde angiotensin I som ble dannet ved inkubasjon ved 37<*>C av plasma oppsamlet efter dosering med testforbindelsen

D4 : den mengde angiotensin I som ble dannet ved oppbevaring ved 4"C av plasma oppsamlet efter dosering med testforbindelsen.

Testresultater

Følgende fremstillinger og eksempler er angitt for å belyse foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av de omhandlede forbindelser [I], og fremstillingen av disse forbindelser er ikke begrenset til følgende fremstillinger og eksempler.

I følgende fremstillinger og eksempler ble som TLC-plate anvendt Kieselgel 60F 254 (varemerke; forhandles av Merck & Co.)

(tykkelse: 0,25 mm).

FREMSTILLING 1

Til en blanding av N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p<->alanin (1,02 g) og morfolin (0,48 g) i tørt metylenklorid ble satt N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (1,05 g), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 1% vandig citronsyre-oppløsning, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og mettet natriumkloridoppløsning. Derefter ble oppløsningen tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-e-alanyl)morfolin (1,36 g).

Rf : 0,57 (metanol/kloroform, 10 vol/vol %)

FREMSTILLING 2

En oppløsning av 4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p<->alanyl)-morfolin (1,37 g) i trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved 0°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 4-(N-metyl-p<->alanyl)morfolin-trifluoreddiksyresalt (1,44 g).

Rf : 0,17 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 3

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 1. (1) 4-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)tiomorfolin (798 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-e-alanin (610 mg) og tiomorfolin (372 mg).

Rf : 0,79 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(2) 2-[(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-3-alanyl)amino]tiazol (639 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p-alanin (610 mg) og 2-aminotiazol (361 mg).

Rf : 0,63 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(3) 2-[(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)aminometyl]pyridin (902 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p<->alanin (610 mg) og 2-picolylamin (389 mg).

Rf : 0,55 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(4) 4-[2-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)aminoetyl]-morfolin (931 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-e-alanin (610 mg) og 4-(2-aminoetyl)morfolin (469 mg).

Rf : 0,53 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(5) 2-[2-{N-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)-N-metylamino}etyl]pyridin (1,08 g) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (711 mg) og 2-(2-metylaminoetyl)-pyridin (572 mg).

Rf : 0,61 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(6) l-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)-4-metylpiperazin (460 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (711 mg) og 4-metylpiperazin (421 mg).

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(7) 2-[N-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-e-alanyl)-N-metylamino]-pyridin (324,3 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (508 mg) og 2-(metylamino)pyridin (325 mg).

Rf : 0,63 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(8) 3-[(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)aminometyl]pyridin (1,03 g) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (711 mg) og 3-picolylamin (454 mg).

Rf : 0,43 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(9) l-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (645 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (813 mg) og 1,2,3,6-tetrahydropyridin (399 mg).

Rf : 0,68 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(10) N-Isopropyl-N^t-butoksykarbonyl-N^-metyl-P-alaninamid (893 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (813 mg) og isopropylamin (284 mg).

Rf : 0,62 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(11) (N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanyl)glycinetylester (830 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p<->alanin (600 mg) og glycinetylester-hydroklorid (495 mg) .

Rf : 0,50 (etylacetat)

(12) N,N-Dimetyl-Na<->t-butoksykarbonyl-Na<->metyl-p<->alaninamid (1,15 g) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin (1,02 g) og dimetylaminhydroklorid (0,45 g).

Rf : 0,50 (metanol/kloroform, 10%, vol/vol)

(13) 4-(N-t-Butoksykarbonylsarcosyl)morfolin (386 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonylsarcosin (284 mg) og morfolin (144 mg)

Rf : 0,66 (metanol/kloroform, 10%, vol/vol)

(14) 4-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-D-alanyl)morfolin (738,4 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-D-alanin (610 mg) og morfolin (290 mg).

Rf : 0,41 (etylacetat:n-heksan, 3:1, vol/vol)

(15) 2-[N-(N-t-Butoksykarbonylsarcosyl)-N-metylamino]etylbenzen (897,4 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonylsarcosin (568 mg) og N-metyl-N-fenetylamin (446 mg).

Rf : 0,47 (etylacetat:n-heksan, 3:1, vol/vol)

(16) N,N-Dimetyl-Na<->t-butoksykarbonylsarcosinamid (1,08 g) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonylsarcosin (0,95 g) og dimetylaminhydroklorid (0,45 g).

Rf : 0,41 (metanol/kloroform, 10%, vol/vol)

(17) N-n-Butyl-Na<->t-butoksykarbonylsarcosinamid (581 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonylsarcosin (473 mg) og n-butylamin (201 mg). Rf : 0,50 (etylacetat:benzen:eddiksyre, 20:20:1, vol/vol) (18) 4-[(N-t-Butoksykarbonylsarcosyl)aminometyl]pyridin (595,3 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonylsarcosin (473 mg) og 4-picolylamin (297 mg), smp. 115-116°C.

Rf : 0,50 (metanol:kloroform, 1:6, vol/vol)

(19) N,N-Dimetyl-Na<->t-butoksykarbonyl-D-prolinamid (559,1 mg) ble oppnådd fra N-t-butoksykarbonyl-D-prolin (455 mg) og dimetylaminhydroklorid (180 mg).

Rf : 0,27 (etylacetat:benzen:eddiksyre, 20:20:1, vol/vol)

t-Butoksykarbonylgrupper i de forbindelser som ble fremstilt ifølge denne fremstilling, ble eliminert på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2, og således erholdte trifluoreddik-syresaltforbindelser ble anvendt som utgangsforbindelser i fremstilling 33.

FREMSTILLING 4

(1) Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonylsarcosinal (1,50 g) og glycinmetylester-hydroklorid (1,63 g) i metanol (60 ml) ble det satt en oppløsning av natriumcyanoborhydrid (544 mg) i metanol (10 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt natten over ved samme temperatur. Efter avdampning av opp-løsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml), og oppløsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform som elueringsmiddel), hvilket ga N-[2-(N-t~butoksykarbonyl-N-metylamino)etyl]glycinmetylester (1,04 g) som en olje.

Rf : 0,69 (kloroformrmetanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(2) En oppløsning av N-[2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-etyl]glycinmetylester (1,06 g) i trifluoreddiksyre (15 ml) ble omrørt ved 0"C i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet oppløst i 6N ammoniakk i metanol (20 ml). Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og konsentrert i vakuum, hvilket ga l-metyl-2-piperazinon (490 mg) som en olje.

Rf : 0,28 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 5

(1) N-(N-t-Butoksykarbonyl-2(S)-pyrroiidinyImetyl)glycinmetylester (808 mg) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4-(l) fra N-t-butoksykarbonylprolinal (1,99 g) og glycinmetylester-hydroklorid (1,88 g).

Rf : 0,31 (etylacetat)

(2) 6(S)-2-0kso-l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan (410 mg) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4-(2) fra N-(N-t-butoksykarbonyl-2(S)-pyrrolidinylmetyl)-glycinmetylester (800 mg).

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 6

Til en oppløsning av N,N'-dimetylhydrazin-dihydroklorid (940 mg) og trietylamin (2,15 g) i metylenklorid (30 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt isobutylklorformiat (970 mg). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml), og oppløsningen ble vasket med IM natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga N-isobutoksykarbonyl-N,N</->dimetylhydrazin (922 mg) som en olje.

Rf : 0,78 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 7

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 6. (1) N-(Morfolinokarbony1)-N,N'-dimetylhydrazin (1,70 g) ble oppnådd fra N,N'-dimetylhydrazin-dihydroklorid (1,33 g) og morfolinokarbonylklorid (1,50 g) .

Rf : 0,52 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(2) N-Benzyloksykarbonyl-N,N'-dimetylhydrazin (4,78 g) ble oppnådd fra N,N'-dimetylhydrazin-dihydroklorid (4,00 g) og benzyloksykarbonylklorid (4,8 ml).

Rf : 0,56 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(3) l-Benzyloksykarbonylpyrazolidin (8,26 g) ble oppnådd fra pyrazolidin-dihydroklorid (5,81 g) og benzyloksykarbonylklorid (6,624 g).

Rf : 0,61 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(4) 1-Benzyloksykarbonylperhydropyridazin (9,20 g) fra perhydropyridazin-dihydroklorid (6,68 g) og benzyloksykarbonylklorid (7,123 g).

Rf : 0,29 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 8

Til en oppløsning av N,N'-dimetylhydrazin-dihydroklorid (1,33 g) og trietylamin (2,02 g) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) , hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt isopropylisocyanat (851 mg). Blandingen ble omrørt ved 0<*>C i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml). Oppløsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og derefter med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga N-(isopropyl-karbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazin (771 mg) som en olje.

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 9

N-(Benzylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazin (1,07 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 8 fra N,N'-dimetyl-hydrazin-dihydroklorid (1,33 g) og benzylisocyanat (1,33 g) .

Rf : 0,47 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 10

Til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-N,N'-dimetylhydrazin (1,2 g) i tørt tetrahydrafuran (20 ml) ble satt metylisocyanat (352 mg) ved 0"C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 6 timer.

Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i metanol (20 ml) og vann (2 ml). Oppløsningen ble hydrogenert over 10% palladiumkull (100 mg) i 1 time under hydrogentrykk på 3 atm. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga N-(metylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazin (592 mg) som en olje.

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 11

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10. (1) 1-Isopropylkarbamoylpyrazolidin (845 mg) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (1,237 g) og isopropylisocyanat (510,6 mg).

Rf : 0,52 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(2) 1-Metylkarbamoylpyrazolidin (774 mg) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (1,237 g) og metylisocyanat (354 pl).

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

FREMSTILLING 12

Til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-N,N'-dimetylhydrazin (1,6 g) i toluen (30 ml) ble satt triklormetylklorformiat (0,553 ml). Efter at oppløsningen var blitt tilbakeløpskjølt i 30 minutter, ble dimetylamin (672 mg) og trietylamin (2,0 g) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i metanol (20 ml) og vann (20 ml). Oppløsningen ble hydrogenert over 10% palladiumkull (100 mg) i 1 time under hydrogentrykk på 3 atm. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga N-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazin (820 mg) som en olje.

Rf : 0,47 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 13

Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonylsarcosinal (3,46 g) i tørt tetrahydrofuran (100 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til -78°C, ble dråpevis satt en oppløsning av isopentylmagnesiumbromid fremstilt fra isopentylbromid (30,8 g) og magnesium (4,86 g) i tørt tetrahydrofuran (200 ml). Efter at tilsetningen var ferdig, fikk reaksjonsblandingen varme op til omgivelsestemperatur og ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Efter tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid (200 ml) ble den resulterende blanding ekstrahert med dietyleter (300 ml x 2). Den samlede ekstrakt ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (20% etylacetat i n-heksan som elueringsmiddel), hvilket ga 1-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-hydroksy-5-metylheksan (3,96 g).

Rf : 0,53 (heksan:etylacetat 2:1, vol/vol)

FREMSTILLING 14

Til en oppløsning av 1-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-hydroksy-5-metylheksan (2,45 g) og trietylamin (3,03 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) ble satt svoveltrioksyd/pyridin-kompleks (4,77 g) under avkjøling i isbad. Efter omrøring av blandingen ved omgivelsestemperatur natten over ble reaksjonsblandingen hellet i isvann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (100 ml x 2). Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (20% etylacetat i n-heksan som elueringsmiddel), hvilket ga l-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-okso-5-metylheksan (2,15 g).

Rf : 0,73 (heksan:etylacetat, 5:2, vol/vol)

FREMSTILLING 15

Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonyl-N,N</->dimetyletylendiamin (1,0 g) og trietylamin (537 mg) i metylenklorid (20 ml),

hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt morfolinokarbonylklorid (794 mg). Blandingen ble omrørt ved 0oC i 1

time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml), og oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat.

Avdampning av oppløsningsmidlet ga N-t-butoksykarbonyl-N'-(morfolinokarbonyl)-N,N'-dimetyletylendiamin (1,11 g) som en olje.

Rf : 0,62 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 16

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 15. (1) N-t-Butoksykarbonyl-N'-isobutyryl-N ,N'-dimetyletylendiamin (1,42 g) fra N-t-butoksykarbonyl-N,N</->dimetyletylendiamin (1,2 g) og isobutyrylklorid (668 ml).

Rf : 0,31 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(2) N-t-Butoksykarbonyl-N</->isovaleryl-N,N</->dimetyletylendiamin (1,17 g) fra N-t-butoksykarbonyl-N,N'-dimetyletylendiamin (850 mg) og isovalerylklorid (0,55 ml).

Rf : 0,75 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(3) l-[N-(t-Butoksykarbonyl)-N-metylamino]-4-[N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino]butan (478 mg) fra 1-[N-(t-butoksykarbonyl)-N-metylamino]-4-metylaminobutan (500 mg) og morfolinokarbonylklorid (363 mg).

Rf : 0,30 (etylacetat)

(4) 1-[N-(t-Butoksykarbonyl)-N-metylamino]-3-[N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino]propan (930 mg) fra 1-[N-(t-butoksykarbonyl)-N-metylamino]-3-metylaminopropan (600 mg), morfolinokarbonylklorid (444 mg) og trietylamin (301 mg).

Rf : 0,34 (etylacetat)

(5) l-[N-(t-Butoksykarbonyl)-N-metylamino]-5-[N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino]pentan (881 mg) fra 1-[N-(t-butoksykarbonyl)-N-metylamino]-5-metylaminopentan (576 mg), morfolinokarbonylklorid (374 mg) og trietylamin (253 mg).

Rf : 0,74 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 17

Til en blanding av 5-(N-t-butoksykarbonylamino)valerianesyre (2,173 g) og morfolin (1,045 g) i vannfritt metylenklorid (22 ml) ble porsjonsvis satt N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (2,30 g) ved 0-5'C. Efter omrøring i 3 timer ved samme temperatur ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (100 ml), vann (100 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 4-[5-(N-t-butoksykarbonylamino)valeryl]morfolin (1,668 g) som en olje.

Rf : 0,37 (etylacetat)

FREMSTILLING 18

Til en oppløsning av 4-[5-(N-t-butoksykarbonylamino)valeryl]-morfolin (1,656 g) i tørt N,N-dimetylformamid (20 ml) ble satt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 347 mg) og metyljodid (2,462 g) ved 0-5°C i nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 6 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen satt til etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Den organiske fase ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (200 ml), vann (200 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vann (200 ml) og saltoppløsning (200 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 4-[5-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)valeryl]morfolin (1,093 g) som en olje.

Rf : 0,38 (etylacetat)

FREMSTILLING 19

Til en blanding av N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-e-alanin (6,097 g) og trietylamin (4,18 ml) i etylacetat (60 ml) ble porsjonsvis satt 2-bromacetofenon (5,972 g) ved 0-5°C. Efter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet avdampet,

og det resulterende residuum ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (200 ml), vann (200 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vann (200 ml) og saltoppløsning (200 ml) efter hverandre og tørret

over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-3-alanin-fenacylester (8,54 g) som en olje.

Rf : 0,53 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 20

(1) N-Isopropyl-5-(N-t-butoksykarbonylamino)valeramid (1,524 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 17 fra 5-(N-t-butoksykarbonylamino)valerianesyre (2,173 g) og isopropylamin (673 mg), smp. 93,5-95°C.

Rf : 0,46 (etylacetat)

(2) N-Isopropyl-N-metyl-5-(N-metyl-N-t-butoksykarbonyl-amino) valeramid (1,399 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18 fra N-isopropyl-5-(N-t-butoksykarbonylamino) -valeramid (1,502 g) og metyljodid (4,951 g).

Rf : 0,19 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 21

(1) Metyl 5-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)valerat (563 mg) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18 fra 5-(N-t-butoksykarbonylamino)valerianesyre (2,716 g) og metyljodid (14,20 g).

Rf : 0,62 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(2) En blanding av metyl 5-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)va-lerat (557 mg) i metanol (6 ml) og IN natriumhydroksyd-oppløsning (3,41 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble hellet i vann (20 ml) og dietyleter (20 ml). Den vandige fase ble fraskilt, gjort sur med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat (20 ml x 3). Ekstrakten ble oppsamlet og vasket med vann (40 ml x 2) og derefter med saltoppløsning (40 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 5-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino) valerianesyre (470 mg) som en olje. Rf : 0,43 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol) (3) N-Isopropyl-5-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)valeramid (384 mg) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 17 fra 5-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-valerianesyre (454 mg) og isopropylamin (132 mg).

Rf : 0,17 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 22

(1) 4-[4-(N-t-Butoksykarbonylamino)butyryl]morfolin (1,73 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 17 fra 4-(N-t-butoksykarbonylamino)smørsyre (2,03 g) og morfolin (0,88 g).

Rf : 0,50 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(2) 4-[4-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metylamino)butyryl]morfolin ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18.

Rf : 0,58 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 23

(1) N-Isopropyl-4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)butyramid (3,13 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 17 fra 4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-smørsyre (3,26 g) og isopropylamin (0,91 g).

Rf : 0,62 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(2) N-Isopropyl-N-metyl-4- (N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino) - butyramid ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18.

Rf : 0,72 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 24

(1) N-t-Butoksykarbonyl-N-metyl-P-alanin-metylester (15,12 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18 fra N-t-butoksykarbonyl-e-alanin (28,38 g) og metyljodid (102,1 g).

Rf : 0,61 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(2) Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p-alanin-metylester (3,911 g) i metanol (20 ml) og vann (20 ml) ble porsjonsvis satt natriumborhydrid (6,81 g) ved 4°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og 0,5N saltsyre (100 ml). Den fraskilte organiske fase ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (100 ml), vann (100 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml) , vann (100 ml) og sal-toppløsning (100 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propanol (2,48 g) som en olje.

Rf : 0,28 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(3) En oppløsning av 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-propanol (2,40 g) og trietylamin (2,07 g) i metylenklorid (25 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med metansulfonyl-klorid (1,883 g). Efter omrøring i 1 time ved 0-4°C ble oppløsningen inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (25 ml) og vann (50 ml). Den fraskilte organiske fase ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (50 ml), vann (50 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), vann

(50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propyl-metansulfonat (3,742 g) som en olje.

Rf : 0,18 (etylacetat)

(4) Til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (336 mg; 60% dispersjon i olje) i vannfritt tetrahydrofuran (12 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino) propyl-metansulfonat (2,139 g) i tetrahydrofuran (10 ml) i løpet av 5 minutter. Efter omrøring i 30

minutter ble blandingen avkjølt til 0°C, og 2-metyl-1-propantiol (758 mg) ble dråpevis tilsatt ved 0-5°C. Blandingen fikk derefter oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 24 timer. Ytterligere 168 mg natriumhydrid og 379 mg 2-metyl-l-propantiol ble tilsatt under samme betingelser som ovenfor. Efter omrøring i ytterligere 16 timer ble oppløsningsmidlet avdampet, og det resulterende residuum ble oppløst i etylacetat (100 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (100 ml), vann (100 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (6:4 vol/vol) , hvilket ga 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propyl-isobutylsulfid (595 mg) som en olje.

Rf : 0,83 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 25

(1) Til en oppløsning av 2-(N-t-butoksykarbonyl)aminoetantiol (3,55 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble satt en oppløsning av 2,2N natriumhydroksyd (10 ml) under avkjøling i isbad. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter, hvorefter en oppløsning av 2-jodpropan

(3,74 g) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt under avkjøling i isbad. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen hellet i isvann (20 ml). Blandingen ble nøytralisert med 10% saltsyre og derefter ekstrahert med etylacetat (40 ml x 2). Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (8:1, vol/vol), hvilket ga 2-(N-t-butoksykarbon-ylamino) etyl isopropyl sul f id (3,88 g).

Rf : 0,46 (heksan:etylacetat, 5:1, vol/vol)

(2) 2-(N-t-Butoksykarbonyl-N-metylamino)etylisopropylsulfid ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18.

Rf : 0,55 (heksan:etylacetat, 5:1, vol/vol)

FREMSTILLING 26

(1) Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-p-alanin (610 mg) i tørt metylenklorid (10 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til (<T>C, ble satt oksalylklorid (439 ml) og 3 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved

samme temperatur i 30 minutter. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i tørt metylenklorid

oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i tørt metylenklorid (10 ml), og 2-merkaptopyridin (350 mg) ble satt til oppløsningen ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml), og oppløsningen ble suksessivt vasket med 0,5% saltsyre, IM natriumhydro-genkarbonatoppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga S-2-pyridyl 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propantioat (490 mg) som et amorft pulver.

Rf : 0,61 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(2) Til en oppløsning av S-2-pyridyl 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propantioat (490 mg) i tørt tetrahydrofuran (20 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble dråpevis satt en oppløsning av isobutylmagnesiumbromid fremstilt fra isobutylbromid (1,13 g) og magnesium (200 mg) i tørt tetrahydrofuran (30 ml), og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i mettet vandig ammoniumklorid (50 ml). Den resulterende oppslemning ble ekstrahert med dietyleter (50 ml x 2), og den samlede ekstrakt ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga 1-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-3-okso-5-metylheksan (400 mg) som en olje.

Rf : 0,64 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

FREMSTILLING 27

(1) En blanding av etylendiamin (308 g) og metylisobutyrat (87,15 g) ble omrørt ved 80°C i 15 timer. Efter fjernelse av overskydende etylendiamin under redusert trykk ble residuet oppløst i etylacetat (100 ml). Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert og destillert, hvilket ga N-isobutyryletylendiamin (84,45 g), kokepunkt 106-108°C/l mm Hg. (2) En oppløsning av di-t-butyldikarbonat (137,5 g) i metylenklorid (1 1) ble dråpevis satt til en oppløsning av N-isobutyryletylendiamin (82,02 g) i metylenklorid (1 1) under avkjøling i isbad. Efter omrøring av blandingen i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra n-heksan-etylacetat (2:1, vol/vol, 1,6 1), hvilket ga N-t-butoksykarbonyl-N</->isobutyryletylendiamin (117,6 g), smp. 116-117°C. (3) N-t-Butoksykarbonyl-N'-isobutyryl-N,N'-dimetyletylendiamin (129 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18 fra N-t-butoksykarbonyl-N'-isobutyletylen-diamin (105 g) , metyljodid (85,2 ml) og 60% natriumhydrid (38,3 g).

Rf : 0,59 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

t-Butoksykarbonylgrupper i de forbindelser som ble fremstilt ifølge fremstilling 13-27, ble eliminert på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2, og således erholdte trifluoreddik-syresaltforbindelser ble anvendt som utgangsforbindelser i fremstilling 33.

FREMSTILLING 28

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 15. (1) l-Acetyl-2-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (647 mg) fra acetylklorid (195,5 pl) og 1-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (550,7 mg).

Rf : 0,68 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(2) l-Benzyloksykarbonyl-2-butyrylperhydropyridazin (782 mg) ble oppnådd fra butyrylklorid (287,3 pl) og 1-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (550,7 mg).

Rf : 0,79 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(3) l-Benzyloksykarbonyl-2-isobutyrylperhydropyridazin (320 mg) fra 1-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (220,3 mg) og isobutyrylklorid (116 pl).

Rf : 0,84 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(4) l-Benzoyl-2-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (350 mg) fra 1-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (220,3 mg) og benzoylklorid (127 pl).

Rf : 0,76 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(5) l-Benzyloksykarbonyl-2-cykloheksylkarbonylperhydro-pyridazin (427 mg) fra 1-benzyloksykarbonylperhydropyridazin (220,3 mg) og cykloheksylkarbonylklorid (148 pl).

Rf : 0,83 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(6) l-Acetyl-2-benzyloksykarbonylpyrazolidin (222 mg) fra acetylklorid (78,2 pl) og 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (206,2 mg).

Rf : 0,66 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(7) l-Benzyloksykarbonyl-2-isobutyrylpyrazolidin (1,796 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (1,237 g) og isobutyrylklorid (696 pl).

Rf : 0,82 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(8) l-Benzyloksykarbonyl-2-metoksyacetylpyrazolidin (973 mg) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (825 mg) og metoksy-acetylklorid (366 pl).

Rf : 0,74 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(9) l-Benzyloksykarbonyl-2-morfolinokarbonylpyrazolidin (1,797 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (1,237 g) og morfolinokarbonylklorid (0,897 g).

Rf : 0,76 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

FREMSTILLING 29

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 1. (1) l-Benzyloksykarbonyl-2-(4-dimetylaminobutyryl)pyrazolidin (1,47 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (1,237 g) og 4-dimetylaminosmørsyre-hydroklorid (1,01 g).

Rf : 0,62 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(2) l-Benzyloksykarbonyl-2-benzoylaminoacetylpyrazolidin (1,36 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (825 mg) og hippursyre (717 mg).

Rf : 0,68 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(3) l-Benzyloksykarbonyl-2-(N-t-butoksykarbonyl-L-leucyl)-pyrazolidin (4,25 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (2,475 g) og N-t-butoksykarbonyl-L-leucin (2,988 g).

Rf : 0,88 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(4) l-Benzyloksykarbonyl-2-(N-acetyl-L-leucyl) pyrazolidin (2,35 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (1,718 g) og N-acetyl-L-leucin (1,442 g).

Rf : 0,70 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(5) l-Benzyloksykarbonyl-2-(Na<->t-butoksykarbonlyl-N<im->tosyl-L-histidyl)pyrazolidin (2,442 g) fra 1-benzyloksykarbonylpyrazolidin (2,475 g) og Na<->t-butoksykarbonyl-N<*m->tosyl-L-histidin (4,913 g).

Rf : 0,72 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

Benzyloksykarbonylgrupper i de forbindelser som ble fremstilt ifølge fremstilling 28 og 29, ble eliminert på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10, og således erholdte forbindelser ble anvendt som utgangsforbindelser i fremstilling 33.

FREMSTILLING 30

t-Butoksykarbonylglycylpiperazin (2,13 g) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 1 fra piperazin (1,034 g) og t-butoksykarbonylglycin (2,102 g), smp. 169-170,5°C.

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

FREMSTILLING 31

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-hydroksy-3-fenylpropionat

(256 mg) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble satt triklormetylklorformiat (0,122 ml). Blandingen ble tilbakeløpskjølt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og morfolin (348 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (40 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (25% etylacetat i n-heksan som elueringsmiddel), hvilket ga benzyl 2(S)-morfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionat (367 mg) som en olje.

Rf : 0,52 (etylacetat:n-heksan, 2:1, vol/vol)

FREMSTILLING 32

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-hydroksy-3-fenylpropionat

(513 mg) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble satt triklormetylklorformiat (0,244 ml). Blandingen ble tilbakeløpskjølt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og en oppløsning av 4-(N-metyl-p<->alanyl)morfolin-trifluoreddiksyresalt (1,44 g) og trietylamin (701 mg) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (50 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 50% saltsyre,

IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (50% etylacetat i n-heksan som elueringsmiddel), hvilket ga benzyl 2(S)-[N-(2-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenyl-propionat (726 mg) som en olje.

Rf : 0,49 (etylacetat)

FREMSTILLING 33

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 31 eller 32.

(1) Benzyl 2(S)-(N,N-dietylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,64 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(2) Benzyl 2(S)-(2-metoksyetylaminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionat

Rf : 0,63 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(3) Benzyl 2 (S) - (N-metoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,29 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(4) Benzyl 2(S)-[N-(2-hydroksyetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,67 (etylacetat)

(5) Benzyl 2(S)-(N</->acetyl-N</->metyl-N-metylhydrazinokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,38 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(6) Benzyl 2(S)-(2(S)-metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,36 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(7) Benzyl 2(S)-(N-n-butyl-N-etylaminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionat

Rf : 0,69 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(8) Benzyl 2(S)-(N-metyl-N-fenetylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,58 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(9) Benzyl 2(S)-(2(R)-metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,35 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(10) Benzyl 2(S)-(N-n-butyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,67 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(11) Benzyl 2(S)-(N-metyl-N-fenylaminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionat

Rf : 0,65 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(12) Benzyl 2(S)-(2(S)-hydroksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,19 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(13) Benzyl 2(S)-heksametyleniminokarbonyloksy-3-fenylpropionat

Rf : 0,62 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(14) Benzyl 2(S)-(2(R)-hydroksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,16 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(15) Benzyl 2(S)-[N-(l(R)-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,58 (n-heksan:etylacetat, 1:3, vol/vol)

(16) Benzyl 2(S)-[N-(2-dimetylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,43 (etylacetat)

(17) Benzyl 2(S)-(N-morfolinokarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,35 (etylacetat)

(18) Benzyl 2 (S) - (N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,44 (etylacetat)

(19) Benzyl 2(S)-[N-(n-butylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat, smp. 48-50°C

Rf : 0,61 (etylacetat:n-heksan, 3:1, vol/vol)

(20) Benzyl 2(S)-[N-(4-picolylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat, smp. 98-100"C

Rf : 0,60 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(21) Benzyl 2(S)-[N-(N-metyl-N-fenetylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,52 (n-heksan:etylacetat, 1:3, vol/vol)

(22) Benzyl 2(S)-(2(R)-dimetylaminokarbonylpyrrolidin-1-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,31 (etylacetat)

(23) Benzyl 2(S)-(6(S)-2-okso-ly4-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-4-karbpnyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,42 (etylacetat)

(24) Benzyl 2(S)-(4-metyl-3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,41 (etylacetat)

(25) Benzyl 2(S)-(3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionat

Rf : 0,38 (etylacetat)

(26) Benzyl 2(S)-(N-isobutoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,69 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(27) Benzyl 2(S)-(N-metyl-N-fenetyloksykarbonylmetylamino-karbonyloksy) -3-fenylpropionat

Rf : 0,72 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(28) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(5-metyl-2-oksoheksyl)aminokarbonyloksy ] -3-fenylpropionat

Rf : 0,62 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/volj

(29) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-hydroksy-5-metylheksyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,42 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(30) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-oksopropoksykarbonylmetyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,82 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(31) Benzyl 2(S)-[N-{2-(etoksykarbonylmetylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,88 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(32) Benzyl 2(S)-(2(S)-metoksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,92 (etylacetat)

(33) Benzyl 2(S)-[N-{2-(2-morfolinoetylaminokarbony1)etyl}-N-mety1aminokarbony1oksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,59 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(34) Benzyl 2(S)-[N-{2-(2-picolylaminokarbonyl)etyl}-N-metyl-aminokarbony1oksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,21 (etylacetat)

(35) Benzyl 2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-pyridyl)etyl}-N-metylaminokarbo-nyl]etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,15 (etylacetat)

(36) Benzyl 2(S)-[N-{2-(3-picolylaminokarbonyl)etyl}-N-metyl-aminokarbony1oksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,11 (etylacetat)

(37) Benzyl 2(S)-[N-[2-{N-(2-pyridyl)-N-metylaminokarbonyl}etyl]-N-metylaminokarbony1oksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,25 (etylacetat)

(38) Benzyl 2(S)-[N-(2-isopropylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,67 (etylacetat)

(39) Benzyl 2(S)-[N-{2-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,47 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(40) Benzyl 2(S)-[N-(2-tiomorfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,76 (etylacetat)

(41) Benzyl 2(S)-[N-{2-(2-tiazolylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,83 (etylacetat)

(42) Benzyl 2(S)-[N-{2-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-karbonyl)-etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,83 (etylacetat)

(43) Benzyl 2(S)-(2-isopropylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,73 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(44) Benzyl 2 (S) -[N/-(metylkarbamoyl) -N,N'-dimetylhydrazinokarbo-nyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,68 (etylacetat)

(45) Benzyl 2 (S) -[N'-(N,N-dimetylkarbamoyl) -N,N'-dimety 1-hydra z inokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,79 (etylacetat)

(46) Benzyl 2 (S) -£N'-(morfolinokarbonyl) -N^-dimety lhydraz ino-karbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,36 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(47) Benzyl 2(S)-[N</->(isopropylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazino-karbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,77 (etylacetat)

(48) Benzyl 2(S)-[N</->(benzylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazino-karbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(49) Benzyl 2(S)-(N'-isobutoksykarbonyl-N,N'-dimetylhydrazino-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,36 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(50) Benzyl 2(S)-[N-(2-hydroksyetyl)-N-etylaminokarbonyloksy]-3-f enylprop ionat

Rf : 0,64 (etylacetat)

(51) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,43 (etylacetat)

(52) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-metylamino)etyl)-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,57 (etylacetat)

(53) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-isovaleryl-N-metylamino)etyl}-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,64 (etylacetat)

(54) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-[4-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}butyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,34 (etylacetat)

(55) Benzyl 2(S)-[N-(4-morfolinokarbonylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,34 (etylacetat)

(56) Benzyl 2(S)-(3-hydroksypiperidinokarbonyloksy)-3-fenyl-propionat (490 mg) fra benzyl 2(S)-hydroksy-3-fenylpropionat (513 mg), 3-hydroksypiperidinhydroklorid (551 mg) og trietylamin (405 mg)

Rf : 0,70 (etylacetat)

(57) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-fenacyloksykarbonyletyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,78 (etylacetat)

(58) Benzyl 2(S)-[N-{4-(N-metyl-N-isopropylkarbamoyl)butyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,59 (etylacetat)

(59) Benzyl 2(S)-[N-(4-isopropylkarbamoylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,56 (etylacetat)

(60) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-[3-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}propyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,31 (etylacetat)

(61) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(3-morfolinokarbonylpropyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,20 (etylacetat:n-heksan, 5:1, vol/vol)

(62) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-{3-(N-isopropyl-N-metylkarbamoyl)propyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,48 (etylacetat:n-heksan, 5:1, vol/vol)

(63) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metyl-amiho)etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (1,6 g) fra benzyl 2(S)-hydroksy-3-fenylpropionat (1,36 g) og N-t-butoksykarbonyl-N,N'-dimetyletylendiamin (1,0 g).

Rf : 0,59 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(64) Benzyl 2(S)-[N-(3-isobutyltiopropyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,53 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

(65) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-[5-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}pentyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat Rf : 0,43 (etylacetat) (66) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(3-isopropylkarbamoylpropyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,32 (etylacetat:n-heksan, 5:1, vol/vol)

(67) Benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(3-okso-5-metylheksyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat

Rf : 0,52 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(68) Benzyl 2(S)-[N-(2-isopropyltioetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,46 (n-heksan:etylacetat, 2:1, vol/vol)

(69) Benzyl 2(S)-(2-acetylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,41 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(70) Benzyl 2(S)-(2-butyrylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,68 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(71) Benzyl 2(S)-(2-isobutyrylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,66 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(72) Benzyl 2(S)-(2-benzoylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,66 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(73) Benzyl 2(S)-(2-cykloheksylkarbonylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,72 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(74) Benzyl 2(S)-(2-acetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,25 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(75) Benzyl 2(S)-(2-isobutyrylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,50 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(76) Benzyl 2(S)-(2-metoksyacetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,20 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(77) Benzyl 2(S)-[2-(4-dimetylaminobutyryl)pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,17 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(78) Benzyl 2(S)-(2-benzoylaminoacetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,19 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(79) Benzyl 2(S)-(2-metylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,67 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(80) Benzyl 2(S)-(2-morfolinokarbonylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-f enylprop ionat

Rf : 0,45 (etylacetat)

(81) Benzyl 2(S)-[2-(N-t-butoksykarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin-1-karbony1oksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,50 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(82) Benzyl 2(S)-[2-(N-acetyl-L-leucyl)pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,30 (etylacetat)

(83) Benzyl 2(S)-[2-(Na<->t-butoksykarbonyl-N<im->tosyl-L-histidyl)-pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,18 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(84) Benzyl 2(S)-(4-metylpiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionat

Rf : 0,25 (etylacetat)

(85) Benzyl 2(S)-(4-metylkarbamoylpiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,21 (etylacetat)

(86) Benzyl 2(S)-[4-(t-butoksykarbonylglycyl)piperazin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,33 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(87) Benzyl 2(S)-[4-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionat

Rf : 0,49 (etylacetat)

(88) Benzyl 2(S)-(3-hydroksypyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,61 (etylacetat)

(89) Benzyl 2(S)-(2-oksazolidinon-3-karbonyloksy)-3-fenyl-propionat

Rf : 0,41 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(90) Benzyl 2(S)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,81 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(91) Benzyl 2(S)-(3-tiazolidinkarbonyloksy)-3-fenylpropionat, smp. 75-75,5"C

Rf : 0,75 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(92) Benzyl 2(S)-tiomorfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionat

Rf : 0,82 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

(93) Benzyl 2(S)-(2(R)-metyl-3(R)-dimetylkarbamoylmorfolinokarbo-nyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,64 (etylacetat)

(94) Benzyl 2(S)-(2(S)-isobutyl-4-metyl-3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat

Rf : 0,73 (etylacetat)

(95) Benzyl 2(S)-(6(S)-3(S)-morfolinokarbonylmetyl-2-okso-l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan-4-karbonyloksy)-3-fenylpropionat Rf : 0,78 (kloroformrmetanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 34

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-fenacyloksy-karbonyletyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (1,0 g) i eddiksyre (10 ml) ble porsjonsvis satt sinkpulver (1,0 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 2 timer ble det tilsatt sinkpulver (0,2 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved samme temperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (30 ml) og 0,5N saltsyre (30 ml). Den organiske fase ble ekstrahert med IN natriumhydroksydoppløsning (20 ml x 3). De samlede vandige ekstrakter ble gjort sure til pH 2 med IN saltsyre og ekstrahert med kloroform (50 ml x 3). Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (543 mg) som en olje.

Rf : 0,11 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 3 5

Til en blanding av benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (460 mg) og isobutylamin (143 ml) i vannfritt metylenklorid (10 ml) ble porsjonsvis satt N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid

(274 mg) ved 0-5°C. Efter omrøring ved samme temperatur i 3 timer ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst i etylacetat (30 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 0,5N saltsyre (30 ml), vann (30 ml), vandig natriumhydrogenkarbonat (30 ml), vann (30 ml) og saltoppløsning (30 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-isobutylkarbamoyletyl)aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionat (440 mg) som en olje.

Rf : 0,59 (etylacetat)

FREMSTILLING 36

Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 35. (1) Benzyl 2(S)-[N-{2-(N-metyl-N-fenylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (510 mg) fra benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (460 mg) og N-metylanilin (154 mg).

Rf : 0,74 (etylacetat)

(2) Benzyl 2(S)-[N-{2-(N-metyl-N-isobutylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (586 mg) fra benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (846 mg) og N-metyl-N-isobutylamin (230 mg).

Rf : 0,70 (etylacetat)

(3) Benzyl 2(S)-[N-[2-{N-metyl-N-(2-picolyl)karbamoyl}etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (941 mg) fra benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (771 mg) og N-metyl-N-(2-picolyl)amin (257 mg).

Rf : 0,26 (etylacetat)

(4) Benzyl 2(S)-[N-(2-cyklopentylkarbamoyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (534 mg) fra benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)aminokarbonyloksy]-3-fenyl-propionat (578 mg) og cyklopentylamin (154 mg).

Rf : 0,33 (etylacetat)

(5) Benzyl 2(S)-[N-{2-(2-metoksyetylkarbamoyl)etyl)-N-mety1-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (517 mg) fra benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (578 mg) og 2-metoksyetylamin (136 mg).

Rf : 0,60 (etylacetat)

(6) Benzyl 2(S)-[N-(2-morfolinokarbamoyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (721 mg) fra benzyl 2(S)-[N-metyl-N-(2-karboksyetyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (787 mg) og 4-aminomorfolin (251 mg).

Rf : 0,09 (etylacetat)

FREMSTILLING 37

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-(3-hydroksypiperidinokarbonyl-oksy) -3-fenylpropionat (477 mg) i metylenklorid (10 ml) ble satt pyridinium-dikromat (0,99 g), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble ledet gjennom en Florisil-kolonne (varemerke; forhandles av Floridin Co.)

(0,250-0,149 mm) med dietyleter og derefter metylenklorid som

elueringsmiddel. Konsentrasjon under redusert trykk ga benzyl 2(S)-(3-oksopiperidinokarbonyloksy)-3-fenylpropionat (278 mg).

Rf : 0,65 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 38

Benzyl 2(S)-(3-oksopyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionat ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 37.

Rf : 0,55 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 39

Til en isavkjølt metylenkloridoppløsning (3 ml) av benzyl 2(S)-[N- (3-isobutyltiopropyl) -N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenyl-propionat (120 mg) ble porsjonsvis satt m-klorperbenzoesyre (117 mg). Efter at tilsetningen var ferdig, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Opp-løsningen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og suksessivt vasket med 10% vandig natriumhydrogensulfat (20 ml x 2) , vann (20 ml) , mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml x 2) ,

vann (20 ml) og saltoppløsning og derefter tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga benzyl 2(S)-[N-(3-isobutylsulf onylpropyl) -N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenyl-propionat (145 mg) som en olje.

Rf : 0,15 (n-heksan:etylacetat, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 40

Benzyl 2(S)-[N-(2-isopropylsulfonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenylpropionat ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 39.

Rf : 0,58 (etylacetat:n-heksan, 2:1, vol/vol)

FREMSTILLING 41

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-(3-tiazolidinkarbonyloksy)-3-fenylpropionat (371 mg) i metylenklorid (7 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt 80% m-klorperbenzoesyre (215 mg). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter. Derefter ble tilsatt 10% vandig natriumsulfitt-oppløsning og metylenklorid, og blandingen ble skilt. Den fraskilte vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (2 ganger). Den samlede ekstrakt ble vasket med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og derefter med mettet natrium-kloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. De erholdte krystaller ble vasket med n-heksan, hvilket ga benzyl 2(S)-(l-oksotiazolidin-3-karbonyloksy)-3-fenylpropionat (350 mg), smp. 84-85<0>C.

Rf : 0,29 (etylacetat)

FREMSTILLING 42

Benzyl 2(S)-(1-oksotiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropionat ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 41, smp. lOO-lOl^C.

Rf : 0,24 (etylacetat)

FREMSTILLING 43

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-(3-tiazolidinkarbonyloksy)-3-fenylpropionat (371 mg) i metylenklorid (7 ml) ble satt 80% m-klorperbenzoesyre (431 mg). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Derefter ble tilsatt 10% vandig natrium-sulf ittoppløsning og metylenklorid, og blandingen ble adskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid. Den samlede ekstrakt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (2 ganger) og derefter med mettet natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga benzyl 2(S)-(1,l-dioksotiazolidin-3-karbonyloksy)-3-fenylpropionat (330 mg), smp. 110,5-111,5°C.

Rf : 0,84 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

FREMSTILLING 44

Benzyl 2(S)-(1,1-dioksotiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenyl-propionat ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 43, smp. 77-78°C.

Rf : 0,46 (etylacetat:n-heksan, 1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 45

En oppløsning av benzyl 2(S)-morfolinokarbonyloksy-3-fenyl-propionat (300 mg) i metanol (20 ml) ble hydrogenert over 10% palladiumkull (30 mg) i 1 time under et hydrogentrykk på 3 atm. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2(S)-morfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionsyre (220 mg) som en olje.

Rf : 0,59 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 46

En oppløsning av benzyl 2(S)~[N-(2-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (726 mg) i metanol (150 ml) og vann (10 ml) ble hydrogenert over 10% palladiumkull (80 mg) i 1 time under et hydrogentrykk på 3 atm. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2(S)-[N-(2-morfolinokarbonyletyl)-N-mety1aminokarbonyloksy]-3-fenyl-propionsyre (573 mg), smp. 120-124°C.

Rf : 0,67 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 47

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45 eller 46.

(1) 2 (S)-(N,N-Dietylaminokarbonyloksy) -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,71 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(2) 2 (S) - (2-Metoksyetylaminokarbonyloksy) -3-f enylpropionsyre

Rf : 0,55 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(3) 2 (S) - (N-Metoksykarbony Ime tyl-N-metyl aminokarbonyloksy) -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,60 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(4) 2 (S) -[N-(2-Hydroksyetyl) -N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,38 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(5) 2 (S) - (N' -Acetyl-N7 -metyl-N-metylhydrazinokarbonyloksy) -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,64 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(6) 2(S)-(2(S)-Metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,50 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(7) 2 (S) -(N-n-Butyl-N-etylaminokarbonyloksy) -3-f enylpropionsyre

Rf : 0,49 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(8) 2 (S) - (N-Metyl-N-f enetylaminokarbonyloksy) -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(9) 2(S)-(2(R)-Metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,50 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(10) 2 (S) - (N-n-Butyl-N-metylaminokarbonyloksy) -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(11) 2(S)-(N-Metyl-N-fenylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(12) 2(S)-(2(S)-Hydroksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,31 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(13) 2(S)-Heksametyleniminokarbonyloksy-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(14) 2(S)-(2(R)-Hydroksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,28 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(15) 2(S)-[N-(1(R)-Morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,26 (metanol/kloroform, 10%, vol/vol)

0,75 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(16) 2(S)-[N-(2-Dimetylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbony1-oksy]-3-fenylpropionsyre, smp. 138-144'C

Rf : 0,63 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(17) 2(S)-(N-Morfolinokarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,16 (metanol/kloroform, 10%, vol/vol)

0,53 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(18) 2(S)-(N-Dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,51 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(19) 2(S)-[N-(n-Butylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,53 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(20) 2(S)-[N-(4-PicolylaminokarbonyImetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,08 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(21) 2 (S)-[N-(N-Metyl-N-fenetylaminokarbonyImetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,66 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(22) 2(S)-(2(R)-Dimetylaminokarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,38 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(23) 2(S)-(6(S)-2-0kso-l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan-4-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,44 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(24) 2(S)-(4-Metyl-3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionsyre

Rf : 0,25 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(25) 2(S)-(3-0ksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,30 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(26) 2(S)-(N-Isobutoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,29 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(27) 2(S)-(N-Metyl-N-fenetyloksykarbonylmetylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,31 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(28) 2(S)-[N-Metyl-N-(5-metyl-2-oksoheksyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,18 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(29) 2(S)-[N-Metyl-N-(2-hydroksy-5-metylheksyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,19 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(30) 2(S)-[N-Metyl-N-(2-oksopropoksykarbonylmetyl)aminokarbonyloksy] -3 -f enylpropionsyre

Rf : 0,24 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(31) 2(S)-[N-{2-(Etoksykarbonylmetylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbony1oksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,14 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(32) 2(S)-(2(S)-Metoksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,57 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(33) 2(S)-[N-{2-(2-Morfolinoetylaminokarbonyl)etylj-N-metylamino-karbony 1 oksy ]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,16 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(34) 2(S)-[N-{2-(2-Picolylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,31 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(35) 2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyl)etyl}-N-metylaminokarbony1]-etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,31 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(36) 2(S)-[N-{2-(3-Picolylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,16 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(37) 2(S)-[N-[2-{N-(2-Pyridyl)-N-metylaminokarbony1}etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,34 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(38) 2(S)-[N-(2-Isopropylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,40 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(39) 2(S)-[N-{2-(4-Metylpiperazin-1-karbonyl)etyl}-N-métylamino-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,12 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(40) 2(S)-(2-Isopropylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,54 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(41) 2(S)-[N'-(Metylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydraz inokarbonyl-oksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,51 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(42) 2(S)-[N</->(N,N-Dimetylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazino-karbony loksy]-3-f enylpropionsyre

Rf : 0,63 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(43) 2 (S) -[N'-(Morfolinokarbonyl) -N,N'-dimetylhydrazinokarbony-loksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,08 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(44) 2(S)-[N'-(Isopropylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazino-karbony 1 oksy ]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,53 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(45) 2(S)-[N'-(Benzylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazinokarbonyl-oksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,40 (etylacetat:benzen:eddiksyre, 20:20:1, vol/vol)

(46) 2(S)-(N</->Isobutoksykarbonyl-N,N'-dimetylhydrazinokarbonyl-oksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,34 (etylacetat:benzen:eddiksyre, 20:20:1, vol/vol)

(47) 2(S)-[N-(2-Hydroksyetyl)-N-etylaminokarbonyloksy]-3-feny1prop i onsyre

Rf : 0,32 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(48) 2(S)-[N-Metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}-etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,33 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(49) 2(S)-[N-Metyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-metylamino)etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre, smp. 104-109°C

Rf : 0,43 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(50) 2(S)-[N-Metyl-N-{2-(N-isovaleryl-N-metylamino)etylAmino-karbonyloksy] -3-f enylpropionsyre , smp. 108-110°C

Rf : 0,54 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(51) 2(S)-[N-Metyl-N-[4-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}butyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,21 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(52) 2(S)-[N-{2-(N-Metyl-N-fenylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,25 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(53) 2(S)-[N-{2-(N-Metyl-N-isobutylkarbamoyl)etyl}-N-metylamino-karbony1oksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,35 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(54) 2(S)-[N-(4-Morfolinokarbonylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,27 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(55) 2(S)-(3-0ksopiperidinokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(56) 2(S)-[N-Metyl-N-(2-isobutylkarbamoyletyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,24 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(57) 2(S)-[N-{4-(N-Metyl-N-isopropylkarbamoyl)butyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,44 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(58) 2(S)-[N-(4-Isopropylkarbamoylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,30 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(59) 2(S)-[N-Metyl-N-[3-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}propyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,21 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(60) 2(S)-[N-Metyl-N-(3-morfolinokarbonylpropyl)aminokarbonyloksy ] -3-f enylpropionsyre

Rf : 0,18 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(61) 2 (S) -[N-Metyl-N-{3-(N-isopropyl-N-metylkarbamoyl)propyl}-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,19 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(62) 2(S)-[N-Mety1-N-{2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)etyl}-aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(63) 2(S)-[N-[2-{N-Metyl-N-(2-picoly1)karbamoyl}etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,19 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(64) 2(S)-[N-(2-Cyklopentylkarbamoyletyl)-N-metylaminokarbony1-oksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,30 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(65) 2(S)-[N-{2-(2-Metoksyetylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,21 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(66) 2(S)-[N-(2-Morfolinokarbamoyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,16 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(67) 2(S)-[N-Metyl-N-[5-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}pentyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,33 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(68) 2(S)-[N-Metyl-N-(3-isopropylkarbamoylpropyl)aminokarbonyloksy ] -3-f enylpropionsyre

Rf : 0,16 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(69) 2(S)-[N-Metyl-N-(3-okso-5-metylheksyl)aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,17 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(70) 2(S)-(2-Acetylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionsyre

Rf : 0,41 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(71) 2(S)-(2-Butyrylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,52 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(72) 2(S)-(2-Isobutyrylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,49 (kloroform:eddiksyre:metanol, 16:1:1, vol/vol)

(73) 2(S)-(2-Benzoylperhydropyridazin-1-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,47 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(74) 2(S)-(2-Cykloheksylkarbonylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,55 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol) (75) 2 (S) - (2-Acetylpyrazolidin-l-karbonyloksy) -3-fenylpropionsyre Rf : 0,22 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol) (76) 2(S)-(2-Isobutyrylkarbonylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,36 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(77) 2(S)-(2-Metoksyacetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,32 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(78) 2(S)-[2-(4-Dimetylaminobutyryl)pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,17 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(79) 2(S)-(2-Benzoylaminoacetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-f enylprop ionsyre

Rf : 0,32 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(80) 2(S)-(2-Metylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,48 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(81) 2(S)-(2-Morfolinokarbonylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,21 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(82) 2(S)-[2-(N-t-Butoksykarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,40 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(83) 2(S)-[2-(N-Acetyl-L-leucyl)pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,22 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(84) 2 (S) -[2-(Na-t-Butoksykarbonyl-Nim-tosyl-L-histidyl)-pyrazolidin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,16 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(85) 2(S)-(4-Metylpiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,18 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(86) 2(S)-(4-Metylkarbamoylpiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpro-pionsyre

Rf : 0,11 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(87) 2(S)-[4-(t-Butoksykarbonylglycyl)piperazin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,24 (kloroform:metanol, 9:1,. vol/vol)

(88) 2(S) -[4-(Morfolinokarbonyl)piperazin-l-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,13 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(89) 2(S)-(3-Oksopyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,46 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(90) 2(S)-(2-Oksazolidinon-3-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,15 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(91) 2(S)-(2(R)-Metyl-3(R)-dimetylkarbonylmorfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,40 (kloroform:metanol:eddiksyre, 30:1:1, vol/vol)

(92) 2(S)-(2(S)-Isobutyl-4-metyl-3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,45 (kloroform:metanol:eddiksyre, 30:1:1, vol/vol)

(93) 2(S)-(6(S)-3(S)-Morfolinokarbonylmetyl-2-okso-l,4-diaza-bicyklo[4.3.0]nonan-4-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre Rf : 0,10 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 48

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-[N-(2-tiomorfolinokarbony1-etyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (418 mg) i metanol (5 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt IN vandig natriumhydroksydoppløsning (1,33 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i én time. Efter inndampning av metanol ble den resterende basiske vandige oppløsning vasket med kloroform (5 ml x 2). Derefter ble den vandige oppløsning gjort sur til pH 2 med 5% saltsyre og ekstrahert med etylacetat (10 ml x 2). Ekstrakten ble vasket med vann (10 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (10 ml) , tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 2(S)-[N-(2-tio-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenyl-propionsyre (315 mg).

Rf : 0,56 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 49

Til en oppløsning av benzyl 2(S)-[N-(2-isopropyltioetyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionat (623 mg) i etanol

(10 ml) ble satt IN kaliumhydroksyd (3 ml) ved omgivelsestemperatur, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble

fordelt mellom vann (20 ml) og dietyleter (20 ml). Den vandige fase ble fraskilt og gjort sur til pH 2 med 10% saltsyre, og produktet ble ekstrahert med kloroform (20 ml x 2). Ekstrakten ble vasket med vann (30 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 2(S)-[N-(2-isopropyltio-etyl) -N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenylpropionsyre (485 mg).

Rf : 0,84 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

FREMSTILLING 50

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 48 eller 49.

(1) 2(S)-[N-{2-(2-Tiazolylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy] -3-fenylpropionsyre

Rf : 0,56 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(2) 2(S)-[N-{2-(l,2,3,6-Tetrahydropyridin-l-karbonyl)etyl}-N-mety1aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,48 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(3) 2(S)-[N-(3-Isobutyltiopropyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylprop ionsyre

Rf : 0,38 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(4) 2(S)-[N-(3-Isobutylsulfonylpropyl)-N-metylaminokarbonyloksy] -3-f enylpropionsyre

Rf : 0,14 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(5) 2(S)-[N-(2-Isopropylsulfonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,58 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(6) 2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionsyre

Rf : 0,37 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(7) 2(S)-(3-Tiazolidinkarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,44 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(8) 2(S)-(l-Oksotiazolidin-3-karbonyloksy)-3-fenylpropionsyre smp. 148,5-149,5°C

Rf : 0,17 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(9) 2(S)-(l,l-Dioksotiazolidin-3-karbonyloksy)-3-fenylpropion-syre

Rf : 0,19 (etylacetat)

(10) 2(S)-Tiomorfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionsyre

Rf : 0,54 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol)

(11) 2(S)-(1-Oksotiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropionsyre, smp. 162-163°C

Rf : 0,19 (kloroform:metanol:eddiksyre, 16:1:1, vol/vol) (12) 2(S)-(1,1-Dioksotiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropion-syre,

smp. 92,5-93,5°C

FREMSTILLING 51

(1) Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonyl-l-cykloheksyl-alaninal (7,73 g) i tørt tetrahydrofuran (200 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til -78°C, ble dråpevis satt en oppløsning av isopentylmagnesiumbromid fremstilt fra isopentylbromid (46,4 g) og magnesium (7,47 g) i tørt tetrahydrofuran (500 ml). Efter at tilsetningen var ferdig, fikk reaksjonsblandingen

varme op til omgivelsestemperatur i 2 timer og ble hellet i mettet vandig ammoniumklorid (500 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter (500 ml x 2), og ekstrakten ble samlet, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga en olje (10,1 g). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (1 kg) (10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel), hvilket ga 2(S)-t-butoksykarbonylamino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (3,03 g).

Rf : 0,67 (benzen:etylacetat, 4:1, vol/vol)

[Cx]d° : -23,46° (c 1,0, MeOH)

(2) En oppløsning av 2(S)-t-butoksykarbonylamino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (600 mg) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Efter avdampning av opp-løsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (20 ml). Oppløsningen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (412 mg) som en olje.

Rf : 0,63 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(3) Til en oppløsning av Na<->t-butoksykarbonyl-Na<->metyl-N^<m->tosyl-L-histidin (2,77 g) og 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (1,49 g) i tørt metylenklorid (60 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt ved 0°C, ble satt N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (1,25 g). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (200 ml) ,

og oppløsningen ble suksessivt vasket med 0,5% saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesium-

sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (1% metanol i kloroform som elueringsmiddel), hvilket ga 2(S)-(Na<->t-butoksykarbonyl-Na<->metyl-N<im->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (1,61 g) som et amorft pulver, smp. 55-58'C.

Rf : 0,56 (benzen:etylacetat:eddiksyre, 20:20:1, vol/vol)

(4) En oppløsning av 2 (S) -(N^t-butoksykarbonyl-l^-metyl N<im->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (1,20 g) i trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved -5°C i 3 timer. Efter konsentrasjon av blandingen i vakuum ble residuet oppløst i etylacetat (100 ml). Oppløsningen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2(S)-(Na<->metyl-N^<m->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan

(982 mg) som en olje.

Rf : 0,67 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

FREMSTILLING 52

(1) En oppløsning av 2(S)-t-butoksykarbonylamino-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-metylheptan (100 g) i hydrogenklorid (58,2 g)/dioksan (400 ml) ble omrørt ved 20 til 30 °C i halvannen time. Metylenklorid (500 ml) og vann (500 ml) ble tilsatt, og den fraskilte vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid

(300 ml). De organiske faser ble samlet og suksessivt vasket

med 5% saltsyre (400 ml), 25% ammoniakkvann (300 ml) og vann (300 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det oljeaktige residuum ble oppløst i isopropylalkohol (420 ml). Denne oppløsning ble dråpevis satt til en oppløsning av L-vinsyre (34,4 g) i vann (52 ml) og isopropylalkohol (570 ml) ved 70-80°C. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga et rått L-vinsyresalt av 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (51,9 g), smp. 114-119°C.

[oe]2,5 : -9,5° (c = 1,0, 50% vandig metanol)

(2) Denne rå forbindelse (51,9 g) ble oppløst i isopropylalkohol (986 ml) under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen ble filtrert,

og vann (52 ml) ble satt til filtratet. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga renset L-vinsyresalt av 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (46,7 g), smp. 119-122'C.

[ot]2,5 : -10,5° (c = 1,0, 50% vandig metanol)

(3) Til en blanding av renset L-vinsyresalt av 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (46,7 g) og metylenklorid (374 ml) ble satt 25% ammoniakkvann (140 ml) og vann (47 ml). Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann (140 ml) , <p>g oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (28,1 g).

EKSEMPEL 1

Til en oppløsning av 2(S)-morfolinokarbonyloksy-3-fenylpropion-syre (86 mg) og 2(S)-(Na<->metyl-N^<m->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (150 mg) i tørt metylenklorid (20 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt ved 0°C, ble satt N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (60 mg). Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 6 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Efter at residuet var blitt oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), ble pyridinhydroklorid (326 mg) satt til oppløsningen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med vann, IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnskiktskromatografi (kloroform:metanol, 8:1, vol/vol), hvilket ga 2(S)-[Na<->(2(S)-morfolino-karbonyloksy-3-fenylpropionyl)-N^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (98,2 mg) som et amorft pulver, smp. 91-95°C.

Rf : 0,61 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

EKSEMPEL 2

Til en oppløsning av 2(S)-[N-(2-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre (449 mg) og 2(S)-(Na-metyl-Nim-tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (300 mg) i tørt metylenklorid (30 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt N-etyl-N'-(3-dimetyl-aminopropyl) karbodiimid-hydroklorid (140 mg). Blandingen ble omrørt ved 5<*>C natten over. Efter avdampning av oppløsnings-midlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann, tørret over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Efter at residuet var blitt oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), ble pyridinhydroklorid (650 mg) satt til oppløsningen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml). Oppløsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnskiktskromatografi (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol), hvilket ga 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-morfolinokarbonyl-etyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-l^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan

(221 mg) som et amorft pulver, smp. 80-87°C.

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

EKSEMPEL 3

Til en oppløsning av 2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre

(222 mg) i tørt metylenklorid (10 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0"C, ble satt oksalylklorid (0,051 ml) og 3 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur

i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i tørt metylenklorid (5 ml), og oppløsningen ble satt til en oppløsning av 2(S)-(Na<->metyl-N<im->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (300 mg) og trietylamin (57 mg) i metylenklorid (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Efter avdampning av oppløsnings-midlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml), og opp-løsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydro-genkarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusért trykk. Efter at residuet var blitt oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), ble pyridinhydroklorid (650 mg) satt til oppløsningen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml), og oppløsningen ble vasket med IM natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikageltynnskiktskromatografi (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol), hvilket ga 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolino-karbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (297 mg) som et amorft pulver, smp. 69-74'C.

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

EKSEMPEL 4

Til en oppløsning av 2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-metylamino) etyl} aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionsyre (217 mg) i tørt metylenklorid (20 ml) , hvilken oppløsning ble avkjølt til 0°C, ble satt oksalylklorid (0,054 ml) og 3 dråper N,N-dimetyl-formamid. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i tørt metylenklorid (5 ml), og oppløsningen ble satt til en oppløsning av 2(S)-(Na<->metyl-N^<m->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (300 mg) og trietylamin (63 mg) i metylenklorid (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Efter avdampning av oppløsnings-midlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml) og opp-løsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Efter at residuet var blitt oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml), ble pyridinhydroklorid (650 mg) tilsatt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsnings-midlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml), og oppløsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikageltynnskiktskromatografi (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol), hvilket ga 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-metylamino)etyl}aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (295 mg) som et amorft pulver, smp. 68-72-C.

Rf : 0,46 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

EKSEMPEL 5

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-4.

(1) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N,N-Dietylaminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 75-79 * C

Rf : 0,61 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(2) 2(S)-[^-{2(S)-(2-Metoksyetylaminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl }-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-84 ° C

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(3) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Metoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 84-87<*>C

Rf : 0,55 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(4) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Hydroksyetyl)-N-metylaminokarbonyloksy }-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 82-86<0>C

Rf : 0,57 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(5) 2(S)-[N<0t>-{2(S)-(N</->Acetyl-N</->metyl-N-metylhydrazino- <1 >karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 88-92<*>C

Rf : 0,68 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(6) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(S)-Metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-N^metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy- 6 -metylheptan, smp. 71-76°C

Rf : 0,31 (kloroformmetanol, 10:1, vol/vol)

(7) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-n-Butyl-N-etylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 67-71°C

Rf : 0,27 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(8) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Metyl-N-fenetylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 66-69°C

Rf : 0,30 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(9) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(R)-Metoksykarbonylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-N^metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 73-79°C

Rf : 0,41 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(10) 2 (S)-[<N>°-{2(S)-(N-n-But<y>l-N-met<y>laminokarbon<y>loks<y>) -3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 67-71"C

Rf : 0,40 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(11) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Metyl-N-feny1aminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 8 3-8 70 C

Rf : 0,38 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(12) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(S)-Hydroksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 94-101'C

Rf : 0,29 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(13) 2(S)-[Na<->(2(S)-Heksametyleniminokarbonyloksy-3-fenyl-propionyl) -Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 71-77"C

Rf : 0,36 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(14) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(R)-Hydroksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 93-99<*>C

Rf : 0,30 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(15) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(1(R)-Morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f eny lpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan, smp. 92-97°C

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(16) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Dimetylaminokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 55-60<*>C

Rf : 0,39 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(17) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Morfolinokarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionylJ-^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 91-94°C

Rf : 0,49 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(18) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 79-83°C

Rf : 0,40 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(19) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(n-Butylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 77-81°C

Rf : 0,55 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(20) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(4-Picolylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-89°C

Rf : 0,36 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(21) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(N-Metyl-N-fenetylaminokarbonylmetyl)-N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 72-80°C

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(22) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(R)-Dimetylaminokarbonylpyrrolidin-1-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 100-102<*>C

Rf : 0,70 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(23) 2(S)-[Na<->{2(S)-(6(S)-2-0kso-l,4-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-4-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 91-96°C

Rf : 0,42 (metanol/kloroform, 10%, vol/vol)

(24) 2(S)-[Na<->{2(S)-(4-Metyl-3-oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 81-85°C

Rf : 0,38 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(25) 2(S)-[Na<->{2(S)-(3-Oksopiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenyl-propionyl )-Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) - hydroksy-6-metylheptan, smp. 108-112°C

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(26) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Isobutoksykarbonylmetyl-N-metylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 58-60'C

Rf : 0,62 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(27) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N-Metyl-N-fenetyloksykarbonylmetylamino-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 54-57'C

Rf : 0,64 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(28) 2 (S) -[^-[2 (S) - {N-Metyl-N- (5-mety 1-2-oksoheksyl) aminokarbonyloksy} -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 65-67<0>C

Rf : 0,38 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(29) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Metyl-N-(2-hydroksy-5-metylheksyl)-aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 76-78°C

Rf : 0,24 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(30) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Metyl-N-(2-oksopropoksykarbonylmetyl)-aminokarbony1oksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->mety1-L-histidyl]-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 65-68 °C

Rf : 0,78 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(31) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-[2-(Etoksykarbonylmetylaminokarbonyl)-etyl)-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 72-75'C

Rf : 0,44 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(32) 2 (S) -[^-{2 (S) -(2 (S) -Metoksymetylpyrrolidin-l-karbonyloksy) - 3-f enylpropionyl} -Na-metyl-L-histidyl ] amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 72-77°C

Rf : 0,44 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(33) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(2-Morfolinoetylaminokarbony1)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl] -Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan, smp. 60-64°G

Rf : 0,26 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(34) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(2-Picoly1aminokarbony1)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hy dr oksy-6-mety lheptan, smp. 64-68°C

Rf : 0,40 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(35) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyl)etyl}-N-metylamino-karbony 1 ]etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-I^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan, smp. 55-58°C

Rf : 0,17 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(36) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(3-Picolylaminokarbony1)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 67-71'C

Rf : 0,44 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(37) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-[2-{N-(2-Pyridyl)-N-metylaminokarbony1}-etyl ] -N-metylaminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl ] -N01-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 73-77°C

Rf : 0,27 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(38) 2 (S) -[^-[2 (S) -{N-(2-Isopropylaminokarbonyletyl) -N-metylaminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 78-83"C

Rf : 0,49 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(39) 2(S)-[Not-[2(S)-[N-{2-(4-Metylpiperazin-l-karbony 1)etyl}-N-mety laminokarbony loksy] -3-f enylpropyl] -l^-metyl-L-histidyl ] - amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 65-71°C

Rf : 0,17 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(40) 2(S)-[^-[2(S)-{N-(2-Tiomorfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 66-72"C

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(41) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(2-Tiazolylaminokarbonyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 100-106°C

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(42) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(l,2,3,6-Tetrahydropyridin-l-karbony1)-etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 67-73°C

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(43) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Isopropylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 86-89<*>C

Rf : 0,46 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(44) 2(S)-[N°-[2(S)-{N'-(Metylkarbamoyl)-N,N'-dimetylhydrazino-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 112-116'C

Rf : 0,50 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(45) 2(S)-[Not<->[2(S)-{N</->(N,N-Dimetylkarbamoyl)-N,N'-dimetyl-hydrazinokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 75-79°C

Rf : 0,54 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(46) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N'-(Morfolinokarbonyl)-N,N'-dimetyl-hydrazinokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-N^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 86-92"C

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(47) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N'-(Isopropylkarbamoyl)-N,N'-dimety1-hydra z inokarbony1oksy}-3-fenylpropiony1]-Na-mety1-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 94-99°C

Rf : 0,54 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(48) 2(S)-[Na-[2(S)-{N/-(Benzylkarbamoyl) -N, N'-dimetylhydrazino-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 99-104 °C

Rf : 0,31 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(49) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N'-Isobutoksykarbonyl-N,N'-dimetyl-hydraz inokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 74-77<e>C

Rf : 0,24 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(50) 2 (S) -[N01- [2 (S) -{N- (2-Hy dr oksy etyl) -N-ety laminokarbony loksy} - 3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-84°C

Rf : 0,53 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(51) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-{2-(N-isovalery1-N-metylamino)-etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 68-72°C

Rf : 0,44 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(52) 2(S)-[Not-[2(S)-[ N-Mety 1 -N- [ 4 - {N- (mor f ol inokarbony 1) -N-metylamino}butyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 64-67°C

Rf : 0,35 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(53) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(N-Metyl-N-fenylkarbamoyl)-etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 67-71'C

Rf : 0,47 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(54) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(N-Metyl-N-isobutylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 73-79°C

Rf : 0,50 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(55) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(4-Morfolinokarbonylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl ] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 72-78°C

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(56) 2(S)-[Na<->{2(S)-(3-Oksopiperidinokarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 86-90°C

Rf : 0,41 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(57) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-(2-isobutylkarbamoyletyl)aminokarbonyloksy] -3-fenylpropionyl]-N^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 79-83'C

Rf : 0,54 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(58) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{4-(N-Metyl-N-isopropylkarbamoyl)butyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 64-71'C

Rf : 0,46 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(59) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(4-Isopropylkarbamoylbutyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 74-80<*>C

Rf : 0,41 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(60) 2(S)-[Not-[2(S)-[ N-Mety 1 -N- [ 3 - {N- (mor f ol inokarbonyl) -N-metylamino}propyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 62-66 °C

Rf : 0,51 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(61) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Metyl-N-(3-morfolinokarbonylpropyl)aminokarbonyloksy } -3 -f eny lpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl ]amino-1-cykloheksy1-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 6 0-6 3'C

Rf : 0,39 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(62) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-{3-(N-isopropyl-N-metylkarbamoyl)-propyl} aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl ] -N-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan, smp. 70-73°C

Rf : 0,41 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(63) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-{2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 61-65°C

Rf : 0,50 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(64) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-[2-{N-Mety1-N-(2-picoly1)karbamoy1}etyl]-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 65-69"C

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(65) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Cyklopentylkarbamoyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy }-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 86-92<0>C

Rf : 0,68 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(66) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-{2-(2-Metoksyetylkarbamoyl)etyl}-N-metylaminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 68-74°C

Rf : 0,40 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(67) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbamoyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy }-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 92-98<0>C

Rf : 0,39 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(68) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(3-Isobutyltiopropyl)-N-metylaminokarbonyloksy} -3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 62-68<*>C

Rf : 0,53 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(69) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(3-Isobutylsulfonylpropyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3 -f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 77-82<*>C

Rf : 0,57 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(70) 2(S)-[N°-[2(S)-[N-Metyl-N-[5-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}pentyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 58-61 °C

Rf : 0,33 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(71) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Metyl-N-(3-isopropylkarbamoylpropyl)aminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-N^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 62-66°C

Rf : 0,38 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(72) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-Metyl-N-(3-okso-5-metylheksy1)aminokarbonyloksy )-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy- 6-metylheptan , smp. 68-72°C

Rf : 0,32 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(73) 2 (S) -[^-[2 (S) - {N-(2-Isopropyltioetyl) -N-metylaminokarbonyloksy} -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 70-74°C

Rf : 0,46 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(74) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Isopropylsulfonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f enylpropionyl ]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 68-71<*>C

Rf : 0,42 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(75) 2 (S) -[Not-{2 (S) - (2-Acetylperhydropyridazin-l-karbonyloksy) - 3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-84<0>C

Rf : 0,39 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(76) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Butyrylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 73-77°C

Rf : 0,58 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(77) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Isobutyrylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 73-81°C

Rf : 0,36 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(78) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Benzoylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropiony1}-Na<->mety1-L-histidy1]amino-1-cykloheksy1-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 77-82'C

Rf : 0,49 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(79) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Cykloheksylkarbonylperhydropyridazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 70-76 *C

Rf : 0,38 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(80) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Acetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-l^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 77-82°C

Rf : 0,30 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(81) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Isobutyrylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-I^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 6 6-7 3"C

Rf : 0,33 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(82) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Metoksyacetylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-84'C

Rf : 0,34 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(83) 2(S)-[Na<->[2(S)-{2-(4-Dimety1aminobutyry1)pyrazolidin-1-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 58-63"C

Rf : 0,05 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(84) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Benzoylaminoacetylpyrazolidin-l-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 98-102'C

Rf : 0,35 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(85) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Metylkarbamoylpyrazolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-83<*>C

Rf : 0,40 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(86) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2-Morfolinokarbonylpyrazolidin-l-karbonyloksy )-3-fenylpropiony1}-Na-mety1-L-histidy1]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 79-87°C

Rf : 0,28 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(87) 2 (S) -[Na-[2 (S) -{2- (N-t-Butoksykarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin-1-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 83-89"C

Rf : 0,39 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(88) 2(S)-[Na-[2(S)-{2-(N-Acety1-L-leucy1)pyraz olidin-1-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 85-93°C

Rf : 0,26 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(89) 2(S)-[Na<->[2(S)-{2-(Na<->t-Butoksykarbonyl-L-histidyl)-pyrazolidin-l-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 74-81"C

Rf : 0,21 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(90) 2(S)-[Na<->{2(S)-(4-Metylpiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-N^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-me ty lheptan, smp. 82-86°C

Rf : 0,19 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(91) 2(S)-[Na<->{2(S)-(4-Metylkarbamoylpiperazin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-N^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 107-112<*>C

Rf : 0,37 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(92) 2(S)-[N0t-[2 (S) -{4-(t-Butoksykarbonylglycyl)piperazin-l-karbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 84-89°C

Rf : 0,19 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(93) 2(S)-[Na<->[2(S)-{4-(Morfolinokarbonyl)piperazin-1-karbonyloksy} -^3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl ] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 81-88°C

Rf : 0,24 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(94) 2(S)-[Na<->{2(S)-(3-0ksopyrrolidin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 80-84°C

Rf : 0,40 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(95) 2(S)-[N°-{2(S)-(2-Oksazolidinon-3-karbonyloksy)-3-fenyl-propionyl }-Na-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) - hydroksy-6-metylheptan, smp. 82-89°C

Rf : 0,25 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(96) 2(S)-[Na<->{2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-l-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 69-74"C

Rf : 0,38 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(97) 2 (S)-[N0(-{2 (S)-(3-Tiazolidinkarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 76-82°C

Rf : 0,34 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(98) 2(S)-[Na<->{2(S)-(l-Oksotiazolidin-3-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 90-96"C

Rf : 0,22 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(99) 2(S)-[Na<->{2(S)-(1,1-Dioksotiazolidin-3-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-l^-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 89-95<0>C

Rf : 0,32 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(100) 2(S)-[Na<->{2(S)-(Tiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl }-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 78-82"C

Rf : 0,36 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(101) 2(S)-[Na<->{2(S)-(1-Oksotiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-l^-metyl-L-histidylJ amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 90-96°C

Rf : 0,23 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(102) 2(S)-[Na<->{2(S)-(1,1-Dioksotiomorfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 99-103<*>C

Rf : 0,31 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(103) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(R)-Metyl-3(R)-dimetylkarbamoyl-morfolinokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 92-97°C

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(104) 2(S)-[Na<->{2(S)-(2(S)-Isobutyl-4-metyl-3-oksopiperazin-1-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 88-92'C

Rf : 0,50 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(105) 2 (S) -[^-{2 (S) -(6 (S) -3 (S) -Morf ol inokarbony lmetyl-2-okso-1,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan-4-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl}-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 113-117 "C

Rf : 0,37 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

EKSEMPEL 6

(1) Til en oppløsning av N-t-butoksykarbonyl-L-histidin (363 mg) og 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (294 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (30 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0'C, ble satt en oppløsning av difenylfosforylazid (390 rog) i tørt N,N-dimetylformamid (5 ml) og trietylamin (144 mg). Blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml), og oppløsningen ble suksessivt vasket med 10% citronsyreoppløsning, mettet natriumhydrogenkarbo-natoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform som elueringsmiddel), hvilket ga 2(S)-(N-t-butoksykarbonyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (384 mg) som et amorft pulver, smp. 96-100°C.

Rf : 0,47 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(2) En oppløsning av 2(S)-(N-t-butoksykarbonyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (383 mg) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved 0'C i 30 minutter. Efter konsentrasjon av blandingen i vakuum ble residuet oppløst i etylacetat (20 ml). Oppløsningen ble vasket med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2(S)-(L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (275 mg) som et amorft pulver, smp. 126-130°C.

Rf : 0,11 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(3) Til en blanding av 2(S)-morfolinokarbonyloksy-3-fenyl-propionsyre (120 mg) og 2(S)-(L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (142 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (20 ml), hvilken blanding ble avkjølt til 0°C, ble satt en oppløsning av difenylfosforylazid (108 mg) i tørt N,N-dimetyl-formamid (5 ml) og trietylamin (40 mg). Blandingen ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Efter avdampning av opp-løsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml). Oppløsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynn-skiktskromatograf i (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol), hvilket ga 2(S)-[Na<->(2(S)-morfolinokarbonyloksy-3-fenylpropionyl)-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (177 mg) som et amorft pulver.

Rf : 0,63 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

EKSEMPEL 7

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 6.

(1) 2(S)-[Na<->{2(S)-(N,N-Dietylaminokarbonyloksy)-3-fenylpropio-nyl }-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 73-77"C

Rf : 0,49 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(2) 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy }-3-fenylpropionyl]-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan , smp. 82-86°C

Rf : 0,49 (kloroform:metanol, 9:1, vol/vol)

(3) 2(S)-[Not-[2(S)-{N/ - (Mor f ol inokarbonyl) -N, N' -dimetyl-hydrazinokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan, smp. 76-80°C

Rf : 0,48 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

EKSEMPEL 8

En oppløsning av 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)etyl}aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (114 mg) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved 0°C

i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (20 ml), og oppløsningen ble suksessivt

vasket med IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-metyl-N-(2-metylaminoetyl)aminokarbonyloksy}-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S) - hydroksy-6-metylheptan (88 mg) som et amorft pulver, smp. 65-68°C.

Rf : 0,20 (kloroform:metanol, 6:1, vol/vol)

(1) Til en oppløsning av 2(S)-(Na<->t-butoksykarbonyl-Na<->metyl-N<im->tosyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (200 g) i tetrahydrofuran (2 1) og metanol (500 ml) ble satt 1-hydroksybenzotriazol (128,1 g) og 3-(N,N-dimetylamino)propylamin (32,3 g) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 16 timer. Efter avdampning av oppløsnings-midlet ble residuet oppløst i etylacetat (800 ml), og opp-løsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i trifluoreddiksyre (500 ml) og metylenklorid (500 ml), og oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i vann (11). Efter at 28% ammoniumhydroksyd var blitt satt til oppløsningen for å gøre den nøytral, ble oppløsningen ekstrahert med metylenklorid (1 1 x 2). Den samlede ekstrakt ble vasket med IM natriumhydrogen-karbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra dietyleter (2 1), hvilket ga 2(S)-(Na<->metyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (46,0 g).

Rf : 0,16 (kloroform:metanol:eddiksyre, 8:1:1, vol/vol)

(2) Til en oppløsning av 2(S)-(Na<->metyl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (900 mg) og trietylamin

(494 mg) i metylenklorid (20 ml) ble satt tritylklorid (696 mg) ved 0<*>C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i

etylacetat (30 ml), og oppløsningen ble vasket med IM natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 2(S)-(Na<->metyl-N<im->trityl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (1,46 g) som et amorft pulver.

Rf : 0,43 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(3) Til en oppløsning av 2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolino-karbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropion-syre (976 mg) i tørt metylenklorid (20 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0'C, ble satt oksalylklorid (0,22 ml) og 3 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time og ble satt til en oppløsning av 2(S)-(Na<->metyl-N<im->trityl-L-histidyl)amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (1,40 g) og N-metylmorfolin (502 mg) i metylenklorid (20 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i etylacetat (30 ml), og oppløsningen ble suksessivt vasket med 5% saltsyre, IM natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-Nlln-trityl-L-histidyl ] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan (2,21 g) som et amorft pulver.

Rf : 0,80 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

(4) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Mety1-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-N<im->trityl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (1,00 g) ble oppløst i 50% eddiksyre (20 ml), og oppløsningen ble oppvarmet ved 60"C i 1 time. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble resulterende trifenylkarbinol frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml), og oppløsningen ble vasket med IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum.

Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (5% metanol i kloroform som elueringsmiddel) , hvilket ga 2(S)-[NCX-[2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino)-etyl ] aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl ] - amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan (700 mg) som et amorft pulver.

Rf : 0,45 (kloroform:metanol, 10:1, vol/vol)

EKSEMPEL 10

Til en oppløsning av 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-morfolinokarbonyl-etyl) -N-metylaminokarbonyloksy} -3-feny lpropionyl] -l^-metyl-L-histidyl] amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan (4 ,55 g) i etanol (50 ml), hvilken oppløsning ble avkjølt til 0'C, ble satt 4N hydrogenklorid i dioksanoppløsning (1,9 ml). Efter omrøring av blandingen ved samme temperatur i 10 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra etanol (5 ml) og etylacetat (150 ml), hvilket ga 2(S)-[Na<->[2(S)-{N-(2-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy }-3-fenylpropionyl]-Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3 (S) -hydroksy-6-metylheptan-monphydroklorid (3,93 g), smp. 175-177°C.

[a]<g>° : -51,93° (c 1,0, MeOH)

EKSEMPEL 11

Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 10. (1) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-{2-(N-isobutyryi-N-metylamino)-etyl} aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl] -Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan-monohydroklorid, smp. 118-122°C (2) 2(S)-[Na<->[2(S)-[N-Metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino}etyl]aminokarbonyloksy]-3-fenylpropionyl]-Na<->metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan-monohydroklorid, smp. 108-1160 C

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel [I] hvor R<1> er lavere alkyl, som eventuelt er substituert med en substituent valgt blant hydroksy, lavere alkoksy, fenyl, lavere alkyltio, en gruppe med formelen: [hvor R<9> og R<10> er hydrogen, fenyl, cyklo (lavere) alkyl, tiazolyl, pyridyl, morfolino eller lavere alkyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy, fenyl, pyridyl og morfolino, eller R<9> og R<10> sammen med nitrogenatomet danner morfolino, tiomorfolino, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl eller piperazin-l-yl substituert med lavere alkyl, og R<11> er fenyl, cyklo(lavere)alkyl, lavere alkyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra lavere alkoksy og mono- eller di(lavere)alkylamino, eller lavere alkoksy eventuelt substituert med en substituent valgt fra lavere alkanoyl og fenyl] og en gruppe med formelen [hvor R<5> er hydrogen eller en gruppe med formelen (hvor R<9>, R10 og R<11> hver er som angitt ovenfor) , og R<6> er hydrogen eller lavere alkyl]; fenyl; eller amino, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt blant lavere alkyl og en gruppe med formelen (hvor R9, R10 og R<11> hver er som angitt ovenfor) ; og R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; eller R<1> og R<2> sammen med nitrogenatomet danner morfolino, tiomorfolino, dens l-oksyd eller 1,1-dioksyd, pyrrolidin-l-yl, pyrazolidin-l-yl, piperidino, piperazin-l-yl, tiazolidin-3-yl, dens l-oksyd eller 1,1-dioksyd, okszaolidin-3-yl, perhydropyridazin-1-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, heksametylen-imino eller 1,4-diazabicyklo[4,3,0]nonan-4-yl, som hver kan være substituert med en eller flere substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, morfolinokarbonyl(lavere)alkyl, okso, benzoyl-glycyl, t-butoksykarbonylglycyl, t-butoksy-karbonylleucyl, acetylleucyl, t-butoksykarbonyl-histidyl og en gruppe med fomelen: [hvor R<9>, R10 og R<11> hver er som definert ovenfor] R3 er hydrogen eller lavere alkyl; og RA er lavere alkyl, eller et salt derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel [V] hvor R<8> er hydrogen eller en N-beskyttelsesgruppe, og R<3> og RA hver er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel [VI] hvor R<1> og R2 hver er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, hvorefter N-beskyttelsesgruppen om nødvendig elimineres for å danne en forbindelse med den generelle formel [I] eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2 (S) -[^-[2(S)-{N-(2-morfolinokarbonyletyl)-N-metylaminokarbonyloksy } -3-f eny lpropionyl ] -Na-metyl-L-hist idyl ] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2 (S)-[Na-[2(S)-[N-metyl-N-[2-{N-(morfolinokarbonyl)-N-metylamino } etyl ] aminokarbonyloksy] -3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl]amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-metylheptan eller hydrokloridet derav, karakterisert véd at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2 (S) -[Na-[2(S)-[N-metyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-metylamino)etyl}-aminokarbonyloksy ] -3-f enylpropionyl ] -Na-metyl-L-histidyl ] amino-l-cykloheksyl-3 (S)-hydroksy-6-metylheptan eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.