[go: up one dir, main page]

NO175256B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater

Info

Publication number
NO175256B
NO175256B NO892952A NO892952A NO175256B NO 175256 B NO175256 B NO 175256B NO 892952 A NO892952 A NO 892952A NO 892952 A NO892952 A NO 892952A NO 175256 B NO175256 B NO 175256B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
difluoromethoxy
oxoquinoline
group
cyclopropyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO892952A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892952D0 (no
NO892952L (no
NO175256C (no
Inventor
Masayuki Iwata
Tomio Kimura
Teruhiko Inoue
Yoshimi Fujihara
Tetsushi Katsube
Original Assignee
Ube Industries
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries, Sankyo Co filed Critical Ube Industries
Publication of NO892952D0 publication Critical patent/NO892952D0/no
Publication of NO892952L publication Critical patent/NO892952L/no
Publication of NO175256B publication Critical patent/NO175256B/no
Publication of NO175256C publication Critical patent/NO175256C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en serie nye 8-(fluorert metoksy)-4-oksokinolin-karboksylsyrederivater som har vist seg å ha verdifull og kraftig antibakteriell aktivitet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 1-cyklopropyl-4-okso-6-fluor-7-(eventuelt substituert heterocyklisk)-8-(fluorert metoksy)-kinolin-3-karboksylsyrederivater og 1-cyklopropyl-4-okso-5-amino-6-fluor-7-(eventuelt substituert heterocyklisk)-8-(fluorert metoksy)-kinolin-3-karboksylsyre-derivater.
Det er et uheldig faktum innen moderne medisin at mange smittsomme bakterier gradvis utvikler resistens mot de antibi-otika som vanligvis anvendes for behandling av infeksjon forår-saket av dem, med det resultat at kjente antibakterielle midler blir i økende grad av begrenset effektivitet. Det er derfor et kontinuerlig behov for å utvikle nye antibakterielle midler, som kan, om enn bare i et begrenset tidsrom, være effektive mot smittsomme bakterier. De fleste av de vanlige antibakterielle midler som anvendes nå til dags ble opprinnelig utviklet fra fermenteringsprodukter, selv om noen er av helt syntetisk opp-rinnelse.
Det har vært forslag om å anvende visse 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater som antibakterielle midler. F.eks. be-skrives det i europeisk patentpublikasjon 78.362 en begrenset klasse av l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)kinolin-3-karboksylsyrederivater hvor piperazinylgruppen er usubstituert eller har metyl-, etyl- eller p-hydroksyetyl-substituent i 4-stillingen. Disse forbindelser ligner visse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, med unntagelse av at de mangler den 8-fluorerte metoksygruppe som har vist seg å være kritisk for oppnåelse av den utmerkede aktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Europeiske patentpublikasjoner 106.489, 153.163, 230.295, 235.762 og 241.206 vedrører klasser av kinolinderivater, som blant mange andre omfatter noen l-substituert-4-okso-l,4-dihydro-6-halogen-7-(eventuelt substituert heterocyklisk)-8-substituert-kinolin-3-karboksylsyrederivater, hvori noen 8-substituenter er en alkoksygruppe, men beskriver ikke noen forbindelser hvor 8-substituenten er en fluorert metoksygruppe.
Blant forbindelsene ifølge ovennevnte europeiske patent-publikas jon 78.362 er én forbindelse, nemlig Norfloxacin hvis systematiske navn er l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboksylsyre, beskrevet i Merck Index, 10. utgave og var publisert i 1983, monograf nr. 6541. Som de øvrige forbindelser ifølge nevnte europeiske patentpublikasjon 78.362 mangler denne den kritiske 8-fluorerte metoksysubstituent hos forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Det har i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse vist seg at kombinasjonen av en begrenset klasse av 8-fluorerte metoksysubstituenter med visse begrensede og meget spesifikke klasser av heterocyklisk substituent i 7-stillingen og eventuelt en aminogruppe i 5-stillingen fører til dannelse av forbindelser som har uventet gode antibakterielle aktiviteter mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, i mange tilfeller langt bedre enn for kjente forbindelser. Særlig har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen overraskende god aktivitet mot at-skillige Gram-positive bakterier som de kjente forbindelser er ineffektive mot eller virker mot i høye konsentrasjoner,
f.eks. Staphylococcus aureus og Eterococcus faecalis.
Det antas at den nærmeste kjente teknikk er de ovennevnte europeiske patentpublikasjoner 78.362, 230.295 og 241.206. Det har overraskende vist seg at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser en eksepsjonelt antibakteriell aktivitet mot de penicillin- og cefalosporinresistente, Gram-positive bakterier og Pseudomonas aeruginosa, som bare ved vanskelighet kan holdes under kontroll med (3-laktamantibiotika og som av den grunn er et stort problem innen medisinen.
Det er derfor et formål ved oppfinnelsen å frembringe en serie l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater som har eksepsjonell antibakteriell aktivitet.
Farmasøytiske preparater inneholder et slikt kinolinderivat som et antibakterielt middel.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes til behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner hos dyr, også mennesker, ved at det til disse administreres et slikt kinolinderivat.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I):
hvor
R^" er en metoksygruppe som har minst én fluorsubstituent. R 2er en gruppe valgt blant:
(i) grupper med formelen (II):
hvor
R 4 er et hydrogenatom; en hydroksygruppe; en C-^-C^-alkylgruppe, en substituert C^-C^-alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte substituenter (a), eller en C^-C^-alifatisk acylgruppe,
R<5> er et hydrogenatom; en C^-Cg-alkylgruppe eller en substituert C^-Cg-alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte substituenter (b),
A er en etylengruppe eller en trimetylengruppe, og
m er 1 eller 2,
(ii) grupper med formelen (III):
hvor
R g er et hydrogenatom; en substituert C^-C^-alkylgruppe med minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte substituenter (b) ; en C^-C^-alkoksygruppe, eller en C-^-C^-alkoksygruppe som har minst én fluorsubstituent, 7 8 9 8 9 R er en gruppe med formelen R R N-(CH,,) -, hvor R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe og q er 0 eller 1;
B er en metylengruppe eller en etylengruppe, og
n er 1 eller 2,
R 3 er et hydrogenatom eller en aminogruppe,
substituentene (a) er valgt blant hydroksygrupper og C^-Cg-alifatiske acylgrupper,
substituentene (b) er valgt blant C-^-Cg-alkoksygrupper og halogenatomer,
samt farmasøytisk akseptable salter derav. Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen (VI):
hvor
1 3
R og R er som angitt ovenfor,
X er et halogenatom og R 13 er et hydrogenatom eller en
karboksybeskyttende gruppe,
eller et aktivt derivat derav eller en ekvivalent derav omsettes med en forbindelse med formelen (VII):
hvor
R^ er som angitt ovenfor,
eller et aktivt derivat eller en ekvivalent derav, og at, om
nødvendig, produktet underkastes fjerning av beskyttelses-gruppe og/eller saltdannelse.
Farmasøytiske preparater til behandling av bakterieinfeksjoner inneholder en effektiv mengde av et antibakterielt middel i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et tynningsmiddel, hvorved det antibakterielle middel er valgt blant forbindelsene med formelen (I) samt farmasøytisk akseptable salter derav.
En fremgangsmåte til behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner omfatter administrering av en mengde av et antibakterielt middel til et dyr, som kan være et pattedyr, f.eks. et menneske, i tilstrekkelig mengde til å utøve en antibakteriell effekt, idet det antibakterielle middel er valgt blant forbindelsene med formelen (I) samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Analogifremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formelen (I) vil bli beskrevet mer detaljert nedenfor.
I forbindelsene med formelen (I) er R<1> en metoksygruppe som har minst in fluorsubstituent og som kan være en monofluormetoksygruppe, en difluormetoksygruppe eller en trifluormetoksygruppe, hvorav difluormetoksy- og trifluormetoksygruppene foretrekkes .
Når R<2> er en gruppe med formelen (II) og R4 er en C^-C^-alkylgruppe, kan denne være en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe, og eksempler på slike grupper omfatter metyl,
etyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl. Slike alkylgrupper kan være usubstituerte eller kan ha minst én substituent valgt blant de ovenfor angitte substituenter (a), dvs.:
hydrok sygrupper, og
alifatiske acyloksygrupper med 2-6, fortrinnsvis 2-4, karbonatomer, såsom acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobuty-ryloksy, valeryloksy, isovaleryloksy, pivaloyloksy samt heksa-noyloksy, hvorav acetoksy, propionyloksy, butyryloksy og iso-butyryloksy foretrekkes.
Når R<4> er en alifatisk acylgruppe med 1-4 karbonatomer, omfatter eksempler formyl, acetyl, propionyl, butyryl og iso-butyryl.
Når R<2> er gruppen med formelen (II), kan R5 være et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer. Eksempler på slike grupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, heksyl og 1,3-dimetylbutyl. Blant disse foretrekkes metyl, etyl, propyl og isopropyl. R<5> kan også være en slik alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant de ovenfor angitte substituenter (b), dvs.
uforgrenete og forgrenete alkoksygrupper med 1-6, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer, såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentyloksy, isopentyloksy, tert-pentyloksy og heksyloksy. Blant disse foretrekkes metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy, samt
halogenatomer, såsom fluor, klor, brom og jod, hvorav fluor og jod foretrekkes.
0 6
Når R er gruppen med formelen (III) kan R være: et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl,
hvor metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukne, som er substituert og hvor substituenten er valgt blant de ovenfor angitte og eksemplifiserte substituenter (b); en alkoksygruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer, såsom metoksy,
etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksy, hvor metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy er foretrukne, eller en alkoksygruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer og med minst én fluorsubstituent, såsom fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, 1-fluoretoksy, 2-fluoretoksy, 2,2-difluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, 3-fluorpropoksy, 4-fluor-butoksy, 3,3-difluorpropoksy, 3,3,3-trifluorpropoksy, 4,4-di-fluorbutoksy og 4,4,4-trifluorbutoksy, hvor fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, 1-fluoretoksy, 2-fluoretoksy, 2, 2-difluoretoksy og 2,2,2-trifluoretoksy er foretrukne.
Når R 2 er en gruppe med formelen (III) og R <7>er en gruppe 8 9 8 9
med formelen R R N-(CH i 9) q kan R og R være like eller forskjellige og hver være: et hydrogenatom; en alkylgruppe med 1-6, fortrinnsvis 1-3, karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, heksyl og 1,3-dimetylbutyl, hvor metyl, etyl, propyl, isopropyl er foretrukne .
Foretrukne er de forbindelser med formelen (I) hvor R<1> er en difluormetoksygruppe eller en trifluormetoksygruppe, både hvor R3 er et hydrogenatom og hvor den er en aminogruppe.
Forbindelsene med formelen (I) inneholder en karboksygruppe i 3-stillingen i kinolinringen. Denne karboksygruppe kan danne salter.
Karboksygruppen kan også danne salter med egnete baser. Naturen til slike salter er likeledes ikke kritisk, under forutsetning av at saltene når de skal anvendes for terapeutiske formål er farmasøytisk akseptable. Eksempler på salter med baser omfatter: salter med metaller, særlig alkalimetaller og jordalkali-metaller, såsom litium, natrium, kalium, kalsium og magnesium, og andre metaller såsom mangan, jern og aluminium; ammoniumsaltet, salter med organiske aminer, såsom cykloheksylamin, diisopropyl-amin eller trietylamin, samt salter med basiske aminosyrer, såsom lysin eller arginin.
