NO171951B - Anordning for tilfoering av virksomme stoffer til huden - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en anordning for tilføring av virksomt stoff til huden hvor avgivelsesflater for det virksomme stoffet og hudadhesjonsflater er fordelt regelmessig i samme nivå

Det er allerede utviklet anordninger for tilføring av virksomt stoff for de forskjelligste anvendelsessteder, så også for huden, hvorved det ved siden av topisk også kan oppnås systemisk virkning. Det store antallet virksomme stoffer som kan tilføres på denne måten, og deres for-skjellige kjemiske, fysikalske og farmakologiske egenskaper gjør det umulig å dekke alle problemstillinger med hare en enkelt anordning.

Tallrike plane, anordninger for administrering av medisinske virksomme stoffer til huden er allerede kjente, en sammen-fatning finnes eksempelvis i Klaus Hellmann: "Therapeutische Systeme", Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Imidlertid kan det ikke oppnås en fullstendig tilfredsstillende virkning i alle tilfeller ved hjelp av anordningene ifølge kjent teknikk.

En vanlig oppbygning av en anordning for tilføring av virksomme stoffer er et reservoar av legemiddelstoff, hvori det virksomme stoffet foreligger i fast, flytende eller oppløst form, og et trykkfølsomt adhesjonssjikt hvorved anordningen forbindes tett på huden.

Dette prinsippet finner sin grense i tilfeller hvor det virksomme stoffet ikke diffunderer gjennom klebesjiktet, eller hvor en kjemisk reaksjon opptrer mellom det virksomme stoffet og klebemidlet, eller hvor det virksomme stoffet bare er lite eller ikke oppløselig i klebemidlet. I disse tilfel-lene har det vært forsøkt å bringe et ikke-klebende legemid-delholdig reservoar eller legemidlet selv i direkte kontakt med huden, og å fiksere dette reservoaret eller legemidlet selv på huden ved hjelp av ytterligere anordninger. For dette formålet egner seg f.eks. separat klebemlddel, f.eks. 1 form av bånd, eller Integrering av reservoaret eller det virksomme stoffet i et plaster på en slik måte at reservoaret eller det virkomme stoffet langs omkretsen er omgitt av en klebende kant (se f.eks. DE-OS 29 02 183). Dersom kontaktflaten overskrider en bestemt størrelse kan den for den styrte terapien nødvendige, konstante kontakten med huden over lengere bærertid, som jo kan utgjøre dager eller uker, ikke lenger sikres på grunn av de uunngåelige kropps- og muskelbe-vegelsene .

I DE-OS 32 02 775 er det foreslått å fordele det virksomme stoffet i båndmønster på en klebeflate. Klebeflaten er da i prinsipp stor nok til at legemidlet kan fikseres til huden, og bør teoretisk tillate en flat fiksering av reservoaret av virksomt stoff. Idet det virksomme stoffet imidlertid befinner seg på klebesjiktet, ikke på det samme nivået som dette, står dette etter påklebing stadig under spenning på huden. Av denne grunnen kan de sammenføyde områdene meget lett løsne igjen ved de uunngåelige kropps- og muskelbeveg-elsene, og derved påvirke den konstante kontakten mellom overflaten av legemidlet og huden på grunn av endringer i trykk som oppstår, og derved forhindres en kontrollert frigivelse av det virksomme stoffet.

Fra DE-OS 34 23 328 er et selvklebende plaster med separate segmenter av virksomt stoff kjent, hvorved kopp-formige segmenter av virksomt stoff og klebestoff-segmenter er anordnet på et ikke-klebende underlag. Derved tilstrebes at segmentene av klebemiddel og segmentene av virksomt stoff skal ha samme høyde. Ved påføring av plasteret avhenger størrelsen av hudkontaktsegmentene, og derved den frigitte mengden virksomt stoff, av trykket på plasteret. Som terapeutisk system er dette plasteret ubrukbart.

I DE-OS 33 19 469 er det foreslått å deponere det virksomme stoffet i porene av en mikroporøs folie, denne kan for festing til huden være helt eller delvis belagt med et klebemiddel. Også ved denne utførelsesformen påvirkes kontakten mellom det virksomme stoffet i poreåpningene og huden, idet poreåpningene ikke befinner seg på samme nivå som klebemiddelområdene, og følgelig forhindres en kontakt mellom virksomt stoff og hudoverflate av klebesjiktet. Også med dette systemet er følgelig en kontrollert frigivelse av virksomt stoff umulig.

Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en plant anordning for tilføring av virksomme stoffer til huden, som uavhengig av den nødvendige størrelsen av frigivelsesflaten for virksomt stoff, også ved lengere bæretid for systemet, sikrer den blivende kontakten mellom frigivelsesflåtene for virksomt stoff og huden.

Denne oppgaven løses ved hjelp av en plan anordning for tilføring av virksomme stoffer til huden hvori legemiddel-frigivelsesdelene som skal bringes i kontakt med huden befinner seg på det samme nivået. Anordningen ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktig for administrering av virksomme stoffer som reagerer ugunstig med klebestoffene, eller som ikke diffunderer gjennom et klebestoff-sjikt på huden.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en anordning for tilføring av virksomt stoff til huden hvor avgivelsesflater for det virksomme stoffet og hudadhesjonsflater er fordelt regelmessig i samme nivå, som er kjennetegnet ved et reservoarsjikt med virksomt stoff hvis kontaktflater mot huden er dannet av hudadhesjonsflåtene og avgivelsesflater for virksomt stoff.

Ved en fordelaktig videre utvikling av oppfinnelsen er flatedelene som avgir virksomt stoff fordelt regelmessig eller uregelmessig i hudkontaktflaten. Det kan være spesielt fordelaktig når flatedelene som avgir virksomt stoff er runde eller firkantede. I hudkontaktflaten kan hudadhesjonsdelene være fordelt regelmessig eller uregemessig. Hudadhesjonsdelene kan være runde eller firkantede. For bestemte anvend-elsesformer kan det imidlertid være spesielt foretrukket at hudadhesjons- og frigivelsesflatedelene for virksomt stoff er anordnet i alternerende bånd. Hudkontaktflaten kan ved en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen oppvise en omløpende hudadhesjonskant. Anordningen ifølge oppfinnelsen kan videre oppvise et fleksibelt baksidelag som vender fra huden og eventuelt et fjernbart beskyttelsessjikt. Videre kan den, for forbedring av den mekaniske stabiliteten, ha et støttesjikt som oppviser åpninger. Støttesjiktet kan i det vesentlige bestå av papir, en flåtestruktur av tekstilmater-iale, en metall- eller en plastfolie, eller av laminater av disse. Mellom støttesjiktet og reservoaret av virksomt stoff kan det helt eller delvis være til stede et klebemiddelsjikt. Reservoaret av virksomt stoff kan oppvise ett eller flere virksomme stoffer med topisk eller systemisk virkning.

Ved at frigivelsesflåtene for virksomt stoff ifølge oppfinnelsen ligger alternerende med klebeflater i ett plan, kan en tilfredsstillende og langvarig intim kontakt mellom det legemiddel-frigivende reservoaret og hudoverflaten som absorberer det virksomme stoffet oppnås, slik at en kontinu-erlig tilførsel av det virksomme stoffet tilveiebringes i overensstemmelse med de terapeutiske kravene.

I det følgende skal oppfinnelsen beskrives ved hjelp av utførelseseksempler under henvisning til de vedlagte tegningene. Disse viser: Fig. 1 viser en skjematisk skisse av hudkontaktområdet av en

del av en plan anordning ifølge oppfinnelsen;

fig. 2 er et forstørret tverrsnitt langs linje I-l i fig. 1;

fig. 3 viser en del av hudkontaktf laten av en ytterligere

foretrukket utførelse av oppfinnelsen;

fig. 4 er et forstørret tverrsnitt langs linje II-II i fig.

3;

fig. 5 viser hudkontaktflaten av en plasterliknende ut-førelsesform av oppfinnelsen;

fig. 6 viser hudkontaktflaten av en ytterligere plasterliknende utførelsesform av oppfinnelsen; og

fig. 7 illustrerer grafisk hastigheten for in vitro frigivelse av ketotifen og bopindolol fra anordningen ifølge oppfinnelsen.

Ifølge oppfinnelsen kan hudkontaktsjiktet klassifiseres ifølge to grunnprinsipper:

Prinsipp A:

Frigivelsesflåtene for virksomt stoff fordeles individuelt i en hudadhesjonsflate som eventuelt inneholder virksomt stoff.

Prinsipp B:

En f rigivelsesflate for virksomt stoff avbrytes av en hudadhesjonsflate som eventuelt også inneholder virksomt stoff.

Utførelsesformer av oppfinnelsen ifølge prinsipp A er angitt i figurene 1, 2 og 6; mens det i figurene 3, 4 og 5 er vist utførelsesformer som tilsvarer prinsipp B.

I figurene 1 og 2 er sirkulære flater for frigivelse av virksomt stoff 2 symmetrisk fordelt i en adhesiv hudadhesjonsf late 1. Denne utførelsen er naturligvis bare et eksempel, idet arrangementet av frigivelsesflater for virksomt stoff, deres størrelse, deres geometriske form og deres avstand fra hverandre er variabel og avhenger av de terapeutiske og fysikalske kravene.

I fig. 2 er et snitt langs linjen I-l i fig. 1 gjengitt. Under et bakre sjikt 3 er det anordnet et klebemiddelsjikt 4 som sikrer sammenheng med et reservoarsjikt for virksomt stoff 5. Reservoarsjiktet 5 er overlagret av et perforert støttesjikt 6, som på den siden som vender mot huden oppviser et hudadhesjonssjikt 1. De ved perforering dannede hulrommene fylles fullstendig av materialet fra reservoaret av virksomt stoff 5, som i dette tilfellet også danner frigivelsesdelene for virksomt stoff 2, slik at frigivelsesflater for virksomt stoff 2 og hudadhesjonsdeler 1 alternerer på samme nivå av hudkontaktoverflaten.

I fig. 6 er det vist en plasterliknende utførelsesform ifølge prinsipp A, hvorved individuelle frigivelsesflater for virksomt stoff 13 er fordelt symmetrisk ifølge oppfinnelsen som sirkulære områder i det midtre området av et ellers klebende, plasterliknende segment. I kantområdet er det tilveiebrakt en omløpende, uavbrutt, klebende adhesjonskant 12, som ved påføring av plasteret sikrer en fast kantsammen-klebing med huden.

Figurene 3 og 4 utgjør foretrukne utførelsesformer av prinsippet B. Herved er en frigivelsesflate for virksomt stoff 8 avbrutt av symmetrisk anordnede, sekskantede hud-adhesjonsstykker 7. Også i dette tilfellet er anordningen av de adhesive områdene, deres avstand fra hverandre, deres størrelse og geometriske former variable, og kan endres etter behov. Oppbygningen av anordningen vist fra hudkontaktsiden i fig. 3, fremgår fra det sterkt forstørrede tverrsnittet langs linjene II-II i fig. 4. Et baksidelag 9 grenser til et mellomliggende lag 10 som i sin tur står i kontakt med et reservoarsj ikt 11. Til en viss grad inne i reservoars j iktet II er hudadhesjonespunkter 7, som befinner seg på samme nivå som overflaten av reservoaret av virksomt stoff 8 og danner derved en forsegling med huden. Klebepunktene 7 er følgelig omgitt av frigivelsesflaten for virksomt stoff 8.

I fig. 5 er et ytterligere utførelseseksempel på prinsipp B ifølge oppfinnelsen fremstilt, i form av et påføringsferdig, plasterformig segment. Hudadhesjonsdelene er her betegnet med 12 og f rigivelsesf laten for virksomt stoff med 13. Frigivelsesflaten for virksomt stoff er ved denne utførelses-formen symmetrisk avbrutt av kvadratiske hudadhesjonspunkter, og er omgitt av en hudadhesjonskantdel som løper rundt omkretsen. Også her er det spesielt fordelaktig at kantklebe-problemene i de plasterliknende anordningene ifølge oppfinnelsen på denne måten kan unngås.

De nye flate anordningene for tilføring av virksomt stoff ifølge oppfinnelsen er, når det gjelder anvendelsesmuligheter meget variable, idet de, bortsett fra spesielle utførelses-former som eksempelvis gjengitt i figurene 5 og 6, fremstilles som kontinuerlige lengder og derfor kan skjæres opp til tilnærmet en hvilken som helst størrelse. De kan f.eks. anvendes som plastere, bånd eller sågar bandasjer. Ved vilkårlig oppdeling av banene er det mulig at det kan dannes snittkanter som ikke er belagt fullstendig med klebemiddel. Det bør derfor fortrinnsvis legges vekt på at snittlinjene alltid legges gjennom slike klebelinjer, ringer o.l.

Delene som er fri for hudadhesjonsmateriale kan ved egnet valg av den geometriske utformingen for anordningen holdes så små at det også ved lengere bæring av plasteret ikke opptrer noen avløsning fra kanten. Flaten av tolererbare hudadhe-sjonsmaterialfrie deler avhenger av valget av hudadhesjonsmateriale. Et spesialtilfelle utgjør i denne sammenhengen en anordning hvorved frigivelsesflaten for virksomt stoff er fordelt båndformig i hudadhesjonsflaten, hhv. hudadhesjonsflaten er fordelt båndformig i en frigivelsesflate for virksomt stoff. Her må snittet bare ligge parallelt med striperetningen innenfor en klebemiddelstripe for å unngå en fullstendig klebefri kant i denne retningen.

Den nye anordningen egner seg spesielt for administrering av medisinsk eller kosmetisk virksomme stoffer til huden, som ikke, eller bare med vanskelighet, kan tilføres fra eksi-sterende klebemiddelholdige systemer. Imidlertid kan også alle virksomme stoffer som er enkle å tilføre anvendes, som alene eller ved hjelp av hjelpestoffer, er i stand til å vandre inn i huden.

Det har allerede vist seg at anordningen er spesielt egnet for administrering av virksomme stoffer, som eksempelvis ketotifen eller bopindolol.

Reservoarsjiktet med virksomt stoff kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved oppløsning av det virksomme stoffet i en matriks, dispergering av det virksomme stoffet i en matriks, eller fordeling av det virksomme stoffet i en matriks i mikroinnkapslet form; fordeling av det på en inert bærer adsorberte virksomme stoffet i en matriks. Naturligvis kan reservoaret av virksomt stoff også bestå av rent virksomt stoff eller i det vesentlige rent virksomt stoff. Matriksen selv kan bestå av lav- eller høy-molekylære, naturlige eller syntetiske stoffer, valget derav avhenger av egenskapene for det virksomme stoffet som skal administreres, og de terapeutiske kravene, hvilket er kjent for fagfolk innen dette området. I forbindelse med ketotifen og bopindolol har eksempelvis en matriks på basis av vann-svellbare polyakrylater vist seg spesielt fordelaktig.

Reservoarsjiktet av virksomt stoff kan ved siden av matriks-bestanddelene og de virksomme stoffene inneholde ytterligere egnede, kjente, hhv. nærliggende, tilsatser, som eksempelvis oppløsningsformidlere, myknere, stabilisatorer, fyllstoffer og forbedringsmidler. Tykkelsen av reservoarsjiktet, dvs. avstanden mellom støttesjiktet og baksidelaget som eventuelt er utstyrt med kelbemiddel, bestemmes hovedsakelig av de terapeutiske kravene til anordningen; det er foretrukket at den samlede tykkelsen av systemet ligger mellom 40 pm og 5 mm, fortrinnsvis mellom 80 yim og 1,2 mm. I spesialtilfeller består reservoaret bare av den fullstendige eller delvise fyllingen av poreåpningene i laminatet av støtte- og hudad-hesjonssjiktet, slik at baksidelaget som er utstyrt med klebemiddel står i direkte forbindelse med støttesjiktet. Også ved denne varianten ligger frigivelsesflåtene for det virksomme stoffet i ett plan med hudadhesjonsflåtene, hvilket er påkrevet ifølge oppfinnelsen.

Baksidelaget som dekker reservoaret på den siden som vender bort fra huden kan være gjennomtrengelig eller ugjennomtrengelig. Det må være fleksibelt og tjener i første rekke til ytterligere mekanisk stabilisering av anordningen. Dersom deler av reservoaret eller de innarbeidede virksomme stoffene er flyktige, så må baksidelaget være ugjennomtrengelig for disse stoffene. Det kan ha ett eller flere sjikt. Stoffer som kan anvendes ved fremstillingen av laget er polymere stoffer, som eksempelvis polyetylen, polypropylen, polyetylentereft-alat og polyamider. Som ytterligere materialer kan det også anvendes metallfolier, som eksempelvis aluminiumfolie, alene eller belagt med et polymert substrat. Gjennomtrengelige baksidelag er eksempelvis tekstile flåtestrukturer, som vevde stoffer eller vliesstoffer, eller også porøse polymermateri-aler. Den påkrevde tykkelsen av baksidelaget er avhengig av det valgte materialet, men bør ligge i området 5 til 150 jim, fortrinnsvis mellom 10 og 60 pm. Dersom egenklebrigheten av reservoarsjiktet ikke er tilstrekkelig for en varig forbindelse med baksidelaget, tilveiebringes forbindelsen ved hjelp av et klebende mellomsjikt, hvorved adhesjonskreftene mellom baksidelaget og mellomsjiktet må være større enn mellom hudkontaktflaten og huden. For dette formålet er alle fysiologisk tålbare klebemidler egnede som er inerte overfor de virksomme stoffene og de øvrige bestanddelene av reservoaret, eksempelvis på basis av kautsjuk, kautsjukliknende syntetiske homo-, ko- eller blokk-polymerer, polyakrylsyre, estere og deres kopolymerisater, polyuretaner og silikon. Tykkelsen av det klebende mellomsjiktet 10 ligger fortrinnsvis mellom 10 og 100 pm og spesielt mellom 20 og 40 pm.

Ved utførelsesformer ifølge oppfinnelsen i overensstemmelse med prinsipp A - hvorved frigivelsesflåtene for virksomt stoff er anordnet i et hudadhesjonssjikt - har det vist seg fordelaktig at adhesjonssjiktet er anbrakt på et støttesjikt, som står i kontakt med reservoaret for virksomt stoff. Anordninger uten dette støttesjiktet er naturligvis mulige og kan være fordelaktige ved spesielt holdbare reservoarsjikt for virksomt stoff. Støttesjiktet oppviser åpninger, fortrinnsvis gjennomgående porer, som er helt eller delvis fylt med en f rigivelsesmasse for virksomt stoff frem til hudkontaktf laten. Som materialer for dette fleksible støtte-sjiktet kommer eksempelvis papir, plast- og metall-folier eller tekstile flåtestrukturer på tale. Sjikttykkelsen bør ligge mellom 5 pm og 2 mm, fortrinnsvis mellom 10 pm og 500 pm. Når en sikker forbindelse mellom reservoar for virksomt stoff og støttesjikt ikke kan garanteres ved egenklebrigheten av reservoaret, kan denne tilføres ved anbringelse av et ytterligere klebesjikt mellom støttematerialet og reservoarsj iktet for virksomt stoff, hvorved adhesjonskreftene innenfor den samlede anordningen må være større enn de mellom hudkontaktflaten og huden. Klebesjiktet kan dekke den samlede kontaktflaten mellom reservoarsjiktet for virksomt stoff og støttesjiktet, eller være begrenset til de flatene av støttesjiktet som er parallelle med huden. Det klebemidlet som derved anvendes må, på samme måte som klebemidlet i mellomsjiktet mellom reservoaret og baksidelaget, bevirke en større adhesjon innenfor anordningen enn mellom huden og hudkontaktflaten. Tykkelsen av dette klebesjiktet ligger fortrinnsvis mellom 10 og 100 pm, spesielt foretrukket mellom 20 og 40 pm.

For å beskytte hudkontaktflaten og eventuelt også for å unngå unnvikning av bestanddeler fra reservoaret av virksomt stoff fra de åpne områdene av frigivelsesflaten for virksomt stoff, dekkes anordningen ifølge oppfinnelsen på hudkontaktsiden med et sjikt som kan fjernes før påføring. Dette kan være av de samme materialene som anvendes for fremstilling av baksidelaget, forutsatt av de kan gjøres fjernbare eksempelvis ved påføring av et silikonsjikt. Andre fjernbare beskyttelsessjikt, som er generelt kjente, er eksempelvis polytetrafluor-etylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylklorid o.l. For å oppnå lettere fjernbarhet kan beskyttelsessjiktet på i og for seg kjent måte være utstyrt med fjernelseshjelpemidler.

Tykkelsen av beskyttelsessjiktet er ikke vesentlig, idet sjiktet på grunn av fjernelsen før påføring ikke påvirker bærerkomforten. Hensiktsmessig kan den ligger mellom 10 og 500 pm, foretrukket mellom 20 og 150 pm; det kan imidlertid også være meget stivt for å unngå bøyning av systemet før påføring.

Claims (15)

1. Anordning for tilføring av virksomt stoff til huden hvor avgivelsesflater (2, 8 13), for det virksomme stoffet og hudadhesjonsf later (1, 7, 12) er fordelt regelmessig i samme nivå, karakterisert ved et reservoarsjikt (5, 11) med virksomt stoff hvis kontaktflate mot huden er dannet av hudadhesjonsflåtene (1, 7, 12) og avgivelsesflater (2, 8, 13) for virksomt stoff.

2. Anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at avgivelsesflåtene for virksomt stoff (2, 8, 13) er fordelt regelmessig eller uregelmessig i hudkontaktflaten.

3. Anordning følge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at avgivelsesflåtene for virksomt stoff (2, 13) er runde eller firkantede.

4. Anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at hudadhesjonsflåtene (7, 12) er fordelt regelmessig eller uregelmessig i hudkontaktflaten.

5. Anordning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at hudadhesjonsf låtene (7, 12) er runde eller firkantede.

6. Anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at hudadhesjonsflåtene og avgivelsesflåtene for virksomt stoff er anordnet i alternerende striper.

7. Anordning ifølge kravene 1 til 5, karakterisert ved at hudkontaktflaten oppviser en hud-adhes jonskant langs omkretsen.

8. Anordning ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det videre oppviser et fleksibelt baksidelag (9) på den siden som vender fra huden og eventuelt et fjernbart beskyttelsessjikt.

9. Anordning ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det oppviser et klebende mellomsjikt (4, 10) mellom baksidelaget (9) og reservoaret for virksomt stoff (11, 5).

10. Anordning ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det oppviser et støttesjikt (6) med åpninger i kontakt med reservoaret for virksomt stoff

11. Anordning ifølge krav 10, karakterisert ved at støttesj iktet (6) i det vesentlige består av papir, en flåtestruktur av tekstil, en metall- eller en plastfolie, eller et laminat av de samme.

12. Anordning ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at et klebemiddellag er anbrakt helt eller delvis mellom støttesjiktet (6) og reservoaret for virksomt stoff.

13. Anordning ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at reservoaret for virksomt stoff oppviser ett eller flere virksomme stoffer med topisk eller systemisk virkning.

14. Anordning ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at i det minste et første virksomt stoff foreligger i reservoaret for virksomt stoff og ett eller flere ytterligere virksomme stoffer foreligger i hudadhesj onsflåtene.

15. Anordning ifølge et av kravene 1 til 13, karakterisert ved at hudadhesjonsflåtene (1, 7, 12) oppviser nitroglyserin som virksomt stoff.