NO174393B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 alpha-alkylert og eventuelt 21-alkylert - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17a-alkylert og eventuelt 21-alkylert, og som har formelen I:

hvor R' og R" er like eller ulike og er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,

og Rx er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.

I formel I er gruppen

fortrinnsvis 1-okso-etyl (dvs. R'=CH3 og R"=H), 1-okso-propyl (R'=CH3 R"=H), 1-oksobutyl (R'=C2H5 og R"=H), l-okso-2-metyl-propyl (R'=CH3 og R"=CH3) eller l-okso-2-etylbutyl(R'=CH2CH3 og R"=CH2CH3).

I formel I er R' og R" fortrinnsvis en metyl-, etyl-eller isopropylgruppe.

Noen derivater av 19-nor-progesteron er allerede kjent, spesielt de som er kjennetegnet ved at de har 6-metyl-dienon på ringene A og B i steroidstrukturen (se fransk patentskrift nr. 2.271.833), som f.eks. 6-metyl-17a-hydroksy-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien og dettes estere og etere. Flere steroid^derivater som har 19-nor-progesteronets kar-bonskjelett, og som har alkylgruppe på 17- og/eller 21-kar-bonet, er kjent progestative midler (se fransk patentskrift nr. 2.077.877), som f.eks. 3,20-diokso-17a-metyl-19-nor-pregna-4,9-dien.

De nye forbindelser med formelen I oppviser meget interessante progestomimetiske egenskaper, en forbedret binding til progesteronreseptorene og en nedsatt metabolisering i leveren.

Virkningene av disse nye forbindelser kan tilskrives en struktur avledet fra 19-nor-progesteron, som kjennetegnes ved en steroidstruktur som samtidig har gruppen betegnet "6-metyl-dienon-gruppe" og tre substituenter R', R" og Rx som ovenfor angitt, hvilken struktur medfører at metaboliseringen av derivatet hemmes eller nedsettes, uten at dette hindrer binding til progesteronreseptorene.

Blant forbindelsene med formel I skal nevnes: 6,17a,21-trimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien, 17a-etyl-6,21-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien, 17a-etyl-6-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien, 6,17a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien og 17a,21-dietyl-6-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien,

som er de for tiden foretrukne forbindelser.

De nye terapeutisk aktive 17a-alkylerte og eventuelt 21-alkylerte 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener fremstilles ved en analogifremgangsmåte som kjennetegnes ved at et 3-okso-19-nor-pregna-4-enderivat med formel IV:

hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, underkastes en enolforetring i surt medium for dannelse av en enoleter med formel

V:

hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, og R2 er et lavere alkylradikal, hvilken forbindelse oppvarmes med et formyle-ringsmiddel av Vilsmeier-Hacks type for dannelse av et 6-formylert derivat med formel VI:

hvor R' og R", Rx og R2 er som ovenfor angitt,

denne forbindelse reduseres med et blandet hydrid av alkalimetall for dannelse av et hydroksymetylert derivat med formel

VII:

hvor R', R", Ri og R2 er som ovenfor angitt,

denne forbindelse behandles med en mineralsyre eller organisk syre for dannelse av et 3-okso-6-metylenderivat med formel

VIII:

hvor R', R" og Rx er som ovenfor angitt,

og denne forbindelse inverteringsbehandles med en isomeri-seringskatalysator for dannelse av det tilsvarende 6-metylerte derivat med formel I.

Utgangsmaterialene med formel IV:

hvor R', R" og Rx har de ovenfor angitte betydninger,

som er anvendelige ved utførelsen av analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fremstilles hensiktsmessig i henhold til litteraturen ved at et 19-nor-steroid-derivat med formel II:

hvor Ac er acylresten av en karboksylsyre med 1-4 karbonatomer, den bølgede linje angir a- eller (3-romkonfigurasjon, og ringen A enten er rent aromatisk og av 3-alkoksy-l,3,5(10)-estratrienstruktur eller er delvis umettet og av 3-okso-A-4-estrenstruktur, og som eventuelt er blokkert i form av et funksjonelt derivat, med eller uten forskyvning av dobbeltbin-dingen, utsettes for virkningen av en sterk base og deretter av et alkyleringsmiddel for dannelse av et mono- eller bis-alkylert derivat med den partielle formel III:

hvor R', R" og Rx har de ovenfor angitte betydninger.

Den sterke base er et alkalimetallalkanolat avledet fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkanol med 1-5 karbonatomer og fra et metall, som f.eks. litium, natrium eller kalium. Eksempler på slike alkanolater er natrium-tert-amylat, kalium-tert-butylat og natriumetanolat. Den sterke base kan også utgjøres av et alkalimetall- eller jordalkalimetallamid, som f.eks. et amid av litium, natrium, kalium, kalsium eller barium. Fortrinnsvis anvendes natriumamid eller litiumisopropylamid. Også dimsylnatrium kan anvendes.

Alkyleringsmidlet kan være et dialkylsulfat, som f.eks. dimetylsulfat, eller et alkylhalogenid, hvor halogenet er jod eller brom.

Oppløsningsmidlet kan utgjøres av ett enkelt oppløs-ningsmiddel eller av en blanding av oppløsningsmidler valgt blant flytennde ammoniakk, eter, tetrahydrofuran, benzen, toluen, heksan og etanol. De foretrukne oppløsningsmidler er flytende ammoniakk og tetrahydrofuran.

Den sterke base og alkyleringsmidlet anvendes i overskudd i forhold til den støkiometriske mengde. Reaksjonen etterfølges av en sur hydrolyse.

Forbindelsene med den generelle formel III, som er mono- eller fler-alkylert, blir om nødvendig renset ved hjelp av dertil egnede metoder, som f.eks. krystallisering eller kromatografering på en søyle fylt med et for kromatografering egnet absorpsjonsmiddel, som f.eks. silika, talkum, magnesium-silikat eller aluminiumoksyd.

Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor et bredt temperaturområde, nemlig mellom -60°C og +50°C. Fortrinnsvis er den mellom -60°C og -40°C, som følge av den foretrukne bruk

av ammoniakk som oppløsningsmiddel.