Forbindelsene med formelen (I) inneholder et basisk nitrogenatom og kan følgelig danne syreaddisjonssalter. Naturen til disse salter er heller ikke kritisk for oppfinnelsen, med unntagelse av at når saltene skal anvendes for terapeutiske formål -må de være farmasøytisk akseptable. Mange forskjellige syrer kan anvendes for å danne slike salter, og representative eksempler på slike syrer omfatter: mineralsyrer, såsom saltsyre, hydro-bromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyre; organiske karboksylsyrer, såsom eddiksyre, oksal-syre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, glykolsyre, glukonsyre, glukuronsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, samt organiske sulfonsyrer, såsom metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfon-syre eller p-toluensulfonsyre. Slike syreaddisjonssalter kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av hydrater, og disse utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Spesifikke eksempler på forbindelser med formelen (I) ovenfor er gitt i den etterfølgende tabell 1. I tabellen er følgende forkortelser benyttet.
Ac acetyl
Azt azetidinyl
Diz perhydro-1,4-diazepinyl
(= homopiperazinyl)
Et etyl
Me metyl
Pip piperidyl Piz piperazinyl iPr isopropyl Pyrd pyrrolidinyl
Blant forbindelsene som er angitt ovenfor er følgende foretrukne:
1. l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, i 2. l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metyl-l-piper azinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 3. l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
i
34. l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 74. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 75. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, ' 76. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3,5-di-metyl-l-piperazinyl)-l, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 78. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 93. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(1-homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
107. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
139 . 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-fluormetyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
144 . 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metyl-l-homopiperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Også foretrukne er farmasøytisk akseptable salter, og mest foretrukket hydroklorider og metansulfonater, av de ovenfor foretrukne forbindelser.
Generelt fremstilles som nevnt forbindelsene med formelen (I) ved omsetning av en forbindelse med formelen
(VI):
hvor
R"'" og R<3> er som angitt ovenfor,
X er et halogenatom, fortrinnsvis et fluoratom, og R<13> er et hydrogenatom eller en karboksybeskyttende gruppe,
eller et aktivt derivat derav eller en ekvivalent derav, med en forbindelse med formelen (VII):
hvor
2
R er som angitt ovenfor,
eller et aktivt derivat eller en aktiv ekvivalent derav, samt
om nødvendig utførelse av én av eller begge de følgende reaksjoner med det oppnådde produkt: fjerning av beskyttelses-gruppe og saltdannelse.
R<13> kan være en vilkårlig karboksybeskyttende gruppe som er kjent innen den organiske kjemi for anvendelse sammen med denne type forbindelse og kan innføres i og (dersom det er ønskelig) fjernes fra forbindelsen ved kjente fremgangsmåter som ikke krever forklaring her. Men R<13> er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en ci~cg~/ fortrinnsivs ci~C4~/ alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl eller heksyl, mest foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
Alternativt kan R 13 være en bordifluorid (B^J-gruppe. I dette tilfelle vil bordifluoridgruppen vanligvis danne en semi-polar binding med oksygenatomet i kinolinringens 4-stilling.
En foretrukket utførelsesform av analogifremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formelen (I) er vist mer detaljert i reaksjonsskjerna A:
12 3 13
I formlene i reaksjonsskjemaet er R , R , R , X og R som angitt ovenfor.
I reaksjonene som er vist i reaksjonsskjemaet ovenfor kan forbindelsene med formelen (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette en forbindelse med formelen (VI) eller dens bordifluoridchelat med formelen (IX), med en aminforbindelse med formelen (VII) henholdsvis i trinn Al og trinn A3. Reaksjonen kan utføres med eller uten et syrebindende middel og i et løsnings-middel eller uten løsningsmiddel.
Molarforholdet mellom forbindelsen med formelen (VI) eller (IX) og aminet med formelen (VII) er ikke kritisk, selv om det vanligvis foretrekkes å anvende ekvimolare mengder av de to reak-tanter, eller et molart overskudd av aminet.
Når det anvendes et løsningsmiddel er dets natur ikke særlig kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aprotiske polare løsningsmidler, særlig sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid, eller amider, såsom dimetylformamid, heksa-metylfosforsyretriamid eller dimetylacetamid. Men andre løsnings-midler kan også anvendes, f.eks. ketoner, såsom aceton eller metyletylketon; etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; estere, såsom etylacetat; alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, samt nitriler, såsom acetonitril. Blant disse foretrekkes de aprotiske polare løs-ningsmidler.
Når det anvendes et syrebindende middel er dets natur heller ikke særlig kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og at det er i stand til å binde til, og derved effektivt fjerne fra reaksjonen, syren som dannes i løpet av reaksjonen. Eksempler på egnete syrebindende midler omfatter: tertiære aminer, såsom 1, 8-diazabicyklo£5.4 .0] - 7-undeken, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen, trietylamin, tri-butylamin, pyridin, pikolin, lutidin eller kollidin, samt uorganiske baser, fortrinnsvis alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller alkalimetallalkoksider, såsom natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-tert-butoksid. Mengden syrebindende middel som anvendes er fortrinnsvis ekvimolar eller et molart overskudd i forhold til forbindelsen med formelen (VI) eller (IX), mer foretrukket et molart forhold mellom forbindelsen med formelen (VI) eller (IX) og det syrebindende middel på fra 1:1 til 1:5. Men når ett av de ovennevnte aminer anvendes som syrebindende middel, anvendes det fortrinnsvis i et stort overskudd, hvorved det funksjonerer både som syrebindende middel og som løsningsmiddel. Reaksjonen kan også foregå rolig selv når det ikke anvendes et syrebindende middel, på grunn av at et overskudd av aminet med formelen (VII) kan funksjonere som det syrebindende middel.
Reaksjonen kan utføres i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Men det vil vanligvis være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 200°C.
Nåo r i forbindelsen med formelen (VIII) R 13 er en karboksybeskyttende gruppe, fjernes denne deretter for å fremstille den
13
tilsvarende syre hvor R er et hydrogenatom. Denne fjerning kan utføres ved velkjente fremgangsmåter som er egnet for naturen til
13
den karboksybeskyttende gruppe R
Etter at reaksjonen er fullført kan den ønskede forbindelse med formelen (I) utvinnes fra reaksjonsblandingen ved behandling på vanlig måte, og kan dersom det er ønskelig renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig kolonnekromatografi.
I reaksjonene som er representert ved trinnene A2-A6, opp-nås det først et chelat med formelen (X) av den ønskede forbindelse, og dette omdannes deretter til BF2X addesjonsproduktet med formelen (XI) av forbindelsen med formelen (I) eller forbindelsen med formelene (I) selv ved behandling med en vandig alkohol eller en basisk, vandig alkohol. BF2X-addesjonsproduktet med formelen (XI) av forbindelsen med formelen (I) omdannes på enkel måte til forbindelsen (I) selv ved behandling med en base.
Eksempler på baser som kan anvendes omfatter: alkalimetall-hydroksider, såsom natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksider, såsom natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-tert-butoksid, samt tertiære aminer, såsom 1,8-diazabicyklo|5.4.0|-7-undeken, 1,5-diazabicyklo|4.3.0|-5-nonen, trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin.
Forbindelsen med formelen (I) eller dens BF2X-addesjons-produkt med formelen (XI) kan dersom det er ønskelig omdannes til et ønsket salt på vanlig måte.
Omdannelse av forbindelsen med formelen (VI) til dens bor-di fluor ide he lat med formelen (IX) kan f.eks. utføres ved omsetning med hydrofluorborsyre eller bortrifluorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i japansk ålment tilgjengelig patent-søknad 67290/84.
Forbindelsen med formelen (I) som er fremstilt slik kan foreligge som en blanding av optiske isomerer som følge av nærværet av et asymmetrisk karbonatom i den del av forbindelsen som er representert ved R 2, eller som geometriske (cis eller trans) isomerer, som følge av f.eks. nærværet av to eller flere substituenter på o den heterocykliske gruppe R 2. I et slikt tilfelle kan individuelle isomerer av forbindelsen dersom det ønskelig fremstilles som utgangsmateriale med formelen R 2-H (VII) og anvende en forbindelse som er blitt optisk spaltet eller adskilt på for-hånd, for å oppnå den tilsvarende optiske eller geometriske isomer av den ønskede forbindelse (I). Alternativt kan en blanding av optiske eller geometriske isomerer av forbindelsen med formelen (I) fremstilles, og disse kan deretter spaltes eller adskilles i individuelle isomerer ved konvensjonelle metoder.
Forbindelsene med formelen (VI), som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte reaksjoner, kan f.eks. fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna B:
I formlene i reaksjonsskjemaet er:
R^", R<3> og X som angitt ovenfor,
R et hydrogenatom eller en nitro (N0_) gruppe,
R 17 en karboksybeskyttende gruppe, som angitt i forbindelse med gruppene R ,
X' et halogenatom, såsom fluor, klor, brom eller jod,
14 15
R og R er like eller forskjellige og hver en C^-Cg-alkylgruppe, f.eks. som eksemplifisert ovenfor med R^ som alkyl-14 15
grupper, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer hvorav 0 eller 1 er et ytterligere heteroatom valgt blant nitro-gen-, oksygen- og svovelheteroatomer og som er usubstituert eller har én eller flere oksosubstituenter på et svovelheteroatom til dannelse av en sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
Ac acetylgruppen,
Et etylgruppen, og
Ts p-tosyl (p-toluensulfonyl) gruppen.
Reaksjonsbetingelsene og behandlingene etter fullføring av reaksjonen i hvert trinn er beskrevet mer detaljert i de etter-følgende forberedelsesforsøk. Selvfølgelig er detaljene ved-rørende reaksjonsbetingelsene etc. som angitt i disse forbered-elsesforsøk bare angitt som eksempler, og det vil forstås at disse velkjente reaksjoner kan utføres på mange forskjellige måter.
I trinn B8 omfatter eksempler på egnete baser: alkali-metallhydrider, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, samt alkalimetallalkoksider, såsom natriummetoksid eller kalium-tert-butoksid.
Når R 3' i forbindelsen med formelen (XX) er et hydrogenatom, kan forbindelsen være den ønskede forbindelse med formelen (VI), eller den kan hydrolyseres i trinn B9 for å oppnå den frie syre med formelen (XXI). Men når R 3 ' er en nitrogruppe er det nødvendig at denne reduseres til en aminogruppe og danne forbindelsen med formelen (XXII). Denne kan være den ønskede forbindelse, eller den kan likeledes hydrolyseres for å oppnå forbindelsen med formelen (XXI).
Når R 3' i forbindelsen med formelen (XII) som anvendes som utgangsmateriale i dette reaksjonsskjema er en nitrogruppe, kan denne forbindelse fremstilles ved nitrering av den tilsvarende forbindelse hvor R 3 * er et hydrogenatom, f.eks. som vist nedenfor:
Som et alternativ til trinnene B8, B10 og Bli, når R3 er en nitrogruppe, kan forbindelsen med formelen (XIX) [vist i det etterfølgende skjema som formel (XIX)] reduseres for å danne aminoforbindelsen. Også forbindelsen med formelen (XVIII), hvor R 3' er en nitrogruppe [vist i det etterfølgende reaksjonsskjema som formelen (XVIIIa)] kan reduseres til den tilsvarende aminogruppe, hvoretter produktene kan behandles som vist i reaksjonsskjema B' :
I reaksjonsskjemaet ovenfor er R"*", R<1>^, R^, R^, X og X<1 >som angitt ovenfor.
