NO171916B - Fremgangsmaate til klorering av sukrose eller et derivat derav og fremgangsmaate til fremstilling av sukralose - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangmåte til klorering av sukrose eller et sukrosederivat.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av sukralose, hvor et 6-beskyttet sukrosederivat omsettes med et kloreringsmiddel i nærvær av en nitrogenbase og 6-substituenten deretter fjernes.

Det er kjent flere fremgangsmåter til fremstilling av sukralose, som alle omfatter klorer ing av sukrosemolekylet i 4-, 1'- og 6'-stillingene. For å oppnå dette er det vesentlig at 6-stillingen i sukrosemolekylet er beskyttet, idet 6-hydroksy-gruppen, som er en primær hydroksygruppe, er meget reaktiv overfor kloreringsmidler. Ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.380.476 og GB-patentskrift 2.079.74 9 acyleres sukrose i 6-stillingen, og 4-, 1'- og 6'-stillingene kloreres deretter i nærvær av ubeskyttede hydroksygrupper i 2-, 3-, 3<*-> og 4<*->stillingene.

En beslektet fremgangsmåte er kjent fra GB-patentskrift 2.181.734A. I denne fremgangsmåte er den 6-substituerte sukrose trisakkaridet raffinose, som er et 6- -D-galaktopyranosylderivat av sukrose. Dets anvendelse i fremgangsmåten ble forutsagt på grunn av den iakttakelse at det kunne kloreres til dannelse av 6' ' , 4 ,1', 6 ' -tetraklor-6' ' , 4 ,1 * , 6 ' -tetradeoksygalaktoraf f in ose, for enkelthets skyld benevnt TCR. TCR kan deretter spaltes i nærvær av en egnet -galaktosidase til dannelse av sukralose.

En alternativ fremgangsmåte til fremstilling av sukrose-6-estere er kjent fra US-patentsøknad 220.641 av 18. juli 1988. Sukrose omsettes med et 1,3-dihydrokarbyloksy-l,1,3,3-tetra-(hydrokarbyl)distannoksan, hvorved det dannes l,3-di-(6-0-sukr ose)-1,1, 3, 3-tetra (hydrokarbyl) distannoksan, som kan omsettes selektivt med et acyleringsmiddel slik at det dannes sukrose-6-acylat.

Fremgangsmåten til klorering av raffinose, som er beskrevet i ovennevnte GB-patentskrift 2.181.734A omfatter anvendelse av tionylklorid i pyridin i nærvær av et triarylfosfinoksid eller -sulfid. Selv om denne fremgangsmåte gir det ønskede klorderivat, og særlig innfører et kloratom i 4-stillingen, har den betydelige ulemper. For det første anvendes det ifølge fremgangsmåten 3 molekvivalenter triarylfosfinoksid eller -sulfid, som er vanskelig å fjerne, og resirkulere dersom dette er ønskelig for oksidet. For det andre frembringer reaksjonsbetingeIsene store mengder svart, uløselig biprodukt, noe som fører til vanskelig-heter ved opparbeidelsen. I reaksjonen anvendes det også store mengder tionylklorid, og likevel er utbyttene bare moderate.

Ved kloreringen av alle 6-substituerte sukrosederivater er det også det problem at det ikke er enkelt å oppnå den riktige grad av klorering, dvs. å klorere ikke bare de primære 6'-hydroksygrupper, men også den sekundære (og litt sterisk hindrete) 4-stilling samt den primære 1'-stilling, men likevel ikke de øvrige stillinger.

Det har ifølge den foreliggende oppfinnelse vist seg at en modifikasjon av en lenge kjent kloreringsteknikk kan benyttes for å oppnå de ønskete klorerte produkter med høye utbytter.

Klorering av alkoholer under anvendelse av tionylklorid og pyridin har vært kjent i mange år (Darzens, Comptes Rendues, Vol 152, 1911, p. 1314, 1601 og Vol 154, 1912, p. 1615). Mekanismen ved fremgangsmåten ble forklart av Gerrard (Gerrard, J.Chem. Soc., 1939, p. 99, 1940, p. 218 og 144, p. 85). Ved et første trinn omsettes to alkoholmolekyler ROH med tionylklorid, hvorved det dannes et sulfitt R2SO3 og to molekyler av hydrogenklorid som reagerer med pyridinen og danner pyridinhydroklorid. I et andre trinn dekomponeres sulfitten ved reaksjon med mer tionylklorid, hvorved det dannes to molekyler av en klorsulfitt RS02C1. I et tredje trinn omsettes klorsulfittene med pyridinhydroklorid, hvorved det dannes to molekyler klorid RC1 og to molekyler svoveldioksid.

