NO171851B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-okso-pyrid-1-yl)-2,2-dimetylkromen - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-okso-pyrid-1-yl)-2,2-dimetylkromen Download PDFInfo
- Publication number
- NO171851B NO171851B NO884533A NO884533A NO171851B NO 171851 B NO171851 B NO 171851B NO 884533 A NO884533 A NO 884533A NO 884533 A NO884533 A NO 884533A NO 171851 B NO171851 B NO 171851B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyano
- dihydro
- dimethyl
- pyrid
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 1,2-DIHYDRO-2-OXO-PYRID-1-YL Chemical class 0.000 title description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JTVSKASWNROQQF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical class C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O JTVSKASWNROQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene Chemical class C1=CC=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MMSFHQSHXRMPLJ-CVEARBPZSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)C=CC=CC1=O MMSFHQSHXRMPLJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QWRCNPCAYFAKBU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1CCCC1=O QWRCNPCAYFAKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105763 FSHR gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et kromenderivat, som har antihypertensiv og antiarrytmisk virkning.
Belgisk patent 829 611 nevner en hel rekke kroman-3-ol-derivater som har antihypertensiv virkning; disse derivater er karakterisert ved tilstedeværelse av en gruppe NR,R2 i 4-posisjonen, hvor R1 er hydrogen eller en valgfritt substituert hydrokarbongruppe og R2 er hydrogen eller et alkyl, idet det er mulig for NR.,R2 å være en heterocyklisk gruppe som inneholder fra 3-8 atomer, som er usubstituert eller substituert med én eller to metylgrupper, og i noen tilfeller med tilstedeværelse av et stort antall mulige substituenter i 6-posisjonen eller 7-posisjonen.
Europeisk patentsøknad, publ. nr. 76 075, beskriver kroman-3-ol-derivater som har antihypertensiv virkning, som er karakterisert ved tilstedeværelse av en 2-oksopyrrolidin-l-yl-gruppe eller en 2-oksopiperidin-gruppe i 4-posisjonen og i noen tilfeller ved tilstedeværelse av tallrike mulige substituenter, inkludert cyanogruppen, i 6-posisjon eller 7-posisjon.
Europeisk patentsøknad, publ. nr. 93 535, beskriver 2,2-dimetylkromenderivater som er karakterisert ved tilstedeværelse av en 2-oksopiperidin- eller 2-oksopyrrolidin-l-yl-gruppe i 4-posisjon og i noen tilfeller ved tilstedeværelse av tallrike mulige substituenter i 6-posisjon eller 7-posisjon.
Videre sammenlikner en artikkel publisert i J. Med. Chem., 1986, 29., 2194-2201 de antihypertensive virkninger av kromanolderivatene og tilsvarende kromenderivater beskrevet i de to europeiske patentsøknader nevnt ovenfor.
Resultatene oppnådd for nedgangen i blodtrykk hos spontant hypertensive rotter viser at kromanolderivatene har liknende virkninger som de tilsvarende kromenderivater.
Det er nå i henhold til oppfinnelsen blitt fremstilt et 2,2-dimetylkromenderivat som er karakterisert ved tilstedeværelse av en 1,2-dihydro-2-okso-pyrid-l-yl-gruppe i 4-posisjon og som har utmerket antihypertensiv og antiarrytmisk virkning og en svært lav toksisitet.
Helt overraskende er det blitt funnet at den antihypertensive virkning av derivatet fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er større enn virkningen av de tilsvarende kroman-3-ol-derivater.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse fremstilling av det terapeutisk aktive 6-cyano-4-(l,2-dihydro-2-okso-pyrid-l-yl)-2,2-dimetylkromenderivat med formel
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved dehydratisering av kroman-3-ol med formelen
Sluttreaksjonsproduktet (I) isoleres ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.
Dehydratisering av kroman-3-ol utføres med et alkalimetall-hydrid, slik som natriumhydrid, i et inert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom 50°C og 100°C.
For å fremstille kroman-3-ol (II) blir et kromanepoksyd med formel
hvor Z er cyanogruppen, behandlet med 2-hydroksy-pyridin.