For fremstilling av et monoalkylert derivat (hvor R' og R" er hydrogen), foretrekkes det å benytte en lavere konsentrasjon av basisk middel (fra 4 til 7 ekvivalenter) og en lavere konsentrasjon av alkyleringsmidlet.

I motsetning hertil er det ved fremstilling av et dialkylert derivat nødvendig å innføre en større mengde basis-middel (fra 10 til 50 ekvivalenter) og en større mengde av alkyleringsmidlet (fra 50 til 75 ekvivalenter).

Valget av base er ikke helt uten betydning. Forsøk har vist at litiumisopropylamid er det beste reagens for alkylering i 21-stillingen. Alkalimetallalkanolatene begunstigere akylering i 17-stillingen, og det foretrukne basiske reagens i dette tilfelle er det metallamid som fåes ved omsetning in situ av flytende ammoniakk med et alkalimetall eller jordalkalimetall som f.eks. litium eller kalsium.

Alkyleringen i 17a-stillingen, hvor det startes med et alkalimetallenolat, er en vanskelig reaksjon som nødvendig-gjør bruk av et meget stort overskudd av det basiske reagens.

Adkomsten for alkyleringsmidlet til metylgruppen i 21-stillingen er meget vanskeligere når 17-stillingen allerede er opptatt av en alkylgruppe. Det må fremstilles en blanding av mono- og dialkylerte derivater i 21-stillingen, og følgelig krever reaksjonen et stort overskudd av metall og alkyleringsmiddel. Monoalkylering i 21-stillingen begunstiges når det benyttes et basisk reagens som f.eks. litiumisopropylamid i tetrahydrofuran, som følge av den steriske hindring som dette basiske reagens medfører.

I motsetning hertil er det mulig - ved å ta hensyn til ulikheter i alkyleringshastigheten - å alkylere først i 17a-stillingen, idet det innføres et lite overskudd av alkyleringsmidlet i reaksjonsblandingen, og deretter tilsette en ny mendge alkyleringsmiddel, som kan være det samme eller et an-net alkyleringsmiddel, for å avstedkomme alkylering i 21-stillingen med et alkylradikal, som er det samme som eller for-skjellig fra det i 17a-stillingen.

Det kan også være mulig å anvende som utgangsmateriale et 19-nor-pregna-dien som allerede er blitt metylert i 21-stillingen og å utføre en dialkylering i 17- og 21-stil-lingene, men i dette tilfelle vil alkyleringen i 21-stillingen favoriseres, fordi karbonatomet i 21-stillingen danner et sekundært karbanion som er mer stabilt og også er mer reak-tivt.

' Denne reaksjon kan representeres som følger for en

etyleringsreaksj on.

<>> Når det som utgangsmateriale benyttes et estratrien-derivat med formel III, dvs. en forbindelse hvor A-ringen er fullstendig aromatisk, kan overføringen til en forbindelse med formel IV foretas ved bruk av de følgende trinn:

> En forbindelse med formel III:

> hvor substituentene R', R", Rx og R2 er som ovenfor angitt,

reduseres i henhold til Birch-Nielsens metode, hvoretter det foretas hydrolyse i et sterkt surt medium og deretter en re-oksydasjon ved hjelp av Jones' reagens for dannelse av 3-keto-19-nor-pregna-4-enet med formel IV.

Reduksjonen i henhold til Birch-Nielsen utføres i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en cyklisk eter eller en lineær eter, under anvendelse av et alkalimetall oppløst i flytende ammoniakk og i nærvær av en forbindelse som er en protondonor, som f.eks. en alkanol, f.eks. metanol eller etanol. Ammoniakk blir så fjernet, og overskuddet av alkalimetall eliminert ved tilsetning av en alkanol. Den resulterende enoleter hydrolyseres så ved innvirkning av en sterk mineralsyre.

De nye forbindelser med formel I kan anvendes som aktive bestanddeler i de farmasøytiske preparater, alene eller i blanding med én eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøy-tisk aksepterbare bærere.

De farmasøytiske preparater er beregnet å skulle administreres parenteralt, oralt, rektalt, gjennom slimhinner eller gjennom huden.

For parenteral administrering gies forbindelsene med formel I i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner pakket i ampuller, flerdoseflasker eller automatiske injek-sj onssprøyter.

For oral administrering kan forbindelsene med formel I gies i form av uovertrukkede eller overtrukkede tabletter, drageer, myke gelatginkapsler, hårde kapsler, piller, pulvere eller granulater.

For rektal administrering kan forbindelsene med formel I gies i form av stikkpiller eller kapsler for innføring i rectum.

For administrering via slimhinner gies forbindelsene med formel I i form av oljeoppløsninger, kremer, geleer eller kapsler. Det er mulig å administrere forbindelsene med formel I gjennom den vaginale slimhinne, nesens slimhinne eller øyets slimhinne i form av en spray eller en gel.

For administrering av forbindelsene med formel I gjennom huden gies forbindelsene i form av oppløsninger eller kremer i et gjennomtrengende oppløsningsmiddel, som f.eks. benzylalkohol, dimetylsulfoksyd, l-n-dodecyl-azacykloheptan-2-on ("Azone") eller N-(p-hydroksyetyl)-acetamid.

De farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser finner anvendelse i terapien for behandling av gyne-kologiske forstyrrelser forårsaket av utilstrekkelighet i cor-pus luterum, som f.eks. uregelmessigheter i menstruasjons-strømningen, dysmenorrhea, premenstrualsyndromet og lidelser i forbindelse med overgangsalderen.

Dosene varierer vanligvis fra 0,05 til 25 mg pr. en-hetsdose, og den daglige dose varierer fra 0,1 til 50 mg, ved sammenhengende administrering eller periodisk administrering til kvinner og pattedyrhunner.

De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.

Eksempel 1 6, 17a- dimetyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4,6-dien.

Trinn A; 17a- acetoksv- 3- etoksv- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5- dien.

Til en oppløsning av 126 g 3,20-diokso-17a-acetoksy-19-nor-pregna-4-en i 1010 ml etanol tilsettes 115 g etylortoformiat under inert atmosfære og ved romtemperatur, og etter 10 minutters omrøring tilsettes 0,63 g p-toluensulfonsyre.