3'
De forbindelser med formelen (XII) hvor R 3 'er et hydrogenatom og R"<1>" er en dif luormetoksygruppe, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema C, mens de forbindelser hvor R er et hydrogenatom og R^" er en trif luormetoksygruppe, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema D:
I disse reaksjonsskjemaer er X og X' som angitt ovenfor, R er en C-^-Cg-alkoksygruppe eller en aminogruppe, og Xa og X*3 er like eller forskjellige, og hver er et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, men ikke et fluoratom.
I reaksjonsskjema C kan ved å erstatte forbindelsen med formelen X<a->CHF2 med en forbindelse med formelen X<a->CH2F de tilsvarende forbindelser med en monofluormetoksygruppe i 3-stillingen fremstilles.
2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzosyre og de tilsvarende forbindelser med andre halogenatomer i 2- og 4-stillingene, som kan anvendes som utgangsmaterialene i disse reaksjonsskjemaer, kan
fremstilles ved dekarboksylering ved oppvarming av den kjente forbindelse, 3,5,6-trifluor-4-hydroksyftalsyre, eller de tilsvarende forbindelser som har andre halogenatomer i 3- og 5-stillingene, i et vandig medium, f.eks. vann eller et vandig løsningsmiddel,
slik som vist nedenfor:
Forbindelsene med formelen (I) har en kraftig antibakteriell aktivitet. Estimering ved agarplatetynningsmetoden viste en utmerket vekstinhiberende effekt mot mange forskjellige pato-gene bakterier, også Gram-positive bakterier, såsom Staphylococcus aureus eller Enterococcus-stammer samt Gram-negative bakterier, såsom Escherichia coli, dysenteribasiller, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Myxomycetes, Serratia, Enterobacter, Salmonella eller Pseudomonas aeruginosa, samt normalt resistente stammer derav.
Forbindelsene med formelen (I) kan administreres som konvensjonelle farmasøytiske preparater avhengig av den tiltenkte administreringsmåte. F.eks for oral administrering kan de formuleres som pulver, granulater, tabletter, kapsler, siruper eller lignende oralt administrerbare formuleringer, som kan produseres ved å blande den aktive forbindelse med bærere, exipienser eller tynningsmidler, såsom glukose, sukrose, laktose, sorbitol, stivelse, polyvinylpyrrolidon, mannitol, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, natriumklorid eller borsyre. For parenteral administrering kan de formuleres som konvensjonelle injeksjoner som f.eks. er egnet for intravenøs eller intramuskulær injeksjon. Dosen vil variere avhengig av naturen til sykdommen, administrer-ingsmåten og symptomene, alderen og kroppsvekten til pasienten. Men for et voksent menneske som pasient vil en egnet dose for oral administrering være fra 100 mg til 1000 mg pr. dag, som vil kunne inngis i én eneste dose eller i delte doser.
Oppfinnelsen blir ytterligere belyst i de etterfølgende eksempler på fremstilling av forskjellige forbindelser med formel (I). Fremstillingen av visse av utgangsmaterialene som anvendes i disse eksempler er beskrevet i forberedelsesforsøkene. Aktiviteten til visse av disse forbindelser med formel (I)
er vist i de etterfølgende biologiske aktivitetsdata.
Forberedelsesforsøk 1
3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzosyre [( XXV), X = X' = F]
( estermetode)
l( a) Etyl- 2, 4, 5- trifluor- 3- hydroksybenzoat [( XXIV), X = X' = F, R<16> = C2<H>5<Q]_>
5 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til en løsning av 2,0 g (0,104 mol) av 2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzosyre [(XXIII), X = X' = F] (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 13) i 500 ml etanol, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Etanolen ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann etter tur, hvoretter den ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 16,9 g etyl-2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzoat som et fargeløst pulver.
Massespektrum (CI): m/e 221 (M<+> +1), 175 (M<+> - OC2H5).
("CI" betyr "kjemisk ionisering").
Kb) Etyl- 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzoat [( XXVI), X = X' F, R<16> C2H50j
1,76 g (0,044 mol) av en 60 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt i små porsjoner under om-røring og kjøling med is til en løsning av 8,83 g (0,04 mol) av etyl-2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzoat [(XXIV), X = X<*> = F, R<16> = C2H^O] [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 40 ml dimetylformamid, og etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt under kjøling med is i ytterligere 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen overført til en 200 ml autoklav av rustfritt stål, og deretter ble 100 ml dimetylformamid som inneholdt 28,0 g (0,32 mol) klordifluormetan tilsatt, og blandingen ble omrørt under trykk ved 95-100°C i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble dimetylformamidet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og vann ble tilsatt til resten, som ble ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsnings-midlet ble fjernet ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 4,85 g etyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoat som en fargeløs væske.
Massespektrum (CI): m/e 271 (M<+> + 1), 225 (M<+> - OC2H5).
l( c) 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzosyre [( XXV), X = X' = F]
20 ml av en 6 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 5,79 g (0,021 mol) av etyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoat [(XXVI), X = X' = F, R<16> =C2H5o] [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 40 ml etanol, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort ved tilsetning av 3,5 ml konsentrert vandig saltsyre, og etter konsentrering ved inndampning under senket trykk ble den ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 5,22 g 3-difluormetoksy-2 , 4 , 5-trif luorbenzosyre som et fargeløst pulver, smp. 68-70°C.
Massespektrum (CI): m/e 243 (M<+> +1), 225 (M<+> - OH), 223 (M<+> - F), 192 (M<+> - CF2), 175 (M<+> - CF2 - OH).
NMR-spektrum ( CDCJL^ r 6 ppm) :
6,67 (1H, triplett, J = 72 Hz),
7,83 (1H, multiplett),
10,74 (1H, bredt).
Forberedelsesforsøk 2
3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzosyre [( XXV), X = X' = F]
( amidmetode)
2( a) 2, 4, 5- trifluor- 3- hydroksybenzoylamid [( XXIV), X = X' = F, R<16> = NH2]
300 ml tionylklorid ble tilsatt til en løsning av 100 g (0,52 mol) av 2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzosyre [(XXIII), X = X' = F] (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 13) i 400 ml benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet og overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzoylklorid. Alt dette klorid ble tilsatt dråpevis til 500 ml av en 28 prosentig vekt/ volum vandig ammoniakk under omrøring og kjøling med is, og blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen hensatt ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble surgjort ved tilsetning av tynnet vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med
etylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 88,2 g 2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzoylamid som et fargeløst pulver, smp. 153-155°C.
Massespektrum (CI): m/e 192 (M<+> + 1), 175 (M<+> - NH2).
2( b) 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzoylamid [( XXVI), X = X' = F, R<16> = NH2]
5,00 g (0,026 mol) av 2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzoylamid [(XXIV), X = X' = F, R<16> =NH2] [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble løst i 130 ml dimetylformamid. 4,70 g (0,034 mol) kaliumkarbonat og 6,8 g (0,079 mol) klordifluormetan ble deretter tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen ble omrørt i en autoklav ved 100°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble 500 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,08 g 3-difluormetoksy-2 , 4 , 5-trif luorbenzoylamid som fargeløse nåler, smp. 102-104°C.
Massespektrum (CI): m/e 242 (M<+> + 1), 225 (M<+> - NH2).
2( c) 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzosyre [( XXV), X = X' = F]
30 ml av en vandig løsning som inneholdt 6,60 g (0,096 mol) natriumnitritt ble langsomt dråpevis og under omrøring og kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 15,53 g (0,064 mol) 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylamid [(XXVI), X = X' = F, R<16> = NH2] [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 20 ml konsentrert vandig svovelsyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble den avkjølt til romtemperatur, og deretter ble 50 ml vann tilsatt til den. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 15,59 g 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzosyre som et fargeløst pulver.
Denne forbindelse hadde samme smeltepunkt, massespektrums-og NMR-spektrumsdata som forbindelsen som ble oppnådd ved ester-metoden i forberedelsesforsøk 1.
Forberedelsesforsøk 3
3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzosyre [( XXV), X = X' = F]
( direkte metode)
20 ml dimetylformamid etterfulgt av 4,97 g (0,026 mol) av 2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzosyre [(XXIII), X = X<1> = F] ble i porsjoner og under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,18 g (0,052 mol) natriumhydroksid i 5 ml vann. Deretter ble løs-ningen omrørt i 30 minutter under kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en 200 ml autoklav av rustfritt stål, og 100 ml dimetylformamid som inneholdt 24,0 g (0,277 mol) klordifluormetan ble tilsatt til den. Blandingen ble deretter omrørt ved mellom 100 og 110°C i 5 timer under trykk. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av etylacetat og etanol som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,00 g 3-difluormetoksy-2, 4,5-trifluorbenzosyre som et fargeløst pulver.
Denne forbindelse hadde samme smeltepunkt, massespektrums-og NMR-spektrumsdata som forbindelsen som ble oppnådd ved ester-metoden i forberedelsesforsøk 1.
reaksjonsblandingen helt i is-vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 16,6 g av 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzosyre som et gult pulver, smp. 77-80°C.
Massespektrum: m/e 287 (M<+>), 243 (M<+> - C02).
Forberedelsesforsøk 6
Etyl-l-c yklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-
1 Ol 1 "7 oksokinolin- 3- karboksylat [( XX), R = - OCHF2, R = H, R = C2H 5, X = F]
6(a) Dietyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylmalonat [(XIV), R = - OCHF2, R = H, R = C2H5, X = X' = F]
15 ml tionylklorid ble tilsatt til en løsning av 5,22 g (0,0216 mol) av 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzosyre [(XII), R<1> = -0CHF2, R3 = H, X = X' = F] (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesf or søk 1, 2 eller 3) i 300 ml benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble benzen og overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylklorid [(XIII), R<1> = -0CHF2, R3 = H, X = X'
= F].
I mellomtiden ble en suspensjon av dietyletoksymagnesiummalonat i dietyleter fremstilt utfra en blanding av 2,80 g (0,0238 mol) magnesiumetoksid og 3,81 g (0,0238 mol) dietylmalonat i 60 ml vannfri dietyleter ved koking med tilbakeløp i 1 time under omrøring. En løsning av 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-benzoylklorid, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 50 ml vannfri dietyleter ble deretter dråpevis tilsatt til suspensjonen under omrøring ved romtemperatur, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. 3 5 ml IN vandig saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt kraftig. Det organiske sjikt ble deretter fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble der-
Forberedelsesforsøk 4
2, 4, 5- trifluor- 3- trifluormetoksybenzosyre [( XXIX), X = X' = F]
4( a) Etyl- 3- bromdifluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzoat [( XXVII),
X = X' = F, X<a> = Br, R<16> = C2H50]
1,0 g (0,025 mol) av en 60 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje ble i små porsjoner og under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 5,0 g (0,023 mol) av etyl-2,4,5-trifluor-3-hydroksybenzoat [(XXIV), X = X' = F, R<16 >=C^.^ O\ [fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk l(a)] i 20 ml dimetylformamid, og etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt under kjøling med is i ytterligere 30 minutter. Deretter ble 130 ml dimetylformamid som inneholdt 28,0 g (0,13 mol) dibromdifluormetan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i 300 ml vann og ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natrium-sulf at, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av toluen som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,60 g etyl-3-bromdifluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoat som en fargeløs væske.
Massespektrum (CI): m/e 351 (M<+> +3), 349 (M<+> + 1).