I Darzens-prosessen funksjonerer pyridin således som et løsningsmiddel for reaktantene, som en syreakseptor for hydrogenk lor idet som frigjøres under den innledende reaksjon mellom tionylklorid og alkoholen til dannelse av sulfitten, og, i form av pyr idinhydr oklor id, som en katalysator for frigjøringen av kloridioner i det siste trinn i reaksjonen. For polyhydroksy-forbindelser hvor store mengder hydrogenklorid frigjøres, hindrer pyridinens virkning som en syreakseptor dekomponeringen av polysulfitten.

Når denne fremgangsmåte benyttes for polyhydroksyf orbind-elser, såsom sukker, ville det kunne forventes at det dannes intramolekylære sulfitter, og i praksis er resultatet alltid en meget kompleks blanding av produkter. Det er sannsynligvis av denne årsak at det ikke synes å være noe publisert eksempel på at tionylklorid-pyridinreaktantsystemet anvendes med godt resultat til klorering av sukker. Den nærmeste løsning er fremgangsmåten ifølge ovennevnte GB-patentskrift 2.181.734A hvor det anvendes trifenylfosfinoksid sammen med tionylklorid og pyridin til klorering av raffinose, men som nevnt ovenfor er resultatene langt fra tilfredsstillende.

Det har i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse vist seg at sukrose som er beskyttet i 6-stillingen, eller sukrose selv, kan omsettes med tionylklorid og en nitrogenbase, i form av pyridin eller et alkylpyridin, hvorved det oppnås et høyt utbytte av det ønskede klorerte produkt, under forutsetning av at visse betingelser tilfredsstilles.

Fremgangsmåten kjennetegnes ved at sukrosen eller sukrosederivatet omsettes med tionylklorid og en nitrogenbase i form av pyridin eller et alkylpyridin i et molekvivalentforhold mellom tionylklorid og fritt hydroksyl på fra 0,9:1 til 1,2:1 og et molekvivalentforhold mellom nitrogenbase og fritt hydroksyl på fra 1:1 til 1,4:1 i et ikke-reaktivt, moderat polart løsnings-middel i form av et klorert hydrokarbon.

Mengdene tionylklorid og pyridin bør være ca. 1 molarekvivalent (ME) for hver fri hydroksylgruppe i sukkermolekylet. En sukrose-6-ester som har 7 frie hydrok sylgrupper (hvorav 3 skal kloreres) bør således omsettes med ca. 7 molarekvivalenter tionylklorid og ca. 7 molarekvivalenter pyridin. Tilsvarende bør raffinose, som har 11 frie hydroksyl gruppe r (hvorav 4 skal kloreres) omsettes med ca. 11 molarekvivalenter tionylklorid og ca. 11 molarekvivalenter pyridin.

I praksis kan mengden variere i en viss grad. Generelt anvendes det for et sukroseder ivat som har n frie hydroksyl-grupper fra 0,9 n til 1,2 n molarekvivalenter tionylklorid og fra n til 1,4 n molarekvivalenter pyridin, særlig fra n til 1,1 n tionylklorid og fra n til 1,3 n pyridin.

Når mindre mengder pyridin anvendes løses ikke de 6-beskyt-tede sukroserne11omprodukt fullstendig, noe som forårsaker vanske-ligheter ved omrøring av reaksjonsblandingen i begynnelsen, og det er utilstrekkelig base til å nøytralisere hydrogenkloridet som frigjøres i det første stadium av reaksjonen. Når større mengder pyridin anvendes fører stadige sidereaksjoner mellom tionylklorid og overskudd av pyridin til dannelse av uønskede biprodukter som det er vanskelig å fjerne.

For det andre bør reaksjonen foregå i et ikke-reaktivt løsningsmiddel hvor klorsulfitten løses lett og med moderat polaritet, f.eks. med en dielektrisitetskonstant på fra 5 til 15. Klorerte hydrokarboner, såsom delvis klorerte etaner, er fore-trukne løsningsmidler, med 1,1,2-trikloretan som det mest fore-trukne på grunn av at det gir kortere reaksjonstid (f.eks. 2 timer eller mindre ved en tilbakeløpstemperatur på 112°C). 1,2-dikloretan er laverekokende (tilbakeløpstemperatur 83°C, reaksjonstid 9-12 timer) og følgelig mindre foretrukket.