Blandingen omrøres i 60 minutter. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 17 ml trietylamin. Mediet fortynnes med 380 ml etanol, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling inntil alt er oppløst.

Det avstedkommes krystallisasjon ved at oppløsningen tillates å vende tilbake til romtemperatur og deretter kjøles ved hjelp av et bad av is og aceton. Det fåes derved 113 g 3-etoksy-17a-acetoksy-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien, hvilket svarer til et utbytte på 83% i forhold til det teoretiske.

Denne enoleter oppviser de følgende karakteristika.

IR- spektrum:

1740 cm-<1> (CO i acetoksy)

1710 cm"<1> (CO i 20)

1650, 1620 cm'<1> (delta-3,5)

UV- spektrum: X maks 243 nm, 6 = 20840

NMR- spektrum: (T,3H) ved 1,3 ppm CH3 (etoksy)

(Q,2H) ved 3,60 ppm CH2 (etyl)

(S,1H) ved 5,25 ppm H på C6

(S,1H) ved 5,40 ppm H på C4.

Trinn B: 17a- metyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4- en og 17a-, 21-dimetvl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4- en.

En oppløsning av 46 g metallisk kalsium i 1000 ml flytende ammoniakkk kjølt til -60°C tilberedes på forhånd under en inert atmosfære. Til denne oppløsning dryppes 30 g av enoleteren fra trinn A i 495 ml tetrahydrofuran. Etter om-røring i 15 minutter tilsettes 363 ml metyljodid porsjonsvis. Det kommer til syne en gråhvit utfeining. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen i 60 minutter, hvoretter ammoniakken avdampes så fullstendig som mulig under vakuum, ved hjelp av et varmt vannbad. Den tilsettes deretter 1000 ml metanol og en 6N oppløsning av saltsyre, inntil det oppnåes sur pH, mens temperaturen holdes ved 0°C ved nedbygging av blandingen i et bad av aceton og is. Blandingen omrøres så i ytterligere 60 minutter. Reaksjonsproduktene utfelles ved tilsetning av 2000 ml vann, hvoretter de ekstraheres med toluen. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utvinnes 22,9 g av et.urent, oljeaktig produkt som inneholder 68% av det 17a-metylerte derivat og 24% av det 17a, 21-dimetylerte derivat, bestemt ved HPLC.

Ved bruk av søylekromatografering på silika, med eluering med cykloheksan/eter (90:10), isoleres 1,1 g av det 17a-21-dimetylerte derivat i de første fraksjoner og deretter 6 g av det 17a-metylerte derivati de siste fraksjoner.

De to forbindelser omkrystalliseres hver for seg fra metanol. De oppviser de følgende data:

-» 3, 20-diokso-17a-metyl-19-nor-pregna-4-en

IR- spektrum: 1705 cm-<1> (CO i 20)

1680 cm"<1> (CO i 3)

1620 cm-<1> for den konjugerte C=C

UV- spektrum: k maks 240 nm, 6 = 17385

NMR- spektrum: (S,3H) ved 1,2 ppm (CH3-17a)

(S,3H) ved 2,2 ppm (CH3-21)

3,20-diokso-17a, 21-dimetyl-19-nor-pregna-4-en IR- spektrum: 1697 cm-<1> (CO i 20)

1670 cm'<1> (CO i 3)

UV- spektrum: k maks 240 nm, € = 16515

NMR- spektrum: (S,3H) ved 1,2 ppm (CH3-17a)

(T,3H) ved 1,07 ppm (CH3-22)

Multiplett ved 2,55 ppm (CH2-21)

Trinn C: 3- etoksy- 17a- metvl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5- dien.

Denne forbindelse fremstilles etter metoden ifølge trinn A, idet det startes med 3,20-diokso-17a-metyl-19-nor-pregna-4-en, og det benyttes 12 ml etanol, 1,85 ml etylortoformiat, 0,102 g p-toluensulfonsyre og deretter 0,2 ml trietylamin.

Den krystallinske enoleter fåes i et utbytte på 78% og oppviser de følgende spektraldata:

IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)

1640, 1620 cm"<1> (delta-3,5)

UV- spektrum: X maks 243 nm, E = 16520

NMR- spektrum: (S,3H) ved 1,15 ppm (CH3-17a)

(T,3H) ved 1,30 ppm (CH3 i etoksygruppen)

(S,3H) ved 2,15 ppm (CH3-21)

(Q,2H) ved 3,80 ppm (CH2 i etoksygruppen)

(S,1H) ved 5,22 ppm (H i C6)

(S,1H) ved 5,32 ppm (H i C4)

Trinn D: 3- etoksy- 6- formvl- 17a- metyl- 20- okso- 19- nor- preqna-3, 5- dien.

Et formyleringsreagens fremstilles ved at det oppløses porsjonsvis og under nitrogenatmosfære, ved +2°C, 3,15 ml nydestillert P0C13 i 28 ml dimetylformamid, med påføl-gende omrøring i 5 minutter. Det således fremstilte reagens dryppes til en oppløsning av 7 g 3-etoksy-17a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 56 ml dimetylformamid over et tidsrom av 10-15 minutter. Blandingen omrøres i 10 minutter, hvoretter det derved dannede imoniumion hydrolyseres ved forsiktig tilsetning av en oppløsning av 14 g kaliumacetat i 28 ml vann, uten at temperaturen tillates å overskride +30°C. Oppløsnin-gen, som til å begynne med er rød, skifter farge og blir gul, santidig som det finner sted begynnende krystallisering. Etter omrøring i 30 minutter tilsettes 105 ml isvann. Det isoleres et urent 3-etoksy-6-formyl-17a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i en mengde av 7,2 g, svarende til 95% av den teoretiske mengde. Det urene produkt krystalliseres fra etanol, hvorved det oppnåes 3,1 g ren forbindelse med følgende spektraldata:

IR- spektrum: 1700 cm-<1> (CO i 20)

1650 og 1615 (delta-3,5)

UV- spektrum: X maks 220 og 320 nm

NMR- spektrum: Forsvinning av singletten (1H) ved 5,22 ppm.

Trinn E: 17a- metyl- 6- metylen- 3, 20- diokso- 19- nor- pregna- 4- en.

