[go: up one dir, main page]

NO172344B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter Download PDF

Info

Publication number
NO172344B
NO172344B NO891415A NO891415A NO172344B NO 172344 B NO172344 B NO 172344B NO 891415 A NO891415 A NO 891415A NO 891415 A NO891415 A NO 891415A NO 172344 B NO172344 B NO 172344B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
phenyl
acetic acid
mpg
Prior art date
Application number
NO891415A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891415L (no
NO891415D0 (no
NO172344C (no
Inventor
Philippe Briet
Jean-Jacques Berthelon
Francois Collonges
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of NO891415D0 publication Critical patent/NO891415D0/no
Publication of NO891415L publication Critical patent/NO891415L/no
Publication of NO172344B publication Critical patent/NO172344B/no
Publication of NO172344C publication Critical patent/NO172344C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av flavonoid-forbindelser, som har terapeutisk aktivitet.
U.S. 4,602,034 beskriver (okso-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alkansyrer og derivater derav, representert ved formelen:
hvori, i formelen ovenfor, AR er hydrogen, et fenylradikal som kan være substituert, tenyl, furyl, naftyl, en lavere-alkyl, cykloalkyl, aralkylradikal, B er et laverealkylradi-kal, Ri er hydrogen eller et fenylradikal, X er hydrogen eller et lavere alkyl eller alkoksyradikal, og n er lik 1, samt noen salter, estere, aminoestere og amider av disse forbindelsene.
Femtisyv spesifikke eksempler på denne klassen av forbindelser er rapportert i U.S. 4,602,034. Disse forbindelsene er beskrevet å være nyttige ved kontroll av tumorer, men deres rapporterte anticanceraktivitet er begrenset til P388 lymfocyttisk leukemi og karsinom 38 til tarmen.
Rubin et al i "Lancet", 8567, 11:1081-1082 (1987) beskriver at flavon-8-eddiksyre, en av forbindelsene beskrevet i U.S. 4,602,034, inhiberer ristocetin-indusert blodplateagglutinasjon og forlenger blødningstiden.
Wiltrout et al i "The Journal of Immunology", vol. 140, nr. 9, s. 1-5 (1988) beskriver at flavon-8-eddiksyre, samme forbindelse som er beskrevet ovenfor, også forøker systemisk naturlig killer-celleaktivitet og virker synergistisk med interleukin-2 (IL-2) for behandling av murinrenal cancer.
I lys av de mange forskjellige cancertyper som finnes i dyr, og spesielt i mennesker, er det sterkt nødvendig med andre stoffer som er nyttige for behandling av andre cancertyper, f.eks. bukspyttkjertelcancer, for ikke å utelukke det faktum at det også er behov for nye forbindelser som omfatter andre ønskelige farmasøytiske egenskaper, f.eks. evnen til inhibering av blodplateagglutinasjon. Slike farmasøytiske egenskaper vil også innbefatte immunologisk modulerende egenskaper.
En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser med anticanceraktivitet, antibukspyttkjertelcanceraktivitet og immunologiskmodulerende egenskaper som innbefatter stimulering av interferonproduksjon (IFN).
De immunologisk modulerende egenskaper skal også omfatte stimulering av dannelsen av killer-celler.
En annen hensikt ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser med egenskapen for inhibering av blodplateagglutinasjon.
En annen hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser med veldig gunstige terskelverdier ved utnytting av deres egenskaper (terskelverdi er definert som forskjellen mellom det laveste administrasjonsnivået av forbindelsen hvor virkning er observert og administrasjonsnivået hvor forbindelsen blir toksisk for pasienten.
Farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen kan fremstilles.
Oppfinnerene har nå oppdaget en klasse forbindelser som tilfredsstiller alle hensiktene nevnt ovenfor og andre hensikter som vil bli innlysende ut i fra beskrivelsen av oppfinnelsen som er gitt nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvori
X er N, 0, Se, S eller S02;
R^ er pyridy1; trifluormetyl; fenyl; eller fenyl substituert med minst ett ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_i2alkyl, trifluormetyl, karboksyl, hydroksyl, C -j^alkoksy, -0-(Ci_4alkylen)-N<E>10<R>11 (hvori R10 og Ri! er C-L^lkyl), nitro, ( C1_ 4)_alkyl-karbonyl, (C^_4)alkyl-karbonylamino, benzoyl, karbamoyl, amino, -N=N-NRiqr11 (hvori R^q og er som definert ovenfor), fenoksy, fenyl, fenyl substituert med halogen eller tiazolyl substituert
med Cj[_4alkyl eller amino;
R2 er hydrogen, hydroksy eller C^_3alkoksy; eller
Ri, R2 kan sammen danne en naftalenring kondensert med
flavonoidringen;
R3 og R4 er, uavhengig av hverandre, hydrogen, halogen,
hydroksy eller C^_4alkoksy;
R5 og R7 er hydrogen;
Rfc er en karboksylgruppe; eller
R 3 °g R4 kan sammen danne en benzenring kondensert med
flavonoidringen, som kan være substituert med R5RJJ7C , kjennetegnet ved en forbindelse med formel III
hvori Xi, R^, Rg, R3, og R4 har samme betydning som i formel I og R^5 er lik R5 og R7, blir omsatt med en alkalisk nitril etterfulgt av hydrolyse.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er overraskende blitt vist å være i besittelse av anticanceraktivitet, spesielt antibukspyttkjertelcanceraktivitet, og bedre terskelkarakteristika sammenlignet med tilgjengelige forbindelser, som de beskrevet i U.S. 4,602,034. Disse forbindelsene er videre overraskende blitt vist å ha immunologisk modulerende aktivitet, ved at de spesielt stimulerer dannelsen av interferon og killerceller. Det antas at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer blodplateagglutinasjon og forlenger blødnings-tidene. Disse forbindelsene er derfor nyttige til behandling av cancer, f.eks. bukspyttkjertelcancer, og er antatt å være nyttige til supresjon av klumpdannelse.
Sammen med Robert H. Wiltrout og Ronald L. Hornung ved National Cancer Institute at Frederick, Maryland, U.S.A. har oppfinnerene også funnet at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse overraskende forsterker aktiviteten av interleukin-2 (IL-2).
Betegnelsen "alkyl", "alkylen" og "alkoksy" anvendt i denne beskrivelsen refererer til lineær eller forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alkyl, alkylen eller alkoksy-grupper hvis ikke annet er angitt.
Betegnelsen "halogen" betegner i denne beskrivelsen fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor og klor, og mest foretrukket er fluor, hvis ikke annet er angitt.
Betegnelsen "salt" blir anvendt i denne beskrivelsen i henhold til den aksepterte definisjonen og innbefatter alle mulighetene hvori forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen enten er kationisk- eller anioniskkomponent av saltet. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har sure og/eller basiske funksjonaliteter som selvfølgelig begge kan være tilstede i samme molekyl.
Med sure funksjonaliteter er saltene til forbindelsene oppnåelige ved reaksjon med enten en organisk eller en uorganisk base. Slike baser omfatter alle basene kjent for å tilveiebringe fysiologisk akseptable salter, f.eks. Na2C03, NaHC03, KOH, NaOH, NH3 og baser av formelen NR27<R>28<R>29 nvor R27» <R>28 °S R29 er H«<c>l-6 alkyl, C;i_6 hydroksyalkyl, osv.
Med basiske funksjonaliteter blir saltene av forbindelsene tilveiebragt ved reaksjon med uorganiske eller organiske syrer. Syrene som kan bli anvendt innbefatter alle syrer som er kjent for å være nyttige for å fremstille fysiologisk akseptable salter, for eksempel HC1, HBr, EI, fosforsyre, fosfonsyre, para-toluensulfonsyre, maursyre, oksalsyre, fumarsyre, osv. Disse saltformene av forbindelsene er vanligvis lettoppløselige i vann, og tillater administrasjon av forbindelsene i oppløsning til en pasient.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har in vitro-aktivitet overfor forskjellige tumorer.
Forbindelsene som blir testet blir plassert på en papirskive som blir satt i midten av en agar-agarbase hvori en kultur av den valgte tumoren er blitt plassert. Aktiviteten blir målt ved undersøking av hemmingen av veksten av tumoren som blir dyrket. Veksten blir målt som en funksjon av enheter (1 enhet 25 pm) som blir hemmet. Disse enhetene representerer overflaten av veksten av tumorkulturen. Et produkt antas å representere et betydelig aktivitetsnivå hvis antall soner som blir hemmet er mere enn 250. Tumorene anvendt i disse testene var adinokarsinomisk bukspyttkjertel P03 og tarm C08.
I testene hadde, ved hemming av tumor P03 i forbindelsene med formel 19, 58 og 70, en anvendelse av 1000 jig pr. skive en hemmingsverdi på fra henholdsvis 900, 350 og 400. Når det gjelder tumor C08 utviste forbindelsene med formel 31, 19 og 70 administrert i 1000 jjg pr. skive en hemmingsverdi på 500, 450 og 500.
I tillegg demonstrerte forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i dyrestudier en overraskende terskelverdi, dvs. et forhold mellom aktivitet og toksisitet som tilveiebringer en terapeutisk margin som er overlegen i forhold til en referanseforbindelse, spesielt flavon-8-eddiksyre. For eksempel tilveiebragte flavon-8-eddiksyre administrert ved 400 mg/kg til en gruppe på 10 mus, en dødelighet på 10 mus ut av 10 mus testet etter 20 dager. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med formel 31 tilveiebragte bare 6 dødsfall ut av 10 ved et administrasjonsnivå på 400 mg/kg etter 20 dager.
Stimulering av aktiviteten av killerceller:
Bestemming av aktiviteten til killerceller ble utført i henhold til det som er angitt nedenfor. Mus BALB/C ble behandlet intravenøst, enten med 0,25 ml HBSS eller med 200 mg/kg av en forbindelse med formel (IV). Tjuefire timer etter administrasjon av forbindelsen ble miltene til dyrene redusert til en suspensjon. Debris og cellulære avfalls-stoffer ble eliminert ved sedimentasjon og de røde blodlegem-ene ble lysert med destillert vann. Den cellulære suspen-sjonen tilveiebragt ble deretter filtrert over sterilisert gassbind og vasket to ganger med HBSS.
Forskjellige mengder miltceller blir inkubert med 1 x IO<4 >tumorceller av type YAC-1 farget med krom 51. Inkubasjons-lengden var 4 timer ved 37° C i et RPMI 1640-type medium supplementert med 5$ FBS, penicillin (100 TJ/ml) streptomycin (100 jjg/ml), L-glutamin (20 mM), natriumpyruvat (1 mM), og ikke-essensielle aminosyrer (0,1 mM) i et bufret medium. Flytende stoffer ble fjernet og en telling utført.
Resultatene er uttrykt i lytiske enheter (UL^g): hvor UL^g er mengden nødvendig for å tilveiebringe lyse av 1 x IO<4 >målceller. Det ble for eksempel oppdaget at forbindelsene med formel 19 tilveiebragte 80 UL. Forbindelsen med formel 25 tilveiebragte 60 UL. Kontrolldyrene behandlet med HBSS demonstrerte ingen målbar aktivitet når det gjelder lytiske enheter (UL).
Interferoninduks. jon:
BALB/C mus ble injisert intravenøst med enten 0,25 ml HBSS eller 200 mg/kg av en forbindelse med formel (IV). Inter-feronaktiviteten ble bestemt ved anvendelse av den virale vesikulære stomatitismetoden. En enhet IFN er mengden av IFN i 1 ml prøve som er nødvendig for å redusere viral lysis med 50%. Det ble for eksempel oppdaget at forbindelsene med formel 19 og 25 tilveiebragte en aktivitet på 1000 enheter IFN tilveiebragt, mens kontrolldyrene behandlet med HBSS demonstrerte ingen induksjon når det gjelder produksjon av
IFN.
Andre trekk med oppfinnelsen vil bli innlysende i løpet av følgende beskrivelse av eksempler på utførelsesformer som er angitt for å illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
a) OKSO- 1 FENYL- 3- 1H- NAFT0 ( 2. 1- b) PYRAN- 5- ACETONITRIL C21H13N02 MV-311,344
En blanding av 8,2 g (0,0224 mol) brommetyl-5-fenyl-3-[1E]-nafto(2,1-b)pyranol-l, 4,9 g (0,031 mol) tetraetylammonium-cyanid i 250 ml dikloretan blir omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Avdamping blir deretter utført i vakuum, og blandingen blir gjort fast ved anvendelse av vann, og det faste stoffet blir deretter filtrert og tørket. Oppnådd vekt: 6,9 g (utbytte: 98%); PFk=260°C, IR: Vc=o=7039 cm-<1>, Vc=N; 2160 og 2220 cm-<1>.
b) 0KS0- l- FENYL- 3-( lB)- NAFT0 ( 2. 1- b) PYRAN- 5- EDDIKSYRE <C>24<H>14°4 MV=330,34 (Formel 1)
En blanding av 6,9 g (0,022 mol) okso-l-fenyl-3-[1E]-nafto(2,l-b)pyran-5-aceto-nitril, 50 ml eddiksyre, 50 ml vann og 50 ml E2SO4 i konsentrert form blir varmet med tilbakeløp. Mediet blir deretter helt i vann og frosset; det faste stoffet dannet på denne måten blir sentrifugert, tørket, omkrystallisert i eddiksyre. Vekt tilveiebragt: 2,1 g (utbytte: 28%); smpG=291-293°C; IR: Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=o (pyron)=1638 cm<-1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4,03 (s), 1E ved 7,1 (s), 9E ved 7,3 til 8,3 (n), 1E ved 12,5 (utvekslbar).
Elementanal<y>se
Ved anvendelse av samme teknikken ble følgende forbindelser fremstilt:
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H- NAFT0 ( 2. 3- b) PYRAN- 1- EDDIKSYRE
<C>24H14°4 MV = 330,34 (Formel 2)
smpG = 276-288°C; IR: Vc=o (syre) = 1720 cm-<1>, VC=o (pyron)=7610 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4,4 (s), 1H ved 6,97 (s), 9E ved 7,2 til 8,5 (m), 1H ved 8,62 (s), 1H ved 12,5 (utvekslbar).
Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H- NAFT0 ( 1. 2- b) PYRAN- 10- EDDIKSYRE <C>21<H>14°4 MV 330,34 (Formel 3) smpG=259-261°C; IR: Vc=0 (syre)=1710 cm-<1>, Vc=o (pyron)=7630 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4,45 (s), 1H ved 6,9 (s), 10H ved 7,3 til 8,3 (m), 1H ved 12,2 (utvekslbar ). Elementanalyse MET0KSY- 3- 0KS0- 4- FENYL- 2H-( l)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE C18<H>14°5 MV=310,292 (Formel 4)
smpG=187-192<<>>C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=o (pyron)=1610 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 3H ved 3,8 (s), 2H ved 4 (s), 8E ved 7,4 til 8,3 (m), 1E 11,9 (utvekslbar).
Elementanalyse
MET0KSY- 5- 0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>18<E>14°5 MV=310,292 (Formel 5)
smpG=245-248',C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc = o (pyron) 1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 5H ved 4 (s), 1H ved 7,2 (s), 7E ved 7,7 til 8,7 (m), 1H ved 12,2 (utvekslbar).
Elementanalyse
( METOKSY- 2- FENYL)- 2- OKS0- 4- 4H- m BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C18<H>14°5 MV=310,292 (Formel 6) smpG=203-205°C; IR Vc=o (syre)=1730 cm-<1>; Vc=o (pyron)=1610 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 5H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 7H ved 7,1 til 8,1 (m), 1H ved 12,8 (utvekslbar). Elementanalyse HYDR0KSY- 3- 0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( 1)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17<H>12°3 MV=296,266 (Formel 7)
smpG=221-223,,C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=o (pyron )=1610 cm-<1>; NMR (DMSO)S 1 ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4 (s), 8E) ved 7,3-8,4 (m), 1H ved 9,6 (utvekslbar), 1H ved 12,3 (utvekslbar).
Elementanalyse
EYDR0KSY- 5- 0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17<H>12°5 MV=296,266 (Formel 8) smpG=233-238<0>C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=o (pyron)=1680 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 3,8 (s), 1H ved 6,8 (d), 1E ved 7,1 (s), 6H ved 7,4 til 8,2 (m), 1H ved 42,4 (utvekslbar).
Elementanalyse
HYDR0KSY- 7- 0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( lH)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17<H>12°5 MV=296,266 (Formel 9)
smpG=227-238''C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-1, Vc=0 (pyron)=1630 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2E ved 3,8 (s), 8H ved 6,8 til 8,2 (m), 2H ved 10,8 til 11,1 (utvekslbar).
Elementanalyse
( EYDROKSY- 2- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( 1)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE C17<H>12°3 MV=296,266 (Formel 10)
smpG=288-292°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (S), 1H ved 7 (s), 7H ved 7,2 til 8,2 (m), 2H ved 10,8 til 12,9 (utvekslbar).
Elementanalyse
( HYDR0KSY- 3- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17<H>12°5 MV=296,266 (Formel 11)
smpG=259-288°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm<-1>, Vc=0 (pyron)=1630 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4,1 (s),
1E ved 7 (s), 7H ved 7,1 til 8,2 (m), 1H ved 10 ved 10 (utvekslbar), 1H ved 12,8 (utvekslbar).
Elementanalyse
( HYDROKSY- 4- FENYL)- 2- OKSO- 4- 4H-( 1)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H12°5 MV=296,266 (Formel 12)
smpG=261-268<> C; IR Vc=o (syre)=1690 cm-<1>, Vc=0 (pyron )=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2E ved 3,8 (s), 8H ved 6,7 til 8 (m), 1H ved 10,3 (utvekslbar), 1H ved 12,2 (utvekslbar).
Elementanalyse
KLORHYDRAT AV ( DIETYLAMINOET0KSY- 3- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE
<C>23H26C1N03 MV=431.903 [Formel 13] smpG=176-179°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 3H ved 1,4 (t), 11H ved 3 til 4,6 (m, hvori 1 H er utbyttbar), 1H ved 7,1 (s), 6H ved 7,2 til 8,1 (m), 1H ved 13,2 (utbyttbar).
Elementanalyse
FEN0KSY- 2- FENYL- 2- 0KS0- 4- 4H-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>23<H>16°3 MV=372.38 [Formel 14] smpG=218-220°C; IR Vc=o (syre)=1680 cm<-1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)å i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 3,8 (s), 13H ved 6,8 til 8 (m), 1H ved 12,6 (utbyttbar). Elementanalyse FLU0R- 6- 0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( 1)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H11F04 MV=298.26 [Formel 15]
smpG=225-239°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm<-1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 3H ved 3 til 4 (m, hvori 1E er utbyttbar), 1H ved 7 (s), 7H ved 7, 1H ved 8,4 (m).
Elementanalyse
( FLUOR- 2- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( 1)- BENZ0PYRÅN- 8- EDDIKSYRE C17H11F04 MV=298.26 [Formel 16]
smpG=193-199',C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1610 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2E ved 4 (s), 1E ved 6,7 (s), 7E ved 7,2 til 8,4 (m), 1H ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanal<y>se
( FLUOR- FENYL)- 2- OKSO- 4E-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H11F04 MV=298.26 [Formel 17]
smpG=215-217°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2E ved 4 (s), 8E ved 7 til 9 (m).
Elementanalyse
( FLU0R- 3- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4B-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17E11F04 MV=297.26 [Formel 18]
smpG=201-203°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 7,1 (s), 7E ved 7,2 til 8 (m), 1E ved 12,6 (utbyttbar).
Elementanalyse
( FENYL- 4- FENYL) 2- 0KS0- 4- 4E-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>23H16°4 MV=356.36 [Formel 19] smpG=229-231°C; IR Vc=o (syre)=1710 cm-1, Vc=0 (pyron)=l620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2E ved 4 (s), 1E ved 7 (s), 12E ved 7,2 til 8,4 (m), 1E ved 12,6 (utbyttbar). Elementanalyse ( KL0R- 4- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H- m- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17H11C104 MV=314.71 [Formel 20]
smpG=238-242°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 7H ved 7,2 til 8,2 (m), 1H ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
( KARB0KSY- 4- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( 1)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>18<H>12°6 MV=324.27 [Formel 21]
smpG=312-314°C; IR Vc=o (syre)=1700-1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>.
Elementanalyse
( FLU0R- 2- FENYL)- 4- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( l ) BENZOPYRAN- 8-EDDIKSYRE <C>23H15F04 MV=374.35 [Formel 22]
smpG=226-228°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1630 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (S), 12H ved 7 til 8,4 (m), 1H til 12,8 (utbyttbar).
Elementanalyse
( NITR0- 2- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( l)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17E11N04 MV=325.28 [Formel 23]
smpG=180-182°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 6,8 (s), 7E ved 7,3 til 8,3 (m), 1H ved 12,8 (utbyttbar).
Elementanalyse
( NITR0- 3- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( 1)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C17<H>11N06 MV=325.28 [Formel 24] smpG=203-208°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1630 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 7,3 (s), 7H ved 7,4 til 9 (m), 1H ved 12,6 (utbyttbar). Elementanalyse ( NITR0- 4- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( l)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H11N06 MV=325.28 [Formel 25]
smpG=242-244°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 7H ved 7,2 til 8,3 (m), 1E ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
( AMIN0- 3- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( l)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17H13N04 MV=295.28 [Formel 26]
smpG=227-139°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm<-1>, Vc=0 (pyron)=1630 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 9E ved 6,8 til 8 (m), 1H ved 12,6 (utbyttbar).
Elementanalyse
( AMIN0- 2- 4- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-( l)- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE C17E13N04 MV=295,28 [Formel 27] smpG=189''C; IR Vc=o (syre)=1700 cm<-1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>. Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( 11- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE
<C>17<H>12°4 MV=280.28 [Formel 28]
smpG=240-242t'C; IR Vc=o (syre)=1740 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1640 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 8H ved 7,2 til 8,4 (m), 1H ved 12,6 (utbyttbar).
Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( l) BENZ0PYRAN- 7- EDDIKSYRE
<C>17<E>12°4 MV=280.28 [Formel 29] smpG=237-239°C; IR Vc=o (syre)=1740 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 3,7 (s), 1H ved 6,8 (s), 7H ved 7,2 til 8 (m), 1H ved 12,5 (utbyttbar ).
Elementanalyse
TRIFLU0RMETYL- 2- 0KS0- 4- 4H-( 1)- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C12H7F3°4 MV=272.17 [Formel 30]
smpG=141-143°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-1, Vc=0 (pyron)=1650 cm<->^.
Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( 1)- BENZ0TI0PYRAN- 8- EDDIKSYRE
<C>17H1203S MV=296.34 [Formel 31] smpG=198-200*C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1610 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2E ved 4 (s), 1H ved 7,3 (s), 7H ved 7,3 til 8,4 (m), 1H ved 12,5 (s), 1H ved 7,3 (s), 7E ved 7,3 til 8,4 (m), 1H ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( 1)- BENZOTI0PYRAN- 8- EDDIKSYRE
<C>17H1205S MV=328.34 [Formel 32]
smpG=184-187°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1660 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 7E ved 7,2 til 8,2 (m), 1H ved 12,6 (utbyttbar).
Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- DIHYDR0- 1- 4- QUIN0LIN- 8- EDDIKSYRE
C17E13N03 MV=279.29 [Formel 33] smpG=236-238°C; IR Vc=o (syre)=1680 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 8H ved 7 til 8,3 (m), 1H ved 8,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
0KS0- 4- FENYL- 2- 4H-( 1)- BENZ0SELEN0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>17<H>1203Se MV=343.24 [Formel 34]
smpG=182-184°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1600 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 8H ved 7,4 til 6,6 (m), 1H ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
0KS0- 7- 7H- BENZ0( c) XANTENYL- 11- EDDIKSYRE
<C>19<H>12°4 MV=304.31 [Formel 35] smpG=270-272°C; IR Vc=o (syre)=1720 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2H ved 4 (s), 9H ved 7,4 til 9,2 (m), 1E ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
0KS0- 4- 7- 7H- DIEENZ0( c. h) XANTENYL- l- EDDIKSYRE
C23<H>14°4 MV=354.37[Formel 36]
smpG=276-278°C; IR Vc=o (syre)=1700 cm-<1>, Vc=0 (pyron)=1620 cm-<1>; NMR (DMSO)S i ppm i relasjon til TMS; 2E ved 4 (s), 11H ved 7,4 til 8,8 (m), 1H ved 12,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
Følgende forbindelser ble fremstilt ved bruk av den eksperi-mentelle protokollen skissert i eksempel 1 ovenfor.
2-( 2- AMIN0FENYL)- 4- 0KS0- 4H- rilBENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H13N04 MV=295.28 [Formel 105]
smpG=189<<>' - JC; IR ->/C = 0 (syre) 1710 cm-<1>, VC = 0 (pyron) = 1610 cm-<1>
Elementanalyse
2-( 2- KLORFENYL)- 4- 0KS0- 4H-[ 11- BENZQPYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H11C104 MV=314.715 [Formel 106]
smpG= 169° C; IE = 0 (syre) = 1710 cm-<1>; >;C = 0 (pyron) =
1620 cm-<1>; NMR (DMSO) 5 i ppm i relasjon til TMS: 2 H ved 4,3 (s), 8H fra 7,5 til 8,7 (m), 1 H ved 11,7 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 2- KL0RFENYL)- 4- 0KS0- 4H- ri1- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C17H11C104 MV=314.715 [Formel 107]
smpG = 220-222° C; IR VC = 0 (syre) = 1730 cm-<1>; = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) 5 i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4 (s), 1H fra 7,5 (s), 7E fra 7,3 til 8,3 (m), 1H ved 13 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 2- ACETAMID0FENYL)- 4- 0KS0- 4H- ril- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C19H15N05 MV=337.318 [Formel 109]
smpG = 196-201° C; IR -nJC = 0 (syre) = 1720 cm<-1>, >?C = 0 (amid) = 1660 cm-<1>; -v7C = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) 5 i ppm i relasjon til TMS: 3H ved 2 (s), 2H ved 3,8 (s), 1E ved 6,5 (s), 7H fra 7,3 til 8,2 (m), 1H ved 8,8 (utbyttbar), 1H ved 11,5 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 4- ACETYLFENYL)- 4- 0KS0- 4H- fli- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>19<E>14°5 MV=322.302 [Formel 110]
smpG = 253-255° C; IR VC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (CF3COOD) S i ppm relativ til TMS: 3H ved 2,8 (s), 2H ved 4,3 (m), 8H fra 7,7 til 8,5 (m).
Elementanalyse
2-( 3- ACETAMID0FENYL)- 4- 0KS0- H- ril- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>19H15N05 MV=337.318 [Formel 111]
smpG = 284-288° C IR = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >?C = 0 (amid + pyron) = 1630 cm-<1>; NMR (DMSO) § i ppm i relasjon til TMS: 3H ved 2 (s), 2E ved 4 (s), 1E ved 6,8 (s), 7H fra 7,1 til 8,1 (m), 1E ved 9,8 (utbyttbar), 1E ved 12 (utbyttbar).
Elementanalyse
2 - ( 2- DIETYLAMINOETOKSYFENYL)- 4- 0KS0- 4E- fli- BENZOPYRAN- 8-EDDIKSYRE
C23E25C1N05 MV-431.903 [Formel 112]
(klorhydrat)
smpG = 1780-182° C Cx (klorhydrat); IR - JC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; VC = 0 (pyron) = 1640 cm-<1>; NMR (DMSO) S i ppm i relasjon til TMS: 6E ved 1 (t), 6E fra 2,8 til 3,8 (m), 1E fra 3,9 til 4,2 (m), 8E fra 6,8 til 8 (m), 1E ved 11 (utbyttbar ).
Elementanalyse
2-( 3- NITR0- 4- KL0RFENYL)- 4- 0KS0- 4B- rn- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C17E10C1N04 MV=359.715 [Formel 113] smpG = 232 - 234"C; IR >7C = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >7C = 0 (pyron) = 1640 cm-<1>; NMR (DMSO) $ i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4 (s), 7H fra 7 til 8,8 (m), 1H ved 12,1 (utbyttbar). Elementanalyse 2-( 2. 4- DIMET0KSYFENYL)- 4- 0KS0- 4H- ril- BENZQPYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>19H16°6 MV=340.185 [Formel 114]
smpG = 225-227°C; IR = 0 (syre) = 1710 cm-<1>; VC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) 5 i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 3,5 (s), 3H ved 3,9 (s), 3H ved 4 (s), 7H fra 6,8 til 8, 1E ved 12,2 (utbyttbar).
Elementanalyse
2 -( 4- DIMETYLAMINOETOKSYFENYL)- 4- 0KS0- 4E- fli- BENZ0PYRAN- 8-EDDIKSYRE
C23H26C1N02 MV-431.92 [Formel 115]
(klorhydrat)
smpG = 194-199°C (klorhydrat); IR VC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>;
■ JC = 0 (pyron) = 1630 cm-<1>; NMR (DMSO) å i ppm 1 relasjon til TMS: 8H fra 3 til 4,7 (m), 8H fra 6,8 til 8,3 (m), 1E fra 10,4 til 10,8 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 4- KARBAMOYLFENYL)- 4- 0KS0- 4B- fil- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C18E13N05 MV=323.292 [Formel 116]
smpG = 228-290°C; IR vC = 0 (syre) = 1710 cm-<1>; = 0 (amid + pyron) = 1640 cm-<1>
Elementanalyse
f [ metyl- 2- tiazolvl- 41- 4- fenvll- 2- 0KS0- 4-4H [ liBENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>21H15N04s MV=377.398 [Formel 117]
smpG = 246-248° C; IR VC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >JC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) å i ppm i relasjon til TMS: 3E ved 4 (s), 1E ved 7 (s), 8E fra 7,1 til 8,1 (m), 1H ved 12,6 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 2- KL0RFENYL)- 4- 0KS0- 4B- ril- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>19<H>17<N>3°4 MV=351.35 [Formel 118]
smpG = 173-175°C; IR vC = 0 (syre) = 1710 cm-<1>; = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) S 1 ppm i relasjon til TMS: 6E ved 3,25 (s), 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 7H fra 7,2 til 8 (m), 1H ved 12,3 (utbyttbar).
Elementanalyse
2 - ( 2 - AMINO - 4 - TIAZOLYLFENYL ) - 4 - OKSO- 4H - fil - BENZOPYRAN- 8-EDDIKSYRE <C>20H14°4S MV=378.388 [Formel 119]
smpG = 263-265°C; IR VC = 0 (syre) = 1710 cm-<1>; - JC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) S i ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4 (s), 11H fra 7 til 8,2 (m, med 2E utbyttbar), 1H ved 12,9 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 3. 5- DIMET0KSYFENYL)- 4- 0KS0- 4E-[ ll- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>19<H>16°6 MV=340.318[Formel 120] smpG = 261-263° C; IR - JC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >7C = 0 (pyron) = 1630 cm<-1>; NMR (DMSO) å i ppm i relasjon til TMS: 6H ved 3,9 (s), 2H ved 4 (s), 7H fra 6,5 til 8 (m), 1H ved 12,9 (utbyttbar). Elementanalyse 2-( 4- PYRIDYL)- 4- 0KS0- 4H- ri1- BENZ0PYRÅN- 8- EDDIKSYRE <C>16E11N04 MV=281.256 [Formel 121]
smpG = 275-277° C; IR - JC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >7C = 0 (pyron) =1600 cm-<1>; NMR (DMSO + CF3C00D) S i ppm relativ til TMS: 2H ved 4 (s), 8H fra 7,3 til 8,8 (m).
Elementanalyse
2-( 2- PYRIDYL)- 4- 0KS0- 4H- ni- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C16H11N04 MV=281.256 [Formel 122]
smpG = 221-223° C; IR = 0 (syre) = 1720-1740 cm-<1>; = 0 (pyron) = 1640 cm-<1>; NMR (DMSO) S i, ppm i relasjon til TMS: 2H ved 4,1 (s), 1H ved 7,2 (s), 8H fra 7,25 til 9 (m), 1E ved 13 (utbyttbar).
Elementanalyse
2-( 4- HEKSYLFENYL)- 4- 0KS0- 4H- ri1- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>23<H>24°4 MV=364.422 [Formel 123] smpG = 154-156°C; IR VC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) § i ppm i relasjon til TMS: 13H fra 0,7 til 2,8 (m), 2H ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 7H fra 7,2 til 8,1 (m), 1H ved 12,9 (utbyttbar). Elementanalyse 2-( 3- METYLFENYL )- 4- 0KS0- 4H- l" ll- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>18H14°4 MV=294.292 [Formel 124]
smpG = 252-254°C; IR = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; VC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (CF3C00D) S i ppm relativ til TMS: 2H ved 2,55 (s), 2H ved 4,5 (m), 8H fra 7,5 til 8,6 (m).
Elementanalyse
2-( 4- BENZ0YLFENYL)- 4- 0KS0- 4E- ri1- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>24<H>16°4 MV=384.368 [Formel 125]
smpG = 257-259° C; IR %?C = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; = 0 (benzoyl) = 1650 cm-<1>; >7C = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (CF3COOD) S i ppm relativ til TMS: 2H ved 4,5 (s), 13H fra 7,5 til 8,7 (m).
Elementanalyse
2-( 4- UNDECYLFENYL)- 4- 0KS0- 4H- rli- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>28H34°4 MV=434.552 [Formel 126]
smpG = 150-152°C; IR - JC = 0 (syre) = 1710 cm-<1>; = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (CF3COOD) S i ppm relativ til TMS: 23 H fra 0,6 til 1,7 (m), 2H ved 4,5 (s), 8H fra 7,5 til 8,4 (m).
Elementanalyse
NITRO- 3. FENYL- 4- FENYL)- 2- 0KS0- 4- 4H-[ llBENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE C23H15N06 MV-401.358 [Formel 127] smpG = 270-272° C; IR = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >7C = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) 5 i ppm i relasjon til TMS: 2E ved 4 (s) 12 H fra 7,2 til 8,7 (m), 1H ved 12,9 (utbyttbar ).
Elementanalyse
2-( 4- TRIFLUORMETYLFENYL1- 4- OKSO- 4H- fil- BENZ0PYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>18<H>11<F>3°4 MV=348.268 [Formel 128] smpG = 216-218° C; IR = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; >7C = 0 (pyron) = 1640 cm-<1>; NMR (DMSO) S 1 ppm relativt til TMS: 2H ved 4 (s), 8H fra 7,1 til 8,4 (m), 1H ved 12,8 (utbyttbar). Elementanalyse 2 - ( 4- DIMET YLTRIAZENYLFENYL1- 4- 0KS0- 4H- fil- BENZOPYRAN- 8-EDDIKSYRE <C>19<H>17N3°4 MV=351.35 [Formel 129]
smpG = 209-211° C; IR >7V = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; - JC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (DMSO) S i ppm i relasjon til TMS: 6H ved 3,3 (m), 2E ved 4 (s), 1H ved 7 (s), 8H fra 7,2 til 8,1 (m), 1H ved 12,8 (utbyttbar).
Elementanalyse
2- ( 3- NITR0- 4- MET0KSYFENYL ) - 4 - 0KS0- 4H- f li - BENZOPYRAN- 8-EDDIKSYRE
C18H13N07 MV=355.292 [Formel 130] smpG = 254-256" C; IR - JC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; VC = 0 (pyron) = 1620 cm-<1>; NMR (CF3C00D): 3H ved 4,1 (s), 2H ved 4,3 (s), 7H fra 7,1 til 9 (m).
Elementanalyse
2-( 4- TERBUTYLFENYL)- 4- 0KS0- 4H-[ 11- BENZOPYRAN- 8- EDDIKSYRE <C>21<H>20°4 MV=336.37 [Formel 131] smpG = 240-242° C; IR VC = 0 (syre) = 1720 cm-<1>; = 0 (pyron) « 1610 cm-<1>; NMR (DMSO) S i ppm relativt til TMS: 6H ved 1,2 (s), 2H ved 4,5 (s), 8E fra 7,1 til 8,3 (m), 1E ved 12,9 (utbyttbar). Elementanalyse
Det er innlysende at mange modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse er mulige i lys av det som læres ovenfor.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel hvori X er N, 0, Se, S eller S02; R^ er pyridyl; trifluormetyl; fenyl; eller fenyl substituert med minst ett ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_i2alkyl, trifluormetyl, karboksyl, hydroksyl, Ci_4<a>lkoksy, -0-(Ci_4alkylen)-NR10<R>11 (hvori R10 og R1;L er C1_ alkyl), nitro, ( C±_ 4)_alkyl-karbonyl, (C^_4)alkyl-karbonylamino, benzoyl, karbamoyl, amino, -N=N-NRioRn (hvori R^q °g Rn er som definert ovenfor), fenoksy, fenyl, fenyl substituert med halogen eller tiazolyl substituert med Ci_4alkyl eller amino; R2 er hydrogen, hydroksy eller Ci_3alkoksy; eller Ri, R2 kan sammen danne en naftalenring kondensert med
    flavonoidringen; R3 og R4 er, uavhengig av hverandre, hydrogen, halogen,
    hydroksy eller Ci_4alkoksy; R5 og R7 er hydrogen; Rfc er en karboksylgruppe; eller R3 og R4 kan sammen danne en benzenring kondensert med
    f lavonoidringen, som kan være substituert med R5RJJ7C, karakterisert ved en forbindelse med formel III
    hvori Xi, R^ , R2, R3, og R4 har samme betydning som i formel I og R^5 er lik R5 og Ry, blir omsatt med en alkalisk nitril etterfulgt av hydrolyse.
NO891415A 1988-04-06 1989-04-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter NO172344C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17831588A 1988-04-06 1988-04-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891415D0 NO891415D0 (no) 1989-04-05
NO891415L NO891415L (no) 1989-10-09
NO172344B true NO172344B (no) 1993-03-29
NO172344C NO172344C (no) 1993-07-07

Family

ID=22652061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891415A NO172344C (no) 1988-04-06 1989-04-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0341104B1 (no)
JP (1) JPH026473A (no)
AT (1) ATE99302T1 (no)
AU (1) AU630345B2 (no)
CA (1) CA1325205C (no)
DE (1) DE68911742T2 (no)
DK (1) DK166789A (no)
ES (1) ES2060799T3 (no)
HU (1) HU206701B (no)
IE (1) IE62858B1 (no)
IL (1) IL89840A (no)
IN (1) IN170909B (no)
MA (1) MA21528A1 (no)
NO (1) NO172344C (no)
NZ (1) NZ228625A (no)
OA (1) OA09036A (no)
PT (1) PT90214B (no)
SU (1) SU1739846A3 (no)
YU (1) YU47308B (no)
ZA (1) ZA892523B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85554A0 (en) * 1987-03-02 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Chromone derivatives
EP0375819A1 (en) * 1988-12-20 1990-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel derivatives of 1,7'-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5'-(6'H)ones
JPH04502322A (ja) * 1988-12-21 1992-04-23 ジ・アップジョン・カンパニー 抗アテローム性動脈硬化症性および抗血栓性１―ベンゾピラン―４―オン類および２―アミノ―１，３―ベンゾオキサジン―４―オン類
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
WO1992009661A1 (en) * 1990-11-21 1992-06-11 Polaroid Corporation Squarylium and croconylium dyes
US5405976A (en) * 1990-11-21 1995-04-11 Polaroid Corporation Benzpyrylium squarylium and croconylium dyes, and processes for their preparation and use
US5977351A (en) * 1990-11-21 1999-11-02 Polaroid Corporation Benzpyrylium squarylium and croconylium dyes, and processes for their preparation and use
AU4780793A (en) * 1992-07-22 1994-02-14 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds
US5571822A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antitumor compounds
DE19850131A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate
MXPA04010240A (es) 2002-04-17 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US6949538B2 (en) 2002-07-17 2005-09-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CA2495661C (en) * 2002-08-16 2011-06-14 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
CN101260104A (zh) * 2002-08-16 2008-09-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
NZ577130A (en) * 2006-12-07 2010-11-26 Univ China Medical Novel hydrophilic derivatives of 2-aryl-4-quinolones as anticancer agents
CN102227420B (zh) * 2008-09-29 2015-06-24 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的喹唑啉酮、喹诺酮和相关的类似物
EP2470174A1 (en) 2009-08-27 2012-07-04 Merck Patent GmbH Use of faa and its derivatives in cosmetics and dermatology
WO2011029956A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Flavones and flavanones derivates as dna methyltransferases inhibitors
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CN102977065B (zh) * 2012-12-06 2014-10-29 云南烟草科学研究院 一种黄酮类化合物及其制备方法与应用
CN110615777A (zh) * 2019-08-19 2019-12-27 中国科学院长春应用化学研究所 化合物及其制备方法和应用
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
MX2023013080A (es) * 2021-05-03 2023-11-16 Petra Pharma Corp Inhibidores alostericos de cromenona del fosfoinositido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades.
AU2022282380A1 (en) 2021-05-27 2023-12-07 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer
TW202329930A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023207881A1 (en) * 2022-04-24 2023-11-02 InventisBio Co., Ltd. Compounds, preparation methods and uses thereof
WO2024051778A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 InventisBio Co., Ltd. Compounds, preparation methods and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1270567B (de) * 1961-05-19 1968-06-20 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen
FR2516922A1 (fr) * 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
DE3311004A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromon-8-aldehyde, sowie ein verfahren zu ihrer herstellung
JPS6023379A (ja) * 1983-07-18 1985-02-05 Shin Nippon Yakuhin Kk 新規３位置換メチルチオフラボン化合物及びその製造法
JPS6064976A (ja) * 1983-09-19 1985-04-13 Hokuriku Seiyaku Co Ltd Ν−置換フラボン−８−カルボキサミド誘導体，及びその製造方法
JPS60199817A (ja) * 1984-03-23 1985-10-09 Rikagaku Kenkyusho 制癌剤
DE3517950A1 (de) * 1985-05-18 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-thiochromenylidenacetessigestern
IL85554A0 (en) * 1987-03-02 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Chromone derivatives
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE891087L (en) 1989-10-06
ZA892523B (en) 1990-05-30
OA09036A (en) 1991-03-31
IL89840A0 (en) 1989-12-15
NO891415L (no) 1989-10-09
EP0341104A3 (en) 1989-11-29
DE68911742D1 (de) 1994-02-10
IN170909B (no) 1992-06-13
PT90214A (pt) 1989-11-10
JPH026473A (ja) 1990-01-10
IE62858B1 (en) 1995-03-08
PT90214B (pt) 1994-07-29
DK166789A (da) 1989-10-07
IL89840A (en) 1996-10-31
HUT49600A (en) 1989-10-30
ATE99302T1 (de) 1994-01-15
AU3250589A (en) 1989-10-12
AU630345B2 (en) 1992-10-29
DK166789D0 (da) 1989-04-06
DE68911742T2 (de) 1994-04-28
YU47308B (sh) 1995-01-31
NO891415D0 (no) 1989-04-05
MA21528A1 (fr) 1989-12-31
SU1739846A3 (ru) 1992-06-07
ES2060799T3 (es) 1994-12-01
CA1325205C (en) 1993-12-14
EP0341104A2 (en) 1989-11-08
NZ228625A (en) 1992-03-26
HU206701B (en) 1992-12-28
EP0341104B1 (en) 1993-12-29
YU69289A (en) 1991-06-30
NO172344C (no) 1993-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172344B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter
CA1314880C (en) Thieno-1,4-diazepines
EP0572437B1 (en) 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
AU659027B2 (en) Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
WO2012046030A2 (en) Phosphodiesterase inhibitors
CA3132077A1 (en) Nitroxide derivative of rock kinase inhibitor
WO2011056744A1 (en) IRE-1 α INHIBITORS
NO892295L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser.
PL150841B1 (en) Purine compounds.
DE69201559T2 (de) Pyrimidinderivate zur erhöhung der antitumoraktivität.
EP0481383A1 (en) Heterocyclic amine derivatives, their production and use
FI78084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
US4497952A (en) Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives
SU1169538A3 (ru) Способ получени трициклических соединений
KR19990037684A (ko) 피리미딘 유도체
US4563477A (en) Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof
US5236926A (en) 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions
SU1641191A3 (ru) Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей
CA1219264A (en) Benzobisoxazinetetrones
US4812574A (en) Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein
FI57590C (fi) Saosom mellanprodukt vid framstaellning av blodtrycksnedsaettande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner anvaendbara 2-halogen-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner
RU2058314C1 (ru) 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью
US4137411A (en) Preparation of 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-substituted-benzyl)-pyrimidines
SU533596A1 (ru) Способ получени 2-арил-4,7-диазабензо( )-кумаронов