Reaksjonen for åpning av epoksyd III utføres ved en temperatur på mellom 10 og 100"C i et inert organisk løsnings-middel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, metyl-tert.-butyl-eter, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel slik som natriumhydrid eller et fire-verdig ammoniumhydroksyd som benzyltrimetylammonium-hydroksyd. Under disse operasjonsbetingelser fører åpning av epoksyd III til et kroman-3-ol-derivat i transkonfigurasjon.
Startepoksydene med formel III er kjente eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Således er epoksyd III, hvor Z representerer cyanogruppen, beskrevet i belgisk patent 852 955; epoksydene III, hvor Z representerer nitrogruppen eller en acetylgruppe er beskrevet i J. Med. Chem., 1983, 26, 1582-1589.
Forbindelsen med formel I øker polariseringen av de glatte muskelfibre og har vasodilatorisk virkning på vena porta; dens antihypertensive virkning er blitt observert i dyr.
Videre er det blitt observert at forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen akselererer repolariseringen av myokardie-celler; dens antiarrytmiske virkning er blitt observert parallelt på en dyremodell.
Ingen tegn på toksisitet er observert med forbindelsen ved de farmakologisk aktive doser.
Således kan forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen anvendes til behandling av hypertensjon og patologiske lidelser forbundet med kontraksjoner av de glatte muskelfibre i mave/tarm, i det respiratoriske, uterine og urinveissystemet; f.eks. ved mavesår, astma, prematur uterin-kontraksjon og inkontinens, og i behandling av andre kardio-vaskulære patologiske lidelser, slik som angina pectoris, hjerteinsuffisiens og cerebrale og perifere vaskulære sykdommer. Videre kan forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen anvendes i behandling av hjertearrytmi. Endelig kan de anvendes til topisk behandling av alopesi (håravfall).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemp-lene såvel som i den beskrivende del og i kravene, er produktene betegnet som kromanderivater. Det er forstått at produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er 2,2-dimetyl-2H-kromenderivater og at betegnelsene "kromen" og "kroman" betegner henholdsvis "2H-kromen" og "3,4-dihydro-2H-kromen".
Eksempel 1
6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yl)-2,2-dimetyl-kromen: SR 44866
A) trans-6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yl)-2,2-dimetyl-kroman-3-ol 1 g 6-cyano-2,2-dimetyl-3/4-epoksykroman tas under til-bakeløp i 40 timer med 1 g 2-hydroksypyridin i 10 ml dioksan i nærvær av 0,20 ml av en metanolisk løsning som inneholder 35% benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Blandingen tas opp med 30 ml vann, og det oppnådde presipitat filtreres av, vaskes med isopropyleter og omkrystalliseres så fra 20 ml absolutt etylalkohol for å gi 0,9 g av det forventede produkt.
Smeltepunkt: 243°C med dekomponering (kapillært rør).
B) SR 44866
En blanding som inneholder 1,7 g av produktet oppnådd i trinn A og 150 mg natriumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran tas under tilbakeløp i 2 timer. Tetrahydrofuranet avdampes under vakuum, resten tas opp med isvann, og ekstrahering utføres så
med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og avdampes så under vakuum. Resten tas opp i en blanding av isopropyleter/etyleter (50/50, v/v). Etter filtrering, vasking med isopropyleter og tørking ved 100°C under vakuum oppsamles 800 mg av det forventede produkt. Smeltepunkt: 151°C.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble studert i in vitro og in vivo farmakologitester A), B) og C) nedenfor. De følgende forbindelser ble anvendt som referanse-forbindelser:
trans-6-cyano-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-2,2-dimetylkroman-3-ol:
beskrevet i europeisk patent 76075 og heretter referert til
som "produkt A", og
6-cyano-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-2,2-dimetylkromen,
beskrevet i europeisk patentsøknad, publ. nr. 95 535 og heretter referert til som "produkt B".
Virkningen av forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble også sammenlignet med virkningen av den tilsvarende kroman-3-ol: trans-6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yl)-2,2-dimetyl-
kroman-3-ol, fremstilt i eksempel 1 (produkt C),
A) Isolert vena porta fra rotte
Sprague Dawley hannrotter (250-300 g) blir slått i svime og så avblødd etter at strupene er skåret over. Vena porta, ligert in situ ved to punkter 15 mm fra hverandre, isoleres, skjæres opp på langs og monteres vertikalt i en eksperimentcelle som inneholder en fysiologisk løsning, ved 37°C, med følgende sammensetning (mmol/1): NaCl: 137; KC1: 5,4; MgCl2: 1,05; CaCl2: 1,8; NaH2P04: 1,2; NaHC03; 15,5; glukose: 11,5, hvori en blanding av gasser som inneholder 95% oksygen og 5% karbondioksyd bobles.
