[go: up one dir, main page]

NO173440B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger Download PDF

Info

Publication number
NO173440B
NO173440B NO87874632A NO874632A NO173440B NO 173440 B NO173440 B NO 173440B NO 87874632 A NO87874632 A NO 87874632A NO 874632 A NO874632 A NO 874632A NO 173440 B NO173440 B NO 173440B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
cyclodextrin
group
clathrate
carbacycline
Prior art date
Application number
NO87874632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173440C (no
NO874632D0 (no
NO874632L (no
Inventor
Werner Skuballa
Helmut Vorbrueggen
Helmut Dahl
Claus-Steffen Stuerzebecher
Karl-Heinz Thierauch
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO874632D0 publication Critical patent/NO874632D0/no
Publication of NO874632L publication Critical patent/NO874632L/no
Publication of NO173440B publication Critical patent/NO173440B/no
Publication of NO173440C publication Critical patent/NO173440C/no

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger. I japansk offentliggjørelsesskrift J 56 15 00 39 beskrives generelt carbacyclin-cyclodextrin-inklusjonsforbindelser. Carbacyclinanaloger er farmakologisk og medisinsk verdifulle virkestoffer hvis fremstilling og anvendelse eksempelvis er beskrevet i DE-OS 2845770, 3306123, 3226550. Disse substanser utviser i forhold til det naturlige prostacyclin ved lignende virkningsspekter en vesentlig forbedret spesifisitet og fremfor alt vesentlig lengre virkning.
De carbacyclinanaloger som er beskrevet i de angitte offentliggjørelsesskrifter, foreligger ofte ikke i krystallinsk form, hvorved deres farmasøytiske anvendelse er begrenset. Dertil kommer også en begrenset vannløselighet og oppløsningshastighet.
Det er nå funnet at inklusjonsforbindelsene av disse carbacyclinanaloger med cyclodextriner ikke utviser de angitte ulemper, dvs. deres vannløselighet forbedres, opp-løsningshastigheten økes og inklusjonsforbindelsene foreligger i krystallinsk form. Enn videre økes deres stabilitet eksempelvis overfor varme, lys og oxygen, og deres galeniske tilberedelser (fremstilling av løsninger eller
tabletter) lettes.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrin-clathrater av carbacyclinanaloger av formel I
hvori
Rx betegner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med opptil 10 C-atomer,
A betegner en trans-CH=CH- eller en -C=C-gruppe,
W betegner en fri hydroxymethylengruppe,
hvorved OH-gruppen kan stå i a- eller p-stilling,
D betegner en forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer,
E betegner en -C=C-gruppe,
R2 betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, og
R3 betegner en fri hydroxygruppe,
n betegner tallet 1 eller 3,
X betegner en -CH2-gruppe eller et oxygenatom.
Forbindelsene av formel I utgjør såvel (5E)- som også
(5Z)-isomerer.
Som alkylgrupper Rx og R2 kommer rettkjedede og for-grenede, mettede og umettede alkyIrester, fortrinnsvis mettede, med 1-10, i særdeleshet 1-7 C-atomer i betraktning, som kan være substituert med eventuelt substituert aryl. Eksempelvis kan nevnes methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-,
isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, butenyl-, isobutenyl-, propenyl-, pentenyl-, hexenyl-,
benzyl- og p-klorbenzyl-.
Som alkylengruppe D kommer rettkjedede med 2-5 C-atomer i betraktning. Eksempelvis kan nevnes: ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, penta-methylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyltrimethylen.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at carbacyclinanalogen av formel I eller dens natriumsalt når Rx i formel I betegner hydrogen, oppløses i en farmakologisk akseptabel alkohol, keton eller ether og omsettes med en vandig løsning av a-, p- eller ycyclodextrin ved 20° - 80 °C.
For fremstilling av clathratene oppløses forbind-elsene av generell formel I i et farmakologisk akseptabelt løsningsmiddel, eksempelvis en alkohol, fortrinnsvis ethanol, et keton, f.eks. aceton eller en ether, f.eks. diethylether, og blandes med vandige løsninger av a-, p- eller y-cyclodextrin, fortrinnsvis p-cyclodextrin, ved 20-80 °C, ved at syrene i form av den vandige løsning av deres salter, eksempelvis natrium- eller kaliumsaltet, tilsettes cyclodextrin som etter oppløsning tilsettes den ekvivalente mengde av en syre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre.
Herved, eller etter avkjøling, krystalliseres de tilsvarende clathrater ut. Man kan imidlertid også overføre oljeaktige hhv. krystallinske carbacycliner av formel I
ved lengre omrøring ved romtemperatur med en vandig løsning av cyclodextriner i de tilsvarende krystallisater. Clathratene kan isoleres ved avsugning og tørking som faste, frittstrømmende krystaller.
Ved valg av den egnede cyclodextrin- og vannmengde
kan clathratet erholdes i støkiometrisk sammensetning med et reproduserbart virkestoffinnhold.
Clathrater fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er verdifulle farmaka.
Den farmakologiske aktivitet av forbindelsen cicaprost ble bestemt ved følgende test: I en fase-I-studie ble tolererbarheten, de farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper av cicaprost under-søkt i seks frivillige menn gitt 5, 10, 15 og 20 ug som tabletter av p-cyclodextrinclathrat. Individuell inhibering av blodplateaggregering og forandringer i ansiktsfarge (målt kromametri) var doseavhengig og nådde et maksimum 30 til 60 minutter etter dosering. Den maksimale inhibering av blodplateaggregering var ca. 40 %. Etter tre til fire timer ble forbehandlingsverdier igjen erholdt. Blodtrykk forble innen det normale området. Topplasmanivået av cicaprost ble nådd innen 15 til 90 minutter etter legemiddel inntak. Både Cmax- og "areale under kurven" var individuelt doseavhengige. Den sluttelige halveringstid i plasma av cicaprost var ca. én time, og dens totale klarering utgjorde 4-7 ml/min/kg. Tids-forløpene for plasmanivåene og for de farmakodynamiske virkninger var overensstemmende. Inter-individuelle forskjeller ble observert i tilsynekomst av uønskede effekter (f.eks. hodepine). Cicaprost er således en oralt tilgjengelig PG12-etterligning, for hvilken virkninger på blodplateaggregering og vaskulær perfusjon er blitt demonstrert i friske frivillige personer etter doser på 5 til 15 ug.
Clathratene kan finne anvendelse i sin vannfrie, hygroskopiske form eller i en vannholdig, lite hygroskopisk form.
De nye clathrater av carbacycliner ifølge formel I foreligger i støkiometriske forhold carbacyclin:|3-cyclodextrin = 1:2 (3).
Dosen av forbindelsen er 1-1.500 ug/kg/dag når den administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farma-søytisk akseptable bærer utgjør 0,01-100 mg.
Clathratene virker blodtrykkssenkende og bronchodila-torisk. De er enn videre egnet for inhibering av thrombocyttaggregering. De virker cytobeskyttende på mage, tarm, hjerte, lever, nyre og pankreas. Følgelig utgjør de nye cyclodextrin-clathrater av formel I verdifulle farmasøytiske virkestoffer. Enn videre utviser de ved lignende virkningsspekter, sammen-lignet med tilsvarende prostaglandiner, en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkning. I sammenligning med PGI2 utmerker de seg ved en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye prostaglandiner viser seg ved undersøkelse på glattmuskulære organer slik som f.eks. på marsvinileum eller på isolert kanintrachea hvor- en vesentlig mindre stimulering observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-type.
De nye carbacyclin-clathrater utviser egenskaper som
er typiske for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare, vaskulære motstand, inhibering av thrombocyttaggregering og oppløsning av blod-platethromber, myocardiai cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolum og koronar gjennomblødning; behandling av slag-anfall, profylakse og behandling av koronare hjertesyk-dommer, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arterie-sykdommer, arteriosclerose og thrombose, profylakse og behandling av ischemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarm-
slimhud, cytobeskyttelse i lever, nyre, hjerte og i pankreas, også ved organtransplantasjoner, antiallergiske egenskaper, senkning av den pulmonale, vaskulære motstand og det
pulmonale blodtrykk, fremming av nyregjennomblødning, anvendelse istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialyse ved hemofiltrering, konservering av blodplasmakonserver,
i særdeleshet blodplatekonserver, inhibering av fødsels-veer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc. Enn videre utviser de nye carbacyclin-clathrater antidiarogene egenskaper. Carbacylinene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med eksempelvis p-blokkere eller diuretika.
Carbacyclin-clathratene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. p-blokkere, diuretika, fosfondiesteraseinhibitorer, calciumantagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, leukotriensyntese-inhibitorer, leukotrienantagonister, thromboxansyntese-inhibitorer eller thromboxanantagonister.
De nye clathrater kan anvendes i flytende eller
faste galeniske formuleringer, hvorved formuleringene kan administreres enteralt, parenteralt, vaginalt eller rektalt, eller de kan også inkorporeres i kirurgiske sømmaterialer og i kunststoffer.
For fremstilling av tabletter blandes prostaglandin-cyclodextrin-clathrat med bærersubstanser og hjelpestoffer slik som lactose, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat.
For fremstilling av løsninger for enteral og parenteral anvendelse lyofiliseres de vandige cyclodextrin-clathratløsninger med lactose. Deretter kan lyofilisatet bringes til den ønskede konsentrasjon med fysiologisk kok-saltløsning.
Oppfinnelsen illustreres ved de etterfølgende eks-empler :
Eksempel 1
560 mg (3-cyclodextrin ble løst i 4 ml vann ved 80°C, løsningen ble avkjølt til 60°C, og denne løsning ble dråpevis tilsatt til en til 60°C oppvarmet løsning av 18 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprosta-glandin-I2 i 0,3 ml ethanol. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 60°C, i 1 time ved 45°C og i 16 timer ved 25°C. Det utfelte faste materiale ble fraskilt, ble vasket med
20 ml av en blanding av vann/ethanol (1:1) og ble tørket i
8 timer ved 0,1 torr og 25°C over fosforpentoxyd. Det ble erholdt 340 mg frittstrømmende krystaller av !3-cyclodextrin-clathratet av den ovenfor angitte carbacyclinanalog.
Innholdet av carbacyclinanalogen i clathratet ble bestemt ved høytrykksvæskekromatografi og utgjorde 4,23%.
Eksempel 2
1 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18 ,19 ,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 ble omrørt med 0,3g cyclodextrin i 214 ml vann i 48 timer ved 25 C. Det faste materiale ble fraskilt, vasket med 15 ml av en blanding av vann/ethanol (1:1) og ble tørket i 24 timer ved 0,1 torr og 25°C over fosforpentoxyd. Det ble erholdt 22,45 g fritt-strømmende krystaller av |3-cyclodextrin-clathratet av den ovenfor angitte carbacyclinanalog.
Innholdet av carbacyclinanalogen i clathratet ble bestemt ved titrering og utgjorde 3,5%.
Eksempel 3
41,75 g p-cyclodextrin ble oppløst i 298 ml vann ved 80°C, hvorpå en løsning av 1,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 i 24 ml ethanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 60°C og fikk deretter avkjøles over natten under omrøring. Det utfelte, faste materiale ble fraskilt, ble vasket med 50 ml av en blanding av vann/ethanol (1:1) og tørket i 24 timer ved 0,1 torr og 25°C over fosforpentoxyd. Det ble erholdt 38 g frittstrømmende krystaller av 3-cyclodextrin-clathratet av den ovenfor angitte carbacyclin-
analog.
Innholdet av carbacyclinanalogen i clathratet ble bestemt ved titrering og utgjorde 3,3%.
Eksempel 4
0,4 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,19,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 ble omrørt med 15 g 3-cyclodextrin i 110 ml vann i 50 timer ved 25°C. Det faste stoff ble fraskilt, ble vasket med 10 ml av en blanding av vann-ethanol (1+1) og ble tørket i 24 timer ved 0,1 torr og 25°C over fosforpentoxyd. Det ble erholdt 11 g f rittstrømmende krystaller av |3-cyclodextrin-clathratet av den ovenfor angitte carbacyclinanalog.
Innholdet av carbacyclinanalogen i clathratet ble bestemt ved titrering og utgjorde 3,6%.
Eksempel 5
57,75 g 3-cyclodextrin ble ved 45°C oppløst i 1,53 1 vann, ble i løpet av 30 minutter og under omrøring dråpevis tilsatt til en løsning av 7,633 g (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 i 45 ml ethanol og etterspylt med 5 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble i løpet av 1 time avkjølt til 25°C, ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur og 3 timer på isbad. Krystallisatet ble fraskilt og vasket med iskaldt vann, aceton og igjen med vann.
a) Man tørket i vakuum inntil krystallisatet ved omgivel-sestemperatur og -luftfuktighet igjen begynte å ta opp vann
fra luften til konstant vekt. Det ble erholdt 56,01 g (93,9%) av et frittstrømmende krystallisat som inneholdt 6% vann og utviste et ved titrering bestemt virkestoffinnhold på 12,8%.
b) Man tørket i vakuum over fosforpentoxyd, og det ble erholdt 52,7 g av et frittstrømmende, hygroskopisk
krystallisat som utviste et ved titrering bestemt virkestoffinnhold på 13,6%.
Eksempel 6
3,877 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-tert.butylester ble forsåpet med 11,7 ml ln-natronlut, foru-
rensningene ble ekstrahert med diethylether, og løsningen ble fortynnet med vann til 660 ml løsning. 24,52 g (3-cyclodextrin ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under om-røring til 26°C inntil en løsning ble erholdt. I løpet av 30 minutter ble 11,7 ml ln-saltsyre tilsatt, og blandingen ble omrørt i 90 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 55°C, ble avkjølt i løpet av 1 time til 25°C og ble omrørt i 1 time ved denne temperatur og i 2,5 timer på isbad. Krystallisatet ble fraskilt, vasket med isvann og tørket som beskrevet i eksempel 4.
a) Det ble erholdt 22,53 g (89,2%) av et frittstrømmende krystallisat som inneholdt 7,2% vann og som utviste et ved
titrering bestemt virkestoffinnhold på 13,36%.
b) Det ble erholdt 21,0 g av et frittstrømmende, hygroskopisk krystallisat som utviste et ved titrering bestemt
virkestoffinnhold på 14,3%.
Eksempel 4
14,30 g (3-cyclodextrin ble ved 50°C oppløst i 205 ml vann og ble i løpet av 30 minutter under omrøring dråpevis tilsatt til en løsning av 1,456 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 6 ml ethanol og ble etterspylt med 1,2 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble i løpet av 1 time avkjølt til 23°C, ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur og 18 timer på isbad. Krystallisatet ble fraskilt, vasket med iskaldt vann og tørket som beskrevet i eksempel 4.
a) Det ble erholdt 14,155 g (95,8%) av et frittstrømmende krystallisat som inneholdt 7,6% vann og utviste et ved
titrering bestemt virkestoffinnhold på 9,9%.
b) Det ble erholdt 13,1 g av et frittstrømmende, hygroskopisk krystallisat som utviste et ved titrering bestemt
virkestoffinnhold på 10,7%.
Eksempel 8
(5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-16,20-dimethyl-6a-carbaprostaglandin-I2-(3-cyclodextrin-clathrat
ble analogt med eksempel 1 erholdt fra (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-16,20-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 og p-cyclodextrin-clathrat.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrin-clathrater av carbacyclinanaloger av formel I
hvori Rx betegner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med opptil 10 C-atomer, A betegner en trans-CH=CH- eller en -C=C-gruppe, W betegner en fri hydroxymethylengruppe, hvorved OH-gruppen kan stå i a- eller p-stilling, D betegner en forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, E betegner en -C=C-gruppe, R2 betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, og R3 betegner en fri hydroxygruppe, n betegner tallet 1 eller 3, X betegner en -CH2-gruppe eller et oxygenatom,karakterisert ved at carbacyclinanalogen av formel I eller dens natriumsalt når Rx i formel I betegner hydrogen, oppløses i en farmakologisk akseptabel alkohol, keton eller ether og omsettes med en vandig løsning av a-, eller y-cyclodextrin ved 20° - 80 °C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av ( 5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-carbaprostaglandin-I2-p-cyclodextrin-clathrat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-hydro-6a-carbaprostaglandin-I2-p-cyclodextrin-clathrat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-16,20-dimethyl-6a-carbapros-taglandin-I2-p-cycklodextrin-clathrat,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-p-cyclodextrin-clathrat,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetrahydro-6a-carbaprostaglandin-I2-p-cyclodextrin-clathrat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
NO874632A 1986-03-07 1987-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger NO173440C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3608088A DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1986-03-07 Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
PCT/DE1987/000106 WO1987005294A1 (en) 1986-03-07 1987-03-09 Cyclodextrinclathrates of carbacycline derivatives and their use as medicinal drugs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874632D0 NO874632D0 (no) 1987-11-06
NO874632L NO874632L (no) 1987-11-06
NO173440B true NO173440B (no) 1993-09-06
NO173440C NO173440C (no) 1993-12-15

Family

ID=6296073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874632A NO173440C (no) 1986-03-07 1987-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4886788A (no)
EP (1) EP0259468B1 (no)
JP (2) JPH07107020B2 (no)
AT (1) AT397084B (no)
AU (2) AU6988687A (no)
CA (1) CA1309087C (no)
CH (1) CH672313A5 (no)
CS (1) CS270558B2 (no)
DD (1) DD258942A5 (no)
DE (3) DE3608088C2 (no)
ES (1) ES2004543A6 (no)
FI (1) FI92388C (no)
GB (2) GB2189783A (no)
GR (1) GR870363B (no)
HU (1) HU198906B (no)
IE (1) IE59760B1 (no)
IL (1) IL81802A (no)
NO (1) NO173440C (no)
NZ (1) NZ219508A (no)
SU (1) SU1632371A3 (no)
WO (1) WO1987005294A1 (no)
ZA (1) ZA871663B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663316A (en) * 1985-06-28 1987-05-05 Warner-Lambert Company Antibiotic clathrates and pharmaceutical compositions thereof
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
ATE122563T1 (de) * 1989-07-27 1995-06-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions.
DE3933523A1 (de) * 1989-10-05 1991-04-11 Schering Ag Antimetastatisch wirkende mittel
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (no) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5221735A (en) * 1991-02-25 1993-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclodextrin-polyene inclusion complexes
DE4135193C1 (no) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US6103403A (en) * 1997-05-15 2000-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Intellectual Property Development Clathrate structure for electronic and electro-optic applications
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
DE19828881A1 (de) 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
DE10225551A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Schering Ag Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
US7737145B2 (en) 2005-12-29 2010-06-15 Estrellita Pharmaceuticals, Llc Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
US20100016427A1 (en) * 2006-08-11 2010-01-21 Taishio Pharmaceutical Co., Ltd. External preparation comprising prostaglandin derivative
ATE545416T1 (de) 2006-10-12 2012-03-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Verwendung von spiro-oxindol-verbindungen als therapeutika
AU2007307638A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-C] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'H)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
CN106928247A (zh) * 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
EP2733145A1 (en) 2009-10-14 2014-05-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
RU2596488C2 (ru) 2010-02-26 2016-09-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Фармацевтические композиции спиро-оксиндольного соединения для местного введения и их применение в качестве терапевтических агентов
EP2838902B1 (en) 2012-04-12 2018-12-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents
BR112015022226A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
WO2018107158A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Monamine and monoamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP3551628A1 (en) 2016-12-09 2019-10-16 Celtaxsys Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
US10202334B2 (en) 2016-12-09 2019-02-12 Celtaxsys, Inc. Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
RU2741848C1 (ru) * 2019-03-16 2021-01-29 Иванова Мария Ивановна Способ получения клатратных комплексов летучих веществ
JPWO2023037934A1 (no) * 2021-09-13 2023-03-16

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (no) * 1970-06-10 1975-02-04
AU476695B2 (en) * 1974-01-15 1975-07-17 Ono Pharmaceutical Co. Ltd Clathrate prostaglandins and compositions containing same
HU179141B (no) * 1977-09-23 1982-08-28
IT1113341B (it) * 1978-03-31 1986-01-20 Ono Pharmaceutical Co Analoghi della 6,9-metano-pgi2
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS56150039A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Clathrate compound of prostacycline derivative
DE3126924A1 (de) * 1981-07-03 1983-01-20 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS5818357A (ja) * 1981-07-28 1983-02-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２及び６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２類似化合物の安定化組成物及びその製造方法
JPS58116423A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd メタノプロスタサイクリン製剤組成物
JPS58192821A (ja) * 1982-04-30 1983-11-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
US4517202A (en) * 1982-05-28 1985-05-14 May & Baker Limited Prostaglandin analogues
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2547818B1 (fr) * 1983-05-24 1986-09-05 May & Baker Ltd Nouveaux analogues de prostaglandines, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires-cles pour les preparer
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS6144819A (ja) * 1984-08-09 1986-03-04 Sagami Chem Res Center プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤
EP0171992B1 (en) * 1984-08-09 1990-06-06 Mitsubishi Kasei Corporation Pharmaceuticals containing prostaglandin i2
JPS6216A (ja) * 1985-03-19 1987-01-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
IE870586L (en) 1987-09-07
AU6988687A (en) 1987-09-10
IL81802A (en) 1991-07-18
NZ219508A (en) 1990-08-28
CS270558B2 (en) 1990-07-12
GB2199031B (en) 1990-01-10
GB8704982D0 (en) 1987-04-08
GB8725695D0 (en) 1987-12-09
DE3608088C2 (de) 1995-11-16
ES2004543A6 (es) 1989-01-16
GR870363B (en) 1987-06-30
AU7160987A (en) 1987-09-28
FI874406A0 (fi) 1987-10-07
EP0259468A1 (de) 1988-03-16
IL81802A0 (en) 1987-10-20
EP0259468B1 (de) 1991-05-15
ZA871663B (en) 1987-08-28
HUT45484A (en) 1988-07-28
CS151187A2 (en) 1989-11-14
HU198906B (en) 1989-12-28
WO1987005294A1 (en) 1987-09-11
JPH07107020B2 (ja) 1995-11-15
AU609390B2 (en) 1991-05-02
JPH08193046A (ja) 1996-07-30
NO173440C (no) 1993-12-15
DE3790121D2 (en) 1988-03-10
CH672313A5 (no) 1989-11-15
NO874632D0 (no) 1987-11-06
DD258942A5 (de) 1988-08-10
SU1632371A3 (ru) 1991-02-28
GB2199031A (en) 1988-06-29
NO874632L (no) 1987-11-06
DE3770085D1 (de) 1991-06-20
JPS63502665A (ja) 1988-10-06
CA1309087C (en) 1992-10-20
FI92388B (fi) 1994-07-29
US4886788A (en) 1989-12-12
AT397084B (de) 1994-01-25
DE3608088A1 (de) 1987-09-10
ATA900787A (de) 1993-06-15
FI92388C (fi) 1994-11-10
IE59760B1 (en) 1994-03-23
GB2189783A (en) 1987-11-04
FI874406A (fi) 1987-10-07
JP2634787B2 (ja) 1997-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyclodextrinclathrater av carbacyclinanaloger
NO134373B (no)
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
JPS6152146B2 (no)
JPH0227970B2 (no)
US5047525A (en) 9-haloprostaglandin clathrates and their use as medicines
US5010065A (en) Cyclodextrin clathrates of 5-cyanoprostacyclin derivatives and their use as pharmaceutical agents
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
US4971987A (en) New carbacycline, process for their production and their use as a drug
JPS6054933B2 (ja) プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法
JPS61502823A (ja) 新規カルバサイクリン、その製造方法及び該化合物の薬剤としての利用
DK169432B1 (da) Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater
US5053400A (en) Novel 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
JPH038337B2 (no)
EP0099850A1 (en) Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
JPS63501871A (ja) 新規カルバサイクリン、その製法および薬剤としてのその使用
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
JPS5845420B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物およびその製造方法
JPH02160721A (ja) プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する膵炎治療剤