4( b) Etyl- 2, 4, 5- trifluor- 3- trifluormetoksybenzoat [( XXVIII),
X = X' = F, R<16> =C2H50]
1,50 g (0,0043 mol) av etyl-3-bromdifluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoat [(XXVII), X = X' = F, X<a> = Br, R<16> = C^O] [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble løst i 10 ml toluen, og 2,50 g (0,013 mol) sølvtetrafluorborat ble tilsatt. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 8 timer i mørket under om-røring. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvend-
else av toluen som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnåd 1,12 g etyl-2,4,5-trifluor-3-trifluormetoksybenzoat som en fargeløs væske.
Massespektrum (CI): m/e 289 (M<+> + 1), 269 (M<+> - F).
4( c) 2, 4, 5- trifluor- 3- trifluormetoksybenzosyre [( XXIX), X = X' =
II
19,3 ml (0,0193 mol) av en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 5,05 g (0,0175 mol) av etyl-2,4,5-trifluor-3-trifluormetoksybenzoat [(XXVIII), X = X' =
F, R<1>^ = C2H5o] [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i
100 ml etanol, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble 19,3 ml av en IN vandig saltsyreløsning tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3,98 g av 2,4,5-trifluor-3-trifluormetoksybenzosyre som et fargeløst pulver.
Massespektrum (CI): m/e 261 (M<+> + 1), 243 (M<+> - OH).
NMR-spektrum (CDC*3, 5ppm):
7,88 (1H, multiplett).
Forberedelsesforsøk 5
3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzosyre [(XII), R<1> = -0CHF„, R = N0 2, X = X ' = F ]
20 ml konsentrert vandig salpetersyre (d = 1,42) ble dråpevis under omrøring og kjøling med vann tilsatt til en løsning av 15,0 g (0,0 62 mol) av 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzosyre [(XXV), X = X' = F] (fremstilt som beskrevet i forberedelsesfor-
søk 1, 2 eller 3) i 40 ml konsentrert vandig svovelsyre, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 7 timer. Ved slutten av dette tidsrom fikk den stå og kjølne til romtemperatur, og deretter ble
etter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det oppnådd 7,07 g av dietyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylmalo-nat [(XIV), R<1> = -0CHF2, R<3>' = H, R<17> = C2H5, X = X<1> = F] som en brun væske.
Massespektrum (CI): m/e 385 (M<+> + 1), 339 (M<+> - OC2H5).
6( b) Etyl- 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzoylacetat [( XV),
R1 = - OCHF2, R<3>' = H, R<17> = CgHg, X = X' = F]
Alt det i trinn (a) ovenfor fremstilte dietyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylmalonat [(XIV), R <1> = -0CHF9, R<3>' H, R 17 = C2H5, X = X' = F] ble løst i 200 ml dioksan, og deretter ble 4,52 g (0,0238 mol) av p-toluensulfonsyrermonohydrat tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. 10 0 ml vann og 2,52 g (0,03 mol) natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 5,66 g etyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat som en rødbrun væske.
Massespektrum (CI): m/e 313 (M<+> + 1), 225 (M<+> - CH2COOC2H5).
6( c) Etyl- 3- cyklopropylamino- 2-( 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluor-benzoyDakrylat [( XIX), R<1> = - OCHF2, R<3> = H, R<17> = C2Hg, X = X1
= F]
20 ml eddiksyreanhydrid og 6 ml etylortoformiat ble tilsatt til alt det i trinn (b) ovenfor fremstilte etyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat [(XV), R 1 = -OCHF_, R 3 * = H, R 17 = C2H5' X = X' = F] , og etter at blandingen var kokt med til-bakeløp i 2 timer ble overskuddet av eddiksyreanhydrid og etylortoformiat fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble løst i 200 ml metylenklorid, og 1,25 g (0,022 mol) cyklopropylamin ble dråpevis tilsatt under omrøring og kjøling med is. Om-røring ble fortsatt under kjøling med is i ytterligere 1 time.
Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,2 9 g av etyl-3-cyklopropylamino-2-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoyl)akrylat som en ravfarget væske.
Massespektrum (CI): m/e 380 (M+ + 1), 225 [M<+> - cPr-NH-CH-C(COOEt)].
6(d) Etyl-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-
E E . ol 17 4- oksokinolin- 3- karboksylat [( XX), R = - OCHF2, R° = H, R = C2H 5, X = X' = F]
Alt det i trinn (c) ovenfor fremstilte etyl-3-cyklopropylamino-2-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoyl)akrylat [(XIX),
R<1> = -0CHF2, R<3>' = H, R<17> = C2H5, X = X' = F] ble løst i 150 ml vannfri dietyleter, og deretter ble 0,39 g (0,0098 mol) av en 60 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje tilsatt i porsjoner under omrøring ved romtemperatur til en resulterende løsning. Etter fullføring av tilsetningen ble omrøringen fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 1 time, og deretter ble blandingen surgjort ved tilsetning av IN vandig saltsyre under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med vann og dietyleter, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 1,44 g av etyl-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat som fargeløse nåler, smp. 224-226°C.
Massespektrum (CI): m/e 360 (M+ + 1).
Forberedelsesforsøk 7
l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre [( XXI), R<1> = - OCHF2, R<3> = H, X = F]
9 ml eddiksyre, 1,2 ml konsentrert svovelsyre og 7 ml vann ble tilsatt til 1,40 g (0,0039 mol) av etyl-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(XX), R<1> = -0CHF2, R<3>' = H, R<17> = C^, X = F] (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 6), og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble den avkjølt til romtemperatur og helt i is-vann. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og med dietyleter, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 1,07 g av 1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre som fargeløse nåler, smp. 202-207°C.
Massespektrum (CI): m/e 332 (M<+> + 1).
Elementær—analyse:
Beregnet for C14HgF4N04:
C: 50,77%; H: 2,74%; N: 4,23%.
Funnet: C: 50,53%; H: 2,79%; N: 4,06%.
Forberedelsesforsøk 8
l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyrebordifluoridchelat [( IX), R = - OCHF,,, R
= H, X = F]
5,63 g bortrifluorid-dietyleterat ble tilsatt til en løs-ning av 9,50 g (0,0265 mol) av etyl-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6 ,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(VI), R<1> = -OCHF2, R<3> = H, R<1>3 = C^, X = F] (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 6) i 150 ml metylisobutylketon, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt med is, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter og kloroform, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 6,15 g av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyrebordifluoridchelat som et fargeløst pulver, smp. 225-233°C.
Massespektrum (CI): m/e 380 (M<+> + 1).
Elementær-analyse:
Beregnet for C-^HgBFgNO^^ H20:
C: 43,33%; H: 2,34%; N: 3,61%.
Funnet: C: 43,06%; H: 2,09%; N: 3,78%.
Forberedelsesforsøk 9
Etyl- l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- 8- trifluormetoksy- 1, 4- dihydro- 4-oksokinolin- 3- karboksylat [( VI), R<1> = ~ OCF3, R<3> = H, R<13> = C2H5,
X = F]
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 6, men under anvendelse av 6,02 g 2,4,5-trifluor-3-trifluormetoksybenzosyre (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 4) [(XXIX), X = X' = F], ble 2,41 g etyl-l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat oppnådd som fargeløse nåler, smp. 160-161°C.
Massespektrum (CI): m/e 378 (M<+> + 1).
Forberedelsesforsøk 10
l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- 8- trifluormetoksy- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyrebordifluoridchelat [( IX), R = - OCF^, R =
H, X = F]
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 8, men under anvendelse av 2,10 g av etyl-l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(VI), R<1> = -OCF3, R<3> = H, R<13> = C2Hj-, X F] (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9), ble det fremstilt 1,82 g av l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormetoksy-1, 4 -dihy dr o-4 -ok sokinolin-3 -karboksyl syr ebor di fluor id-chelat som et fargeløst pulver, smp. 266-271°C.
Massespektrum (CI): m/e 398 (M<+> + 1).
Elementær-analyse:
Beregnet for C^r^BF^C^. h <H>20:
C: 41,42%; H: 1,99%; N: 3,45%.
Funnet: C: 41,26%; H: 1,69%; N: 3,57%.
Forberedelsesforsøk 11
5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor- 1, 4- dihydro- 4-oksokinolin- 3- karboksylsyre [( XXI), R<1> = - OCHF2, R17 = H, X = F}
11(a) Dietyl-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)-malonat [( XIV), R = - OCHF2, RJ = H, R = C2Hg, X = X' = F] 40 ml tionylklorid ble tilsatt til en løsning av 15,97 g (0,056 mol) av 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzosyre [(XII), R<1> = -OCHF2, R3 = N02, X = X' = F] i 50 ml benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble benzenen og overskuddet av tionylklorid fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 16,50 g av 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylklorid [(XII), R<1> = -0CHF2, R3 = N02, X = X<*> = F].
I mellomtiden ble det fremstilt en suspensjon av dietyl-etoksyrnagnesiummalonat i dietyleter utfra en blanding av 6,82 g (0,058 mol) magnesiumetoksid og 0,35 g (0,058 mol) dietylmalonat i 150 ml vannfri dietyleter ved koking med tilbakeløp i 2 timer under omrøring.
Alt det på den ovenfor beskrevne måte fremstilte 3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylklorid [(XII), R1 = -OCHF_, R 3' = N02, X = X' = F] ble løst i 150 ml vannfri dietyleter, og denne løsning ble dråpevis under omrøring ved romtemperatur tilsatt til suspensjonen av dietyletoksymagnesiummalonat. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble 100 ml IN vandig saltsyre tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter at blandingen var blitt omrørt kraftig, ble det organiske sjikt fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 31,2 g av dietyl-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)malonat [(XIV), R<1> = -OCHF-, R<3>' = N02, R 17= C2H5, X = X' = F] som en rød væske.
Massespektrum (CI): m/e 430 (M<+> + 1), 384 (M<+> - OEt), 270 [M<+> - CH(COOEt)2].
11( b) Etyl- 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluor- 6- nitrobenzoylacetat
[( XV), R<1> = - QCHF2, R<3>' = N02, R<17> = C2H5, X = X' = F]
Alt det i trinn (a) ovenfor oppnådde dietyl-(3-difluormetoksy-2, 4, 5-trif luor-6-nitrobenzoyl)malonat [(XIV) R1 = -0CHF9,
oi i 7 ^ R <=> N02, R = C2H5, X = X' = F] ble løst i 300 ml dioksan, og 10,6 g (0,056 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter kokt med til-bakeløp i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. 150 ml vann og 4,7 g (0,056 mol) natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten, som deretter ble ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 19,4 g etyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylacetat som en rød væske.
Massespektrum (CI): m/e 358 (M<+> + 1), 312 (M<+> - OEt), 270 (M<+> - CH2C02Et).
11(c) Etyl-2-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)-3-etoksyakrylat [( XVI), R 1 = - 0CHF2, RJ Tl = N02, R = C2Hg, X = X'
= F]
38 ml eddiksyreanhydrid og 11 ml etylortoformiat ble tilsatt til alt det i trinn (b) ovenfor fremstilte etyl-3-difluormetoksy-2 , 4 , 5-trif luor-6-nitrobenzoylacetat [(XV), R<1> = -OCHF2, R<3>' = N02, R<17> = C2H5, X = X" = F] og blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 3 timer. Overskuddet av eddiksyreanhydrid og etylortoformiat ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 20,6 etyl-2-(3-difluormetoksy-2 ,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)-3-etoksyakrylat som en rød væske.
Massespektrum (CI): m/e 414 (M<+> + 1), 367 (M<+> - N02).
11( d) Etyl- 3- cyklopropylamino- 2-( 3- difluormetoksy- 2, 4, 5- trifluor- 6- nitrobenzoyl) akrylat [( XIX), R1 = - OCHF2, R3' = N02,
R = C2H5, X = X' = Fl
Alt det i trinn (c) ovenfor fremstilte etyl-2-(3-difluormetoksy-2 , 4, 5-trif luor-6-nitrobenzoyl) -3-etoksyakrylat [ (XVI), R"<*>" = -OCHF2, R<3>' = N02, R<17> = C2H5, X = X' = F] ble løst i 500 ml metylenklorid, og 3,5 g (0,06 mol) cyklopropylamin ble tilsatt dråpevis til den resulterende løsning under omrøring og kjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time under kjøling med is og deretter i ytterligere 1 time ved romtemperatur, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 19,8 g etyl-3-cyklopropylamino-2-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)-akrylat som et gult pulver, smp. 105-106°C.
Massespektrum (CI): m/e 425 (M<+> +1), 3 79 (M<+> - OEt).
11( e) Etyl- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor- 5- nitro-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(XX), R<1> = -OCHFz_, R<3> = N02, R = C2H 5, X = F]
1,0 g (0,0024 mol) av det i trinn (d) ovenfor fremstilte etyl-3-cyklopropylamino-2-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylakrylat [(XIX), R<1> = -0CHF2, R<3> = N02, R<17> = C2H5,
X = X' = F] ble løst i 10 ml tetrahydrofuran, og 0,094 g (0,0024 mol) av en 60 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter IN vandig saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt for å sur-gjøre hele blandingen. Krystallene som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og med dietyleter, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 0,6 g etyl-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-5-nitro-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat som et lysegult pulver, smp. 262-268°C.
Massespektrum (CI): m/e 405 (M<+> + 1), 358 (M<+> - N02.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, $ ppm):
1,05 (4H, multiplett),
1,22 (3H, triplett),
3,91 (1H, multiplett),
4,18 (2H, kvartett),
7,24 (1H, triplett, J = 72 Hz),
8,56 (1H, singlett).
11( f) Etyl- 5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(XXII), R = - 0CHFo,
—T7 ; — R = C2H 5, X = F]
3,0 g (0,0 074 mol) av etyl-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-5-nitro-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
[(XX), R<1> = -OCHF2, R<3>' = N02, R<17> = C 2H 5, X = F] [fremstilt som beskrevet i trinn (e) ovenfor] ble løst i 800 ml eddiksyre under oppvarming. 0,75 g 5 vekt% palladium-på-karbon ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 70-80°C i 3 timer under en hydrogenstrøm. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 1,78 g etyl-5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat som et fargeløst pulver, smp. 295-296°C.
Massespektrum (CI): m/e 375 (M<+> + 1), 329 (M<+> - OEt).
11( f) Etyl- 5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor-l, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylat [( XXII), R<1> = - OCHF.,, R<17 >= C2H5, X = F]
Forbindelsen i forberedelsesforsøk 11(f) ble også fremstilt ved følgende fremgangsmåte: 33,63 g (0,079 mol) av etyl-3-cyklopropylamino-2-(3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)akrylat [(XlXa), X = X' = F, R<1> = -OCHF2, R<17> = C2H5] ble løst i 1300 ml etanol under oppvarming. En strøm av hydrogen ble deretter boblet gjennom løsningen i nærvær av 8,4 g 5 vekt% palladium-på-karbon ved romtemperatur i 40 minutter under omrøring. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 25,1 g av etyl-3-cyklopropylamino-2-(6-amino-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-akrylat [(XlXb), X = X' = F, R<1> = -OCHF2, R<17> = C2H5] som et lysegult pulver, smp. 103-104°C.
Massespektrum (CI): m/e 395 (M<+> + 1).
Alt det på den ovenfor beskrevne måte fremstilte etyl-3-cyklopropylamino-2-(6-amino-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluor-benzoyl) akrylat ble løst i 340 ml tetrahydrofuran, og 3,82 g (0,096 mol) av en 60 vektprosentig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt langsomt til den resulterende løsning under kjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av 96 ml IN vandig saltsyre under kraftig omrøring. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og med etanol, i nevnte rekke-følge, hvorved det ble oppnådd 18,76 g av etyl-5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(XXII), R<1> = -0CHF2, R17 = C2H"5, X = F] som et fargeløst pulver, smp. 295-296°C.
Massespektrum (CI): m/e 375 (M<+> + 1).
11( g) 5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor- 1, 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre [( XXI), R = - OCHF,,, R = NH2, X = F]
En suspensjon av 3,58 g (0,0096 mol) av etyl-5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat [(XXII), R<1> = -OCHF2, R<17> = C2H5, X = F]
[fremstilt som beskrevet i trinn (f) eller (f) ovenfor], 21 ml eddiksyre, 2,8 ml konsentrert svovelsyre og 15 ml vann ble kokt med tilbakeløp under omrøring i 1 time, hvoretter den ble avkjølt ved at den fikk stå. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og de uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering og vasket med vann og med dietyleter, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 3,0 g av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre som et lyst, gulgrønt pulver, smp. 284-286°C.
Massespektrum (CI): m/e 347 (M<+> +1), 329 (M<+> - OH), 302 (M<+> - C02).
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid,g ppm):
0,8-1,2 (4H, multiplett),
3,92 (1H, multiplett),
7,05 (1H, triplett, J = 73 Hz),
7,92 (2H, bred singlett),
8,62 (1H, singlett),
14,25 (1H, singlett).
Elementær-analyse:
Beregnet for ci4Hio<F>4<N>2°4<:>
C: 48,57%; H: 2,91%; N: 8,09%.
Funnet: C: 48,45%; H: 2,53%; N: 8,03%.
Forberedelsesforsøk 12
5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6, 7- difluor- 1, 4- dihydro- 4-oksokinolin- 3- karboksylsyrebordifluoridchelat [( IX), R<1> = - OCHF^, = NH2, X = F]
0,96 g bortrifluoriddietyleterat ble tilsatt til en blanding av 1,17 g (0,0034 mol) av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6, 7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [(XXI), R<1> = -OCHF2, R<3> = NH2, X = F, eller (VI) R<1> = -0CHF2, R<3 >= NH2, R"1"3 = H, X = X' = F} (fremstilt som beskrevet i forbered-elsesforsøk 11) og 30 ml metylisobutylketon, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt med is, og krystallene som ble utfelt fra reaksjonsblandingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 1,29 g av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyrebordifluoridchelat som gule krystaller, som smeltet ved en temperatur på ikke under 300°C.
Massespektrum (CI): m/e 395 (M<+> + 1).
Elementær-analyse:
Beregnet for C14HgBFgN204:
C: 42,68%; H: 2,30%; N: 7,11%.
Funnet: C: 42,29%; H: 2,20%; N: 7,08%.
Forberedelsesforsøk 13
2, 4, 5- trifluor- 3- hydroksybenzosyre [( XXIII), X = X' = F]
2700 g 3,5,6-trifluor-4-hydroksyftalsyre og 6 liter vann ble anbrakt i en autoklav, og blandingen ble oppvarmet ved 140°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble utfelt krystaller som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kloroform og tørket, hvorved det ble oppnådd 1623 g 2,4,5-trifluor-3-hydroksy-
benzosyre [(XXIII), X = X<1> = F] som et fargeløst pulver, smp. 144-146°C.
Massespektrum (CI): m/e 192 (M<+>).
NMR-spektrum (CD^OD, s ppm):
4,94 (1H, bred singlett),
7,25 (1H, multiplett).
Forberedelsesforsøk 14
( 2S)- metylpiperazin
14( a) Etyl- N- cyanometyl- L- alanat
10 ml vann etterfulgt av 3,2 g (0,065 mol) natriumcyanid ble tilsatt til 10 g (0,065 mol) av etyl-L-alanathydroklorid. 5,3 g (0,065 mol) av en løsning av 37 vekt% formaldehyd i vann ble deretter dråpevis tilsatt til blandingen. Under denne tilsetning økte reaksjonstemperaturen til nesten 40°C. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 6 timer, hvoretter den ble hensatt natten over ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid, og den organiske ekstrakt med vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i nevnte rekkefølge. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,6 g av etyl-N-cyanometyl-L-alanat som en fargeløs olje.
Massespektrum (CI): m/e 157 (M<+> + 1), 130 (M<+> - CN).
NMR-spektrum (CDCJ?3, 6 ppm) :
1,28 (3H, triplett, J = 6 Hz),
1,33 (3H, dublett, J = 6 Hz),
2,15 (1H, singlett),
3,45 (1H, kvartett, J = 6 Hz),
3,60 (2H, singlett),
4,20 (2H, kvartett, J = 6 Hz),
14( b) ( 3S)- metyl- 2- oksopiperazin
En blanding av 5,0 g (0,321 mol) av etyl-N-cyanometyl-L-alanat [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor], 56 g etanol som inneholdt 4 vekt% ammoniakk og 1,38 g Raney-nikkel, ble over-ført til en autoklav hvor den ble omrørt under et hydrogentrykk på 50 kg/cm<2> ved 90°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved avdampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:20 volumblanding av metanol og kloroform som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,8 g av (3S)-metyl-2-oksopiperazin som fargeløse krystaller.
Massespektrum (CI): m/e 115 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (CDCJl3, s ppm):
1,40 (3H, dublett, J = 6 Hz),
1,78 (1H, singlett),
2,9-3,6 (5H, multiplett),
7,0 0 (1H, bred).
14( c) ( 2S)- metylpiperazin
En løsning av 2,29 g (0,020 mol) av (3S)-metyl-2-oksopiperazin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 35 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 1,53 g (0,040 mol) av litiumaluminiumhydrid i 35 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 timer. Den fikk deretter kjølne, hvoretter litt vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen under kjøling med is for å dekomponere eventuelt overskudd av reduksjonsmidlet. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og filtratet ble blandet med 10 ml konsentrert vandig saltsyre og inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble behandlet med en blanding av dietyleter og etanol, hvorved det ble oppnådd 2,73 g av (2S)-metylpiperazindihydroklorid som et farge-løst pulver, som ble løst i 10 ml vann. Den vandige løsnings pH ble regulert til en høyere verdi enn 10 ved tilsetning av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid, og deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under senket trykk. 1,30 g av (2S)-metylpiperazin ble oppnådd som fargeløse nåler ved vakuumdestil-lasjon av resten. Det ble ved høytrykksvæskekromatografi [under anvendelse av GITC (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-e-D-glukopyranosyliso-tiocyanat)derivater] bestemt at produktet var en S-isomer med en optisk renhet på 9 8,5%.
Massespektrum (CI): m/e 101 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (CDCJtj, «ppm):
1,00 (3H, dublett, J = 6 Hz),
1,85 (2H, singlett),
2,30-2,45 (1H, multiplett),
2,6-3,0 (6H, multiplett).
Forberedelsesforsøk 15- 18
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 14, men under anvendelse av de utgangsmaterialer som angitt i tabell 2 ble følgende piperazin-derivater fremstilt:
Forberedelsesforsøk 19
( 3S)- aminopyrrolidindihydroklorid
19( a) Etyl- N- tert- butoksykarbonyl- L- aspartat
7,33 g (0,072 mol) trietylamin ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 14,88 g (0,066 mol) av etyl-L-aspartat-hydroklorid løst i 200 ml metylenklorid. Blandingen ble deretter omrørt i 20 minutter, hvoretter 14,4 g (0,066 mol) av di-tert-butyldikarbonat ble tilsatt til den i porsjoner. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 2 timer og der-
etter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Toluen ble tilsatt til resten, og trietylaminhydrokloridet som ble utfelt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 18,61 g etyl-N-tert-butoksykarbonyl-L-aspartat som en fargeløs olje.