Det tilsettes i små porsjoner og under nitrogenatmosfære ved romtemperatur 95 mg natriumborhydrid til en oppløsning av 1,9 g 3-etoksy-17a-metyl-6-formyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 5,7 ml etanol og 4,7 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingens temperatur tillates å vende tilbake til 0°C, og en oppløsning tilberedt av 0,4 ml 2N svovelsyre og 2 ml vann tilsettes over et tidsrom av 2 minutter. Reaksjonstemperaturen øker til 10°C, og en svakt gul utfeining kommer til syne som en gummi. Blandingen omrøres i ytterligere 20 minutter. Det tildryppes så en oppløsning av 0,88 g kaliumkarbonat i 2 ml vann. Derved øker mengden av utfeining ytterligere. Utfeiningen frafiltreres og vasket med rikelige mengder vann, inntil vaskevannet viser nøytral reaksjon. Det oppnåes derved 1,40 g 3,20-diokso-6-metylen-17a-metyl-19-nor-pregna-4-en, svarende til et utbytte på 87%.

IR- spektrum: 1700 cm-<1> (CO i 20)

1660 cm-<1> (CO i 3)

1620, 1595 cm'<1> (C=C) .

UV- spektrum: X maks 263 nm 6 = 12280

NMR- spektrum: To ufullstendig oppløste singletter opptrer ved 5 ppm og 5,25 ppm.

Trinn F: 3, 20- diokso- 6, 17a- dimetvl- 19- nor- preqna- 4, 6- dien (forbindelse med formel I).

En suspensjon av 0,65 g 5% palladium på karbon i 33,5 ml metanol tilberedes og kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Til denne suspensjon tilsettes 1,34 g av 6-metylenderivatet fra trinn E. Reaksjonen overvåkes ved bestemmelse av ekstinksjonsverdiene i det ultrafiolette område. Etter om-røring i 30 minutter tillates blandingens temperatur å vende tilbake til romtemperaturen. Blandingen filtreres så gjennom leire ("Clarcel"). Filtratet fraskilles, konsentreres og kro-matografers på silika i en mengde svarende til 30 ganger dens vekt, idet det elueres med toluen. Fraksjonene inneholdende det 6-metylerte derivat omkrystalliseres fra metanol. 3,20-diokso-6,17a-dimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien fåes derved i en mengde av 0,83 g, svarende til 63% av den teoretiske mengde.

Analysedataene er som følger:

IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)

1650 cm"<1> (CO i 3)

1622, 1576 cm"<1> (delta-4,6)

UV- spektrum: X maks 289 nm € = 23900

Masse: 326 molart ion

283 tap av CH3C0

43 CH3C0

Dreininqsevne: [a]D: (dioksan) + 22°32

Sm.p. = 164,6°C

Elementæranalyse: C22H30O2

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,76 ppm (CH3-18)

(S,3H) ved 1,9 ppm (CH3-17a)

(S,3H) ved 1,88 ppm (CH3 i 6)

(S,3H) ved 2,16 ppm (CH3-21)

(S,1H) ved 6,01 ppm (H i C7)

(S,1H) ved 6,12 ppm (H i C4)

Eksempel 2 6, 17a- 21- trimetyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4, 6-dien

Trinn A: 3- etoksy- 17a- 21- dimetvl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5-dien.

Man går frem som beskrevet i trinn A av eksempel 1, idet det startes med 5,85 g 3,20-diokso-17a,21-dimetyl-19-nor-pregna-4-en fremstilt i trinn B av eksempel 1, oppløst i 12 ml etanol, 5,9 ml etylortoformiat og 0,029 g p-toluensulfonsyre. Så snart reaksjonen er fullført, stoppes den ved tilsetning av 0,6 ml trietylamin.

Den derved oppnådde enoleter krystalliserer ikke og ekstraheres med benzen. Benzenfåsene vaskes med vann, og oppløsnings-midlet avdampes. Det utvinnes 7,07 g av enoleteren, som etter rensning ved kromatografering på en søyle fylt med basisk alu-miniumoxyd, under eluering med heksan/trietylamin (99:1) gir 5,8 g 3-etoksy-17a,21-dimetyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien, hvilket svarer til et utbytte på 91%.

Trinn B: 3- etoksy- 6- formyl- 17a, 21- dimetyl- 20- okso- 19- nor-preqna- 3, 5- dien.

Formylering av forbindelsen fra trinn A i 6-stillingen foretas etter prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 1. Det startes med 5,1 g enoleter fra trinn A oppløst i 41 ml dimetylformamid.

Formyleringsreagenset utgjøres av 2,15 ml P0C13 i 20 ml dimetylformamid. Hydrolysereagenset utgjøres av 13,8 g kaliumacetat i 20 ml vann.

Det fåes derved 4,4 g urent 6-formylert derivat, hvilket svarer til et utbytte på 77%.

Trinn C:

Ved bruk av den samme prosedyre som den beskrevet i trinn E i eksempel 1 og ved å starte med 4,3 g av det 6-for-mylerte derivat fra trinn B oppløst i 43 ml etanol foretas reduksjon med en oppløsning av 0,273 g natriumborhydrid i 4 ml dimetylformamid. Omrøringen fortsettes i 10 minutter, hvoretter det dannede hodroksymetylerte derivat dehydreres med 5,15 ml av en 2N oppløsning av svovelsyre i 40 ml vann. Det fåes derved 1,9 g urent 6-metylenderivat, hvilket svarer til et

utbytte på 50%.

A = 258 nm.

Trinn D: 6, 17a , 21- trimetyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4, 6- dien ( forbindelse med formel I).

En suspensjon av 0,14 g palladium-på-trekull i 25 ml etanol kokes med tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Deretter tilsettes 1,1 g av 6-metylenderivatet fra trinn C. Reaksjons-forløpet følges ved UV-spektrofotometri. Etter omrøring i 50 minutter ved tilbakeløpstemperaturen inntrer en forskyvning av maksimalverdien for absorpsjonen til 286 nm. Blandingen filtreres på leire ("Clarcel"), og filtratet inndampes til tørr-het. Residuet kromatograferes på en søyle fylt med silika i en mengde av 35 ganger dets vekt, under eluering med toluen. Det utvinnes en fraksjon som gir 0,83 g 6,17a,21-trimetylert produkt, som renses ved omrkystallisering fra 95% etanol. 3,20-diokso-6,17a,21-trimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien smelter ved 160°C.

IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)

1680 cm"<1> (CO i 3)

1628, 1580 cm"<1> (delta-4,6)

UV- spektrum: X maks 288,5 nm 6 = 24280

Masse: m/e 340 (molar masse)

283 (M-57) tap av COCH2CH3

Elementær analyse: C23H3202

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,71 ppm for CH3-18

(T,3H) ved 1,05 ppm for CH3-22

(Dq) ved 2,45 ppm for CH2-21

(S,3H) ved 1,13 ppm for CH3-17a

(S,1H) ved 5,95 ppm for H i C7

(S,1H) ved 6,05 ppm for H i C5

Dreiningsevne: [a]D +18,90 (c = 0,53% dioksan

Eksempel 3: 17a- etyl- 6- metyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4, 6-dien.

Trinn A: 3, 20- diokso- 17a- etyl- 19- nor- preqna- 4- en.

1 g metallisk kalsium oppløses i 40 ml flytende ammoniakk ved 60°C under en inert gassatmosfære. Det tilsettes så porsjonsvis en oppløsning av 1 g 3-etoksy-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 18 ml omhyggelig awannet tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1 time, hvoretter det tilsettes 9,8 ml etyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time, hvoretter ammoniakken avdampes under redusert trykk i et varmt vannbad. Det utvinnes en hvitaktig pasta, som fortynnes i 100 ml metanol, hvoretter det tilsettes en 3N oppløsning av saltsyre inntil det er oppnådd en sur pH, under kjøling med et bad av aceton og is.

Etter omrøring i 60 minutter ekstraheres produktet med toluen. Toluenfåsene fraskilles og vaskes med vann. Oppløsningsmidlet avdampes, hvorved det fåes 0,81 g av det urene 17a-etylerte derivat, som ved HPLC viser seg å inneholde 41,6% rent 17a-etylderivat.

Forbindelsene renses ved søylekromatografering på silika i enmengde av 50 ganger vekten av forbindelsen, idet det som oppløsningsmiddel anvendes cykloheksan med 10% eter. Frak-sjonen svarende til det 17a-etylerte derivat inndampes til tørrhet. Det tørre residuum omkrystalliseres fra cykloheksan.

IR- spektrum; 1705 cm-<1> (CO i 20)

1670 cm"<1> (CO i 3)

1620 cm'<1> (delta-4)

UV- spektrum: X maks 240 nm, 6 = 17520

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm for CH3-18

(T,3H) ved 0,75 ppm CH3 for etyl 17a (S,3H) ved 2,05 ppm for CH3-21

(S,1H) ved 5,80 ppm for H i C4.

Trinn B: 3- etoksy- 17a- etyl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5- dien.

Enolforetringen utføres i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 1, idet det imidlertid startes med 9,6 g av det 17a-etylerte derivat fra trinn A i eksempel 3, som på forhånd oppløses i 29 ml ethanol, og det anvendes 9,6 ml etylortoformiat og 0,048 g p-toluensulfonsyre og deretter 1 ml trietylamin.

Det fåes 7,1 g av enoleteren, hvilket svarer til et utbytte på 68% av den rene forbindelse.

IR- spektrum: strekkinger ved 1700 cm-<1> (karbonyl i 20)

ved 1650 og 1620 (dobbeltbindinger i 3 og 5) UV- spektrum: X maks 243 nm, 6 = 18520

NMR- spektrum: (Q,2H) ved 3,7 ppm (CH2 i etoksy)

(S,3H) ved 2,3 ppm (CH3 i 21)

(S,1H) ved 5,2 ppm (H på C6)

(S,1H) ved 5,8 ppm (H på C4)

Trinn C: 3- etoksv- 6- formvl- 17a- etyl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5-dien.

Formyleringen utføres som beskrevet i trinn D i eksempel 1. Som formyleringsreagens anvendes 0,5 ml P0C13 i 4,5 ml dimetylformamid. Som hydrolyseoppløsning anvendes 2 g kaliumacetat i 40 ml vann. Ved at det startes med 1 g 3-etoksy-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien fåes 1,18 g urent 6-formylert derivat, som ved kromatografering på mag-nesiumsilikat og eluering med diklormetan gir 0,7 g rent 3-etoksy-6-formyl-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien (utbytte = 65%).

X maks: 323 nm og 220 nm.

Trinn D: 3. 2- diokso- 6- metylene- 17a- etyl- 19- nor- preqna- 4- en♦

6-metylenderivåtet fremstilles fra 6-formylderivatet fremstilt i trinn C, etter den samme prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 (trinn E), idet det startes med 0,5 g 3-etoksy-6-formyl-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 65 ml etanol og 0,419 g natriumborhydrid, hvoretter det foretas hydrolyse og awanning ved hjelp av 8 ml 2N svovelsye og 55 ml vann. Det isoleres derved 4,4 g urent 6-metylenderivat, svarende til et utbytte på 76%. Denne forbindelse synes å inneholde som en forurensning små mengder av det 6-hydroksymety-ler te derivat, som er mellomproduktet.

IR- spektrum: 3400 cm-<1> (svak), svarende til H-0

3080 cm"<1> (meget svak), svarende til H20 i metylen-6

1695 cm"<1> (CO i 20)

1660 cm-<1> (CO i 3)

UV- spektrum: X maks 258 nm

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,7 ppm (CH3-18)

(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i etylgruppen i 17a)

(S,3H) ved 2,1 ppm (CH3-21)

forekomst av 3H (etylenisk) ved

4,95 ppm

5,17 ppm

6,10 ppm

(Q) meget svak ved 3,74 ppm, svarende til CH2 i etoksygruppen i det hydroksymetylerte derivat, hvilket viser at en viss mengde hydroksymetylert derivat fortsatt er til-stede i forbindelsen.

Trinn E: 3, 20- diokso- 6- metvl- 17a- etvl- 19- nor- preqna- 4, 6- dien (forbindelse med formel I).

En suspensjon av 5,5 g palladium-på-karbon i 820 ml etanol kokes med tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Det tilsettes så til suspensjonen 4,1 g 3,20-diokso-6-metylene-17a-etyl-19-nor-pregna-4-en, og omordningsreaksjonens forløp føl-ges ved at isomeriseringen overvåkes spektrofotometrisk. Etter oppvarmning i 8 minutter forflytter den maksimale absorpsjon seg til 288 nm. Reaksjonen stoppes deretter, suspensjonen filtreres gjennom leire ("Clarcel") og filtratet inndampes til tørrhet.

Det utvinnes 3,65 g urent 6-metylert derivat. Forbindelsen renses ved søylekromatografering under anvendelse av silika i en mengde av 30 ganger mengden av derivatet, og derivatet om-kryst al i i seres fra en metanoloppløsning av dette.

Den rene forbindelse smelter ved 162°C. Dens dreiningsevne [a]D er lik null (c = 1,26% dioksan).

IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)

1660 cm"<1> (CO i 3)

1622, 1579 cm'<1> (delta-4,6)

UV- spektrum: k maks 288,5 e = 25880

Masse: m/e 340 340 molar masse

297 (M-43) tap av COMe

268 (M-72) tap av COMe og etyl

Sm. p.: 162°C

Elementæranal<y>se: C23H3202

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm (CH3-18)

(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i etylgruppen i 17a)

(dd,3H) ved 1,83 ppm (CH3 i C6)

(S,3H) ved 2,10 ppm (CH3-21)

(S,1H) ved 5,95 ppm (H i C7)

(S,1H) ved 6,05 ppm (H i C4).

Eksempel 4 3, 20- diokso- 6. 21- dimetvl- 17a- etyl- 19- nor- preana-4, 6- dien.

Trinn A: 3- metoksv- 17a- acetyl- 17B- acetoksy- estra- l, 3, 5( 10)-trien.

1250 ml av en kationbytterharpiks av polystyrensul-fontypen oppslemmes i 4 1 vann. Den resulterende oppslemning omrøres i 12 timer, hvoretter den filtreres, og harpiksen oppslemmes på ny i 3,5 1 vann. 50 g mercuriacetat og 1 ml eddiksyre tilsettes så, og hele blandingen omrøres deretter i 60 minutter. Harpiksen frafiltreres og vaskes grundig med vann. 100 ml av mercuriharpiksen oppslemmes i en oppløsning av 100 g megestrol = acetat, 50 ml dioksan og 1500 ml etanol. Etter omrøring i 20 minutter tilsettes 20 ml vann, og hele blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter mens den er varm, og vaskes med etanol. Filtratet inndampes til tørrhet og vaskes med etanol. Filtratet inndampes på ny til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra etanol. Det fås 83 g rent 3-metoksy-17a-acetyl-17p-acetoksy-estra-l,3,5(10)-trien, hvilket svarer til et utbytte på 79 %.

IR- spektrum: - Forsvinning av strekkinger ved 3265 cm"1 og 2100 cm"<1>

(C = C - H)

- Tilsynekomst av strekkinger ved 1709 cm"<1>

(CO i 17a)

NMR- spektrum: - Forsvinning av (S,1H) ved 2,65 ppm, svarende til to H av C = C-H i 17a

- Tilsynekomst av (S,3H) ved 2,05 ppm, svarende til CH3 i C0CH3 i 17a-stillingen

Trinn B: 3- metoksv- 17a- etvl- 20- okso- 19- nor- preqna- l, 3, 5( 10)-trien.

En oppløsning av 3,75 g litium i 800 ml flytende ammoniakk tilberedes under argonatmosfære og ved -60°C. Det tilsettes deretter til oppløsningen en oppløsning av 50 g 3-metoksy-17a-aceteyl-17p-acetoksy-estra-l,3,5(10)-trien i 750 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 3 timer tilsettes over et tidsrom av 20 minutter 270 ml etyljodid, hvoretter blandingen omrøres i ytterligere 2 timer.

Ammoniakken avdampes deretter under vakuum, ved bruk av et varmt vannbad. Reaksjonsblandingen nøytraliseres så ved tilsetning av fortynnet saltsyre, og den ekstraheres deretter med metylenklorid. Etter fraskillelse og inndampning av den organiske oppløsning fås 40 g urent materiale (utbytte = 87 % av det teoretiske). Dette materiale tas opp i en blanding av 400 ml metanol og 80 ml metylenklorid.

Etter at blandingen er blitt partielt konsentrert og inndampet fås 34 g rent 3-metoksy-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien, svarende til et utbytte på 74 %.

IR- spektrum: - Forsvinning av strekkinger

- ved 1738 cm"<1>

- ved 1268 cm"<1>

og ved 1240 cm"<1> (acetoksy)

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm (CH3-18)

(T,3H) ved 0,80 ppm CH3 (17a-etyl)

(S,3H) ved 2,10 ppm (CH3-21)

(S,3H) ved 3,70 ppm (CH3 i metoksygruppen)

Trinn C: 3- metoksy- 17a- etyl- 20- okso- 21- metyl- 19- nor- preqna-1. 3. 5( 10)- trien.

Under nitrogenatmosfære og ved 0°C tilberedes en opp-løsning av 1 ml diisopropylamin og 6,5 ml vannfritt tetrahydrofuran, til hvilken det dryppes 4 ml av en 5 % metyl-litiumoppløsning i eter. Etter omrøring i 5 minutter tildryppes en oppløsning av 1 g 3-metoksy-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien i 22 ml tetrahydrofuran. Oppløsningens temperatur tillates å vende tilbake til romtemperatur, og omrøringen opprettholdes i 80 minutter. Oppløsningen kjøles til 0°C, hvoretter det under sterk omrøring tilsettes 2 ml metyljodid i én porsjon, og omrøringen fortsettes i 2 timer ved romtemperatur. Det kommer til syne en utfelling av hvit-aktige mineralsalter som frafiltreres med sugning.

Filtratet inndampes til tørrhet og ekstraheres med toluen. Toluenoppløsningen vaskes med vann og tørkes, og toluenet avdestilleres. Det fås 1 g urent 17a-etyl,21-metyl-derivat (utbytte 96 %). Rensningen av denne forbindelse foretas ved krystallisasjon fra 20 ml metanol. Det fås derved 0,8 g av den rene forbindelse, som er 17a-etyl-20-okso-21-metyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien.

Elementæranalyse: C24<H>3402 = 354

NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,65 ppm (CH3 i 17)

(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i etylgruppen i 17a)

(T,3H) ved 1,10 ppm (CH3 i 22)

(Dq,2H) ved 2,42 ppm (CH2 i 21)

(S,3H) ved 3,78 ppm (CH3 i metoksygruppen)

Trinn D: 3, 20- diokso- 17a- etvl- 21- metyl- 19- nor- preqna- 4- en.

Ved -50°C og under argonatmosfære tilsettes en opp-løsning av 172 g 3-metoksy-17a-etyl-20-okso-21-metyl-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien i 1750 ml vannfritt tetrahydrofuran til 3000 ml ammoniakk. Deretter tilsettes tre ganger, med 30 minutters mellomrom, 90 ml etanol og 17,2 g litium. Etter omrøring i 60 minutter avdestilleres ammoniakken under vakuum,

ved bruk av et bad av varmt vann.

Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 20 minutter, hvoretter det tilsettes 400 ml metanol og 4000 ml vann.

Steroidforbindelsen ekstraheres med metylenklorid og renses

• ved søylekromatografering på silika. Det utvinnes derved 3,20-diokso-17a-etyl-21-metyl-19-nor-pregna-4-en, svarende til et utbytte på 54 %. Ved krystallisering fra isopropyleter fås den rene forbindelse.

' IR- spektrum: Strekkinger ved 1705 cm-<1> (CO i 20)

1680 cm"<1> (CO i 3)

1620 cm"<1> (delta 4) Massespektrum: m/e 343 molar masse

285 (tap av COC2H5)

> NMR- spektrum: Forsvinning av toppen (S,3H) ved 3,7 ppm (CH3 i metoksygruppen) og av toppene ved 7,2 ppm (aromatisk ring).

Trinn E; 3- etoksy- 17a- etyl- 21- metyl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5-> dien.

Enolforetring av 5 g 3,21-diokso-17a-etyl-21-metyl-19-nor-pregna-4-en foretas i 10 ml etanol og 5 ml etylortoformiat, hvoretter det foretas ekstraksjon med benzen inneholdende 1 % trietylamin. Ved kromatografering på basisk

< aluminiumoksid med benzen som oppløsningsmiddel fås 4,8 g enoleter, hvilket svarer til et utbytte på 89 %.

Analysedataene er som følger:

IR- spektrum: Forsvinning av strekkingen

» - ved 1680 cm"<1> (CO i 3)

og tilsynekomst av strekkingen

- ved 1640 cm-<1> (delta i 5)

Massespektrum: m/e 370 (molar masse)

342 (tap av C2H4)

< 285 (tap av C2H4 og COC2H5)

NMR- spektrum: (T,3H) ved 1,3 ppm (CH3 i etoksygruppen)

(blokk 2H) ved 3, 7 ppm (CH3 i etoksygruppen)

(S,1H) ved 5,7 ppm (H på C6)

(S,1H) ved 5,8 ppm (H på C4)

Trinn F: 3- etoksy- 6- formyl- 17a- etyl- 21- metyl- 20- okso- 19- nor-preqna- 3, 5- dien.

Formylering av 12,5 g 3-etoksy-17a-etyl-21-metyl-20-okso-pregna-3,5-dien i 87,5 ml dimetylformamid utføres ved bruk av et formyleringsreagens bestående av 6,25 ml P0C13 i 37,5 ml dimetylformamid.

Den oppfølgende hydrolyse av imoniumsaltet foretas ved tilsetning av tre på hverandre følgende porsjoner av en oppløsning av 37,5 g kaliumacetat i vann. Det gulfargede reaksjonsprodukt krystalliserer ut. Det frafiltreres og tørkes. Det fås derved 12,75 g urent produkt, svarende til et utbytte på 95 % av det teoretiske.

IR- spektrum: Strekkinger ved 1699 cm'<1>

og ved 1610 cm-<1> (konjugert C=C)

Massespektrum: m/e 398

341 (tap av COC2H5)

NMR- spektrum: (S,1H) ved 6,20 ppm (etylenisk proton)

Tilsynekomst av (S,1H) ved 10,25 ppm (CHO)

Trinn G: 3, 20- diokso- 6- metvlen- 17a- etvl- 21- metvl- 19- nor-preqna- 4- en.

I et isbad tilsettes 40 mg natriumborhydrid til en oppløsning av 0,5 g 3-etoksy-6-formyl-17a-etyl-20-okso-21-metyl-19-nor-pregna-3,5-dien oppløst i 3,8 ml metanol og 2,2 ml dimetylformamid. Blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur, og etter 40 minutters omrøring viser UV-spekteret at maksimalverdien har forflyttet seg til 250 nm.

En blanding av 1 ml av en 2 N svovelsyreoppløsning og 0,8 ml dimetylformamid tilsettes til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 30 minutter nøytraliseres den oppnådde blanding gjennom tilsetning av 2,5 ml av en vandig natrium-karbonatoppløsning. 6-metylenderivatet krystalliserer ut fra mediet. Det frafiltreres og vaskes grundig med vann. Produktet oppviser i UV-spekteret et absorpsjonsmaksimum ved 262 nm.

Trinn H: 3, 20- diokso- 6, 21- dimetvl- 17a- etyl- 19- nor- preqna- 4, 6-dien (forbindelse med formel I).

5 g av det urene 6-metylenderivat underkastes iso-merisering i 245 ml etanol med 5 g palladium-på-trekull ved tilbakeløpstemperaturen.

Etter omrøring i 24 minutter viser UV-spekteret tilsynekomst av et absorpsjonsmaksimum ved 288 nm. Blandingen

filtreres så gjennom leire ("Clarcel"), og filtratet inndampes til tørrhet. Det tørre residuum kromatograferes på silika i en mengde av 60 ganger residuets vekt, under eluering med diklormetan. Det rene produkt omkrystalliseres fra metanol, hvorved det fås 3,20-diokso-6,21-dimetyl-17a-etyl-19-nor-pregna-4,6-dien med de følgende analysedata:

Sm.p. = 180°C.

Dreininqsevne: [a]D = +4,4° (C = 1,26 dioksan) Elementæranal<y>se: C24H3402 = 394

IR- spektrum: 1700 cm'<1> (CO i 20)

1660 cm"<1> (CO i 3)

1630 og 1580 cm"<1> (dobbeltbindinger i 4 og 6) NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm (CH3 i 18)

(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i 17a-etyl)

(T,3H) ved 1,05 ppm (CH3 i 21)

(Dd) ved 2,40 ppm (CH2 i 21)

(dd,3H) ved 1,85 ppm (CH3 på C6)

(S,1H) ved 5,95 ppm (H på C7)

(S,1H) ved 6,05 ppm (H på C4)

Farmakologiske undersøkelser av de nye forbindelser Måling av den relative affinitet.

Søkeren har foretatt undersøkelser for å bestemme, for progesteronets målorgan, konkurranseevnen til en rekke steroidforbindelser i sammenligning med referanseforbindelsen (umerket progesteron). Progesteron merket med <14>C inkuberes med cytosoler fra livmoren, alene eller i nærvær av økende konsen-trasjoner av umerkede steroidforbindelser (inklusive umerket progesteron) fordelt i et område R som strakte seg fra 1 til 1000 for begge stoffer.

Den følgende tabell viser den prosentvise mengde merket progesteron som fortsatt var bundet til målorganet, sammenlignet med den umerkede konkurrent.

Forbindelse D er 17a-acetoksy-6,21-dimetyl-3-okso-19-nor-pregna-4,6-dien.

Forbindelse A er 3,20-diokso-6,17a-dimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien.

Forbindelse B er 3,20-diokso-6-metyl-17a-etyl-19-nor-pregna-4,6-dien.

Forbindelse C er 3,20-diokso-6,17a,20-trimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien.

Dataene som er angitt i tabellen, muliggjør beregning av tallverdiene for den relative affinitet.

Den relative affinitet (RA) er forholdet mellom konsentrasjonen ved 50 % inhibering (IC50) for et gitt steroid-middel og for det spesifikke umerkede hormon som benyttes som referanse (her progesteron):

Den relative affinitet uttrykkes således som en prosentverdi, basert på at verdien RA for referansehormon-derivatet eller -steroidderivatet er 100 %.

IC50 representerer en bedømmelse av IK (inhiberings-konstanten) for de testede steroider i forhold til referanse-steroidets binding.

Måleverdiene for RA gir således den følgende sekvens: Forbindelse B > nomegestrolacetat > forbindelse A > progesteron > forbindelse C > nomegestrol.

Drøfting av resultatene

De seks forbindelser som ble testet, tilhører en serie av derivater som er nært beslektet med nomegestrolacetat.

To typer modifisering var aktuelle:

- innføring av en lavere alkylgruppe i 17a-stillingen

- forlengelse av syrekjeden i 21-stillingen med et metyl radikal.

17a-metylering (forbindelse A), 17a-etylering (forbindelse B) og 17a-acylering (17a-acetoksylering for nomeges-trolacetats vedkommende) gir opphav til forbindelser hvis affinitet for målorganet for det progestative målorgan er minst lik progesteronets og tilsvarer den for medroksyproges-teron.

Imidlertid indikerer ulikhetene i affinitet som på-vises på dette undersøkelsesstadium, et hierarki mellom disse tre forbindelser. I motsetning hertil oppviser nomegestrol, som har den samme sidekjede i 17p-stillingen som de tre øvrige forbindelser som er blitt testet (forbindelse A, forbindelse B og nomegestrolacetat), og som har en fri hydroksylgruppe i 17a-stillingen, en lavere affinitet, som er fra 40 til 60 ganger svakere enn for de tre ovennevnte forbindelser.

Dersom RA settes = 1 for nomegestrolacetat, idet denne regnes som en referanseforbindelse, kan de følgende verdier utledes fra den følgende tabell, med et utgangspunkt i nomegestrolacetat: forbindelse B (0,17), forbindelse A (0,81), forbindelse C (0,45).

For en og samme substituent i 17a-stillingen avsted-kommer forlengelse av sidekjeden i 21 en nedsettelse av affinitet for det progestative målorgan.

Det er imidlertid å merke at en nedsettelse av affiniteten for målorganet "in vitro" ikke nødvendigvis med-fører noen nedsettelse av den biologiske aktivitet "in vivo".

Dersom strukturendringen forårsaker en nedsettelse av affiniteten, kan denne nemlig etterfølges av en forbedret bio-tilgjengelighet (vanskeligere nedbrytning, øket entero-hepa-tisk syklus, redusert kompleksdannelse for plasmaproteinenes vedkommende). Den resulterende virkning kan således gi seg uttrykk gjennom en økning av den pseudogestagene aktivitet.

Konklusjoner

Med utgangspunkt i den kjensgjerning at en svekket relativ affinitet i denne rekke av nye alkylerte derivater er av størrelsesordenen 60 % og at erstatning av hydroksygruppen i 17a-stilling med en lavere alkylgruppe er mulig, er det blitt fastslått at mono- eller dialkylering av 6-metyl-19-nor-pregna-diener fører til meget aktive progestativer.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17a-alkylert og eventuelt 21-alkylert, og som har formelen I:

   hvor R' og R" er like eller ulike og er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og Rx er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer,karakterisert ved at et 3-okso-19-nor-pregna-4-enderivat med formel IV: hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, underkastes en enolforetring i surt medium for dannelse av en enoleter med formel V: hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, og R2 er et lavere alkylradikal, hvilken forbindelse oppvarmes med et formyle-ringsmiddel av Vilsmeier-Hacks type for dannelse av et 6-formylert derivat med formel VI: hvor R' og R", Ri og R2 er som ovenfor angitt, denne forbindelse reduseres med et blandet hydrid av alkalimetall for dannelse av et hydroksymetylert derivat med formel VII: hvor R', R", Rx og R2 er som ovenfor angitt, denne forbindelse behandles med en mineralsyre eller organisk syre for dannelse av et 3-okso-6-metylenderivat med formel VIII: hvor R', R" og Rx er som ovenfor angitt, og denne forbindelse inverteringsbehandles med en isomeri-seringskatalysator for dannelse av det tilsvarende 6-metylerte derivat med formel I.