Reaksjonen utføres med fordel ved gradvis tilsetning av en løsning av sukrosederivatet i pyrridin til en løsning av tionylklorid i det kjemisk inerte løsningsmiddel. Reaksjonen bør i begynnelsen foregå ved en lavere temperatur, f.eks. ved eller under -5°C, eller mer foretrukket omtrent ved omgivelsestemperatur, etterfulgt av et tidsrom ved en høyere temperatur, hensikts-messig blandingens tilbakeløpstemperatur når reaksjonen utføres ved atmosfærestrykk (ca. 83°C for 1,2-dikloretan/pyr idin og 112 °C for 1,1,2-trikloretan/pyridin).

Det er nevnt anvendelse av pyridin eller alkylsubstituerte pyridiner i reaksjonen. Det har vist seg at det er vesentlig at det anvendes en organisk base. Basen er nødvendig for å nøytra-lisere hydrogenklorid som utvikles i den innledende reaksjon mellom tionylklorid og hydroksylgruppen, som det antas først danner klorsulfitt og hydrogenklorid. Uten base forårsaker hydrogenk loridet dekomponering av 6-substituerte sukrosemolekyler, som er forholdsvis syrelabile. Det viser seg at en aromatisk nitrogenbase er mest egnet. Pyridin og alkylsubstituerte pyridiner er særlig egnet på grunn av at de er gode løsningsmidler for sukker-derivåtene. Blant de alkylsubstituerte pyridiner er 3-pikolin og 4-pikolin og blandinger av disse to de mest egnete. I en andre fase av reaksjonen funksjonerer b as ehy dr ok lor i det som en kilde for kloridioner som erstatter sulfitt- eller klorsulfittgruppene som er dannet i begynnelsen.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det derfor frembrakt en fremgangsmåte til klorering av sukrose eller et derivat derav, særlig et 6-beskyttet derivat, såsom en 6-ester eller 6-eter, f.eks. et glukosylderivat, såsom raffinose. Fremgangsmåten kjennetegnes ved at sukrosen eller sukrosederivatet omsettes med tionylklorid og en nitrogenbase i et forhold på ca. 1 molarekvivalent tionylklorid og ca. 1 molarekvivalent base for hver molarekvivalent fri hydroksyl i sukrosen eller derivatet derav, i et ikke-reaktivt, moderat polart løsningsmiddel. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en effektiv og selektiv metode til klorering av sukrose-6-estere for anvendelse ved fremstillingen av sukrose. Betegnelsen "6-ester" omfatter også sukrosederivater med en 6-estergruppe og en estergruppe annetsted, f.eks. en sukrose-6,4'-diester ifølge GB-patentsøknad 8822673.3 av 27. september 1988.

Fremgangsmåten til fremstilling av sukralose kjennetegnes ved at det 6-substituerte derivat omsettes i et klorert hydrokarbon med tionylklorid og en nitorgenbase i form av pyridin eller et alkylpyridin i et forhold på fra 0,9:1 til 1,2:1 molekvivalenter tionylklorid og fra 1:1 til 1,4:1 molekvivalenter nitrogenbase for hver molekvivalent fritt hydroksyl i derivatet.

Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst av de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1: Klorering av sukrose- 6- acetat

En løsning av 5 g (renhet 79,8%, se nedenfor) krystallinsk sukrose-6-acetat i 7,89 ml (ca. 7 ME) pyrridin ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter til 7,0 ml (ca. 7 ME, se nedenfor) tionylklorid i 25 ml 1,2-dikloretan mens temperaturen ble holdt under -5°C. Blandingens temperatur fikk stige til omgivelsestemperatur hvoretter blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur, 83°C, i løpet av 1 time. Fullstendig oppløsning av eventuelt bunnfall foregikk ved 4 5°C. Løsningen ble kokt med tilbake løp i 12 timer og deretter konsentrert til halve volumet. Konsentratet ble tilsatt til en kald blanding av 0,880, 20 ml, ammoniakk og 20 ml metanol og holdt oppvarmet ved 45°C i 45 minutter. Løsningen ble konsentrert til en tynn sirup som ble delt mellom 50 ml butanon og 50 ml mettet vandig natriumklorid. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 50 ml ytterligere butanon. De kombinerte organiske faser ble avfarget med aktivt kull

("Norit GB2"), avionisert med "Duolite DMF" (H<+>/0H~) ionebytterharpiks og konsentrert til tørr tilstand. Analyse av resten ved hjelp av væskekromatografi (under anvendelse av en væskekrornato-graf med brytningsindeksdetektor, utstyrt med en Steel Resolve C18 5 um kolonne og eluert med acetonitril:vann = 28-72) indikerte en omdannelse av sukrose-6-acetat til sukralose og sukralose-6-acetat på totalt 72%.

Analyse av sukrose-6-acetat og beregning av nødvendig S0C12.