Massespektrum (CI): m/e 234 (M<+> + 1 - CH2=C(CH3)2), 190 (M+ + 1 - C02
- CH2=C(CH3)2).
19( b) ( 2S)- tert- butoksykarbonylamino- 1, 4- dihydroksybutan
40 ml tetrahydrofuran som inneholdt 10,0 g (0,035 mol) av etyl-N-tert-butoksykarbonyl-L-aspartat [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble dråpevis tilsatt til en løsning av 3,01 g (0,138 mol) litiumborhydrid løst i 100 ml tetrahydrofuran. Dryppehastigheten ble regulert slik at reaksjonstemperaturen ble holdt på 40°C. Etter fullføring av tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble eventuelt overskudd av reduksjonsmidlet dekomponert ved tilsetning av litt vann. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert,
og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk for å fjerne tetrahydrofuranen. Natriumklorid ble deretter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert
ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 6,15 g av (2S)-tert-butoksykarbonylamino-l,4-dihydroksybutan som en fargeløs olje.
Massespektrum (CI): m/e 206 (M+ +1), 150 (M<+> + 1 - CH2=C(CH3)2), 106 (M<+> + 1 - C02 - CH2=C(CH3)2) .
19( c) ( 2S)- tert- butoksykarbonylamino- 1, 4- di( metylsulfonyloksy)-butan
15,12 g (0,0132 mol) metansulfonylklorid ble dråpevis og under kjøling med is tilsatt til en løsning av 13,0 g (0,060 mol) av (2S)-tert-butoksykarbonylamino-1,4-dihydroksybutan [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] og 14,54 g (0,0144 mol) trietylamin i 2 50 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 3 timer under kjøling med is, hvoretter den ble hensatt natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble den blandet med vann og med metylenklorid. Det organiske sjikt ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble det organiske sjikt konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 20,22 g av (2S)-tert-butoksykarbonylamino-1,4-di (metylsulfonyloksy)butan som fargeløse krystaller.
Massespektrum (CI): m/e 210 (M<+> - OS02CH3 - CH2=C(CH3)2).
19( d) ( 3S)- aminopyrrolidindihydroklorid
6,0 g (0,059 mol) trietylamin ble tilsatt til en suspensjon av 20,22 g (0,056 mol) av (2S)-tert-butoksykarbonylamino-1,4-di( metylsulfonyloksy)butan [fremstilt som beskrevet i trinn (c) ovenfor] i 130 ml metanol. Ammoniakk ble ledet inn i blandingen inntil den var mettet, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Ved slutten av dette tidsrom ble den konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble løst i 150 ml metylenklorid, og deretter ble 12,22 g (0,056 mol) av di-tert-butyldikarbonat tilsatt til den resulterende løsning. 23 ml trietylamin ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemeperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann og tørket over vannfritt
natriumsulfat, hvoretter den ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved (3S)-tert-butoksykarbonylamino-l-tert-butoksykarbonylpyrrolidin ble oppnådd som en fargeløs olje. Oljen ble blandet med 10 ml konsentrert vandig saltsyre, og blandingen ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk og behandlet med etanol, hvorved det ble oppnådd 2,87 g av (3S)-aminopyrrolidindihydroklorid som et fargeløst pulver.
Massespektrum (CI): m/e 87 (M<+> + 1), 70 (M<+> - NH2).
Forberedelsesforsøk 20
3-amino-4-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) pyrrolidindihydroklorid
20( a) l- tert- butoksykarbonyl- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- 4- metyl-sulfonyloksypyrrolidin
1,08 g (0,027 mol) av en 60 vektprosentig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje ble under kjøling med vann tilsatt til 15 ml 2,2,2-trifluoretanol, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 5,0 g (0,027 mol) av l-tert-butoksykarbonyl-3,4-etoksypyrrolidin tilsatt til blandingen, som deretter ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter blandet med en mettet vandig natrium-kloridløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ektrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Konsentratet ble løst i 50 ml pyridin, og 3,23 g (0,028 mol) metansulfonylklorid ble tilsatt under kjøling med is til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter hensatt natten over ved romtemperatur. Etter at den var blitt tynnet med 300 ml vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med toluen. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en
9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 7,07 g av l-tert-butoksykarbonyl-3-(2,2,2-difluoretoksy)4-metylsulfonyloksypyrrolidin.
20( b) 3- amino- l- tert- butoksykarbonyl- 4-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)-pyrrolidin
En blanding av 3,95 g (0,011 mol) av l-tert-butoksykarbonyl-3- ( 2,2,2-trifluoretoksy)-4-metylsulfonyloksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor3 og 100 ml metanol som inneholdt 20% vekt/volum ammoniakk ble overført til en autoklav og deretter omrørt ved 140°C i 10 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med en mettet vandig løsning av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved søyle-kromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:9 volumblanding av etanol og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,61 g av 3-amino-l-tert-butoksykarbonyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)pyrrolidin som en fargeløs olje.
Massespektrum (CI): m/e 285 (M<+> + 1), 229 (M<+> + 1 - CH2=C(CH3)2).
20( c) 3- amino- 4-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) pyrrolidin- dihydroklorid
En blanding av 1,61 g (0,006 mol) av 3-amino-l-tert-butoksykarbonyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor], 30 ml etanol, 2 ml konsentrert vandig saltsyre og 4 ml vann ble hensatt over natten ved romtemperatur, hvoretter den ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,60 g av 3-amino-4-(2,2,2-trifluoretoksy)pyrrolidin-dihydroklorid som fargeløse krystaller.
Massespektrum (CI): m/e 185 (M<+> + 1).
Forberedelsesforsøk 21
3- amino- 4- metoksymetylpyrrolidin- dihydroklorid
21( a) l- benzyl- 3- etoksykarbonyl- 4- hydroksyiminopyrrolidin
En løsning av 24,7 g (0,1 mol) av l-benzyl-3-etoksykarbonyl-4-pyrrolidon i 13 5 ml etanol ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av 3 4,7 g (0,5 mol) hydroksylaminhydro-klorid løst i 135 ml vann, og deretter ble 28,1 g (0,265 mol) natriumkarbonat tilsatt til blandingen. Blandingen ble deretter omrørt i 6,5 timer, hvoretter den ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Kloroformekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekro-matograf i gjennom silikagel under anvendelse av en 2:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 15,8 g l-benzyl-3-etoksykarbonyl-4-hydroksyiminopyrrolidin som en brun olje.
Massespektrum (CI): m/e 263 (M<+> + 1).
IR-spektrum (kapillært) v xaaks cm~^:
3300, 1740.
21( b) 3- amino- l- benzyl- 4- hydroksymetylpyrrolidin
En løsning av 5,24 g (0,02 mol) av l-benzyl-3-etoksykarbonyl-4-hydroksyiminopyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 10 ml toluen ble tilsatt dråpevis til 28 ml av en 3,4 M løsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og ble deretter kokt med tilbakeløp i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom fikk reaksjonsblandingen kjølne til romtemperatur, hvoretter is og vann ble tilsatt til den for å danne et bunnfall, som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av metanol som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,16 g 3-amino-l-benzyl-4-hydroksymetylpyrrolidin som en brun olje.
Massespektrum (CI): m/e 207 (M<+> + 1).
IR-spektrum (kapillært) vmaks cm ^'•
3150 - 3400.
21( c) l- benzyl- 3-( N- tert- butoksykarbonyl) amino- 4- hydroksymetylpyrrolidin
6,21 g (0,0285 mol) av di-tert-butyldikarbonat ble tilsatt i porsjoner ved romtemperatur til en løsning av 5,87 g (0,0285 mol) av 3-amino-l-benzyl-4-hydroksymetylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 10 0 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag, og deretter ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 6,32 g l-benzyl-3-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-hydroksymetylpyrrolidin som en lysebrun olje.
IR-spektrum (kapillær<t>) vma]CS cm ^ :
3350, 1680 - 1720.
21 ( d) 3-( N- tert- butoksykarbonyl) amino- 4- hydroksymetylpyrrolidin
En blanding av en løsning av 6,32 g (0,0207 mol) av l-benzyl-3- (N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-hydroksymetylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (c) ovenfor] løst i 100 ml etanol, og 2,0 20 vektprosentig palladium-på-karbon ble overført til en autoklav av rustfritt stål og omrørt ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 100 kg/cm<2> i 27 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3,99 g av 3-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-hydroksymetylpyrrolidin som en fargeløs, krystallinsk olje.
Massespektrum (CI): m/e 217 (M<+> + 1).
IR-spektrum (KBr) vma]cs cm ^'•
3350, 3270, 1680 - 1690.
21( e) l- tert- butoksykarbonyl- 3-( N- tert- butoksykarbonyl) amino- 4-hydroksymetylpyrrolidin
3,12 g di-tert-butyldikarbonat ble tilsatt i porsjoner ved romtemperatur til en løsning av 3,08 g (0,0143 mol) av 3-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-hydroksymetylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (d) ovenfor] i 50 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,99 g av l-tert-butoksykarbonyl-3- (N-tert-butoksykarbonyl) amino-4-hydroksymetylpyrrolidin som fargeløse krystaller.
Massespektrum (CI): m/e 317 (M<+> + 1).
21( f) l- tert- butoksykarbonyl- 3-( N- tert- butoksykarbonyl) amino- 4-metoksymetylpyrrolidin
0,3 ml bortrifluorid-dietyleterat ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3,86 g (0,0122 mol) av l-tert-butoksykarbonyl-3-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-hydroksymetylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (e) ovenfor] i 190 ml dietyleter av-kjølt med is, og deretter ble en eterløsning inneholdende 0,126 mol diazometan tilsatt til blandingen i løpet av 1,5 timer. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 0,5 timer, hvoretter den ble hensatt over natten ved romtemperatur. Den ble deretter blandet med en mettet vandig løsning av natriumklorid, og etersjiktet ble fraskilt. Etersjiktet ble tørket, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 2:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel,
hvorved det ble oppnådd 0,4 7 g av l-tert-butoksykarbonyl-3-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-metoksymetylpyrrolidin som en farge-løs olje.
Massespektrum (CI): m/e 331 (M<+> + 1).
IR-spektrum (kapillær<t>) vItla]cs cm~"'":
3330, 1670 - 1730.
21( g) 3- amino- 4- metoksymetylpyrrolidin- dihydroklorid
7 ml av en 6N vandig saltsyreløsning ble tilsatt til en løsning av 0,58 g (0,0021 mol) av l-tert-butoksykarbonyl-3-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-metoksymetylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (f) ovenfor] i 30 ml etanol. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 2 timer, hvoretter den ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,43 g av 3-amino-4-metoksymetylpyrrolidin-dihydroklorid som en brun olje.
Massespektrum (CI): m/e 131 (M<+> + 1).
Forberedelsesforsøk 22
2- fluormetylpiperazin- dihydroklorid
22( a) N- benzyl- N-( 3- fluor- 2- hydroksypropy1) etanolamin
En løsning av 22,20 g (0,3 mol) epifluorhydrin og 67,95 g (0,45 mol) N-benzyletanolamin løst i 200 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 64,93 g av N-benzyl-N-(3-fluor-2-hydroksypropyl)etanolamin som en fargeløs olje.
Massespektrum (CI): m/e 228 (M<+> + 1).
2 2( b) N-( 3- fluor- 2- metylsulfonyloksypropyl)- N-( 2- metylsulfonyl-oksyetyl) benzylamin
7,27 g (0,072 mol) trietylamin til tilsatt til en løsning av 6,75 g (0,03 mol) av N-benzyl-N-(3-fluor-2-hydroksypropyl)-etanolamin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 200 ml etylacetat. Under omrøring og kjøling av blandingen med is ble 8,24 g (0,072 mol) metansulfonylklorid tilsatt til den. Etter at den resulterende blanding var blitt omrørt i 3 timer ved samme temperatur, ble en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til den. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 12,89 g av N-(3-fluor-2-metylsulfonyloksypropy)-N-(2-metylsulfonyloksyetyl)benzylamin som en lysegul olje.
Massespektrum (CI): m/e 384 (M<+> + 1).
22( c) 1, 4- dibenzyl- 2- fluormetylpiperazin
4,82 g (0,045 mol) benzylamin og 9,09 g (0,09 mol) trietylamin ble tilsatt til en løsning av N-(3-fluor-2-metylsulfonyl-oksypropyl ) -N- ( 2-metylsulf onyloksyetyl ) benzylamin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] løst i 200 ml etanol. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. 100 ml etanol og 40 ml av en 2N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til resten, og blandingen ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat, og uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble befridd for løsningsmidlet ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,60 g 1,4-dibenzyl-2-fluormetylpiperazin som en gul olje.
Massespektrum (CI): m/e 299 (M<+> + 1).
22( d) 2- fluormetylpiperazin- dihydroklorid
En blanding av en løsning av 23,85 g (0,08 mol) av 1,4-dibenzyl-2-fluormetylpiperazin [fremstilt som beskrevet i trinn (c) ovenfor] i 500 ml metanol og 33 ml konsentrert vandig saltsyre ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 1 time i en atmosfære av hydrogen og i nærvær av 1,0 g 20 vekt% palladium-på-karbon. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering og vasket med vann. Filtratet og vaskevæskene ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble løst i 200 ml vann. Den resulterende vandige løsning ble vasket grundig med etylacetat og fraskilt. Det vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble vasket med etanol, hvorved det ble oppnådd 13,76 g 2-fluormetylpiperazin-dihydroklorid som et fargeløst pulver, smp. 20 5-218°C.
Massespektrum (CI): m/e 119 (M+ + 1).
Elementær—analyse:
Beregnet for CgH^CJ^FNj:
C: 31,43%; H: 6,86%; N: 14,66%.
Funnet: C: 31,42%; H: 6,81%; N: 14,71%.
Forberedelsesforsøk 23
( 2S)- metylhomopiperazin- dihydroklorid
23( a) Etyl- N- cyanoetyl- L- alanat
En løsning av 15,3 g (0,131 mol) etyl-L-alanat, 7,0 g (0,132 mol) akrylnitril og 1,0 g (0,018 mol) natriummetoksid løst i 150 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 7 timer. Etter at den hadde fått kjølne ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonne-kromatograf i gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volumblanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 12,5 g etyl-N-cyanoetyl-L-alanat som en fargeløs ol je.
Massespektrum (CI): m/e 171 (M<+> + 1).
23( b) ( 3S)- metyl- 2- oksohomopiperazin
En blanding av 9,8 g (0,057 mol) av etyl-N-cyanoetyl-L-alanat [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor], 70 g etanol inneholdende 4 vekt% ammoniakk og 1,79 g Raney-nikkel ble over-ført til en autoklav og deretter omrørt under et hydrogentrykk på 60 kg/cm<2> ved 90°C i 3 timer. Etter at blandingen hadde fått kjølne ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble blandet med 200 ml xylen og 1,4 g dibutyltinnoksid, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 timer. En etanolholdig fraksjon, som ble dannet under reaksjonen, ble fjernet fra reaksjonssystemet. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,3 g (3S)-metyl-2-oksohomopiperazin som lysebrune krystaller.
Massespektrum (CI): m/e 129 (M<+> + 1).
23( c) ( 2S)- metylhomopiperazin- dihydroklorid
En blanding av 4,92 g (0,038 mol) av (3S)-metyl-2-oksohomopiperazin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 60 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under kjøling med is til en suspensjon av 2,91 g (0,077 mol) litiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått kjølne, ble litt vann tilsatt til den under kjøling med is for å dekomponere et eventuelt overskudd av reduksjonsmidlet. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og 20 ml konsentrert vandig saltsyre ble tilsatt til filtratet, som deretter ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble behandlet med etanol, hvorved det ble oppnådd 5,93 g (2S)-metylhomopiperazin-dihydroklorid som farge-løse krystaller, smp. 211-220°C.
Massespektrum (CI): m/e 115 (M<+> + 1).
Forberedelsesforsøk 24
2, 6- bis( fluormetyl) piperazin- dihydroklorid
24( a) N, N- bis( 3- fluor- 2- hydroksypropyl) benzylamin
En løsning av 27,28 g (0,359 mol) epiflurohydrin og 19,29 g (0,179 5 mol) benzylamin løst i 20 0 ml etanol ble kokt med til-bakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 46,6 g N,N-bis(3-fluor-2-hydroksypropyl)benzylamin som en fargeløs olje.
Massespektrum (CI): m/e 260 (M<+> + 1).
24( b) l, 4- dibenzyl- 2, 6- bis( fluormetyl) piperazin
28,89 g (0,286 mol) trietylamin ble tilsatt til en løsning av 3 3,67 g (0,13 mol) av N,N-bis(3-fluor-2-hydroksypropyl)benzylamin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 300 ml tetrahydrofuran. 32,76 g (0,286 mol) metansulfonylklorid ble deretter tilsatt dråpevis til blandingen under kjøling med is. Etter at blandingen var blitt omrørt ved romtemperatur i 6 timer ble 39,40 g (0,39 mol) trietylamin, 20,87 g (0,195 mol) benzylamin og 300 ml etanol tilsatt til den, og den ble kokt med til-bakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og 300 ml vann som inneholdt 30 g natriumhydroksid ble tilsatt til resten. Den vandige blanding som derved ble oppnådd ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 20:1 volum-
blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,4-dibenzyl-2,6-bis(fluormetyl)piperazin, inneholdende 6,29 g av isomer A og 6,60 g av isomer B, som fargeløse krystaller.
Rf-verdi for isomer A: 0,7
Rf-verdi for isomer B: 0,5.
(Tynnsjiktsplate: silikagel F254' Merck« Fremkallings-løsningsmiddel: en 9:1 volumblanding av toluen og etylacetat).
Massespektrum (CI) av begge isomerer A og B: m/e 331 (M<+> + 1).
24( c) 2, 6- bis( fluormetyDpiperazin- dihydroklorid
En blanding av en suspensjon av 5,03 g (0,015 mol) av 1,4-dibenzyl-2,6-bis(fluormetyl)piperazin isomer B [fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 130 ml metanol, og 6 ml konsentrert vandig saltsyre, ble omrørt kraftig under en strøm av hydrogen ved romtemperatur i 1 time i nærvær av 0,6 g 20 vektprosentig palladium-på-karbon. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble blandet med 50 ml vann, og de resulterende uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble vasket med etanol, hvorved det ble oppnådd 3,10 g 2,6-bis(fluormetyl)piperazin (isomer B) dihydroklorid som et fargeløst pulver, smp. 207-225°C.
Massespektrum (CI): m/e 151 (M<+> + 1).
Elementær-analyse:
Beregnet for c6Hi4C<A>2<F>2<N>2:
C: 32,30%; H: 6,32%; N: 12,56%.
Funnet: C: 32,38%; H: 6,26%; N: 12,60%.
Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt, men under anvendelse av isomer A av 1,4-dibenzyl-2,6-bis(fluormetyl)piperazin, hvorved det ble oppnådd isomer A av 2,6-bis(fluormetyl)piperazin-dihydroklorid som et fargeløst pulver.
Massespektrum (CI): m/e 151 (M<+> + 1).
Elementær-analyse:
Beregnet for c<gH>i4C^2F2N2•3sH20:
C: 31,04%; H: 6,51%; N: 12,07%.
Funnet: C: 30,66%; H: 6,22%; N: 11,78%.
Eksempel 1
l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6- fluor- 7-( 3- metylpiperazinyl)-1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
1,63 g (0,016 mol) 2-metylpiperazin ble tilsatt til en løsning av 2,58 g (0,0068 mol) av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6 , 7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyrebordifluoridchelat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 8) i 20 ml dimetylsulfoksid, og blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 100 ml vann, og krystallene som falt ut ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Krystallene ble deretter løst i 500 ml 80 volum-prosentig vandig metanol som inneholdt 15 ml trietylamin, og løs-ningen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved avdampning under senket trykk, og resten ble vasket med etanol, hvorved det ble oppnådd 2,30 g av et lysegult pulver. Alt dette pulver ble løst i 50 ml vann, uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble regulert til en pH-verdi på 7,5 ved tilsetning av en IN vandig løsning av natriumhydroksid. Krystallene som falt ut ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og med etanol, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 1,74 g av tittelforbindelsen som fine, lysegule nåler, smp. 223-225°C.
Massespektrum (CI): m/e 412 (M<+> + 1).
Elementær-analyse:
Beregnet for C-^gH^F^^^I^O:
C: 53,14%; H: 5,17%; N: 9,79%.
Funnet: C: 53,44%; H: 4,93%; N: 9,77%.
Eksempel 2
l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6- fluor- 7-( 3- metylpiperazinyl) - 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyrehydroklorid
240 ml (0,0024 mol) IN vandig saltsyre ble tilsatt til en suspensjon av 1,00 g (0,0024 mol) av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6 -f luor-7- ( 3-metylpiperazinyl )-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 50 ml metanol, hvorved det ble oppnådd en transparent løsning. Denne ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble vasket med etanol, hvorved det ble oppnådd 0,97 g av tittelforbindelsen (hydroklorid) som et fargeløst pulver, smp. 277-287°C (med dekomponering).
E1ementær-analys e:
Beregnet for Ci<gH>21<C>^F3N304:
C: 50,95%; H: 4,73%; N: 9,38%.
Funnet: C: 50,84%; H: 4,44%; N: 9,29%.
Eksempel 3
l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6- fluor- 7-( 3- metylpiperazinyl)-1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyremetansulfonsyresalt
0,093 g (0,00097 mol) metansulfonsyre ble tilsatt til en suspensjon av 0,40 g av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metylpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 50 ml metanol, hvorved det ble oppnådd en transparent løsning. Denne ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble vasket med etanol,
hvorved det ble oppnådd 0,47 g av tittelforbindelsen (metansul-fonsyresalt) som et fargeløst pulver, smp. 289-292°C (med dekomponering) .
E1ementær-analys e:
Beregnet for <C>20<H>24<F>3<N>3<O>7<S>«% H20:
C: 46,51%; H: 4,88%; N: 8,14%.
Funnet: C: 46,44%; H: 4,65%; N: 7,97%.
Eksempler 4- 29
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, 2 eller 3 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 30 5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6- fluor- 7-( 3- metylpiperazinyl) - lf 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre 1,30 g (0,013 mol) 2-metylpiperazin ble tilsatt til en løsning av 0,90 g (0,0026 mol) av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metylpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 11) i 8 ml pyridin, og blandingen ble omrørt ved 105-110°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, og den resulterende blanding ble nøytralisert til pH ca. 7 ved tilsetning av eddiksyre. Blandingen ble deretter ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble vasket med etanol, hvorved det ble oppnådd 0,72 g av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metylpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre som et gult pulver, smp. 283-286°C.
Elementær analyse:
Beregnet for ci9H2i<F>3<N>4°4<:>
C: 53,52%; H: 4,96%; N: 13,14%.
Funnet: C: 53,35%; H: 4,93.%; N: 13,00%.
Eksempler 31- 60
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 30 ble følgende forbindelser oppnådd:
Eksempel 61
Magnesium-[ 5- amino- l- cyklopropyl- 8- difluormetoksy- 6- fluor- 7-( 3-metylpiperazinyl)- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylat2
23,0 ml (0,0023 mol) 0,1N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til 1,00 g (0,00234 mol) av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metylpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 30), og det resulterende uløselige stoff ble fjernet ved filtrering. 0,11 g (0,00115 mol) vannfritt magnesiumklorid ble tilsatt til filtratet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvorved det ble oppnådd 0,91 g magnesium-[5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metylpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat} som et gult pulver, smp. 291-293°C (med dekomponering) .
Elementær—analyse:
Beregnet for C38<H>40FgNgOgMg.2H20:
C: 50,09%; H: 4,86%; N: 12,29%.
Funnet: C: 50,13%; H: 4,75%; N: 12,19%.
Biologisk aktivitet
Biologisk aktivitet for et antall av forbindelsene med formelen (I) ble undersøkt mot forskjellige bakterier, både Gram-positive og Gram-negative, og resultatene er vist i de etterfølgende tabeller 5 og 6 som deres minste inhiberende konsentrasjoner (jig/ml).
Som sammenligning er også resultatene gitt for den kjente forbindelse Norfloxacin, som forkortet er angitt i tabellen som "Forbindelse A". Hver forbindelse med formelen (I) er angitt med nummeret på det av de forutgående eksempler som belyser fremstillingen av den.
Forsøksresultater
Toksisitetstester på mus
Testmetoder:
(1) Toksisitetstest på mus ved en enkel intravenøs administrering
Fem uker gamle hannmus av stamme Slc:ddY (25-29 g kroppsvekt) ble anvendt i en gruppe bestående av fem dyr. Dyrene ble foret ad lib med en kommersielt tilgjengelig fast kost og ledningsvann i et barrieresystem holdt ved en temperatur på 23 ± 1 'C og en fuktighet på 50 ± 10 %. Testforbindelsen angitt nedenunder ble oppslemmet i destillert vann og så oppløst ved tilsetning av en ekvimolar mengde melkesyre. Fire doser av testforbindelsen på 100, 200, 250 og 300 mg/10 ml/kg ble administrert intravenøst til dyret ved halen. Etter administreringen ble observasjon fortsatt i 14 dager.
(2) Toksisitetstest på mus ved en enkel oral administrering
Samme sort dyr som beskrevet i den ovenfor angitte test (1) ble anvendt og foret i denne testen. Testforbindelsen angitt nedenunder (i form av hydrokloridsaltet) ble oppslemmet i 0,5 % CMC og en enkelt dose på 2000 mg/20 ml/kg ble administrert oralt til dyret. 18 til 24 timer etter administreringen ble det observert dødelighet.
Testforbindelser:
Anmerkning: <*> : Tidligere kjente forbindelser; A fra EP
230 295 og A' fra EP 241 206.
<**> : Foreliggende forbindelser.
Testresultater:
Resultatene fra den ovenfor nevnte test (1) er vist i tabell 6.
Anmerkning: (1) Anvendt i form av racematet.
Resultatene fra den ovenfor nevnte test (2) er vist i tabell 7.

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I): hvor er en metoksygruppe som har minst én fluorsubstituent. R 2er en gruppe valgt blant: (i) grupper med formelen (II): hvor R <4>er et hydrogenatom; en hydroksygruppe; en C^-C4~alkylgruppe, en substituert C^-C^-alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte substituenter (a), eller en C;-C.-alifatisk acylgruppe, 5 R er et hydrogenatom; en C,-C ..-alkylgruppe eller en substituert C^-Cg-alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte substituenter (b), A er en etylengruppe eller en trimetylengruppe, og m er 1 eller 2, (ii) grupper med formelen (III): hvor R er et hydrogenatom; en substituert C^-C^-alkylgruppe med minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte substituenter (b); en C-^-C^-alkoksygruppe, eller en C^-C4~alkoksygruppe som har minst én fluorsubstituent, 7 8 9 8 9 R er en gruppe med formelen R R N-(CHt_. ) C[-, hvor R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe og q er 0 eller 1; B er en metylengruppe eller en etylengruppe, og n er 1 eller 2, R<3> er et hydrogenatom eller en aminogruppe, substituentene (a) er valgt blant hydroksygrupper og C^-Cg-alifatiske acylgrupper, subst ituentene (b) er valgt blant C-^-Cg-alkoksygrupper og halogenatomer, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (VI): hvor 1 3 R og R er som angitt ovenfor, 13 X er et halogenatom og R er et hydrogenatom eller en karboksybeskyttende gruppe, eller et aktivt derivat derav eller en ekvivalent derav omsettes med en forbindelse med formelen (VII): hvor 2 R er som angitt ovenfor, eller et aktivt derivat eller en ekvivalent derav, og at, om nødvendig, produktet underkastes fjerning av beskyttelses-gruppe og/eller saltdannelse.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av forbindelser hvor R^" er en dif luormetoksygruppe eller en trifluormetoksygruppe, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling a-v l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metyll-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende subst itue rte utgangsforbindelser.
6. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
7. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende subst itue rte utgangsforbindelser.
8. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
9. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3,5-dimetyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
10. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
11. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor- 7-(1-homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
12. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksyl syre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
13. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-fluormetyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
14. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, til fremstilling av 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metyl-l-homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO892952A 1988-07-20 1989-07-19 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater NO175256C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18055788 1988-07-20
JP22422088 1988-09-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892952D0 NO892952D0 (no) 1989-07-19
NO892952L NO892952L (no) 1990-01-22
NO175256B true NO175256B (no) 1994-06-13
NO175256C NO175256C (no) 1994-09-21

Family

ID=26500036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892952A NO175256C (no) 1988-07-20 1989-07-19 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater

Country Status (14)

Country Link
US (4) US5348961A (no)
EP (2) EP0352123B1 (no)
KR (2) KR950010325B1 (no)
CN (1) CN1028226C (no)
AT (2) ATE206401T1 (no)
AU (1) AU618823B2 (no)
CA (1) CA1335670C (no)
DE (2) DE68929330T2 (no)
DK (1) DK175617B1 (no)
ES (1) ES2070175T3 (no)
FI (1) FI95130C (no)
GR (1) GR3015818T3 (no)
IE (1) IE68941B1 (no)
NO (1) NO175256C (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE4015299A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
JP3165742B2 (ja) * 1991-07-16 2001-05-14 中外製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
EP0545866A1 (de) * 1991-12-06 1993-06-09 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Trifluorbenzolderivaten
US5430028A (en) * 1992-05-26 1995-07-04 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
DE4232505A1 (de) * 1992-09-29 1994-03-31 Degussa Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
FR2706459B1 (fr) * 1993-06-17 1995-08-04 Bouchara Sa Nouveaux dérivés quinoloniques, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
US6964611B2 (en) * 1996-12-30 2005-11-15 Walker Digital, Llc System and method for automated play of lottery games
MY138335A (en) 1997-09-15 2009-05-29 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
ES2203254T3 (es) 1998-11-18 2004-04-01 Asahi Glass Company Ltd. Derivados de acido aminoacrilico y procedimiento de produccion correspondiente.
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
CA2398988C (en) 2000-02-09 2010-06-22 Makoto Takemura Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) * 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
BR0318460A (pt) 2003-09-04 2006-09-12 Wockhardt Ltd sal de arginina de ácido benzoquinolizina-2-carboxìlico tetrahidratado
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
ES2232309B1 (es) * 2003-11-13 2006-08-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.
DE102004035203A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
ES2284380B1 (es) * 2006-03-10 2008-11-01 Quimica Sintetica S.A. Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato.
BRPI0709772B8 (pt) * 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
CA2647457C (en) * 2006-03-28 2011-05-24 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
MX2008012488A (es) * 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
CN100415212C (zh) * 2006-07-21 2008-09-03 哈药集团制药总厂 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂
US8500537B2 (en) 2007-05-17 2013-08-06 Walker Digital, Llc Group play of a lottery game
CN101775005B (zh) * 2009-01-13 2013-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 盐酸卡屈沙星i型结晶及其制备方法
CN108129404B (zh) * 2018-01-30 2020-05-01 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 手性哌嗪酮衍生物的合成方法
CN108299317A (zh) * 2018-03-20 2018-07-20 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法
CN108840814B (zh) * 2018-07-24 2021-09-24 南京药石科技股份有限公司 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
FI871419A (fi) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
FI95130B (fi) 1995-09-15
AU618823B2 (en) 1992-01-09
US5436367A (en) 1995-07-25
EP0610958A3 (en) 1995-03-22
CN1040977A (zh) 1990-04-04
FI893467A (fi) 1990-01-21
CN1028226C (zh) 1995-04-19
US5496951A (en) 1996-03-05
FI893467A0 (fi) 1989-07-18
ATE206401T1 (de) 2001-10-15
IE892340L (en) 1990-01-20
NO892952D0 (no) 1989-07-19
FI95130C (fi) 1995-12-27
KR900001686A (ko) 1990-02-27
NO892952L (no) 1990-01-22
DE68920654D1 (de) 1995-03-02
US5348961A (en) 1994-09-20
ES2070175T3 (es) 1995-06-01
DK359289D0 (da) 1989-07-19
ATE117295T1 (de) 1995-02-15
EP0352123A2 (en) 1990-01-24
US5073556A (en) 1991-12-17
CA1335670C (en) 1995-05-23
EP0352123A3 (en) 1990-09-05
GR3015818T3 (en) 1995-07-31
AU3821889A (en) 1990-01-25
DK175617B1 (da) 2004-12-27
EP0610958A2 (en) 1994-08-17
KR950010325B1 (ko) 1995-09-14
EP0610958B1 (en) 2001-10-04
DE68920654T2 (de) 1995-08-31
NO175256C (no) 1994-09-21
DE68929330T2 (de) 2002-07-04
DK359289A (da) 1990-01-21
IE68941B1 (en) 1996-07-24
DE68929330D1 (de) 2001-11-08
KR950011396B1 (ko) 1995-10-02
EP0352123B1 (en) 1995-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175256B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater
US4959363A (en) Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
US4935420A (en) Benzoheterocyclic compounds
NO158060B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser.
KR100218807B1 (ko) 5-아미노-8-메틸-7-피롤리디닐퀴놀린-3-카르본산유도체
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
KR890000864B1 (ko) 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진- 2-카르복실산, 그 유도체 및 제조방법
EP0195841A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
PT93413A (pt) Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO834094L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer
AU594858B2 (en) Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid
RU2236408C2 (ru) 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-7(3-этил-аминоазетидин-1-ил)-6- фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, лекарственная композиция и способ лечения на основе этого соединения
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
US5169853A (en) Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
KR0167486B1 (ko) 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR970011154B1 (ko) 신규 6-메틸퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법
CA1341294C (en) Intermediates for preparing 4-oxyquinoline-3-carboxylic acid derivatives
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
JPS62174053A (ja) ベンゾヘテロ環化合物及び該化合物を含有する抗菌剤
JPS6344156B2 (no)
US4293694A (en) Pyrido[3,2,1-jk]carbazols
JPS6272686A (ja) キノリン誘導体
JPH0616678A (ja) キノリンカルボン酸誘導体
Iradyan et al. Imidazole derivatives. XIII. Synthesis and pharmacological activity of some 1, 4, 5-substituted 1H-imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees