NO173062B

NO173062B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner

Info

Publication number: NO173062B
Application number: NO882907A
Authority: NO
Inventors: John J Piwinski; Ashit K Ganguly; Michael J Green; Frank J Villani; Jesse Wong; Charles V Magatti
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1988-06-29
Publication date: 1993-07-12
Also published as: NO882907D0; DK354688D0; DK354688A; NO173062C; NO882907L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzo[5,6]-cykloheptapyridiner.

I U.S. patentskrifter nr. 3 326 924, 3 717 647 og

4 282 233, europeisk patentsøknad nr. 0042544 og Villani et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 15, nr. 7, s. 750-754 (1972) og Arzn. Forch 36, 1311-1314 (1986) er det beskrevet visse 11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridiner som antihistaminer. I U.S. patentskrift nr. 4 355 036 er det beskrevet visse N-substituerte piperidylidenforbindelser.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: R<1> er hydrogen eller lavere alkyl;

R3 og R<4> kan være like eller forskjellige og er uav-hengig av hverandre H eller halogen, eller R3 og R<4> kan sammen danne en umettet C5-C7 kondensert ring;

R6 og R<8> er H, -CF3 eller lavere alkyl;

R<9> er fraværende eller er O" eller -CH3;

X er N eller C, idet C kan inneholde en eventuell dobbeltbinding til karbonatom 11;

den prikkede linje mellom karbonatomene 5 og 6 er en eventuell dobbeltbinding, slik at når en dobbeltbinding er til stede, er A og B H, og når ingen dobbeltbinding er til stede mellom karbonatomene 5 og 6, er A H2, lavere alkyl og H, H og -0H, eller =0, og B er H2;

Z er 0 eller S; og

R er H, fenyl, lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylamino, lavere alkenyl eller laverealkoksylaverealkyl;

hvor substituentene har de følgende nærmere defini-sjoner: lavere alkyl (inkludert alkyldelene i lavere alkoksy) er rette eller forgrenede karbonkjeder og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer,

lavere alkenyl er rette eller forgrenede karbonkjeder med minst én karbon-til-karbon-dobbeltbinding og som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer, og

halogen er fluor, klor, brom eller jod.

Fortrinnsvis er én eller begge av R3 og R<4> halogen, f.eks. klor eller fluor. Den mest foretrukne betydning for R<3 >og/eller R4 er et halogen lokalisert på carbonatom 8 og/eller 9, som vist i den følgende nummererte ringstruktur:

R<6>, R<8>, A og B er fortrinnsvis H. X er fortrinnsvis et enkelt-eller dobbeltbundet carbonatom. Bindingen mellom posisjonene 5 og 6 er fortrinnsvis en enkeltbinding. Bindingen mellom piperidylringen og cykloheptylringen er fortrinnsvis en dobbeltbinding.

Særlig foretrukne forbindelser: 8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

8-klor-ll-(l-methoxyacetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

8-klor-ll-(l-propionyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

8- fluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

9- fluor-11-(1-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

8-brom-ll-[l-acetyl-4-piperidyliden]-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

8,9-difluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

11-(l-acetyl-4-piperidyl)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyridin,

3,8-diklor-ll-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin,

8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperazinyl)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og

8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperidinyl)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-N-oxyd.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved: a) at en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<1>, R<3>, R<4>, R<6>, R8, R<9>, A, B, X, Z og R er som definert ovenfor og L er en egnet uttredende gruppe, eller b) direkte omdannelse av en N-alkyl-forbindelse med formel V med en forbindelse med formel III hvor R<1>, R<3>, R4, R6, R<8>, R<9>, A, B, X, Z, R og L er som definert ovenfor, og alkyl er en rett eller forgrenet karbonkjede som inneholder fra 1 til 20 karbonatomer, c) at metylisocyanat dråpevis tilsettes under nitro genatmosfære til en blanding av og trietylamin i tørt THF ved -10 °C, hvorved det fåes d) at en blanding av og metyljodid i toluen oppvarmes, hvorved det fåes e) at en blanding av

i tørt CH2C12 tilsettes m-klorperoksybenzosyre ved -10 °C under

nitrogenatmosfære, hvorved det fåes

f) at en blanding av N-acetylpiperazin, og trietylamin i tørt THF kokes under til-bakeløpskjøling og under nitrogenatmosfære, hvorved det fåes g) at omsettes med hvorved det fåes

som acetyleres med eddiksyreanhydrid til den tilsvarende forbindelse med formel I,

h) at

omsettes med hvorved det fåes

som acetyleres med eddiksyreanhydrid til den tilsvarende forbindelse med formel I, og

i) at

omsettes med hvorved det fås

som acetyleres med eddiksyreanhydrid til den tilsvarende forbindelse ved formel I, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Visse forbindelser med formel I kan foreligge i forskjellige isomere samt konformasjonelle former. Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, inkludert racemiske blandinger.

Forbindelsene med formel I kan foreligge både i usolvatiserte og i solvatiserte former, inkludert hydratiserte former, f.eks. hemihydrat. Generelt er de solvatiserte former, med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler slik som vann, ethanol o.l., ekvivalente med de usolvatiserte former for formål ifølge oppfinnelsen.

Visse basiske forbindelser med formel I danner farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter. For eksempel kan pyrido-

eller pyrazino-nitrogenatomene danne salter med sterke syrer, mens forbindelser med basiske substituenter,

slik som aminogrupper, også danner salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er salt-,

svovel-, fosfor-, eddik-, sitron-, oxal-, malon-, salicyl-, eple-, fumar-, rav-, ascorbin-, malein-, methansulfon- og andre mineral- og carboxylsyrer som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å fremstille et salt på konvensjonell måte. De frie baseformer kan regenereres ved behandling av saltet med en egnet, fortynnet vandig baseoppløsning, slik som fortynnet vandig natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, ammoniakk og natriumbicarbonat. De kvaternære ammoniumsalter fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. reaksjon mellom en tertiær aminogruppe i en forbindelse med formel I med en kvaternisert forbindelse, slik som et alkyljodid etc. De frie baseformene atskiller seg noe fra sine respektive salt-former i visse fysikalske egenskaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer for formål ifølge oppfinnelsen.

Alle slike base- og kvaternære salter er ment å være farmasøytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen, og alle basesalter anses som ekvivalente med de frie for-mene av de tilsvarende forbindelser.

De følgende analogifremgangsmåter kan anvendes for å fremstille forbindelser med den generelle formel I.

A. En forbindelse med generell formel II omsettes med forbindelse III i nærvær av base for å fremstille forbindelser med generell strukturformel I. Representative eksempler på passende baser er pyridin og triethylamin. L betegner en egnet uttredende gruppe. En forbindelse med formel III kan være et acylhalogenid (f.eks. L = halogen) eller acylanhydrid (f.eks. L er

Dersom den uttredende gruppe er hydroxy, kan alter-

nativt et koblingsreagens anvendes for å danne forbindelse I. Eksempler på koblingsmidler omfatter N,N'-dicyklohexylcarbo-diimid (DCC) og N, N'-carbonyldiimidazol (CDI). Den uttredende gruppe kan også være alkoxy, i hvilket tilfelle forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å koke en forbindelse med formel II under tilbakeløpskjøling med et overskudd av en forbindelse med formel III.

Dersom forbindelse III er en forbindelse R-CH2-L, kan

L være hvilken som helst gruppe som er lett å fjerne, slik som halogen, p-toluensulfonyloxy, methylsulfonyloxy, tri-fluormethylsulfonyloxy o.1.

Forbindelser med generell formel II kan fremstilles

ved å spalte gruppen COOR<a> fra de tilsvarende carbamater IV, f.eks. via syrehydrolyse (f.eks. HC1) eller basehydrolyse (f.eks. KOH):

hvor Ra er en gruppe som ikke forhindrer spaltningsreak-sjonen, f.eks. er Ra en eventuelt substituert alkyl, slik som ethyl.

Avhengig av egenskapene til Ra, bestemt av en person med innsikt i teknikken, kan forbindelse IV alternativt behandles med organometallisk reagens (f.eks. CH3LD, et reduserende reagens (f.eks. Zn i syre) etc, slik at forbindelser med formel II dannes.

Forbindelse IV kan fremstilles fra N-alkylforbindelsen, vist som formel V under, på den måte som er beskrevet i U.S. patentskrifter 4 282 233 og 4 335 036.

V

Det vil også være åpenbart for fagfolk innen teknikken at det finnes andre fremgangsmåter for omdannelse av forbindelse V til forbindelse II. For eksempel ville behandling av forbindelse V med BrCN via von Brauns reaksjonsbetingelser gi nitril IVa. Etterfølgende hydrolyse av nitrilet enten under vandige basiske eller sure betingelser ville gi forbindelse II. Denne fremgangsmåten foretrekkes når det er substitusjon på piperidin- eller piperazinringen.

B. Forbindelsene med formel I

kan lages ved hjelp av en alternativ fremgangsmåte under anvendelse av direkte omdannelse an N-alkylforbindelsen V med en passende forbindelse med formel III, slik som et acylhalogenid eller acylanhydrid. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av en passende nukleofil (f.eks. Lii etc.) og oppløsningsmiddel (f.eks. toluen, dioxan eller xylener). En passende base kan tilsettes, og oppvarming kan være påkrevet. Typisk anvendes det et temperaturområde fra 50-150°C (fortrinnsvis 100-120°C).

Forbindelse V fremstilles som beskrevet i del A ovenfor.

Fremstilling av forbindelser med dobbeltbinding

Forbindelser med formel Ia, hvor X er et carbonatom med en dobbeltbinding til carbon 11, kan fremstilles fra forbindelse Va som beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel Va kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet generelt i U.S. patentskrift 3 326 924, eller kan alternativt fremstilles ved en ringlukningsreaksjon hvor den ønskede cyklohexanring dannes ved å behandle forbindelse VI med en supersyre. Egnede supersyrer for dette formål omfatter f.eks. HF/BF3, CF3SO3H ("triflic"-syre), CH3SO3H/BF3 etc. Reaksjonen kan utføres i fravær, eller med, et inert kooppløsningsmiddel, slik som CH2CI2. Temperaturen og reaksjonstiden varierer med den anvendte syre. Med HF/BF3 som supersyresystemet kan temperaturen f.eks. reguleres for å minimalisere bireaksjoner, slik som HF-addisjon til den eksocykliske dobbeltbinding. For dette formål er temperaturen generelt i området fra ca. +5°C til +50°C. Med CF3SO3H som supersyresystem kan reaksjonen gjennomføres ved forhøyede temperaturer, f.eks. fra ca. 25°C til ca. 150°C, og ved lavere temperaturer, men det tar da lengre tid å fullføre omsetningen.

Generelt anvendes supersyren i overskudd, fortrinnsvis i mengder fra ca. 1,5 til ca. 30 ekvivalenter.

En ketonforbindelse med formel VI kan dannes ved hydrolyse av VII, f.eks. som ved å omsette et Grignard-mellomprodukt med formel VII med en vandig syre (f.eks. vandig HCl). Ia i formel VII er klor, brom eller jod.

Grignard-mellomproduktet VII dannes ved omsetning av cyanoforbindelsen VIII med et passende Grignard-reagens IX fremstilt fra l-alkyl-4-halogenpiperidin. Omsetningen utføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, slik som ether, toluen eller tetrahydrofuran, under vanlige Grignard-betingelser, f.eks. temperatur fra ca. 0°C til ca. 75°C. Alternativt kan det anvendes andre organometalliske derivater av l-alkyl-4-halogenpiperidinet.

Cyanoforbindelsen med formel VIII fremstilles ved å omdanne det tertiære butylamin med formel X med et egnet dehydratiseringsmiddel, slik som POCI3, S0Cl2f<p>2°5' toluen-sulfonylklorid i pyridin, oxalylklorid i pyridin etc. Denne reaksjonen kan utføres i fravær av eller sammen med et ko-oppløsningsmiddel, slik som xylen.

Dehydratiseringsmidlet, slik som POCI3, anvendes i ekvivalente mengder eller mer, og fortrinnsvis mengder fra ca. 2 til ca. 15 ekvivalenter. Hvilken som helst egnet temperatur og hvilket som helst egnet tidsrom kan anvendes for utførelse av omsetningen, men generelt tilføres varme for å akselerere reaksjonen. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved eller nær tilbakeløpstemperatur.

Det tertiære butylamid med formel X kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel Xla og Xlb i nærvær av base, hvor G er klor, brom eller jod.

Forbindelsen med formel XI kan dannes ved hydrolyse av det tilsvarende nitril hvor det passende cyanomethylpyridin, slik som 2-cyano-3-methylpyridin, omsettes med en tertiær butylforbindelse i syre, slik som konsentrert svovelsyre eller konsentrert svovelsyre i iseddik. Egnede tertiære butylforbindelser omfatter, men er ikke begrenset til, t-butylalkohol, t-butylklorid, t-butylbromid, t-butyljodid, isobutylen eller hvilken som helst annen forbindelse som under hydrolytiske betingelser danner t-butylcarboxamider med cyanoforbindelser. Reaksjonstemperaturen vil variere, avhengig av reaktantene, men generelt utføres omsetningen i området fra ca. 50°C til ca. 100°C med t-butylalkohol. Omsetningen kan utføres med inerte oppløsningsmidler, men gjennomføres vanligvis uten oppløsningsmidler.

En alternativ fremgangsmåte for dannelsen av forbindelser med generell strukturformel Ia omfatter direkte ringslutning av forbindelsen XII som vist nedenunder.

Ringslutning for å danne cykloheptenringen utføres med en sterk syre (f.eks. "triflic", polyfosforsyre, HF/BF3) og kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som ether, toluen eller THF. Temperatur og tid kan variere med den anvendte syre, som beskrevet under fremgangsmåte A ovenfor.

Forbindelser med formel XII kan

fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel VI med et passende acylhalogenid eller acylanhydrid med formel III. Mest foretrukket gjennomføres denne omsetningen i nærvær av en god nukleofil, slik som Lii, i passende oppløsnings-middel, slik som toluen, dioxan eller xylen, og ved en temperatur i området fra 50-150°C, fortrinnsvis 100-120°C.

En andre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XII omfatter omsetning av en usubstituert piperidylidenforbindelse med formel XIV med et passende acylhalogenid eller acylanhydrid med formel III i nærvær av base, slik som pyridin eller triethylamin. Dersom L = OH i forbindelse III, så kan alternativt koblingen av forbindelse XIV med forbindelse III kreve bruk av et konvensjonelt koblingsmiddel, slik som DCC eller CDI.

Forbindelser med formel XIV fremstilles fra tilsvarende carbamater med formel XV via syrehydrolyse, f.eks. under anvendelse av vandig saltsyre, eller basehydrolyse under anvendelse av f.eks. kaliumhydroxyd. Alternativt kan noen forbindelser fremstilles ved å behandle carbamatet, formel XV, med et organometallisk reagens, slik som methyl-lithium eller et reduserende reagens, slik som sink i syre etc., avhengig av Ra<->gruppens egenskaper. Dersom f.eks. Ra er en enkel alkylgruppe, kan C02R<a> spaltes ved alkalisk hydrolyse ved 100°C.

Carbamatforbindelsene med formel XV kan fremstilles fra den passende alkylforbindelse med formel VI ved behandling med et klorformiat, fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, slik som toluen, under oppvarming til omtrent 80°C. Andre alternative fremgangsmåter er tilgjengelige for omdannelsen av XIII til XII som tidligere beskrevet (f.eks. von Brauns reaksjonsbetingelser).

Forbindelser med formel VI kan fremstilles som beskrevet under fremgangsmåte A ovenfor.

Fremstilling av piperazinanaloqer

Forbindelser av piperazintypen Ib, hvor X er N i formel I, fremstilles best via alkylering av den passende substituerte piperazinforbindelse XVI med forbindelse XVII inneholdende det passende substituerte halogenid (slik som Cl, Br, I) eller annen lignende uttredende gruppe (tosyloxy eller mesyloxy). Reaksjonen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel, slik som THF eller toluen, eventuelt med en base, slik som triethylamin eller kaliumcarbonat, vanligvis i et temperaturområde fra omgivelsestemperatur til til-bakeløpstemperatur, for å fremstille forbindelse XVIII.

R<c> er i denne reaksjonen H, CC^R<3>/ C(Z)R eller alkyl. Frem-stillingen av forbindelse XVII, hvor L er Cl, er analog med fremgangsmåten beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 409 621. Fagfolk innen teknikken kan fremstille andre derivater av XVII (f.eks. hvor L er Br, I, mesyloxy, tosyloxy). Når R<c >er C(Z)R, omfattes forbindelsene av generell formel I. Når R<c >er H, alkyl eller C02R<a>, omdannes disse til forbindelser ifølge formel I ved fremgangsmåter som tidligere er beskrevet her.

En alternativ vei for fremstilling av forbindelse XVIII er ved reduktiv aminering av aza-ketonet XIX med det passende substituerte piperazin XVI.

Omsetningen utføres vanligvis i et polart oppløsnings-middel, slik som methanol eller ethanol, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, slik som 3Å molekylsikter. Den intermediære Schiff-base kan reduseres til forbindelse XVIII ved å anvende en rekke forskjellige reduksjonsmidler, slik som NaCNBH3, eller katalytisk hydrogenering, f.eks. hydrogen over Pd/C.

Når R<c> er C(Z)R, omfattes forbindelsene av den generelle formel I. Når R<c> er H, C02R<a> eller alkyl, omdannes disse til forbindelser ifølge formel I som tidligere beskrevet.

Fremstilling av forbindelser med enkeltbinding

Forbindelser med formel Ic, hvor X er et carbonatom med en enkeltbinding til carbonatom 11, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.

A. Forbindelser med formel VI kan omdannes til den tilsvarende alkoholforbindelse XX ved å anvende et passende reduksjonsmiddel. Reduksjonen kan utføres med en rekke forskjellige reduksjonsmidler (f.eks. NaBH4 eller LiAlH^) i et inert oppløsningsmiddel, slik som THF eller ether.

Forbindelse XX kan ringsluttes til forbindelse XXI via en rekke forskjellige fremgangsmåter. For eksempel kan ringslutningen utføres under lignende betingelser som de som er beskrevet for ringslutningen av forbindelse VI til forbindelse V under anvendelse av f.eks. PPA eller "triflic"-syre.

Alkylet kan så omdannes til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av tidligere beskrevne fremgangsmåter.

B. Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen

fremstilles fra XII ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er beskrevet ovenfor, for å redusere forbindelse XII til forbindelse XXII og å ringslutte forbindelse XXII til forbindelse Ic.

I formel XXIII kan dobbeltbindingen hydrogeneres katalytisk til forbindelse XXIV ved hjelp av en rekke forskjellige katalysatorer, slik som Pt, Rh, Ru eller Pd, på forskjellige bærere som beskrevet i U.S. patentskrifter nr.

3 419 565, 3 326 924 og 3 357 986.

Alternativt kan dobbeltbindingen isomeriseres til brohodet under anvendelse av en supersyre, slik som "triflic"-syre ved høy temperatur (f.eks. 150-200°C) for å fremstille forbindelse XXV. Etterfølgende katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis under anvendelse av Rh eller Ru, vil så gi forbindelse XXIV.

Når R<c> er C(Z)R, er forbindelsene med formel XXIV forbindelser ifølge den generelle formel I. Når R<c> er H, alkyl eller C02R<a>, omdannes forbindelsene til forbindelser ifølge den generelle formel I som tidligere beskrevet.

C. En tredje fremgangsmåte for fremstilling av foreliggende forbindelser skjer ved bruk av det passende substituerte Grignard-reagens XXVI (eller annet tilsvarende metallisert reagens M, f.eks. organolithium etc). Forbindelse XXVI kan omsettes med forbindelse XVII, hvor L er en uttredende gruppe (f.eks. klorid), hvorved man får den ønskede forbindelse XXI.

Disse reaksjonene utføres vanligvis i et inert oppløsnings-middel, slik som ether,. toluen eller THF, i et temperaturområde på ca. *78 til ca. +50°C.

Alternativt kan den metalliserende substituent og den uttredende substituent byttes om og omsettes under de samme betingelser, hvorved man får den samme forbindelse XXI.

Forbindelse XXI kan omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen som tidligere beskrevet. Nærmere detaljer ved-rørende disse fremgangsmåter er beskrevet i U.S. patentskrifter nr. 3 419 565, 3 326 924, 3 357 986 og i Org. Chem. 50, s. 339 (1985).

D. Alternativt kan forbindelser med formlene XXVI og XXVII, hvis fremstilling er beskrevet i U.S. patentskrifter nr. 3 419 565, 3 326 924 og 3 357 986, anvendes til å til-veiebringe forbindelse XXI. Dette kan gjennomføres ved hjelp av reduktiv fjerning av alkoholen under en rekke forskjellige betingelser, f.eks. fremgangsmåtene beskrevet i J.A.C.S. 104, s. 4976 (1982) og i J. Org. Chem. 50, s. 339

(1985).

Forbindelse XXI kan omdannes til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som tidligere beskrevet.

Substitusjon av brohodet

Følgende fremgangsmåte kan anvendes til å fremstille forbindelser med strukturformel I substituert i ett eller flere av brohodecarbonatomene. For forbindelsene XXX-XXXIII som er substituert i ett brohodecarbonatom, kan den viste substitusjonsgruppe ha en binding trukket inn i cykloheptan-ringen gjennom brohodet, og ikke til et bestemt brohodecarbonatom. Dette brukes til å angi at bindingene av sub-stitusjonsgruppen til et bestemt brohodecarbonatom er en funksjon av utgangsforbindelsen. Dersom f.eks. methoxy-gruppen i forbindelse XXXI nedenunder er bundet til brohode-carbon 5, vil carbonylgruppen på brohodet i forbindelse XXXIII også befinne seg på carbon 5. Begge isomerene substituert i posisjon 5 og/eller 6 er imdlertid ment å være

innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Ved å substituere en isomer av forløperforbindelsen, kan det syntetiseres en forbindelse som har substitusjonen på de andre brohodecarbonatomene enn det som er vist i tegningen.

Brohodet i forbindelse XXVIII, som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 326 924, bromeres først med et passende bromeringsmiddel, slik som N-bromsuccinimid (NBS) i nærvær av en initiator, slik som azobisisobutyrylnitril (ABIN), benzoylperoxyd e.l. i et inert oppløsningsmiddel, slik som CCI4, benzen eller et lignende oppløsningsmiddel. Varme eller lys kan være påkrevet for å initiere reaksjonen. Bromatomet på brohodet kan så fjernes med base, hvorved ole-finforbindelsen XXIX dannes. Eksempler på egnede baser for fjerning omfatter diazabicykloundecan (DBU), diazabicyklo-nonan (DBN) og diazabicyklooctan (DABCO). Fjerning utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel ved tilbakeløpstempe-ratur. Eksempler på egnede inerte oppløsningsmidler omfatter CH2CI2, CCI4, toluen, tetrahydrofuran (THF), dioxan og CHCI3, idet CHCI3 er foretrukket.

Alternativt kan forbindelse XXVIII kokes under til-bakeløpskjøling i nærvær av et oksydasjonsmiddel, hvorved man får forbindelsen XXIX. Representative eksempler på oksydasjonsmidler egnet for oksydasjon av forbindelse XXVIII omfatter 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-kinon (DDQ) og SeC^.

Forbindelse XXIX kan omdannes til forbindelse XXX ved å tilsette overskudd pulverisert AgN03 i methanol, etterfulgt av tilsetning av overskudd Br2, som bromforethrer det usubstituerte brohodecarbonatom. Brohodebromatomet fjernes så med overskudd base, slik som DBU, hvorved man får en forbindelse med formel XXX. Reaksjonen kan gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som CHCI3, ved tilbakeløps-temperatur. Den resulterende isomere blanding kan separeres ved hjelp av kolonnekromatografi eller en annen passende metode.

En forbindelse med formel XXXI fremstilles ved å behandle den 5-substituerte eller 6-substituerte isomer med formel XXX med et Grignard-reagens XXVI eller lignende metallholdig reagens i et inert oppløsningsmiddel, slik som ether, benzen eller tetrahydrofuran (THF). Forbindelse XXVI fremstilles på kjent måte fra magnesium og det 4-klor-N-substituerte piperidin. Reaksjonsoppløsningen kan kokes under tilbakeløpskjøling om nødvendig, hvoretter reaksjonen kan stanses med NH4CI, hvorved forbindelse XXXI dannes.

En forbindelse med formel XXXI kan hydrolyseres med hvilken som helst sterk, vandig syre, f.eks. 80-95 % H2SO4 eller HC1, som har en lavere pH enn 1, ved en temperatur som ikke er høyere enn værelsetemperatur, i ikke lengre tid enn en time, hvorved det fremstilles en mellomproduktforbindelse med formel XXXII.

Etter fullført hydrolyse kan forbindelse XXXII dehydratiseres med CF3SO3H ("triflic"-syre) eller en lignende syre, hvorved man får forbindelse XXXIII. Eksempler på andre syrer for dehydratisering av forbindelse XXXII i carbonatom 11 omfatter f.eks. HF/BF3, CH3SO3H/BF3 etc. Reaksjonen kan utføres i fravær av, eller med, et inert kooppløsnings-middel, slik som CH2CI2. Temperaturen og reaksjonstiden varierer med den anvendte syre. Når "triflic"-syre anvendes som supersyresystem, kan temperaturen reguleres for å minimalisere bireaksjoner. For eksempel dehydratiseres forbindelse XXXII med en carbonylgruppe på carbonatom 5 best når temperaturen holdes i området fra ca. 40°C til ca. 80°C, fortrinnsvis ca. 75°C. Alternativt gjennomføres dehydratisering av en forbindelse med en carbonylgruppe på carbonatom 6 best ved forhøyede temperaturer, slik som fra ca. 100-130°C.

Forbindelse XXXIII kan så omdannes til forbindelser ifølge formel I som tidligere beskrevet.

Keton XXX kan reduseres til den tilsvarende alkohol XXXIV ved å bruke en rekke forskjellige reduksjonsmidler (f.eks. NaBH4 i MeOH, LiAlH4 i ether). Alkoholen kan så omdannes til en passendt uttredende gruppe (L), slik som halogenid (f.eks. Cl, Br, I) eller annet derivat (f.eks. tosyloxy), hvorved man får forbindelse XXXV. For eksempel kan kloridet av XXXV (L = Cl) fås fra alkoholen ved å bruke SOCl2 i et inert oppløsningsmiddel, slik som toluen.

Alkylering av den passende substituerte piperazinforbindelse XVI med XXXV gir så XXXVI. Omsetningen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel, slik som THF eller toluen, eventuelt med base, slik som triethylamin eller kaliumcarbonat, vanligvis ved omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur.

Forbindelse XXXVI kan så hydrolyseres med hvilken som helst sterk, vandig syre, f.eks. 80-95 % H2SO4 eller HCl, hvorved man får den ønskede ketoforbindelse XXXVII.

Brohodecarbonylgruppen i forbindelse XXXVIII eller XXXIII kan reduseres til en hydroxygruppe ved å behandle forbindelse XXXVIII med et passende reduksjonsmiddel, slik som NaBH4 i CH3 eller LiAlH4 i ether, hvorved man får en forbindelse med formel XXXIX.

Forbindelsene XXXIX, XXXVII eller XXXII kan brukes til å frembringe andre substitusjoner i brohodet under anvendelse av tilgjengelige metoder.

Når R<c> er C(Z)R, er disse forbindelsene ifølge generell formel I. Når R<c> er H, C02R<a> eller alkyl, omdannes disse forbindelsene til forbindelser ifølge formel I som tidligere beskrevet .

I fremgangsmåtene ovenfor er det noen ganger ønskelig og/eller nødvendig å beskytte visse R<1->, R<3-> og R<4->

grupper etc. under reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan brukes. For eksempel kan gruppene som er opp-listet i spalte 1 i tabellen nedenunder, beskyttes som angitt i spalte 2 i tabellen:

Andre beskyttelsesgrupper som er godt kjent innen teknikken, kan også brukes. Etter omsetningen eller omsetningene kan beskyttelsesgruppene fjernes ved hjelp av standard fremgangsmåter .

Forbindelsene med formel I har antagonistiske egenskaper for blodplateaktiverende faktor ("PAF"). Forbindelsene med formel I kan derfor brukes når PAF er er en faktor i sykdommen eller den unormale tilstand. Dette omfatter allergiske sykdommer, slik som astma, åndenødssyndrom hos voksne, urticarieneslefeber og betennelsessykdommer, slik som reumatoid artritt og osteoartritt. For eksempel er PAF en viktig mediator for slike prosesser som blodplate-aggregering, kontraksjon av glatt muskel (særlig i lunge-vev), vaskulær permeabilitet og nøytrofil aktivering. Nyere bevis trekker PAF inn som en underliggende faktor involvert i hyperreaktivitet i luftveiene.

De PAF-antagonistiske egenskaper til disse forbindelsene kan demonstreres ved å bruke standard farmakologiske testfremgangsmåter som beskrevet nedenunder. Disse testfremgangsmåtene er standardtester som brukes for å bestemme PAF-antagonistisk aktivitet og for å evaluere anvendbarheten av forbindelsene til motvirkning av de biologiske virkningene av PAF. In vitro-prøven er en enkel screeningtest, mens in vivo-prøven etterligner klinisk bruk av PAF-antagonister for å frembringe data som simulerer klinisk bruk av forbindelsene som her er beskrevet.

A. PAF- antagonismeprøve

In vitro- prøve:

Fremstilling av blodplaterikt plasma ( PRP): 50 ml menneske-blod ble samlet opp fra friske givere av hankjønn i 5 ml av en antikoagulasjonsoppløsning som inneholder 3,8 % natrium-citrat og 2 % dextrose. Blodet ble sentrifugert ved 110 x g i 15 min. og supernatanten PRP overført til et polypropylen-rør. Blodplatefattig plasma (PPP) ble fremstilt ved sentri-fugering av PRP ved 12 000 x g i 2 min. i en Beckman "Micro-fuge B". PRP ble brukt innen 3 timer etter at blodprøven

var tatt.

Blodplateaggregasjonsprøve: Når et slikt aggregasjonsmiddel som PAF tilsettes til PRP, aggregerer blodplater. Et aggregometer kvantifiserer denne aggregasjon ved å måle lys-transmisjon (infrarød) gjennom PRP og sammenligne med PPP. Aggregasjonsprøvene ble utført ved å bruke et tokanals aggregometer (modell 440). PRP (0,45 ml) i aggregometer-kyvetter ble kontinuerlig omrørt (37°C). Oppløsninger av testforbindelser eller vehikkel ble tilsatt til PRP, og etter inkubasjon i 2 min. ble 10-15 y.1 aliguoter av PAF-oppløsning tilsatt for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 1-5 x 10~^M. Inkubasjoner ble fortsatt inntil økningen i lys-transmisjon nådde et maksimum (vanligvis ca. 2 min.). Verdier for inhibering ble beregnet ved å sammenligne maksi-mal aggregasjon oppnådd i fravær og nærvær av forbindelsen. For hvert forsøk ble en standard PAF-antagonist, slik som alprazolam, brukt som en positiv intern kontroll. Inhiber-ingskonsentrasjonen (IC5q) er den konsentrasjon av forbindelse i mikromol hvor 50 % av aggregasjonen inhiberes, målt ved hjelp av lystransmisjonen gjennom hver prøve av PRP sammenlignet med PPP. Testresultatene er vist nedenunder i

tabellene IA, IB og IC.

PAF er også et kjent bronkokonstriksjonsmiddel i pattedyr. PAF-antagonisme kan således evalueres ved å måle inhibering ved hjelp av forbindelsene med formel I i PAF-indusert bronkokonstriksjon i marsvin.

B. PAF- indusert bronkospasme i marsvin

In vivo- prøve

Ikke-sensitiviserte marsvin ble fastet over natten og ble den etterfølgende morgen anestetisert med 0,9 ml/kg i.p. dialurethan (0,1 g/ml diallybarbitursure, 0,4 g/ml ethylurea og 0,4 g/ml urethan). Det ble innsatt kanyle i luftrøret, og dyrene ble ventilert ved hjelp av en Harvard gnagerrespi-rator ved 55 slag/min. med et slagvolum på 4 ml. En sidearm til luftrørkanylen ble forbundet med en Harvard trykktrans-duktor for å få en kontinuerlig måling av trykket i luft-røret, som ble målt på en Harvard polygraf. Det ble innsatt kanyle i halsvenen for administrasjon av forbindelser. Dyrene ble utfordret i.v. med PAF (0,4 ug/kg i isoton salt-oppløsning inneholdende 0,25 % BSA), og toppøkningen i inn-åndingstrykket som oppstod innen 5 min. etter utfordring, ble registrert. Testforbindelsene ble administrert enten oralt (2 timer før PAF som en suspensjon i 0,4 % methyl-cellulosebærer) eller intravenøst (10 min. før PAF som en oppløsning i dimethylsulfoxyd).

Forbindelsen 8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin i en dose på 1 mg/kg gav intravenøs inhibert PAF-indusert bronkospasme med 75 % målt ved hjelp av denne fremgangsmåte. På samme måte inhiberte forbindelsen 8-fluor-11-(l-acetyl-4-piper-idyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin PAF-indusert bronkospasme med 99 % når den ble administrert ved 3 mg/kg (i.v.). Forbindelsen 9-fluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]-pyridin inhiberte PAF-indusert bronkospasme med 97 % når den ble administrert ved 3 mg/kg (i.v.).

Forbindelsene med formel I har også antihistaminegenskaper som kan fastlegges ved hjelp av testfremgangsmåte C nedenunder. Testfremgangsmåte C, "forhindring av histaminindusert dødelighet", viser grunnleggende antihistaminaktivitet hos representative forbindelser med strukturformel I. Beskyttelse mot histamindødelighet gir indikasjon på sterke antihistaminegenskaper.

Testfremgangsmåtene D, E og F viser utstrekningen av CNS-aktivitet indusert ved hjelp av forbindelsene med formel I. Tilstedeværelsen av sterk CNS-aktivitet indi-kerer en høy sannsynlighet for beroligelse forårsaket ved hjelp av forbindelsene, en typisk uønsket bivirkning hos antihistaminer. Følgelig er det under de fleste omstendig-heter foretrukket med et lavt CNS-aktivitetsnivå.

C. Antihistaminaktivitetsprøve

Forhindring av histaminindusert dødelighet i marsvin

Noen av forbindelsene vist nedenunder i tabell I ble også evaluert med hensyn på antihistaminaktivitet gjennom deres evne til å beskytte albinomarsvin av hunkjønn (250-350 g) mot død indusert ved hjelp av intravenøs injeksjon av histamindihydroklorid ved 1,1 mg/kg, som er omtrent to ganger LD99. Doser av antagonistene ble administrert oralt til separate grupper av fastede dyr en time før utfordringen med histamin, og beskyttelse mot død målt i 30 min. etter histamin. ED5Q-verdier ble bestemt for hvert legemiddel ved probit-analyse.

CNS- aktivitetsprøver

D. Antagonisme for fysostigmindødelighet

Den fysostigmininduserte dødelighetstest gir indikasjon på CNS-aktivitet, og den beskrevne test er en modifikasjon av teknikker rapportert av Collier et al., Br. J. Pharmac, 32, 295-310 (1968). Fysostigminsalicylat (1,0 mg/ kg s.c.) gir 100 % dødelighet når det administreres til mus gruppert med 10 pr. plastbur (11 x 26 x 13 cm). Testmidlene ble administrert oralt 30 min. før fysostigmin. Antallet overlevende ble telt 20 min. etter fysostigminadministra-sjon.

E. Antagonisme ved eddiksyrevridning Eddiksyrevridningstesten er en andre test som kan anvendes for bestemmelse av CNS-aktivitet, og er hovedsakelig den som er beskrevet av Hendershot og Forsaith, J. Pharmac. Exp. Ther., 125, 237-240 (1959), bortsett fra at eddiksyre ble brukt i stedet for fenylkinon for å fremkalle vridning. Mus ble injisert med 0,6 % vandig eddiksyre ved 10 mg/kg i.p. 15 min. etter oral administrering av testlegemidlet. Antallet vridninger for hvert dyr ble telt i løpet av en 10 minutters periode som startet 3 min. etter eddiksyre-behandling. En vridning ble definert som en sekvens av ryggkrumning, bekkenrotasjon og utstrekning av bakfot.

F. Antagonisme ved elektrokrampesjokk ( ECS) ECS-testen er en tredje test som kan brukes for å bestemme CNS-aktivitet. Til ECS-testen ble det brukt en modifikasjon av fremgangsmåten til Toman et al., J. Neuro-physiol., 9, 231-239 (1946). En time etter oral administrering av testlegemidlet eller bæreren ble mus gitt et 13 mA, 60 cykler a.c. elektrokrampesjokk (ECS) i 0,2 sek. via hornhinneelektroder. Denne sjokkstyrke gir tonisk krampe, definert som utstrekning av bakføttene, hos minst 95 % av bærerbehandlede mus.

Blant de ovenfor nevnte testfremgangsmåter for måling av CNS-aktivitet antas den fysostigmininduserte dødelighets-test å være en hovedindeks for ikke-beroligende karakteris-tika, ettersom den gjenspeiler hovedsakelig sentral anti-cholinerg styrke som antas å bidra til beroligende aktivitet.

Representative resultater fra disse testfremgangsmåtene med forbindelser ifølge oppfinnelsen er gjengitt nedenunder i tabellene IA, IB og IC.

Som det ses fra dataene i tabellene IA, IB og IC og fra testresultatene fra den PAF-induserte bronkospasme-inhibering, utviser forbindelsene med strukturformel I PAF-antagonist- og -antihistaminegenskaper i varierende grad, dvs. visse forbindelser har sterk PAF-antagonistisk aktivitet, men har svakere antihistaminaktivitet. Andre forbindelser er sterke antihistaminer, men svakere PAF-antagonister. Flere av forbindelsene er både sterke PAF-antagonister og kraftige antihistaminer. Følgelig er det innenfor an-vendelsesomfanget å bruke hver av disse forbindelsene når det passer klinisk. Dersom f.eks. en sterk PAF-antagonist er påkrevet, men svakere antihistaminaktivitet er nødvendig, vil en slik forbindelse kunne velges av legen. Dersom eventuelt både sterk PAF-antagonisme og antihistaminaktivitet er påkrevet, vil en annen forbindelse med formel I bli benyttet av legen.

For å fremstille farmasøytiske preparater fra forbindelsene med den generelle formel I, kan inerte, farma-søytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, disper-gerbare granuler, kapsler, pulverholdige kapsler og suppositorier. Pulverne og tablettene kan bestå av fra ca. 5 til ca. 70 % aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er kjent innen teknikken, f.eks. magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose. Tabletter, pulvere, pulverholdige kapsler og kapsler kan brukes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.

For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglycer-ider eller kokossmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i denne ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles så over i støpeformer av passende størrelse for å avkjøles og går derved over i fast form.

Preparater i flytende form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann-eller vann/propylenglycoloppløsninger for parenteral injeksjon.

Preparater i flytende form kan også omfatte oppløs-

ninger for intranasal administrering.

Aerosolpreparater egnet for inhalering kan omfatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform, som kan foreligge i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert, komprimert gass.

Det kan også anvendes preparater i fast form som er ment å skulle omdannes kort tid før bruk til preparater i flytende form, enten for oral eller parenteral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Forbindelsene med formel I kan også være av-leverbare transdermalt. De transdermale preparater kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være inkludert i en transdermal lapp av matriks- eller reservoartypen, noe som er vanlig innen teknikken for dette formål.

Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt.

Det farmasøytiske preparat foreligger fortrinnsvis i én-doseform. I slik form er preparatet oppdelt i én-doser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.

Mengden av aktiv forbindelse i en én-dose av preparat kan varieres eller reguleres fra ca. 0,1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til 100 mg, alt etter den bestemte anvendelse. Den passende dosering kan bestemmes ved å sammenligne aktiviteten til forbindelsen med aktiviteten til en kjent antihistaminforbindelse, slik som 8-klor-6,ll-dihydro-11-(l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 282 233.

Den aktuelle dosering som anvendes kan varieres, avhengig av pasientens behov og alvorligheten av tilstanden som behandles. Bestemmelse av den korrekte dosering for en bestemt situasjon ligger innenfor den erfaring man har på området. Generelt startes behandling med mindre doseringer som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes doseringen i små sprang inntil den optimale effekt under omstendighetene nås. Av bekvemmelighetshensyn kan den samme daglige dosering deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.

Mengden og hyppigheten av administrering av forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter derav vil være regulert i overensstemmelse med bedømmelsen til vedkommende lege, idet slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, samt det behandlede symptoms alvorlighet tas i betraktning. En typisk anbefalt doseringsplan er oral administrering fra 10 mg til 1500 mg/ dag, fortrinnsvis 10-750 mg/dag, i 2-4 oppdelte doser for å oppnå lindring av symptomene. Forbindelsene er ikke-toksiske når de administreres innenfor dette doseringsområde.

De følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Fremstillingseksempel 1

A. N-( 1, 1- dimethylethyl)- 3- methy1- 2- pyridin- carboxamid

400 g 2-cyano-3-methyl-pyridin ble oppslemmet i 800 ml t-butanol og varmet opp til 70°C. Det ble tilsatt 400 ml svovelsyre dråpevis i løpet av 45 min. Temperaturen ble holdt ved 75°C inntil reaksjonen var fullstendig og i ytterligere 30 min. Blandingen ble fortynnet med 400 ml vann, det ble påfylt 600 ml toluen, og pH ble brakt til 10 med konsentrert, vandig ammoniakk. Temperaturen ble holdt ved 50-55°C under opparbeidelsen. Toluenfasen ble fraskilt, og vannsjiktet ble på nytt ekstrahert. Toluenfåsene ble slått sammen og vasket med vann. Toluenet ble fjernet, hvorved man fikk tittelforbindelsen, N-(l,l-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridin-carboxamid, som en olje, hvorfra det faste produkt ble utkrystallisert. (Utbytte: 97 %, bestemt ved hjelp av en intern standardprøve med gasskromatografi). B. 3-[ 2-( 3- klorfenyl) ethyl]- N-( 1, 1- dimethylethyl)- 2- pyridin- carboxamid 31,5 g av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel IA, N-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridin-carboxamid, ble oppløst i 600 ml tetrahydrofuran, og den resulterende opp-løsning ble avkjølt til -5-40°C. To ekvivalenter n-butyllithium i hexan ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt ved -5-40°C. Oppløsningen skiftet over til dyp purpurrød. 1,6 g natriumbromid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt. Det ble tilsatt en oppløsning av 26,5 g (0,174 mol) m-klorbenz-ylklorid i 125 ml tetrahydrofuran, mens temperaturen ble holdt ved -r40°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullført, bestemt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil fargen hadde forsvunnet. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ethylacetat, vasket med vann og oppkonsentrert til en rest som er tittelforbindelsen. (Utbytte: 92 % som vist ved kromatografi). C. 3-[ 2-( 3- klorfenyl) ethyl]- 2- pyridin- carbonitril

En oppløsning av 175 g (0,554 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel IB, 3-[2-(3-klorfenyl)ethyl]-N-(l,1-dimethylethyl)-2-pyridin-carboxamid, ble oppvarmet i 525 ml (863 g, 5,63 mol) fosforoxyklorid, og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Fullførelse av reaksjonen ble bestemt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. All overskytende fosforoxyklorid ble fjernet ved destillasjon ved redusert trykk, og reaksjonen ble stanset i en blanding av vann og isopropanol. pH ble brakt til 5-7 ved tilsetning av 50 % vandig natriumhydroxydoppløsning, mens temperaturen ble holdt under 30°C. Den krystallinske oppslemming av råprodukt ble filtrert og vasket med vann. Råproduktet ble renset ved oppslemming av den våte kake i varm isopropanol og avkjøling til 0-5°C. Produktet ble filtrert, vasket med hexan og tørket ved en temperatur under 50°C, hvorved man fikk tittelforbindelsen. (Utbytte: 118 g (HPLC-renhet:

95,7 %), sm.p. 72-73°C, 89,4 % av det teoretiske).

D. 1-( methyl- 4- piperidinyl)-[ 3-( 2-( 3- klorfenyl) ethyl)- 2-pyridinyljmethanon- hydroklorid

118 g (0,487 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1C ble oppløst i 1,2 1 tørr tetrahydrofuran, og det ble tilsatt 395 ml (2,48 mol/l, 0,585 mol, 1,2 ekvivalenter) av N-methyl-piperidyl-magnesiumklorid i løpet av 15 min. Temperaturen ble holdt ved 40-50°C ved avkjøling med vann, om nødvendig i 30 min. Fullførelse av reaksjonen ble bestemt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Reaksjonen ble stanset ved å redusere pH til under 2 med 2N HC1, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 25°C i en time. Mesteparten av tetrahydrofuranet ble fjernet ved destillasjon, og den resulterende oppløsning ble regulert til pH 3,5 ved tilsetning av vandig natriumhydroxyd. Det ble avkjølt til 0-5°C, og det krystallinske hydrokloridsaltprodukt ble frafiltrert. Det ble vasket med iskaldt vann og tørket til konstant vekt ved 60°C, hvorved man fikk tittelforbindelsen. (Utbytte: 168,2 g (HPLC-renhet: 94 %), sm.p. 183-185°C, 89 % av det teoretiske). E. 8- klor- ll-( l- methyl- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin 59 g (0,15 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel ID ovenfor ble oppløst i 120 ml (120 g,

6,0 mol) flussyre ved -s-35°C, og 44,3 g (0,66 mol) bortri-fluorid ble tilsatt i løpet av en time. Reaksjonens fullstendighet ble bestemt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Reaksjonen ble stanset ved å bruke is, vann og kaliumhydroxyd som brakte oppløsningen til en slutt-pH på 10. Produktet ble ekstrahert med toluen og vasket med vann og saltoppløsning. Toluenoppløsningen ble oppkonsentrert til en rest og oppløst i varm hexan. De uoppløselige stoffene ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble oppkonsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver.

(Utbytte: 45,7 g (HPLC-renhet: 95 %), 92 % av det teoretiske) .

Alternativt trinn E: 8- klor- ll-( l- methyl- 4- piperidyliden)-6, 11 - dihydro- 5H- benzo [ 5, 6] cyklohepta [ 1, 2 - b ] pyridin

177 g (0,49 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel ID ovenfor ble omsatt i 480 ml (814,1 g,

5,31 mol) trifluormethansulfonsyre ved 90-95°C i 18 timer under nitrogen. Reaksjonens fullstendighet ble bestemt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og reaksjonen ble stanset med isvann, og pH ble regulert til 6 med bariumcarbonat. Produktet ble ekstrahert

med methylenklorid og oppkonsentrert under redusert trykk til ca. 1 1. Det ble vasket med vann, og produktet ble ekstrahert i IN HC1 som ble behandlet med 30 g aktivkull, og det ble filtrert gjennom celitt. pH i filtratet ble regulert til 10 ved vandig natriumhydroxyd (50 %), produktet ble ekstrahert i methylenklorid, og det ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk en rest. Resten ble oppløst i varm hexan og filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer. Filtratet ble oppkonsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et beige pulver. (Utbytte: 126 g (HPLC-renhet: 80 %), 65 % av det teoretiske).

F. 8- klor- ll-( 1- ethoxycarbonyl- 4- piperidyliden)- 6, 11-dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

45,6 g (0,141 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1E ovenfor ble oppløst i 320 ml toluen ved 80°C, og til dette ble det gradvis tilsatt 40,4 ml (45,9 g, 0,423 mol) ethylklorformiat. Etter fullført tilsetning ble temperaturen holdt ved 80°C i en time, deretter ble det tilsatt 2,7 ml (2,00 g, 0,016 mol) diisopropylethylamin og ytterligere 4,1 ml (4,65 g, 0,0429 mol) ethylklorformiat. Ved hjelp av tynnsjiktskromatografi ble det overvåket at reaksjonen ble fullført. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, og toluen-oppløsningen ble vasket med vann. Det organiske sjikt ble oppkonsentrert til en rest, og det ble oppløst i 320 ml varm acetonitril. Oppløsningen ble avfarget med 14 g aktivkull. Aktivkullet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble oppkonsentrert til en krystallinsk oppslemming. Blandingen

ble avkjølt til 0-5°C, og produktet ble isolert ved filtrering. Det ble vasket med kaldt acetonitril, og produktet ble tørket ved under 70°C, hvorved man fikk tittelforbindelsen.

(Utbytte: 42,4 g (HPLC-renhet: 97,4 %), 80 % av det teoretiske) .

G. 8- klor- ll-( 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

39 g (0,101 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1E, 8-klor-ll-(l-methyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin, ble hydro-lysert med 50 g KOH i 305 ml ethanol og 270 ml vann ved til-bakeløpstemperatur under en argonatmosfære i 64 timer. Ethanolen ble delvis fradestillert, og resten ble fortynnet med saltvann, og det ble ekstrahert med 3 x ethylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og tørket med Na2SC-4. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk et fast stoff som kan rekrystalliseres fra toluen, hvorved man får tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. (Utbytte: 24,5 g, 77 %, sm.p. 154-155°C).

H. Ved i trinn IB ovenfor å bytte ut meta-klorbenzylklor-id med et passende substituert aryl- eller alkylhalogenid, som er angitt i tabell II nedenunder, og anvende hovedsakelig de samme fremgangsmåter som trinnene C-G, ble produktene angitt i tabell II fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge fremstillingseksempel 1 ovenfor. Reaksjonstider ble bestemt ved hjelp av TLC eller HPLC. I noen tilfeller var det nødvendig med rensing av produktet ved hjelp av kromatografi.

Fremstillingseksempel 2

Fremstilling av 9- fluor- ll-( 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro-5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

A. N-( 1, 1- dimethylethyl)- 3-[ 2-( 4- fluorfenyl) ethyl]- 2-pyridin- carboxamid

En oppløsning av 38,4 g (0,2 mol) N-(1,1-dimethyl-ethyl) -3-methyl-2-pyridin-carboxamid i 250 ml tørr THF ble avkjølt til -s-40°C, og 185 ml (0,44 mol) N-butyllithium ble tilsatt. Det ble tilsatt 1,9 g (18 mmol) natriumbromid og omrørt i 15 min. Det ble tilsatt 31,8 g (0,22 mol) 4-fluorbenzylklorid og omrørt i 2,5 timer, mens det ble varmet opp til -s-5°C. Reaksjonen ble stanset med vann, og produktet ble ekstrahert to ganger med ethylacetat, deretter vasket med saltoppløsning (2 x). Den organiske fase ble tørket over Na2SC>4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk tittelforbindelsen. (60,0 g, utbytte: 99 %, sm.p. 59-61°C).

B. 3-[ 2-( 4- fluorfenyl) ethyl]- 2- pyridin- carbonitril

60,0 g (0,2 mol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2A ovenfor ble varmet opp i 200 ml P0C13 til 110°C under en argonatmosfære i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og gjort basisk med 50 % NaOH-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med 3 x ethylacetat og vasket med vann. Det ble vasket med saltoppløsning og

tørket over Na2SC>4. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble sendt gjennom en kolonne med grov Si02 (60-

200 mesh), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (40 g, utbytte: 88 %, sm.p. 48-49°C).

C. 9- fluor- 5, 6- dihydro-( 1H)- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b]-pyridin- ll- on

31,5 g (139 mmol) av av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2B ovenfor ble ringsluttet i 1,24 kg polyfosforsyre ved 200°C i 5,5 timer. Det ble helt over på is og gjort basisk med NaOH-oppløsning (50 %). Produktet ble ekstrahert med kloroform (3 x) og vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket med Na2S04, det ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk 20,4 g av tittelforbindelsen (utbytte: 64 %, sm.p. 78-81°C etter rekrystallisering fra diisopropylether). D. 9- fluor- 11-( l- methyl- 4- piperidinyl)- 6, ll- dihydro- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- 1l- ol

10,0 g (44 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2C ovenfor ble oppløst i 100 ml THF og sakte tilsatt til en avkjølt (-s-40°C) oppløsning av Grignard-reagenset fremstilt fra 57,9 ml (88 mmol) av N-methyl-4-klor-piperidin i 70 ml THF. Blandingen ble omrørt i ca. en

time mens det ble varmet opp til 0°C. Reaksjonen ble stanset med NH4Cl-oppløsning, og det ble ekstrahert med ethylacetat (2 x). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2SC>4, det ble filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet. Resten ble renset med hurtigkromatografi og eluert med 5 % methanol i CHCI3, hvorved man fikk 10,1 g av tittelforbindelsen som hvite, granulære krystaller. (Utbytte: 70 %, sm.p. 126-127°C etter rekrystallisering fra diisopropylether).

E. 9- fluor- 11-( l- methyl- 4- piperidylen)- 6, ll- dihydro- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b3pyridin

7,3 g (22,3 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2D ovenfor ble tilsatt til 146 ml av en l:l-blanding av avkjølt H2SO4 og CF3SO3H. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en halv time ved isbadtemperatur og deretter ved værelsetemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og gjort basisk med 50 % NaOH-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med ethylacetat (3 x) og vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over Na2SC"4, det ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk en uren olje. Oljen ble behandlet med tre-kull og rekrystallisert fra ethylacetat og isopropylether, hvorved man fikk 5,6 g av tittelforbindelsen. (Utbytte: 82 %, sm.p. 134,5-135,5°C). F. 9- fluor- 11-( l- ethoxycarbonyl- 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

En oppløsning av 5,0 g (16,2 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2E ovenfor og 2,6 g (26 mmol) triethylamin i 60 ml tørr toluen ble omrørt ved 80°C under en argonatmosfære, og 9,8 g (90 mmol) ethylklorformiat ble tilsatt via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 30 min. og ved værelsetemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Resten ble sendt gjennom en grov SiO^-kolonne (60-200 mesh), og det ble eluert med CHCI3, hvorved man fikk 4,5 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. (Utbytte: 76 %, sm.p. 112-114°C etter triturering med pentan).

G. 9- fluor- 11-( 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

3,83 g (10,4 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2F ovenfor ble kokt under tilbakeløpskjøling med 4,6 g KOH i 50 ml ethanol/I^O (1:1) i 4 timer under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble helt over i en

saltoppløsning og ekstrahert med ethylacetat (2 x), tørket over Na2S04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk 2,86 g av tittelforbindelsen (utbytte: 90 %, sm.p. 138-140°C).

H. Ved å anvende det passende substituerte benzylhalo-genid oppført i tabell III i stedet for 4-fluorbenzylklorid i trinn 2A ovenfor, ble de ønskede produkter vist i andre kolonne i tabell III fremstilt ved å anvende hovedsakelig den samme fremgangsmåte som beskrevet i trinnene 2A-2G. Opparbeidingstid ble bestemt enten ved TLC eller HPLC. I noen tilfeller var det nødvendig med rensing av produktet ved hjelp av kromatografering.

Fremstillingseksempel 3

A. 6, 11- dihydro- ll-( l- methyl- 4- piperidyliden)- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- c 3pyridin

Forbindelsen 5,6-dihydro-1lH-benzo[5,6]cyklohepta-[l,2-c]pyridin-ll-on kan fremstilles ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 419 565. Dette ketonet kan omdannes til tittelforbindelsen ved hjelp av fremgangsmåtene tidligere beskrevet i fremstillingseksempel 2, trinnene D og E.

B. 11-( l- cyano- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- c] pyridin

Til en oppløsning av 400 mg (1,35 mmol) 11-(1-methyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-[1,2-c]pyridin i 5,0 ml benzen ble det ved værelsetemperatur og under argonatmosfære dråpevis tilsatt en oppløsning av 168 mg (1,59 mmol) cyanbromid i 4 ml benzen. Etter 30 min. ble blandingen helt over i vann og ekstrahert én gang med EtOAc. Det organiske sjikt ble isolert, vasket én gang med saltoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi [2 1/2 % MeOH i CH2Cl2], hvorved man fikk 150 mg (37 %) av tittelforbindelsen som et fast stoff: sm.p. 212-214°C.

C. 11-( 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- c3pyridin

En blanding av 140 mg (0,46 mmol) 11-(l-cyano-4-piper-idyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,63 cyklohepta[1,2-c 3 pyridin i 20 ml 30 % vandig HC1 ble kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 22,5 timer. Blandingen ble helt over i isvann, gjort basisk med 25 % vandig NaOH og ekstrahert to ganger med CH2CI2. De sammenslåtte organiske deler ble tørket over Na2SC>4, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi [5 % MeOH mettet med NH3 i CH2C123, hvorved man fikk 95 mg (75 %) av tittelforbindelsen som et glass.

Fremstillingseksempel 4

A. 8- klor- llH- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- ll- on

En blanding av 25,99 g (0,107 mol) 8-klor-5,6-dihydro-lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b3pyridin-ll-on, 21,35 g (0,120 mol) rekrystallisert N-bromsuccinimid og 167 mg (0,102 mmol) azobisisobutyrylnitril i 400 ml carbontetraklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling under argonatmosfære i 1,25 time. Oppløsningen ble avkjølt sakte til 50°C og den resulterende utfelling frafiltrert.

Utfellingen ble kokt under tilbakeløpskjøling med

20 ml (0,134 mol) l,8-diazabicyklo[5,4,0 3undec-7-en ("DBU") i 400 ml CH2CI2 i en time. Det ble vasket tre ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Råproduktet ble utkrystallisert fra CH2Cl2/toluen, hvorved man fikk 8,93 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler (utbytte: 35 %).

B. 8- klor- ll-( l- methyl- 4- piperidinyl)- llH- benzo[ 5, 6 ] -

cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- ll- ol

Til en blanding av 22 ml 0,5M Grignard-reagens av 11,0 mmol N-methyl-4-klorpiperidien i THF ved t45°C og under nitrogenatmosfære ble det i løpet av 15 min. dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,06 g (4,39 mmol) 8-klor-llH-benzo-[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-on i 23 ml tørr THF. Etter 2 timer 40 min. ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De organiske delene ble slått sammen, vasket to ganger med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi [10 % MeOH i CH2C12], hvorved man fikk 970 mg (65 %) av tittelforbindelsen som et glass.

C. 8- klor- ll-( l- methyl- 4- piperidyliden)- llH- benzo[ 5, 6]-cyklohepta[ 1, 2- b 3 pyridin

En blanding av 847 mg (2,48 mmol) 8-klor-ll-(1-methyl-4-piperidinyl)-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-ol i 5 ml konsentrert svovelsyre og 5 ml trifluormethansulfonsyre ble varmet opp ved 70°C i 4 timer 10 min. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, helt over i iskald 30 % vandig KOH og ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De organiske delene ble slått sammen, vasket én gang med vann, tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 755 mg (94 %) av tittelforbindelsen som et glass.

D. 8- klor- ll-[ 1-( 2, 2, 2- triklorethoxycarbonyl)- 4- piper-idyliden- llH- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b 3 pyridin

Til en blanding av 755 mg (2,34 mmol) 8-klor-ll-(1-methyl-4-piperidyliden)-HH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og 1,5 ml triethylamin i 25 ml tørr toluen ble det ved værelsetemperatur og under nitrogenatmosfære tilsatt 650 y.1 (4,72 mmol) 2,2,2-triklorethyl-klorformiat. Blandingen ble så varmet opp til 90°C. Ytterligere mengder av klorformiatet (500 y.1 og 300ul) og triethylamin (1,0 ml hver gang) ble tilsatt til blandingen etter hhv. 2 timer og 3 timer 40 min. Etter en samlet reaksjonstid på 5 timer ble blandingen helt over i vann og ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske deler ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi [1 1/2 % MeOH i CH2Cl2], hvorved man fikk 639 mg (56 %) av tittelforbindelsen som et glass.

E. 8- klor- ll-( 4- piperidyliden)- llH- benzo[ 5, 6] cyklohepta [ 1, 2- b] pyridin

En blanding av 210 mg (0,434 mmol) 8-klor-ll-[1-(2,2,2-triklorethoxycarbonyl)-4-piperidyliden)-HH-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og 526 mg (8,05 mmol) sinkstøv i 4 ml eddiksyre ble varmet opp til 60-70°C. Etter 2 timer 20 min. ble ytterligere 547 mg (8,37 mmol) sinkstøv tilsatt. Etter ytterligere 30 min. ble blandingen gjort basisk med 10 % vandig NaOH og ekstrahert fire ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske deler ble vasket én gang med vann, tørket over MgSG^, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi [5-6 % MeOH/NH3 i CHCI3], hvorved man fikk 71 mg (53 %) av tittelforbindelsen som et glass. Fremstillingseksempel 5 A. 5- methoxy- 8- klor- llH- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- ll- on B. 6- methoxy- 8- klor- llH- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyri din- ll- on

5,10 ml (99 mmol) Br2 ble tilsatt til en blanding av 8,15 g (33,7 mmol) 8-klor-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]-pyridin-ll-on og 23,19 g (137 mmol) pulverisert AgN03 i

300 ml tørr methanol ved værelsetemperatur under argonatmosfære. Etter 8 timer ble ytterligere 5,90 g (34,7 mmol) AgNC>3 tilsatt, etterfulgt av ytterligere 1,7 ml (33,0 mmol) Br2» Etter en halv time ble blandingen helt over i vann og ekstrahert (4 x) med CH2CT2. De organiske fasene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en blanding av de urene brometherne.

Råproduktet ble oppløst i 200 ml CH2C12 ved værelsetemperatur og plassert under argonatmosfære. Det ble tilsatt 20 ml (134 mmol) DBU og kokt under tilbakeløpskjøling i 1,3 time. Ytterligere 10 ml (67 mmol) DBU ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere en time. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert tre ganger med CH2Cl2. De organiske fasene ble slått sammen, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det ble filtrert og oppkonsentrert under vakuum. De to isomere vinyletherne, tittelforbindelsene A og B, ble separert ved hjelp av hurtigkromatografi [40 %-75 % ethylacetat i hexan], og det ble rekrystallisert fra ethylacetathexaner, hvorved man fikk 1,51 g av tittelforbindelse A (14,3 %, sm.p. 156-158°C) og 3,68 g av tittelforbindelse B (35 %, sm.p. 161-162°C).

C. 5- methoxy- 8- klor- ll-( l- methyl- 4- piperidinyl)- 11H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- 11- ol

En 1,5M Grignard-oppløsning av 150 ml (22,5 mmol) N-methyl-4-klorpiperidin i THF ble dråpevis tilsatt i løpet av en 7 minutters periode til 5,00 g (18,4 mmol) 5-methoxy-8-klor-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-on i 70 ml THF ved 0°C og under argonatmosfære. Reaksjonen ble stanset etter 30 min. med en mettet oppløsning av NH4C1 (pH 8) og ekstrahert tre ganger med CHCI3. De organiske delene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Ved hjelp av hurtigkromatografi (CH3OH 5 % i CH2C12) ble det renset, hvorved man fikk 3,60 g (53 %) av tittelforbindelsen som et fast stoff. Det faste stoff kan rekrystalliseres fra isopropylether, hvorved man får et hvitt pulver (sm.p. 168-170°C).

D. 8- klor- ll-( 1- methyl- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b 3 pyridin- 5- on

4,26 g av 5-methoxy-8-klor-ll-(l-methyl-4-piperidinyl)-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-ol ble oppløst i 6 ml CH3OH ved 0°C under argonatmosfære. En avkjølt opp-løsning av 92 % vandig H2S04 (54 ml) ble sakte tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til værelsetemperatur i 35 min. Oppløsningen ble helt over på is, gjort basisk med vandig NaOH (25 %) og ekstrahert med methylenklorid (3 x). De organiske delene ble slått sammen, det ble vasket med salt-oppløsning og tørket over natriumsulfat. Det ble filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble triturert med isoproylether, hvorved man fikk et mellomprodukt, 8-klor-ll-hydroxy-11-(l-methyl-4-piperidinyl)-6,ll-dihydro-5H-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-5-on som et hvitt fast stoff (3,58 g, 92 %, sm.p. 170-174°C som HCl-salt).

3,58 g (10,0 mmol av mellomproduktforbindelsen ble oppløst i 50 ml trifluormethansulfonsyre og varmet opp til 45°C under argonatmosfære i 3 timer. Blandingen ble helt

over på is, gjort basisk med vandig NaOH (25 % vekt/volum) og ekstrahert med CHCI3 (3 x). De organiske delene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Det ble filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det ble kromatografert på silicagel (5 % CH3OH i CH2CI2), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff (1,703 g, 50 %, 58 % basert på utvunnet utgangs-materiale). En analytisk prøve ble fremstilt ved rekrystallisering av produktet med ethylacetat-isopropylether (sm.p. 162-163°C).

E. Ethyl- 4-( 8- klor- 5- ethoxycarbonyloxy- llH- benzo[ 5, 63-cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- 11- yliden)- 1- piperidin-carboxylat

617 mg (1,82 mmol) av 8-klor-ll-(l-methyl-4-piperidyl-iden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-5-on og 0,50 ml (3,58 mmol) triethylamin ble oppløst i 12 ml toluen ved 80°C under argonatmosfære. I løpet av 2 min. ble det dråpevis tilsatt 0,87 ml (9,10 mmol) ethylklorformiat. Etter 25 min. ble blandingen avkjølt til værelsetemperatur, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (1 % CH3OH i CH2CI2), hvorved man fikk 834 mg (98 %) av tittelforbindelsen som et glass. F. 8- klor- ll-( 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- 5- on 897 mg (1,91 mmol) ethyl-4-(8-klor-5-ethoxycarbonyloxy-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yliden-l-piperidin-carboxylat og 20 ml (13 % vekt/volum) vandig KOH i 15 ml ethanol ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling under argonatmosfære i 25 timer. Blandingen ble helt over i vann, og det ble ekstrahert tre ganger med CHC13. De organiske delene ble slått sammen, vasket med saltoppløs-ning, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (2 % CH3OH mettet med NH3 i CH2C12), og det ble triturert med isopropylether, hvorved man fikk 417 mg (67 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 194-196°C (dekomponering). G. 5- hydroxy- 8- klor- 11-( 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b 3 pyridin

400 mg (1,23 mmol) 8-klor-ll-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-5-on ble blan-

det i 20 ml CH3OH ved 0°C under argonatmosfære, og det ble tilsatt tre porsjoner NaBH4 (til sammen 231 mg, 6,10 mmol). Etter 30 min. ble blandingen helt over i vann og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske delene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket over natrium-sulf at, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det faste stoff ble triturert med isopropylether/ethylacetat, hvorved man fikk 351 mg (87 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

Fremstillingseksempel 6

8- klor- ll-(( Z)- 2, 5- dimethyl- 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro-5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b 3 pyridin

A. 1, 2, 6- trimethyl- 4- klorpiperidin

Utgangsmaterialet, l,2,6-trimethyl-4-piperidinol, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i Archi Kem, volum 27, sidene 189-192 (1955). Til en avkjølt (isbad) oppløsning av 12,2 g (85,3 mmol) 1,2,6-trimethyl-4-piperidinol i 120 ml tørr benzen ble det sakte tilsatt 17 ml (233 mmol) thionylklorid. Den mørke reaksjonsblanding ble så varmet opp til 70°C i 20 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter oppslemmet i vann, etterfulgt av filtrering. Filtratet ble ekstrahert én gang med diethylether. Vannsjiktet ble fraskilt og deretter gjort basisk med 30 % NaOH-oppløsning. Produktet ble så ekstrahert to ganger med CH2CI2/ vasket én gang med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddel fjernet, hvorved man fikk en uren brun væske som ble destillert (2-4 mm Hg, 62-64°C), hvorved man fikk 8,0 g (58 % utbytte) av tittelforbindelsen.

B. 8- klor- ll-( 1, 2, 6- trimethvl- 4- piperidinyl)- 6, 11-dihydro- 5H- ben2o[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- ll- ol

4,2 g (26 mmol) av kloridet, 1,2,6-trimethyl-4-klorpiperidin, ble sakte dryppet inn i 18 ml av en oppløsning av tørr THF inneholdende 633 mg (26,3 mmol) Mg. Grignard-reagenset ble så dannet etter oppvarming i 6 timer ved 70°C.

Til en avkjølt (isbad), omrørt oppløsning av 6,3 g

(26 mmol) 8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta-[l,2-b]pyridin-ll-on i 50 ml THF ble det ovenfor nevnte Grignard-reagens tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring i en time ved denne temperatur, og reaksjonen ble deretter stanset med NH4Cl-oppløsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med EtOAc, vasket én gang med saltopp-løsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddel fjernet, hvorved man fikk et urent brunt materiale som ble kromatografert slik at man fikk 5,1 g (53 % utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig glass.

C. 8- klor- ll-( 1- methyl-( Z)- 2, 6- dimethyl- 4- piperidyliden)-6, ll- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6 3cyklohepta[ 1, 2- b3pyridin

En blanding av 5,0 g (14,1 mmol) 8-klor-ll-(1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-[l,2-b]pyridin-ll-ol i 100 ml 85 % H2S04 ble oppvarmet i et oljebad (60-65°C) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann, hvoretter den ble gjort basisk med 25 % vandig NaOH-oppløsning. Råproduktet ble ekstrahert med CH2CI2, vasket med oppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddel fjernet. Rensing og separasjon av E- og Z-isomerene via kromatografering (2 % -» 5 % MeOH mettet med NH3 i CH2C12) gav 300 mg (6 %) av tittelforbindelsen.

D. 8- klor- ll-( 1- cyano-( Z)- 2, 6- dimethyl- 4- piperidyliden)-6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

En oppløsning av 300 mg (0,85 mmol) 8-klor-ll-(1-methyl-(Z)-2,6-dimethy1-4-piperidyliden-6,11-dihydro-5H-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin i 4,5 ml benzen ble sakte dryppet til en omrørt oppløsning av 133 mg (1,2 mmol) BrCN i 4,5 ml benzen ved værelsetemperatur. Dette ble omrørt i 2,5 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble oppslemmet mellom vann og EtOAc. EtOAc-sjiktet ble vasket med salt-oppløsning og tørket (NaSC^). Etter filtrering ble oppløs-ningsmidlet fjernet, og råmaterialet ble kromatografert (3 % MeOH i CH2C12), hvorved man fikk 251 mg (81 % utbytte) av tittelforbindelsen.

E. 8- klor- ll-(( Z)- 2, 6- dimethyl- 4- piperidyliden)- 6, 11-dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

En blanding av 200 mg (0,55 mmol) 8-klor-ll-(1-cyano-(Z)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyridin i 20 ml 80 % HCl ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Blandingen ble avkjølt og deretter gjort basisk med 25 % NaOH. Produktet ble ekstrahert to ganger med CH2CI2, separert, vasket én gang med saltoppløsning, tørket (NaS04), filtrert og oppløsnings-middel fjernet, hvorved man fikk 174 mg (93 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt glass.

F. Ved å følge et lignende sett av fremgangsmåter som i trinnene D og E ovenfor, ble 8-klor-ll-(1-methyl-(E)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklo-heptaf1,2-b]pyridin omdannet til 8-klor-ll-((E)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-[1,2-b]pyridin.

Fremstillingseksempel 7

8- klor- ll-( 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 3- methyl- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

A. 3, 5- dimethylpyridinium- N- oxyd

En oppløsning av 285 ml (1,31 mol) av 35 % pereddik-syre ble sakte tilsatt til en omrørt oppløsning av 149 g (1,39 mol) 3,5-dimethylpyridin, hvorunder temperaturen steg til 85°C og ble holdt på denne temperatur under tilset-ningen. Etter at temperaturen i blandingen falt til ca. 35°C, ble reaksjonsblandingen lagret ved 5°C over natten.

Etter delvis fjerning av 185 ml eddiksyre via destillasjon under vakuum ble reaksjonsblandingen vasket med NaHS04-oppløsning og deretter nøytralisert med 10 % NaOH-oppløsning til pH på ca. 7. Produktet ble ekstrahert med CH2Cl2, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt

fast stoff (utbytte: 142 g, 83 %).

B. l- methoxy- 3, 5- dimethylpyridinium- methylsulfat

42,0 g (0,33 mol) dimethylsulfat ble sakte tilsatt til et mekanisk omrørt fast stoff av 41,0 g (0,33 mol) 3,5-dimethylpyridinium-N-oxyd. Blandingen ble så oppvarmet på dampbad i en time. Deretter ble vakuum påsatt mens det ble avkjølt, hvorved man fikk et brunaktig fast stoff av tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.

C. 2- cyano- 3, 5- dimethylpyridin

Til en avkjølt (0°C) oppløsning av 49,0 g (0,999 mol, 3,0 ekvivalenter) natriumcyanid i 135 ml vann (luftfritt) ble det inndryppet 83,0 g (0,33 mol) l-methoxy-3,5-dimethylpyridinium-methylsulfat i 100 ml vann (luftfritt) i 1 1/4 time, idet temperaturen ble holdt under 3°C. Reaksjonsblandingen ble lagret ved ca. 3°C over natten. Blandingen ble filtrert og vasket med vann, hvorved man fikk 40 g av tittelforbindelsen (utbytte: 91 %). En analytisk prøve ble rekrystallisert fra isopropylether og pentan (4:1), hvorved man fikk et sm.p. på 61-62°C.

D. N-( 1, 1- dimethylethyl)- 3, 5- dimethyl- 2- pyridin- carboxamid

Til en omrørt oppløsning av 20,3 g (0,153 mol) 2-cyano-3,5-dimethylpyridin i 100 ml eddiksyre ble det tilsatt 20 ml konsentrert svovelsyre innen 10 min. (temperaturen steg til 35°C), etterfulgt av 20 ml t-butanol i løpet av ytterligere 15 min. Oppløsningen ble varmet opp ved 75°C i 30 min., hvoretter den ble avkjølt til værelsetemperatur og gjort basisk med 25 % NaOH. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 600 ml EtOAc som ble slått sammen og vasket én gang med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 31,26 g (98 %) av tittelforbindelseen som en gulaktig olje.

E. 8- klor- ll-( 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro- 3- methyl- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

Ved i trinn IB ovenfor å bytte ut N-(1,1-dimethyl-ethyl) -3 , 5-dimethyl-2-pyridin-carboxamid med N-(1,1-di-methylethyl) -3-methyl-2-pyridin-carboxamid og anvende hovedsakelig de samme fremgangsmåter som i trinnene B-G, fikk man 8-klor-ll-(4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-3-methyl-5H-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin. Reaksjonstidene ble bestemt ved hjelp av TLC eller HPLC.

Fremstillingseksempel 8

11-( 4- piperidyl)- 6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta-[ 1, 2- b] pyridin

A. ( l- methyl- 4- piperidinyl)[ 3-( 2- fenylethyl)- 2- pyridin-yljmethanol

Til en blanding av 5,0 g (16,2 mmol) (l-methyl-4-piperidinyl)[3-(2-fenylethyl)-2-pyridinyl]methanon (som kan fremstilles på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 1, trinnene A-D) i 70 ml ethanol ble det porsjons-vis tilsatt 0,8 g (21,1 mmol) natriumborhydrid. Den neste dag ble oppløsningen oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oppslemming som ble oppløst i vann og ekstrahert med CHCI3. De kombinerte organiske deler ble tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en væske som ble destillert (kokepunkt 190-195°C, 1 mm Hg), slik at man fikk 4,4 g (87 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje.

B. 11-( l- methyl- 4- piperidyl)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6 3 -

cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

En blanding av 3,5 g (11,3 mmol) 4-(1-methylpiper-idyl)-2-[3-(2-fenylethyl)pyridyl]methanol og 200 g polyfosforsyre ble varmet opp mellom 160 og 170°C i 13 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, helt over i vann, gjort basisk med vandig NaOH og ekstrahert med ether. De kombinerte organiske deler ble oppkonsentrert under vakuum, og produktet ble rekrystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: sm.p. 111-114°C. C. På en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel 1, trinnene F-G, kan 11-(l-methyl-4-piperidyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin bli omdannet til 11-(4-piperidyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-[1,2-b]pyridin. Eksempel 1 8- klor- ll-( 1- methoxyacetyl- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

3,00 g (9,7 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1G ovenfor, 8-klor-ll-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og 1,2 ml (14,8 mmol) pyridin ble oppløst i 20 ml tørr methylenklorid ved 0°C under argonatmosfære. 1,1 ml (12,0 mmol) methoxy-acetylklorid ble tilsatt dråpevis, og det ble sakte varmet opp til værelsetemperatur. Etter 1,5 time ble blandingen tatt opp i methylenklorid og vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over Na2SC>4, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en rest, og det ble renset via hurtigkromatografi. Produktet ble triturert med pentan og rekrystallisert fra ethylacetat/pentan, hvorved man fikk 1,89 g (utbytte: 66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 104-106°C.

Eksempel 2

8- eller 9- substituerte- ll-( l- substituerte- 4- piperidyliden)-6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- forbindelse

Ved å sette inn syrehalogenidet og aminet angitt i hhv. første og andre spalte i tabell IV nedenunder i stedet for hhv. methoxyacetylkloridet og forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 1G, i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble produktforbindelsene angitt i tredje spalte i tabell IV fremstilt. Opparbeidelsestider ble bestemt ved å overvåke reaksjonen ved hjelp av TLC. Reaksjonstider og

-temperaturer varierer litt. I noen tilfeller var det ikke nødvendig med rensning av produktet ved kromatografering. Eksempel 3 8- klor- ll-( l- acetyl- 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av tittelforbindelsen består i å oppløse 3,02 g (9,72 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1G og 3,9 ml (48,1 mmol) pyridin i 40 ml tørr methylenklorid ved 0°C under argonatmosfære, og dråpevis tilsette 4,5 ml (47,7 mmol) eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til værelsetemperatur. Etter 2 timer ble blandingen tatt opp i methylenklorid, vasket med vann to ganger og med saltoppløsning. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk et produkt som ble rekrystallisert fra aceton og pentan, slik at man fikk 2,41 g (utbytte: 70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 155-157°C.

Eksempel 4

8- eller 9- substituerte- ll-( l- substituerte- 4- piperidyliden)-6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- forbindelser

Ved å bytte ut hhv. eddiksyreanhydridet og forbindelsen fra fremstillingseksempel 1G med syreanhydridet og aminet angitt i hhv. første og andre spalte i tabell V nedenunder, i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble produktforbindelsene angitt i tredje spalte i tabell V fremstilt. Opparbeidingstider ble bestemt ved å overvåke reaksjonen ved hjelp av TLC. Reaksjonstider og -temperaturer varierte litt. I noen tilfeller var det ikke nødven-dig med rensing av produktet ved kromatografering.

Eksempel 5 8- klor- ll-( 1- acetvl-( Z)- 2, 6- dimethyl- 4- piperidyliden)- 6, 11-dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

Til en oppløsning av 50 mg (0,147 mmol) 8-klor-ll-(1-acetyl-(Z)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og 24 mg (0,19 mmol) N,N-dimethylaminopyridin i 2,6 ml tørr CH2Cl2 ble det tilsatt 60 y.1 (0,63 mmol) eddiksyreanhydrid. Reaks jonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og deretter fortynnet Na2C03-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med CH2CI2 og vasket med saltoppløsning, tørket (Na2SC>4), filtrert og oppløsningsmiddel fjernet, hvorved man fikk et råprodukt som ble isolert fra preparative TLC-plater (eluert med 5 % MeOH i CHCl3), slik at man fikk 42 mg (75 % utbytte) av tittelforbindelsen.

Ved hjelp av en lignende fremgangsmåte ble 8-klor-ll-(1-acetyl-(E)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin fremstilt.

Eksempel 6

8- klor- ll-[ 1-( ethoxycarbonylmethyl)- 4- piperidyliden]- 6, 11-dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

3,0 g (9,7 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1G ble oppløst i 2,0 ml (14,3 mmol) triethylamin, 20 ml toluen og 10 ml tetrahydrofuran ved værelsetemperatur under argonatmosfære. 1,30 ml (11,7 mmol) ethyl-bromacetat ble dråpevis tilsatt. Etter 1,5 time ble blandingen filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset via hurtigkromatografi. Produktet ble triturert med pentan og rekrystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 2,5 g (utbytte: 65 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 80-82°C.

Eksempel 7

For å få produktforbindelsene som er angitt i spalte 3 i tabell VI nedenunder, ble vedkommende halogenid og amin fra VI brukt i fremgangsmåten ifølge eksempel 6. Fullførel-sestiden for reaksjonen ble bestemt ved å overvåke reaksjonen ved hjelp av TLC. Reaksjonstiden- og temperaturen varierte litt. I noen tilfeller var det ikke nødvendig med rensing av produktet ved kromatografering.

Eksempel 8 8- klor- ll-[ 1-( t- butoxycarbonylaminoacetyl)- 4- piperidyliden]-6, 11- dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin 1,84 g (10,5 mmol) N-t-butoxycarbonylglycin, 2,80 g (14,6 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydroklorid (DEC), 1,98 g (14,7 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT) ble oppløst i 2,0 ml (14,3 mmol) triethylamin (Et3N) og 30 ml tørr methylenklorid ved 0°C og under argonatmosfære. Det ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,0 g (9,7 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1G i 15 ml tørr methylenklorid. Etter 1,5 time ble blandingen tatt opp i methylenklorid og vasket med vann og deretter med saltoppløsning. Det ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en olje som ble renset med hurtigkromatografi (5 % MeOH i CHCI3). Det rensede produkt ble rekrystallisert fra ethylacetat og pentan, hvorved man fikk 4,15 g (utbytte: 91 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 209-211°C. Eksempel 9 8- klor- ll-( l- aminoacetyl- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H-benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin 2,50 g (5,34 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8 ble blandet med en mettet hydrogenkloridoppløsning i 35 ml dioxan, og det ble omrørt ved værelsetemperatur under argonatmosfære over natten. Blandingen ble oppkonsentrert under vakuum, og det resulterende gummiaktige produkt ble triturert med ethanol og diethylether, hvorved man fikk 2,28 g (utbytte: 93 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Eksempel 10 8- klor- ll-( 1- formyl- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin 5,0 g (16,1 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1G ble oppløst i 100 ml ethylformiat, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble oppkonsentrert under vakuum, og produktet ble triturert med hexan, hvorved man fikk 2,2 g (40 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 147-149°C. Eksempel 11 8- klor- ll-( 1- methylaminocarbonyl- 4- piperidyliden)- 6, 11-dihydro- 5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

Til en blanding av 2,03 g (6,53 mmol) 8-klor-ll-(1-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og 1,0 ml triethylamin i 30 ml tørr THF, ved +10°C og under nitrogenatmosfære, ble det dråpevis i løpet av 10 min. tilsatt 0,40 ml (6,78 mmol) methylisocyan-at. Blandingen ble sakte varmet opp til værelsetemperatur. Etter 4 timer ble den helt over i vann og ekstrahert tre ganger med CH2C12. De organiske delene ble slått sammen, tørket over MgSC>4, filtrert og oppkonsentrert under vakuum til å gi et produkt som ble rekrystallisert fra CH2Cl2/- ethylacetat/hexaner, hvorved man fikk 1,70 g (71 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 194,5-196°C.

Eksempel 12

5- hydroxy- 8- klor- ll-( l- acetyl- 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro-5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

Til en blanding av 32,6 mg (0,10 mmol) 5-hydroxy-8-klor-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin og 9,7 ul (0,12 mmol) pyridin i en opp-løsning av 2 ml methanol og 1 ml CH2CI2, ved 0°C og under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 11,3 ul (0,12 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter 30 min. ble blandingen helt over i vann som deretter ble regulert til pH på ca. 9 med vandig natriumhydroxyd. Blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. De organiske delene ble slått sammen, vasket én gang med saltoppløsning, tørket over Na2SC"4, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 31,2 mg (85 %) av tittelforbindelsen som et glass.

Eksempel 13

N- methyl- 8- klor- ll-( l- acetyl- 4- piperidyliden)- 6, 11- dihydro-5H- benzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- j odid

En blanding av 500 mg (1,42 mmol) 8-klor-ll-(1-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta-[1,2-b]pyridin og 175 ul (2,81 mmol) methyljodid i 30 ml toluen ble varmet opp ved 100°C i ca. 19 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og oppløsnings-midlet fradekantert. Den gjenværende rest ble rekrystallisert to ganger fra CB^C^/isopropylether/hexaner, hvorved man fikk 432 mg (61 %) av tittelforbindelsen som gyllenbrune krystaller: sm.p. 245-247°C.

Eksempel 14

8- klor- ll-( l- acetyl- 4- piperidyliden)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin- N- oxyd

Til en blanding av 711 mg (2,01 mmol) 8-klor-ll-(1-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin i 30 ml tørr CH2Cl2 ble det ved +10°C og under nitrogenatmosfære tilsatt 246 mg (1,60 mmol) m-klor-peroxybenzosyre. Etter 95 min. ble blandingen tatt opp i CH2CI2 og vasket én gang med 10 % vandig natriumbisulfitt, og én gang med 10 % vandig natriumhydroxyd. Det ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Produktet ble renset via hurtigkromatograf i (5-»8 % MeOH i CH2CI2) og rekrystallisert fra ethylacetat/hexaner, hvorved man fikk 175 mg (26 %) av tittelforbindelsen som et hemiethylacetatfaststoff: sm.p. 90,5-93°C.

På en lignende måte ble 8,9-difluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b] - pyridin omdannet til 8,9-difluor-11-(l-acetyl-4-piperidyl-iden) - 6,11 -dihydro- 5H'-benzo [5,6] cyklohepta [1,2-b] pyridin-N-oxyd.

Eksempel 15

8- klor- ll-( l- acetyl- 4- piperazinyl)- 6, ll- dihydro- 5H- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2- b] pyridin

En blanding av 1,98 g (7,50 mmol) 8,ll-diklor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 1,16 g (9,05 mmol) N-acetylpiperazin og 2,0 ml triethylamin i 20 ml tørr THF ble kokt ved tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 16 timer. Den ble deretter helt over i 5 % vandig natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske deler ble tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk et produkt som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (5 % CH3OH i CHCI3), hvorved man fikk 1,71 g (64 %) av tittelforbindelsen som et glass.

Eksempel 16

Ved å anvende det passende substituerte piperazin angitt i tabell VII i stedet for N-acetylpiperazin, ble de ønskede produkter fremstilt under hovedsakelig de samme betingelser som beskrevet ovenfor.. Opparbeidelsestid ble bestemt ved hjelp av TLC.

Eksempel 17 8- klor- ll-[ 1- acetyl- 4- piperidinyl]- llH- benzo[ 5, 6] cyklohepta-[ 1, 2- b] pyridin

En blanding av 1,17 g (3,32 mmol) 8-klor-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]-pyridin i 4 ml trifluormethansulfonsyre ble oppvarmet mellom 180 og 200°C i tre dager under nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, helt over i 10 % vandig natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med CH2C12. De organiske delene ble slått sammen, tørket over MgSC^, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset via hurtigkromatografi [5 % MeOH i CH2CI2], hvorved man fikk 534 mg (46 %) av tittelforbindelsen som et glass.

Det følgende er eksempler på farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slik det her er brukt, er uttrykket "aktiv forbindelse" brukt for å betegne forbindelsen 8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]-pyridin. Oppfinnelsens omfang i dens aspekt med farmasøytisk preparat skal ikke begrenses av de eksempler som er gitt, ettersom hvilken som helst annen forbindelse med strukturformel I kan settes inn i eksemplene på farmasøytiske preparater.

Eksempler på farmasøytisk doseringsform Eksempel A

Produks i onsmetode

Bestanddelene nr. 1 og 2 ble blandet i et egnet blandeapparat i 10-15 min. Blandingen ble granulert med bestanddel nr. 3. De fuktige granuler ble oppmalt gjennom en grov sikt (f.eks. 2,54 cm) etter behov. De fuktige granuler ble tørket. De tørkede granuler ble om nødvendig siktet og blandet med bestanddel nr. 4, og det ble blandet i 10-15 min. Bestanddel nr. 5 ble tilsatt, og det ble blandet i 1-3 min. Blandingen ble presset til passende størrelse og vekt på en egnet tablettmaskin.

Eksempel B

Kapsler

Produksi onsmetode

Bestanddelene nr. 1, 2 og 3 ble blandet i et egnet blandeapparat i 10-15 min. Bestanddel nr. 4 ble tilsatt, og det ble blandet i 1-3 min. Blandingen ble fylt i egnede todelte kapsler av hard gelatin på en egnet innkapslings-maskin.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzo[5,6]cykloheptapyridiner med den generelle formel I

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:R<1> er hydrogen eller lavere alkyl;R<3> og R4 kan være like eller forskjellige og er uav-hengig av hverandre H eller halogen, eller R3 og R4 kan sammen danne en umettet C5-C7 kondensert ring;R<6> og R<8> er H, -CF3 eller lavere alkyl; R<9> er fraværende eller er O" eller -CH3; X er N eller C, idet C kan inneholde en eventuell dobbeltbinding til karbonatom 11; den prikkede linje mellom karbonatomene 5 og 6 er en eventuell dobbeltbinding, slik at når en dobbeltbinding er til stede, er A og B H, og når ingen dobbeltbinding er til stede mellom karbonatomene 5 og 6, er A H2, lavere alkyl og H, H og -OH, eller =0, og B er H2; Z er 0 eller S; og R er H, fenyl, lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylamino, lavere alkenyl eller laverealkoksylaverealkyl; hvor substituentene har de følgende nærmere defini-s j oner: lavere alkyl (inkludert alkyldelene i lavere alkoksy) er rette eller forgrenede karbonkjeder og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, lavere alkenyl er rette eller forgrenede karbonkjeder med minst én karbon-til-karbon-dobbeltbinding og som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer, og halogen er fluor, klor, brom eller jod,karakterisert ved: a) at en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<1>, R3, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>, A, B, X, Z og R er som definert ovenfor og L er en egnet uttredende gruppe, eller b) direkte omdannelse av en N-alkyl-forbindelse med<1> formel V med en forbindelse med formel III hvor R<1>, R<3>, R4, R6, R<8>, R<9>, A, B, X, Z, R og L er som definert ovenfor, og alkyl er en rett eller forgrenet karbonkjede som inneholder fra 1 til 20 karbonatomer, c) at metylisocyanat dråpevis tilsettes under nitro genatmosfære til en blanding av og trietylamin i tørt THF ved -10 °C, hvorved det fåes d) at en blanding av og metyljodid i toluen oppvarmes, hvorved det fåes e) at en blanding av i tørt CH2C12 tilsettes m-klorperoksybenzosyre ved -10 °C under nitrogenatmosfære, hvorved det fåes f) at en blanding av N-acetylpiperazin, og trietylamin i tørt THF kokes under til-bakeløpskjøling og under nitrogenatmosfære, hvorved det fåes g) at omsettes med hvorved det fåes som acetyleres med eddiskyreanhydrid til den tilsvarende forbindelse med formel I, h) at omsettes med hvorved det fåes som acetyleres med eddiksyreanhydrid til den tilsvarende forbindelse med formel I, og i) at omsettes med hvorved det fås som acetyleres med eddiksyreanhydrid til den tilsvarende forbindelse ved formel I, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av føl-gende forbindelser: 8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 8-klor-ll-(l-methoxyacetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 8-klor-ll-(1-propionyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 8- fluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 9- fluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 8-brom-ll-[l-acetyl-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 8,9-difluor-11-(l-acetyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperidinyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-N-oxyd, 3,8-diklor-ll-(l-acetyl-4-piperidinyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 11-(l-acetyl-4-piperidyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5, 6 ] - cyklohepta[1,2-b]pyridin eller 8-klor-ll-(l-acetyl-4-piperazinyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.