Venen utsettes for et strekk på 500 mg. Etter en stabilise-ringsperiode (omtrent 1 time og 30 min.) måles de spontane kontraktile virkninger ved hjelp av en isometrisk sensor. Hver måling utføres suksessivt på 4 preparater.
Produktet studeres ved suksessive økende konsentrasjoner (15 min. pr. konsentrasjon) inntil de spontane kontraksjoner er blitt totalt inhibert. Resultatene uttrykkes i form av de molare konsentrasjoner som forårsaker en 50% inhibering av de spontane kontraktile virkninger (IC50) .
De oppnådde resultater er satt opp i tabell 1 nedenfor.
Kolonnene med resultatene viser IC50 av de spontane kontraktile virkninger i isolert vena porta fra rotte.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har en vesentlig inhibitorisk virkning mot de spontane kontraksjoner av venen, som er større enn virkningen av referanseproduktene.
Det er funnet at virkningen av kromenderivatet fremstilt
i henhold til oppfinnelsen er minst 10 ganger større enn virkningen av det tilsvarende kroman-3-ol-derivat, mens sammen-ligningsproduktene A og B har like virkninger.
B) Kapillærmuskel fra marsvin
Albino Charles River hannmarsvin (300-400 g) slås i svime og avbløs så etter at strupen er blitt skåret over. Hjertet isoleres og åpnes og den høyre kapillærmuskel blir skåret ut og så holdt i live i en eksperimentcelle som inneholder en fysiologisk løsning ved 36°C (sammensetning beskrevet ovenfor).
Preparatet stimuleres ved hjelp av en bipolar elektrode forbundet med en stimulator (frekvens = 60 slag pr. minutt). Ventrikkelaksjonspotensialet måles ved den konvensjonelle mikroelektrodemetoden. De karakteristiske parametre ble målt på aksjonspotensialene (AP) før og etter tilsetning av test-produktet ved 3 suksessive økende konsentrasjoner (30 minutters perfusjon pr. konsentrasjon). Konsentrasjonen som produserer en 50% reduksjon i varigheten av AP er angitt (IC50) .
Resultatene er gjengitt i tabell 2 nedenfor:
Tabellen viser at varigheten av aksjonspotensialet er merkbart minsket. Spesielt er konsentrasjonen av SR 44866, som produserer en 50% reduksjon i denne parameter, 10 ganger lavere enn den til produkt A, hvilket demonstrerer en større elektro-fysiologisk virkning på membranpermeabiliteten ansvarlig for denne repolariseringsfase.
Den elektrofysiologiske profil av den studerte forbindelse viser at den ikke har noen signifikant virkning på hvile-potensialet og den maksimale depolariseringshastighet; dette betyr at den studerte forbindelse ikke har noen lokal anestetisk virkning.
C) Antih<y>pertensiv virkning på våkne, spontant hypertensive rotter fSHR)
Forsøket utføres på SHR hann (fra Wistar-stammen) mellom 11 og 12 uker gamle; under pentobarbital anestesi blir et kateter innført i en arteria carotis dagen før forsøket. I forsøket blir det diastoliske trykk (DP) og det systoliske trykk (SP) hos de våkne dyr avlest kontinuerlig 1 time før og opp til 2 timer etter administrering av produktet. Hjertehastigheten (HR) bestemmes fra pulstrykket og avleses kontinuerlig i samme tidsrom.
Produktene ble administrert oralt i et volum på 2 ml pr. 100 g kroppsvekt etter suspensjon i en 5% vandig løsning av gummi arabicum.
Resultatene er gjengitt i tabell 3 nedenfor.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen er et kraftig antihypertensivt middel med en virkning av samme størrelsesorden eller større enn virkningen av produkt A.
Videre ble det funnet at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har lengre varighet for virkning enn produkt A.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble også studert som antiarrytmisk middel i test D) nedenfor.
D) Antiarrytmisk virkning på våkne hunder
Fremgangsmåten som ble anvendt er den som er beskrevet av Dupuis et al. (Br. J. Pharmacol., 1976, 58, s. 409), hvor et akutt infarkt er forårsaket ved innføring av en kopperspiral inn i koronarsirkulasjonen, med thorax avstengt. ECG måles ved telemetri, og ekstrasystolene analyseres og telles automatisk mens dyret overvåkes av en intern TV-krets. Produktene ble administrert oralt til dyr som viste minst 50% ekstrasystoler.
En forbindelse representativ for den foreliggende oppfinnelse - SR 44866 - administrert oralt ved doser på 0,03 mg/kg og 0,1 mg/kg viser en vesentlig antiarrytmisk virkning ved å redusere antall ekstrasystoler eller ved å gjenopprette en sinusrytme i en periode som varierer fra 45 minutter til 2 timer
i henhold til dyrene.
De biologiske data ovenfor viser at forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen er et kraftig antihypertensivt middel og potensielt antiarrytmisk middel.
Den akutte toksisitet av et produkt representativt for oppfinnelsen - SR 44866 - ble målt på en gruppe av 10 mus ved oral administrering ved forskjellige doser og sammenlignes med toksisiteten av produkt A.
De letale doser (LD) ble beregnet for to produkter og er gjengitt i tabell 4 nedenfor.
Således har de 2 produkter en sammenlignbar toksisitet, mens virkningen av SR 44866 er omtrent 10 ganger større i majoriteten av forsøkene. Som konklusjon har forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen større terapeutisk indeks enn referanse-produktet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-okso-pyrid-l-yl)-2,2-dimetylkromenderivat med formel:karakterisert ved dehydratisering av kroman-3-ol med formel:med et alkalimetall-hydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8714067A FR2621587B1 (fr) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884533D0 NO884533D0 (no) | 1988-10-11 |
| NO884533L NO884533L (no) | 1989-04-13 |
| NO171851B true NO171851B (no) | 1993-02-01 |
| NO171851C NO171851C (no) | 1993-05-12 |
Family
ID=9355735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884533A NO171851C (no) | 1987-10-12 | 1988-10-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-okso-pyrid-1-yl)-2,2-dimetylkromen |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391751A (no) |
| EP (2) | EP0556872A1 (no) |
| JP (1) | JPH02180A (no) |
| KR (1) | KR890006625A (no) |
| AR (1) | AR246521A1 (no) |
| AT (1) | ATE100095T1 (no) |
| AU (1) | AU619766B2 (no) |
| CA (1) | CA1329603C (no) |
| DE (1) | DE3887068D1 (no) |
| DK (1) | DK567188A (no) |
| FI (1) | FI90545C (no) |
| FR (1) | FR2621587B1 (no) |
| IE (1) | IE940342L (no) |
| IL (1) | IL88002A (no) |
| NO (1) | NO171851C (no) |
| NZ (1) | NZ226516A (no) |
| PT (1) | PT88718B (no) |
| ZA (1) | ZA887607B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| AU3553489A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-29 | Beecham Group Plc | Novel compounds and treatment |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
| DE68921972T2 (de) * | 1988-12-13 | 1995-11-16 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte Verbindungen. |
| DE3923839A1 (de) * | 1989-07-19 | 1991-01-31 | Beiersdorf Ag | Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| FR2654103B1 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-02-21 | Sanofi Sa | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5185345A (en) * | 1989-11-06 | 1993-02-09 | Sanofi | 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| US5177616A (en) * | 1991-12-02 | 1993-01-05 | Matsushita Avionics Systems | Stowable video display assembly |
| DE102004005179B4 (de) * | 2004-02-02 | 2006-07-13 | Wobben, Aloys, Dipl.-Ing. | Windenergieanlage |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
| DE68921972T2 (de) * | 1988-12-13 | 1995-11-16 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte Verbindungen. |
-
1987
- 1987-10-12 FR FR8714067A patent/FR2621587B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-07 IE IE940342A patent/IE940342L/xx unknown
- 1988-10-10 EP EP93106947A patent/EP0556872A1/fr not_active Ceased
- 1988-10-10 NZ NZ226516A patent/NZ226516A/xx unknown