Eksempel 2; Klorering av raffinose

En løsning av 10 g vannfri raffinose i 17,6 ml (11 ME) pyridin ble i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt til 15,9 ml (11 ME) tionylklorid i 50 ml 1,2-dikloretan ved -5°C. Blandingens temperatur fikk stige til omgivelsestemperatur, hvoretter den ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, 83°C, i løpet av 1 time. Etter koking med tilbakeløp i 9 timer ble løsningen konsentrert til halve volumet. Konsentratet ble tilsatt til en kald blanding av 0,880, 50 ml, ammoniakk og 50 ml metanol og holdt oppvarmet ved 45°C i 1 time. Løsningen ble konsentrert til en tynn sirup som ble delt mellom 75 ml butanon og 75 ml mettet vandig natriumklorid. Det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere 4x50 ml butanon. De kombinerte organiske faser ble avfarget med aktivt kull ("Norit GB2"), avionisert under anvendelse av "Duolite DMF"

(H<+>/0H ) ionebytterharpiks og konsentrert til tørr tilstand. Analyse av resten ved væskekromatografi (under anvendelse av en væskekromatograf med en "PREP-PAK 50 0"/Cl8 kolonne og eluering med acetonitrol:vann = 20:80) indikerte en omdannelse av raffinose til tetraklorraffinose på 5 8%.

Eksempel 3: Klorering av raffinose

Betingelsene i eksempel 2 ble modifisert ved at 1,2-dikloretan ble erstattet med 1,1,2-trikloretan og ved at det ble kokt med tilbakeløp ved 112°C i 1,5 timer. Produktet ble analysert ved væskekromatografi slik som beskrevet i eksempel 2. En 60% omdannelse av raffinose til tetraklorraffinose ble oppådd.

Eksempel 4: Fremstilling av sukralose- pentaacetat ( TOSPA)

500 g sukrose-6-acetat med en renhet på ca-. 80% ble løst i 920 ml (8,2 ME) pyridin ved 60°C, avkjølt til omgivelsestemperatur og tilsatt til en omrørt løsning av 730 ml (7,2 ME) tionylklorid i 20 00 ml 1,1,2-trikloretan i løpet av 90 minutter mens temperaturen ble holdt under 20°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, 112°C, i løpet av 2 timer og kokt med tilbakeløp i 90 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til under 20°C, og en løsning av 200 ml ammoniakk (densitet 0,880) i 1000 ml vann ble deretter tilsatt i løpet av 75 minutter mens temperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen fikk deretter synke, den nedre, organiske fase, ca. 3300 ml, ble fraskilt, og den vandige fase, 2700 ml, ble tilbake-ekstrahert med 500 ml 1,1,2-trikloretan. De kombinerte ekstrakter ble konsentrert til en sirup ved 55°C. 500 ml eddiksyreanhydrid og 50 g natriumacetat ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time, hvoretter 2000 ml toluen ble tilsatt. Blandingen ble deretter avkjølt til ca. 30°C, og 1000 ml vann ble tilsatt.

Krystallisasjonen fikk fortsette ved 5°C i 2 timer, og deretter ble rå-sukralosepentaacetat oppsamlet, vasket med 500 ml toluen og tørket (virvelsjikt ved omgivelsestemperatur). Utbytte: fuktig ca. 610 g, tørr ca. 420 g, molart utbytte 56%. Styrke 82,4% ved væskekromatografi under anvendelse av en væskekromatograf utstyrt med en "Rad Pak A" kolonne (C18), 5 um og utvasking med acetonitrol:metanol:vann = 3:3:4.

Eksempel 5: Fremstilling av sukralose

En prøve, på 50 g av sukralosepentaacetat fra eksempel 4 ble opptatt i 125 ml metanol, og 0,5 g natriummetoksid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer i vakuum. Den resulterende løsning ble nøytralisert ved omrøring med 7,5 g "Amberlite IRC 50" (H+) harpiks, og deretter ble harpiksen fjernet til filtrering og vasket med 25 ml metanol. Filtratet og vaskevæsken ble omrørt med 2 g avfargende trekull og 2 g celite i 15 minutter, hvoretter løsningen ble klarnet ved filtrering og konsentrert til et skum i vakuum. Krystallinsk sukralose ble isolert ved opptaking av skummet i 10 0 ml etylacetat, vasking med 2 5 ml etylacetat og tørking i vakuum ved 40°C i 12 timer. Utbytte: 23,1 g (94%).

Eksempel 6:

Klorering av sukrose- 6- benzoat med tionylklorid og pyridin i 1, 1, 2- trikloretan

En løsning av 10,0 g (1,00 ME) sukrose-6-benzoat i 16,3 ml (9,00 ME) pyridin ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av 12,3 ml (7,50 ME) tionylklorid i 80 ml 1,1,2-trikloretan med tilstrekkelig hastighet til å holde temperaturen under 10°C. Et hvitt bunnfall ble dannet. Tilsetningen tok 20 minutter. Oppslemmingen ble forsiktig oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i løpet av 1 time. Ved ca. 40°C var alt faststoff oppløst, og det var dannet en oransje løsning. Blandingen ble kokt med tilbake-løp, 112°C, i 2 timer mens den ble overvåket ved hjelp av tynnsjiktskromatografi (se nedenfor).

Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og en løsning av 20 ml konsentrert ammoniumhydroksid i 20 ml metanol ble langsomt tilsatt under kjøling. En eksoterm reaksjon øket temperaturen til 60°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. 40 ml vann ble tilsatt, og etter omrøring i 60°C i 20 minutter ble fasene adskilt. Den organiske fase ble konsentrert til tørr tilstand, hvorved det ble oppnådd 12,9 g sukralose-6-benzoat som et lysebrunt faststoff som ble direkte omdannet til sukralose (eksempel 7).

T ynnsjiktskromatografisystem

En prøve på 0,5 ml av reaksjonsblandingen ble tilsatt til 1,0 ml av en løsning som besto av 1:1 konsentrert ammoniumhydroksid/metanol, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. En prøve, 2 ul, ble dryppet på en silikage1-tynnsjikts-kromatografiplate og utviklet under anvendelse av diklormetan:-metanol:eddiksyre = 20:5:0,2. Observasjon ble utført både med UV-lys og sprøyting med 5% etanolisk svovelsyre og forkulling.

Eksempel 7

Fremstilling og isolering av sukralose fra rå- sukralose- 6- benzoat

12,9 g av rå-sukralose-6-benzoatet fra eksempel 6 ble omrørt i 10 0 ml metanol som inneholdt 0,40 g natriummetoksid ved romtemperatur. Etter 1 time var det dannet seg en mørkebrun, klar løsning, og etter 2 timer var reaksjonen fullstendig ved tynn-sjiktskromatograf i (silikagel, elueringsmiddel i klormetan:-metanol:eddik syre = 20:5:0,2). pH ble regulert til 7,2 ved omrøring med 5,0 g "Amberlite IRC5" (OH ) ionebytterharpiks, og harpiksen ble frafiltrert og vasket med metanol. Filtratet ble behandlet med 1,0 g aktivt karbonpulver og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert til 14,2 g av en brun olje.

Oljen ble underkastet en 8-trinns motstrøms væske-væskeekstraksjon med fordeling mellom 150 ml etylacetat og 2 50 ml vann. De mindre polare forurensninger ble ekstrahert inn i etylacetatet, og sukralosen og mer polare forurensninger ble ekstrahert inn i den vandige fase. Den vandige fase ble konsentrert under senket trykk til 2 5 ml og underkastet en 4-trinns motstrøms, væske-væskeekstraksjon med fordeling mellom 30 ml 2-butanon og 10 ml vann. 2-butanonfåsene ble konsentrert for å oppnå fast sukralose, som ble tørket i vakuum. Utbytte: 5,0 g. Styrke: 92,4% sukralose, 2% klorerte karbohydratforurensninger.

Høytrykksvæskekromatografisk analysemetode

Sukraloseprøven ble analysert ved væskekromatografi med høy ytelse (HPLC). Bestanddelene i prøven ble adskilt i en oktadekyl-silan væskekromatografikolonne med omvendt fase under anvendelse av en mobil fase av 12% acetonitril/8 8% vann og en strømnings-gradient som økte fra 0,6 til 1,8 ml/min. Påvisning var ved hjelp av differensialrefraktometri. Prøven ble analysert mot en kjent sukralosestandard og standarder med 5 forurensninger for å bestemme den prosentvise sammensetning etter vekt.

Eksempel 8

Klorering av sukrose- 6- benzoat med tionylklorid og 3- pikolin i 1, 1, 2- trikloretan

En løsning av 10,0 g (1,00 ME) sukrose-6-benzoat i 17,6 ml (8,0 ME) 3-pikolin ble dråpevis tilsatt til en omrørt, avkjølt løsning av 12,3 ml (7,50 ME) tionylklorid i 40 ml 1,1,2-trikloretan med en hastighet som var tilstrekkelig til å holde temperaturen på 20 + 2°C. Resultatet var en lysegul, uklar løsning. Blandingen ble langsomt oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, 180°C, i løpet av 1 time og kokt med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen ble overvåket med tynnsjiktskromatografi (se eksempel 5 når det gjelder metoden).

Blandingen, ca. 70 ml, ble avkjølt til 30°C, overført til en dråpetrakt og dråpevis tilsatt under omrøring til en mettet vandig løsning av 40 ml ammoniakk under kjøling. Tilsetningen tok 10 minutter mens temperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 20 minutter, hvoretter fasene ble adskilt. Den organiske fase ble konsentrert til tørr tilstand i høyvakuum, hvorved det ble oppnådd 12,6 g av råproduktet, som det ved væskekromatografianalyse viste seg å inneholde 57,4% sukralose-6-benzoat (63,3% utbytte).

Væskekromatografisk analysemetode

Prøver av sukralose-6-benzoat ble analysert ved væskekromatografi ved høy ytelse (HPLC). Bestanddelene i prøven ble adskilt i en oktadecylsilan væskekromatografikolonne med omvendt fase, med gradienteluering med en buffer fra 24% metanol/76% 0,01M K2HP04, pH 7,5, til buffer med 69,5% metanol/30,5%. Påvisning ble utført ved hjelp av ultrafiolett absorbsjon ved 254 nm. Prøver ble analysert mot en sukralose-6-benzoatstandard med kjent sammensetning og renhet for å bestemme prosentandelen etter vekt. Kromatografisk renhet ble også beregnet ut fra den totale kromatografiske topp-profil.

Reak sj onspr of i 1

En reaksjonsprofil av en S0C12-1,1,2-trikloretan-pikolin-klorering av sukrose-6-benzoat ble studert. Reaksjonen ble utført med 50/5 g (1,0 ME) sukrose-6-benzoat og 88,0 ml (8,0 ME) 3-pikolin, 60,6 ml (7,5 ME) S0C12 og 200 ml 1,1,2-trikloretan i over-ensstemmelse med det fundamentelle ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Reaksjonsprøver ble uttatt i intervaller og analysert ved væskekromatografi på klordeoksysukroseder ivater. Det viste seg at dannelse av sukralose-6-benzoat ("tosben") er på sitt høyeste etter 1 times koking med tilbakeløp når det benyttes en oppvarmingsperiode på 1 time. Lengre oppvarming resulterer i et tap av sukralose-6-benzoat og dannelse av andre klorerte enheter.

Eksempel 9

Klorering av sukrose- 6- benzoat med tionylklorid og pyrridin i 1, 1, 2- trikloretan; 50 g skala isolering av krystallinsk sukralose- 6- benzoat

50,0 g (1,00 ME) sukrose-6-benzoat ble løst i 72,5 ml (8,00 ME) med oppvarming. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og under omrøring dråpevis tilsatt til en løsning av 60,6 ml (7,50 ME) tionylklorid i 200 ml 1,1,2-trikloretan med en hastighet som var tilstrekkelig til å holde temperaturen på 30°C ved

kjøling med is-vann. Tilsetningen tok 17 minutter. Den resulterende oransje løsning ble oppvarmet lineært til 109°C i løpet av 40 minutter, hvorved gassutvikling begynte ved 90°C. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 70 minutter, og deretter avkjølt til 40°C.

Kloreringsblandingen, ca. 325 ml, ble overført til en dråpetrakt og dråpevis tilsatt til 190 ml konsentrert ammoniakk mens temperaturen ble holdt på under 30°C ved nedkjøling med is. Tilsetningen tok 40 minutter. Den tofasede blanding ble oppvarmet ved 60°C i 1 time under kraftig omrøring. Fasene ble adskilt, og den vandige fase ble vasket med 25 ml 1,1,2-trikloretan. De kombinerte organiske faser ble filtrert for fjerning av suspen-derte faststoffer og konsentrert i vakuum til en skum. Utbytte: 5 5,6 g, 5 8,3% fra sukrose-6-benzoat korrigert utbytte. Styrke: 57,8% sukralose-6-benzoat, 5,8% diklorert sukrose-6-benzoater og 16,3% tetraklorerte sukrose-6-benzoater.

En del, 2 5,0 g, av råproduktet ble løst i 10 0 ml diklormetan og behandlet med aktivt kull i 30 minutter under koking med tilbakeløp. Løsningen ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og filterkaken ble vasket med 50 ml diklormetan. Filtratet ble konsentrert til ca. 80 ml og avdampet i 2 dager ved at det stod ved omgivelsesbetingelser. De resulterende, gummiaktige krystal-ler ble oppslemmet i 40 ml kald diklormetan og filtrert, vasket med 20 ml diklormetan og tørket. Utbytte: 8,62 g. Styrke: 89,5% sukralose-6-benzoat, 5,7% diklorert sukrose-6-benzoater og 4,0% tetraklorert sukrose-6-benzoat.

Eksempel 10

Klorering av sukrose- 6- benzoat med tionylklorid og pyridin i 1, 2- dikloretan

En løsning av 20,0 g (1,00 ME) sukrose-6-benzoat av dårlig kvalitet (styrke: 80,5% sukrose-6-benzoat, 18,5% sukrose) i 30,8 ml (8,50 ME) pyridin ble dråpevis tilsatt til en avkjølt, omrørt løsning av 24,6 ml (7,50 ME) tionylklorid i 80 ml 1,2-dikloretan i løpet av 20 minutter, mens temperaturen ble holdt på under 15°C. Resultatet var en tykk, hvit pasta som fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur i løpet av 15 minutter og deretter forsiktig oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i løpet av ytterligere 30 minutter. Koking med tilbakeløp ble fortsatt i 13 timer mens reaksjonens utvikling ble fulgt ved tynnsjiktskromatografi (se eksempel 5 når det gjelder metoden).

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C, og 80 ml 1:1 konsentrert vandig ammoniakk-metanol ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 3 0°C. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, og deretter ble 40 ml vann tilsatt. Fasene ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 1,2-dikloretan ved 50°C. De kombinerte organiske faser ble ekstrahert ved 40 ml vann og deretter konsentrert til en olje, 31,0 g, i vakuum.

Oljen ble omdannet til sukralose ved deacylering i metanolisk natriummetoksid ved å følge standard fremgangsmåter, hvorved det ble oppnådd et brunt skum som inneholdt 8,2 5 g sukralose, et utbytte på 57,5% fra sukrose-6-benzoat.

Eksempel 11

Klorering av sukrose med tionylklorid og pyrridin i 1, 1, 2- trikloretan

En heterogen blanding av 1 g sukrose og 2,3 ml (10 ME) pyridin ble behandlet med 1,7 ml (8 ME) tionylklorid i 4 ml 1,1,2-trikloretan ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble brakt til omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet ved 9 5°C i 16 timer. Løsningen ble nøytralisert med metanolisk ammoniakk, konsentrert til en sirup og acylert med eddiksyreanhydrid og pyridin ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Løsningen ble konsentrert, opptatt i eter, vasket med vann, tørket med Na2SO^ og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 1,5 g av en sirup. Tynnsjiktskromatogra-fianalyse viste at det var en blanding av peracetater av 4, 6,1', 6'-tetraklor-4,6,11,6'-tetradeoksygalaktosukrose (26,4%), 4,6,6'-triklor-4,6,6'-trideoksygalaktosukrose (8,3%) og 6,6'-diklor-6,6'-dideoksysukrose (17,0%).

E ksempel 12

Klorering av sukrose- 6- acetat

500 g sukrose-6-acetat (renhet ca. 80%) ble løst i 9 50 ml pyridin, og løsningen ble tilsatt til en omrørt løsning av 730 ml tionylklorid i 2000 ml 1,1,2-trikloretan i løpet av 90 minutter mens temperaturen ble holdt under 20°C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i løpet av 2 timer og kokt ved tilbakeløp ved 112°C i 90 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til ca. 10°C, og 10 00 ml vann ble tilsatt i løpet av 3 0 minutter mens temperaturen ble holdt under 20°C. En blanding av 1700 ml ammoniakk (densitet 0,880) og 500 ml vann ble deretter tilsatt i løpet av 60 minutter mens temperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen fikk deretter synke, den organiske fase ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 500 ml av en blanding av 1,1,2-trikloretan:pyridin = 4:1. De kombinerte organiske ekstrakter ble konsentrert ved 55°C inntil ca. 1,5 liter destillat var blitt oppsamlet, og deretter avkjølt til ca.

20°C. 500 ml eddiksyreanhydrid ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 60°C. Ytterligere 10 00 ml løsningsmiddel ble deretter avdestillert, 2000 ml xylen ble tilsatt, og destil-lasjonen ble fortsatt inntil ytterligere 10 00 ml av destillatet var blitt fjernet, <y>tterligere 1000 ml xylen ble tilsatt, blandingen ble avkjølt til ca. 25°C, og 1000 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter podet og avkjølt til 5°C i 2 timer. Produktet ble oppsamlet, vasket med 50 0 ml xylen og tørket i hvirvelsjikt ved 40°C. Utbytte: 570 g (fuktig), 5 24 g (tørr), molart utbytte: 65%. Styrke: 78,5% (ved væskekromatografi som beskrevet i eksempel 4) med 13% xylen fra krystallisasjonen.

Sammenlikningseksempel 1

Klorering av sukrose- 6- acetat med tionylklorid og pyridin i 1, 2- dikloretan under anvendelse av 9 ME tionylklorid og 5 ME pyridin per ME sukrose- 6- acetat 5 g sukrose-6-acetat (renhet ca. 80%) ble opptatt i 5,6 ml (5 ME) pyridin og tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter til en omrørt løsning av 0,1 ml (9ME) tionylklorid i 25 ml 1,2-dikloretan mens temperaturen ble holdt på -5°C. Blandingens temperatur fikk øke til omgivelsestemperatur, hvoretter den ble oppvarmet i løpet av 1 time til tilbakeløpstemperatur (83°C). Løsningen ble kokt med tilbakeløp i 20 timer og deretter konsentrert til halve volumet. Konsentratet ble tilsatt til en kald blanding av 20 ml ammoniakk (densitet 0,880) og 20 ml metanol og oppvarmet ved 85°C i 45 minutter. Løsningen ble deretter konsentrert til en tynn sirup og delt mellom 50 ml butanol og 50 ml mettet vandig ammoniumklorid. Det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere 50 ml butanol, og de organiske faser ble kombinert, avfarget med "Duolite DMF" (H<+>/0H~) ionebytterharpiks og konsentrert til tørr tilstand. Analyse av resten ved væskekromatografi med høy ytelse ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 viste en omdannelse av sukrose-6-acetat til sukralose og sukralose-6-acetat kombinert på ca. 5%.

Sammenlikningseksempel 2

Klorering av sukrose- 6- benzoat med 1, 07 ME tionylklorid og 0, 1 ME 3- pikolin per ME hydroksyl i 1, 1, 2- trikloretan.

2,50 g (0,10 ME) sukrose-6-benzoat ble løst i 4,40 ml (0,8 ME) 3-pikolin og dråpevis tilsatt til en løsning av 30 ml (7,50 ME) tionylklorid i 100 ml 1,1,2-trikloretan i løpet av 5 minutter ved 15°C. 22,5 g (0,90 ME, dvs. totalt 1,0 ME av heptahydroksy-materiale) av fast sukrose-6-benzoat ble deretter tilsatt porsjonsvis. i løpet av 30 minutter til løsningen ved 15°C. Det ble ikke iakttatt noen temperaturøkning. Sukrose-6-benzoatet løste seg hurtig, hvorved det ble dannet en klar, lysegul løsning med kraftig gassutvikling. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperatur (110°C), i løpet av 50 minutter og kokt med til-bakeløp i totalt 7,2 timer mens reaksjonsforløpet ble overvåket med tynnsjiktskromatografi (se eksempel 4 når det gjelder metode). Betydelig dekomponering opptrådte, og reaksjonen ble stoppet etter 7,2 timer på grunn av dette.

Kloreringsblandingen ble avkjølt til 20°C, og 100 ml konsentrert vandig ammoniakk ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time under kjøling av blandingen til 30°C. Etter omrøring i ytterligere 4 timer ved romtemperatur ble 100 ml vann tilsatt og fasene adskilt. Den organiske fase ble konsentrert i vakuum til 11,1 g av en svart olje, som inneholdt 22,1% sukralose-6-benzoat sammen med gjenværende pikolin og forskjellige dekomponerings-produkter.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til klorering av sukrose eller et sukrosederivat, karakterisert ved at sukrosen eller sukrosederivatet omsettes med tionylklorid og en nitrogenbase i form av pyridin eller et alkylpyridin i et molekvivalentforhold mellom tionylklorid og fritt hydroksyl på fra 0,9:1 til 1,2:1 og et molekvivalentf orhold mellom nitrogenbase og fritt hydroksyl på fra 1:1 til 1,4:1 i et ikke-reaktivt, moderat polart løsnings-middel i form av et klorert hydrokarbon.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at molekvivalentforholdet mellom tionylklorid og fritt hydroksyl er fra 1:1 til 1,1:1.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at molekvivalentforholdet mellom nitrogenbase og fritt hydroksyl er fra 1:1 til 1,3:1.

4. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-3, karakterisert ved at løsningsmidlet er en delvis klorert etan.

5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at løsningsmidlet er 1,1,2-trikloretan.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av sukralose, hvor et 6-beskyttet sukrosederivat omsettes med et kloreringsmiddel i nærvær av en nitrogenbase og 6-substituenten deretter fjernes, karakterisert ved at det 6-substituerte derivat omsettes i et klorert hydrokarbon med tionylklorid og en nitorgenbase i form av pyridin eller et alkylpyridin i et forhold på fra 0,9:1 til 1,2:1 molekvival.enter tionylklorid og fra 1:1 til 1,4:1 molekvivalenter nitrogenbase for hver molekvivalent fritt hydroksyl i derivatet.