- 1988-10-10 DE DE88402548T patent/DE3887068D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-10 PT PT88718A patent/PT88718B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-10 AT AT88402548T patent/ATE100095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-10 EP EP88402548A patent/EP0312432B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-11 DK DK567188A patent/DK567188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-11 IL IL8800288A patent/IL88002A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-11 NO NO884533A patent/NO171851C/no unknown
- 1988-10-11 AR AR88312155A patent/AR246521A1/es active
- 1988-10-11 CA CA000579795A patent/CA1329603C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-11 FI FI884660A patent/FI90545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-12 AU AU23660/88A patent/AU619766B2/en not_active Ceased
- 1988-10-12 ZA ZA887607A patent/ZA887607B/xx unknown
- 1988-10-12 KR KR1019880013314A patent/KR890006625A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-12 JP JP63255046A patent/JPH02180A/ja active Pending
-
1991
- 1991-08-19 US US07/746,974 patent/US5391751A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL88002A (en) | 1994-08-26 |
| DE3887068D1 (de) | 1994-02-24 |
| KR890006625A (ko) | 1989-06-14 |
| FI90545B (fi) | 1993-11-15 |
| CA1329603C (en) | 1994-05-17 |
| US5391751A (en) | 1995-02-21 |
| FI884660A (fi) | 1989-04-13 |
| AU619766B2 (en) | 1992-02-06 |
| DK567188A (da) | 1989-04-13 |
| FI884660A0 (fi) | 1988-10-11 |
| AU2366088A (en) | 1989-04-13 |
| IL88002A0 (en) | 1989-06-30 |
| NO171851C (no) | 1993-05-12 |
| NO884533L (no) | 1989-04-13 |
| JPH02180A (ja) | 1990-01-05 |
| EP0312432A1 (fr) | 1989-04-19 |
| DK567188D0 (da) | 1988-10-11 |
| EP0556872A1 (fr) | 1993-08-25 |
| ATE100095T1 (de) | 1994-01-15 |
| EP0312432B1 (fr) | 1994-01-12 |
| IE940342L (en) | 1989-04-12 |
| NO884533D0 (no) | 1988-10-11 |
| NZ226516A (en) | 1990-05-28 |
| ZA887607B (en) | 1989-06-28 |
| FR2621587A1 (fr) | 1989-04-14 |
| AR246521A1 (es) | 1994-08-31 |
| FI90545C (fi) | 1994-02-25 |
| PT88718B (pt) | 1992-12-31 |
| FR2621587B1 (fr) | 1990-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO171851B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-okso-pyrid-1-yl)-2,2-dimetylkromen | |
| DE69329787T2 (de) | Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2H)-Isochinoline, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Anwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzinsuffizienzen | |
| DE19834045A1 (de) | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin | |
| NO157175B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. | |
| US20080108657A1 (en) | Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| NO315688B1 (no) | Intima hypertrofiinhibitorer | |
| DE3445852A1 (de) | Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| HU221317B1 (en) | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them | |
| EP0330788A1 (en) | Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmia | |
| EP1678130A2 (de) | Amidomethyl-substituierte 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxy-3,4-dihydro- 2h-chromen-6-yl-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AU618007B2 (en) | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5284838A (en) | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| EP0560399A1 (de) | Verwendung substituierter 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane als Heilmittel gegen Störungen der ableitenden Harnwege | |
| EP0174458A1 (de) | Verwendung von 4H-1,4 Benzothiazinen bei der Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen der Atemwege, Entzündungen/Rheuma, thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien und Infarkten, Herzrhythmusstörungen, Arteriosklerose und Dermatosen, Arzneimittel zu diesem Zweck sowie Wirkstoffe, die in diesen Arnzeimitteln enthalten sind | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CA2397594C (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| JP3247763B2 (ja) | キサンチン誘導体からなる血液循環の中断による神経損傷の治療用医薬 | |
| US4353906A (en) | Chromanol derivatives and their use for treating hypertension | |
| US4476127A (en) | 7-Diethylamino-5-methyl-thiazolo[5,4-d]pyrimidine and pharmaceutical composition containing same | |
| RU1838313C (ru) | Способ получени спиросоединени азолона или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом | |
| EP0406502A1 (fr) | Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation |