NO171847B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye benzenderivater som er aktive på immunsystemet.

FR patent 2.249.659 beskriver forbindelser med formelen:

hvor

A' representerer gruppen -CH2-CH2- eller -CH=CE-;

R'l er cykloheksyl eller fenyl;

R'2er hydrogen eller halogen;

R'3er et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe; og

- R'4er en<C>1-C3alkylgruppe;

eller R'3og R'4kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en heterocyklisk gruppe.

Ifølge nevnte patent har forbindelsene 1 psykostimulerende virkninger.

EP-patentsøknad 224.163 beskriver forbindelser med formelen:

hvor de forskjellige substituentene har følgende betydninger: R"log R"2er hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller halogen;

R"3og R"4er hydrogen eller alkyl;

R"5er alkyl eller cykloalkyl.

Flesteparten av forbindelsene som er beskrevet i eksemplene i nevnte EP-patentsøknad har formel 2 hvori R"i= tert-C^g, R"3= H, og R"4= CE3.

Ovennevnte EP-patentsøknad beskriver ikke noen forbindelser som har som substituent R"3og R"4= H og/eller R"2= cykloalkyl eller fenyl. De angitte forbindelser fungicid aktivitet på fytopatogene fungi.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles nå en ny familie benzenderivater som er i besittelse av uventede egenskaper. Disse forbindelsene har nemlig interessante egenskaper når det gjelder immunsystemet, og har formelen:

hvor:

- Ri er et halogenatom; - R2er en cykloheksyl- eller fenylgruppe; R3er en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer; R4er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 kabonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer; - A er en gruppe valgt blant: -CO-CH2, -CE(C1)-CH2, -CH(0H)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH = CH- og -C<=>C- ;

eller et av dens syreaddisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer.

I foreliggende oppfinnelse skal halogenatom omfatte fluor—, klor-, brom- eller iodatomer, idet kloratomet er foretrukket.

Blant cykloalkylgruppene foretrekkes cykloheksyl.

Således er forbindelsene (I) hvor R^er et kloratom, og R2og R3hver er cykloalkyl, spesielt foretrukket.

Når A er en vinylgruppe, så kan forbindelsene (I) med cis- og trans-konfigurasjon fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Når A er en kloretylen- eller hydroksyetylengruppe, så har forbindelsene (I) et asymetrisk karbonatom. Racematene og de optisk aktive isomerene av disse forbindelsene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Saltene av forbindelsene med formel (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omfatter de med mineralsyrer eller organiske syrer som muliggjør at forbindelsene med formel (I) hensiktsmessig kan separeres eller krystalliseres, slik som pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, samt de som danner farmasøytisk akseptable salter slik som hydrokloridet, hydrobromidet, suksinatet, sulfatet, hydrogensulfonatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, acetatet, benzoatet, citratet, glutamatet, maleatet, fumaratet, p-toluensulfonatet, og naftalen-2-sulfonatet.

De ovenfor angitte nye forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man: utfører en kondensasjonsreaksjon med formaldehyd og et amin med formelen NHR3R4hvor R3og R4er som definert ovenfor for (I), enten med acetofenonforbindelsen med formelen:

hvor Ri og R2er som definert ovenfor for (I) for oppnåelse av en forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen hvor A er gruppen —CO-CH2, eller med et fenylacetylenisk derivat med formelen:

hvor R^og R2er som definert ovenfor, for oppnåelse av en forbindelse (I) hvor Å er gruppen -CEC-; og

eventuelt, omsetter et reduksjonsmiddel med forbindelsen (I) hvor A er gruppen -CO-CH2- for fremstilling av forbindelsen (I) hvor A er gruppen -CHOH-CH2-; og

eventuelt, omsetter et kloreringsmiddel med forbindelsen med formel (I) hvor A er -CHOH-CH2-, i et inert oppløsnings-middel, for fremstilling av forbindelsen (I) hvor A er -CEC1-CH2-; eller

eventuelt, utfører en hydrogenering med nascerende hydrogen av fobindelsen (I) hvor A er den acetyleniske gruppen —C=C-for fremstilling av forbindelsen (I) hvor A er gruppen

-CH=CH-, i form av en blaning av cis- og trans-isomerene, eller utfører en hydrogenering i nærvær av en båret metallkatalysator for fremstilling av den etyleniske forbindelsen (I) i cis-formen, eller dehydratiserer forbindelsen (I) hvor A er gruppen —CHOH-CE2- for fremstilling av den etyleniske forbindelsen (I) i trans-formen; eller

eventuelt, utfører en hydrogenering av forbindelsen (I) hvor A er gruppen -CE=CH- eller gruppen -CEC-, for fremstilling av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen hvor A er gruppen -CH2-CE2-; og

sluttelig, om nødvendig, fremstiller et farmasøytisk aksep-tabelt addisjonssalt av en forbindelse med formel (I) ved tilsetning av en passende mineralsyre eller organisk syre.

Utgangsacetofenonene (II) er kjente eller fremstilles ved kjente metoder slik som de som beskrives i Gazz Chim. I tal. 1949, vol. 79, 453-457 og J. Am. Chem. Soc. 1947, vol. 60, 1651-1652. Likeledes er aminene HNE3R4kjente og er kommer-sielt tilgjengelige.

Når kondensasjonsreaksjonen i foreliggende fremgangsmåte utføres på acetofenonforbindelsen (II), så foretas den i et syremedium i et oppløsningsmiddel slik som alkohol eller dimetoksyetan.

Spesielt kan det fenylacetyleniske derivatet (III) oppnås fra acetofenonforbindelsen (II) ved først å fremstille et klor-fenyletylenisk derivat med formelen:

ved omsetning av fosforpentaklorid med acetofenonforbindelsen (II) og hydrolyse, og deretter ved dehydrohalogenering av forbindelsen (IV) i et basisk medium.

Ved å starte med acetofenonforbindelsen (II) så er det også mulig å fremstille et semikarbazon-mellomprodukt (V) og deretter anvende metoden beskrevet av I. Lalezari et al.

(Angew. Chem., Internat. Ed., 1970, 9 (6) side 464) ved omsetning av nevnte mellomprodukt med selenoksyd under innvirkning av varme, i et surt medium, og deretter dekomponere det oppnådde selendiazol-mellomprodukt (VI) under innvirkning av varme for oppnåelse av det fenylacetyleniske derivatet (III) ifølge nedenstående reaksjonsskjerna:

Når kondensasjonsreaksjon i foreliggende fremgangsmåte utføres på det fenylacetyleniske derivatet (III), så utføres det under innvirkning av varme i et inert oppløsningsmiddel slik som dioksan eller dimetoksyetan; for å lette kondensasjonsreaksjonen er det mulig å benytte et metallsalt slik som kuproklorid eller kupriklorid, som katalysator.

Reduksjonsmiddelet som kan benyttes i foreliggende fremgangsmåte er fortrinnsvis et metallhydrid slik som f.eks. natrium-borhydrid, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i et alkoholisk oppløsningsmiddel ved en temperatur under 10°C.

Det ovennevnte kloreringsmidlet kan være tionylklorid, fosgen eller f.eks. et fosforklorid slik som fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid.

Reaksjonen utføres under innvirkning av varme i et opp-løsningsmiddel slik som f.eks. kloroform eller diklotetan.

Hydrogeneringen med nascerende hydrogen kan bevirkes ved reaksjon med sink i eddiksyre, eller dehydratiseringsmiddelet er f.eks. p-toluensulfonsyre benyttet i toluen, ved mediets tilbakeløpstemperatur eller, når hydrogeneringen utføres i nærvær av en båret metallkatalysator slik som palladium og bariumsulfat eller kalsiumkarbonat eller Raney-nikkel, i et helt eller delvis alkoholisk oppløsningsmiddel, så kan den utføres i nærvær av kinolin for å lette reaksjonen, og den katalytiske hydrogenering som utføres på denne måten, gir bare forbindelser (I) med cis-konfigurasjon (Catalytic Eydrogenation - R.L. Augustine — New York: Marcel Dekker, 1965, sid 69-71).

Eydrogeneringsreaksjonen for oppnåelse av forbindelser (I) hvor A er -CE2-CE2- kan foretas i nærvær av en katalysator, f.eks. platinaoksyd.

Produktet med formel (I) isoleres i form av den frie basen eller et salt, ifølge konvensjonelle teknikker.

Når forbindelsen med formel (I) er oppnådd i form av den frie basen, så bevirkes saltdannelsen ved behandling med den valgte syren i et organisk oppløsningsmiddel. Ved behandling av den frie basen oppløst f.eks. i en alkohol slik som iso-propanol, med en oppløsning av den valgte syren i det samme oppløsningsmiddelet, så oppnås det tilsvarende saltet som isoleres ifølge konvensjonelle teknikker. På denne måten fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, bisulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet og naftalen-2-sulfonatet.

Ved slutten av reaksjonen kan forbindelsen med formel (I) isoleres i form av et av dets salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet; i dette tilfelle kan, om nødvendig, den frie basen fremstilles ved nøytralisering av nevnte salt med en uorganisk eller organisk base slik som natriumhydroksyd eller trietylamin, eller med et alkalimetallkarbonat eller —bikarbonat slik som natriumkarbonat eller —bikarbonat og kaliumkarbonat-bikarbonat.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble utsatt for immunosuppressive aktivitetstester. Spesielt ble studert in vivo på en forsøksmodell av autoimmun tyroiditt i mus, indusert av porsin-tyroglobulin (PTg) ifølge J. Salamero et al., Eur. J. Immunol., 1987, 17, 843-848. Nivået av anti-stoffer rettet mot torsin-thyroglobulin ble målt ved hjelp av ELISA-metoden (enzymbundet immunosorberende analyse) etter 20 etter hverandre følgende dager med behandling. Det ble observert at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen in-duserer en tydelig nedsettelse i antistoffproduksjon i de behandlede dyrene.

Forbindelsene med formel (I) har lav toksisitet, spesielt er deres akutte tioksisitet forenlig med deres anvendelse som legemidler i terapiområder hvor det er ønskelig å* redusere den immunologiske aktiviteten. Følgende kan nevnes: syk-dommer med en autoimmun komponent, f.eks. rheumatoid poly-artritt, lupus erytematosis, multippel sklerose, og diabetes, eller transplantasjonsavvisningsreaksjoner, transplantat mot vertreaksjon, organtransplantasjonssituasjoner (lever, nyre, hjerte, bukspyttkjertel, benmarg) og psoriasis. ;For en slik anvendelse så administreres en effektiv mengde av en forbindelse med forml (I) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter til pattedyr som trenger slik behandling. ;Cis-N-cykloheksyl-N-etyl-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)prop-3-enylamin og dets farmasøytisk akseptable salter, spesielt hydrokloridet, er særlig foretrukket. Dets fremstilling fore-tas ved foreliggende fremgangsmåte fra N-etyl-N-cykloheksylamin og 3-klor-4-cykloheksyl-l-etynylbenzen. ;Forbindelsene med formel (I) ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter kan benyttes i daglige doser på 0,01-100 mg pr. kg legemsvekt av dyret som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1-50 mg/kg. I mennesker kan dosen variere fortrinnsvis fra 0,5 til 4.000 mg pr. dag, mer spesielt fra 2,5 til 1.000 mg, avhengig av alderen på pasienten som skal behandles eller typen av behandling: profylaktisk eller kurativ. ;Forbindelsene med formel (I) administreres vanligvis i doseringsenheter. Nevnte doseringsenheter formuleres fortrinnsvis som farmasøytiske preparater hvori den aktive bestanddel er blandet med en farmasøytisk eksipiens. ;Med farmasøytiske preparater for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrasjon kan de aktive bestanddelene administreres i form av administrasjonsenheter, blandet med de konvensjonelle farmasøytiske eksipiensene, til dyr og mennesker. De passende enhetsadministrasjonsformene omfatter former for oral administrasjon slik som tabletter, kapsler, pulvere, granuler og oppløsninger eller suspensjoner for oralt inntak, former for sublingual og bukal administrasjon, former for perkutan, subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrasjon og former for rektal administrasjon. ;Hver enhetsdose kan inneholde 0,5-1.000 mg, fortrinnsvis 2,5-200 mg, av aktiv bestanddel, kombinert med en farmasøytisk eksipiens. Denne enhetsdosen kan administreres en til fire ganger pr. dag. ;Ved fremstilling av et fast preparat i form av tabletter så blandes den aktive hovedbestanddelen med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum, eller lignende. Tablettene kan be-legges med sukrose eller andre egnede stoffer, eller de kan behandles slik at de får en langvarig eller forsinket aktivitet og slik at en bestemt mengde aktiv bestanddel frigjøres kontinuerlig. ;Det oppnås et preparat i form av gelatinkapsler ved blanding av den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helling av den oppnådde blanding i myke eller harde gelatinkapsler. ;Vanndispergerbare pulvere eller granulater kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med dispergeringsmidler, fukte midler eller suspensjonsmidler slik som polyvinylpyrrolidon, samt med søtningsstoffer eller smakskorrigerende midler. ;Rektal administrasjon utføres ved bruk av suppositorier som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektaltempera-turen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler. ;Parenteral administrasjon utføres ved bruk av vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile og in-jiserbare oppløsninger som inneholder farmakologisk forenlige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylen-glykol eller butylenglykol. ;Et preparat i form av en sirup eller en eleksir kan inneholde den aktive bestanddel i kombinasjon med et søtningsstoff, som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptiske stoffer, et smaksstoff og et passende farge-stoff. ;Den aktive forbindelsen kan også formuleres som mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller additiver. ;Farmasøytiske preparater kan inneholde minst en av forbindelsene med formel (I) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter i kombinasjon med en annen aktiv forbindelse. Eksempler på andre aktive forbindelser som kan velges, er et immunoundertrykkende middel, et cytostatisk middel eller en antimetabolitt slik som spesielt cyklosporin, azatioprin, metotreksat, cyklofosfamid eller klorambucil. Et anti-avstøtende monoklonalt anistoff, eks. et anti-CD3 antistoff, kan også administreres i kombinasjon med en forbindelse med formel (I) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter. ;Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. ;Eksempel 1 ;N-cykloheksyl-N-metyl-3-( 3-klor-4-cykloheksylfenyl )prop-2-ynylaminhydroklorid. CM 31739 ;A) 3-klor-4-cykloheksyl-l-etynylbenzen ;129 g fosforpentaklorid tilsettes 1 små porsjoner 1 løpet av 30 min. til 118,3 g 3-klor-4-cykloheksylacetofenon. Temperaturen heves gradvis til 105 °C i løpet av 1 time, og blandingen oppvarmes deretter ved denne temperaturen i 1 1/2 time og ved 115°C i ytterligere 1 1/2 time. Den dannede gummien ekstraheres med etyleter og eterfasen vaskes med 5 % natrium-hydroksydoppløsning, tørkes og konsentreres. Dette gir 107 g 3-klor-4-cykloheksyl-alfa-klorstyren. Dette produktet opp-løses i 450 ml etanol, og oppløsningen kokes deretter under tilbakeløp i 24 timer i nærvær av 94 g kaliumhydroksyd. Størstedelen av alkoholen konsentreres og erstattes med vann, ekstraksjon utføres med etyleter og eterfasen tørkes og konsentreres, hvilket gir 72,5 g råprodukt. Etter destillasjon under redusert trykk oppnås 41,7 g av en væske. ;Kokepunkt: 102-104°C ved 4 mm kvikksølv (= 533 Pa). ;B) CM 31739 ;En oppløsning inneholdende 16,6 g 3-klor-4-cykloheksyl-l-etynylbenzen fremstilt som angitt ovenfor, i 30 ml dioksan, 4,5 g paraformaldehyd og 0,15 g kuproklorid oppvarmes til 60°C, og 9,3 g N-metyl-N-cykloheksylamin tilsettes i løpet av 1/2 time. Når reaksjonen er fullstendig, så fortynnes den avkjølte blanding med eter og behandles med vann og deretter med en fortynnet oppløsning av saltsyre. Syreoppløsningen gjøres deretter alkalisk med en fortynnet oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og blir deretter konsentrert. Hydrokloridet fremstilles fra base-råproduktet, vaskes med vann og krystalliseres deretter to ganger fra acetonitril til dannelse av 8,4 g av den forventede forbindelse. ;Smp. = 175°C. ;Eksempel 2 ;Cis-N-cykloheksyl-N-mety1-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)prop-2-enylaminhydroklorid. CM 31748 ;En oppløsning inneholdende 13,1 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 i form av basen, og 1,2 g 5 % palladium på bariumsulfat i 100 ml etylacetat og 5 ml etanol hydrogeneres ved normal temperatur og trykk. Volumet av absorbert hydrogen er 650 ml. Etter filtrering og konsentrasjon av oppløsningen opptas resten i etyleter, og hydrokloridet utfelles ved bob-ling av hydrogenkloridgass. Etter omkrystallisering fra acetonitril oppnås 5,6 g av den forventede forbindelse. Utbytte 43 1°. ;NMR-spekteret for denne forbindelse ble kjørt ved 60 MHz i dimetylsulfoksyd. ; Eksempel 3 ;Cls- og trans-N-cyklo-N-metyl-3-(3-klor-4-cykloheksyl-fenyl)prop-2-enylaminhydroklorid ;En oppløsning inneholdende 6 g av CM 31739, fremstilt i eksempel 1, og 6 g sink i 100 ml eddiksyre og 70 ml vann tilbakeløpskokes i 1 time. Etter avkjøling tilsettes konsentrert natriumhydroksydoppløsning, og "blandingen ekstraheres deretter med etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Dette gir 5,2 g produkt. Hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av saltsyre i etyleter, og det foretas vasking med aceton. 2,8 g av cis-isomeren oppsamles som et bunnfall. Filtratet konsentreres, og 1,3 g av trans-forbindelsen (CM 31751) oppnås etter krystallisasjon fra aceton og omkrystallisasjon fra acetonitril. Smp. 198°C. ;NMR-spekteret til trans-forbindelsen kjøres ved 60 MHz i dimetylsulfoksyd. ; Eksempel 4 ;N-cykloheksyl-N-etyl-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)prop-2-ynylaminhydroklorld. CM 31738. ;A) (3-klor-4-cykloheksyl)acetofenonsemikarbazon. ;73,59 g semikarbazidhydroklorid og 54,12 g natriumacetat opp-løses 1 600 ml destillert vann. Etter at blandingen har blitt omrørt tilsettes hurtig en oppløsning av 142 g 3-klor-4-cykloheksylacetofenon i 600 ml etanol ved romtemperatur. Blandingen oppvarmes ved 50° C i løpet av 2 timer og omrøres deretter ved romtemperatur natten over. De dannede krystal-lene frafUtreres, vaskes med vann, aceton og deretter med etyleter og tørkes under vakuum til oppnåelse av 169,50 g hvite krystaller av semikarbazonet. Utbytte: 96 ;Rf (metylenklorid-metanol : 95-5) : 0,4. ;Strukturen til semikarbazonforbindelsen bekreftes ved analyse av NMR-spekteret. ;B) 3-klor-4-cykloheksyl-l-etynylbenzen ;En suspensjon av 26 g finmalt selenoksyd og 58,7 g av semikarbazonforbindelsen oppnådd i det foregående trinn til-beredes i 400 ml iseddik. Suspensjonen oppvarmes ved hjelp av et oljebad ved 60°C i løpet av 1 time og deretter ved 80°C i 2 timer. Dette gir selenodiazol-mellomproduktet. Temperaturen på oljebadet heves til 150°C i løpet av 3 1/2 time inntil selenodiazolforbindelsen har dekomponert fullstendig, og utviklingen av nitrogen har opphørt. Eddiksyren avdampes under vakuum, resten opptas med 600 ml eter, blandingen filtreres for å fjerne det utfelte selen, og filtratet vaskes 4 ganger med vann, 1 gang med 5 % vandig oppløsning av natriumhydroksyd og 2 ganger med vann. Den tørkes over natrium sulfat og kaliumkarbonat og inndampes under vakuum, og den oljeaktige resten destilleres deretter ved 0,01 mm kvikksølv (1,33 Pa) til oppnåelse av 24,8 g av fargeløs olje. Utbytte: 57 *.

C) CM 31738

En oppløsning inneholdende 13,46 g av forbindelsen fremstilt 1 det foregående trinn og 0,25 g kupriklorid i 50 ml dimetoksyetan omrøres ved romtemperatur. En blanding inneholdende 9 g av 35 ia vandig formaldehyd og 9,42 g N-etyl-N-cykloheksylamin i 35 ml dimetoksyetan tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes ved 70°C i 1 time og 15 min., og oppløsningsmiddelet inndampes deretter under vakuum. Resten opptas i eter, og blandingen vaskes med et 5 i vandig oppløs-ning av natriumhydroksyd og vaskes med vann og tørkes deretter over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Hydrokloridet dannes ved tilsetning av saltsyre i vannfri eter, frafUtreres, vaskes med etyleter og tørkes. Det dannede faste stoffet oppløses i metylenklorid og oppløsningen vaskes 2 ganger med vann for å fjerne det ureagerte N-etyl-N-cyklo-heksylaminet, og tørkes deretter og konsentreres under vakuum. Den oppnådde rest krystalliseres fra en blanding av aceton-eter. Dette gir 22,7 g hvite krystaller. Utbytte: 93 i, smp.: 169°C.

Strukturen til forbindelsen bekreftes ved analyse av NMR-spekteret.

Eksempel 5

Cis-N-cykloheksyl-N-etyl-3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)prop-2-enylamlnhydroklorid. CM 31747.

18,1 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 4 i form av den frie basen, oppløses i 140 ml etylacetat og 5 ml metanol. Hydrogenering utføres under atmosfæretrykk i nærvær av 0,9 g 5 % palladium på bariumsulfat. Hydrogeneringen stoppes etter 1 time og 40 min., og det absorberte hydrogenvolumet er 1,24 liter. Katalysatoren frafUtreres, og oppløsningsmiddelet inndampes til oppnåelse av 17 g råprodukt. Dette kromatograferes på 250 g silisiumdioksyd ved bruk av en metylenklorid-/metanol-blanding : 97/3 som elueringsmiddel. Dette gir 40 g av den frie basen som krystalliseres i form av hydroklorid fra etyleter. Etter filtrering og tørking oppnås 12,22 g av den forventede forbindelsen i form av hydrokloridet. Utbytte: 61 s6, smp.: 192°C.

Strukturen til forbindelsen beskreftes ved analyse av NMR-spekteret.

Eksempel 6

N,N-dicykloheksyl-3-( 3-kl or-4 - cykloheksyl f enyl )prop-2-ynylaminhydroklorid. CM 31740

Denne forbindelsen fremstilles ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved omsetning av dicykloheksylamin og paraformaldehyd med 3-klor-4-cykloheksyl-l-etynylbenzen. Smp.: 165°C.

Eksempel 7

Ci s-N , N-di cykloheksyl- 3- ( 3-kl or -4 - cykloheksyl f enyl )prop-2-enylaminhydroklorid. CM 31750.

Denne forbindelsen fremstilles ved å følge fremgangsmåten i eksempel 2, fra CM 31740-forbindelsen fremstilt i eksempel 6 i form av basen. Smp.: 166°C.

Eksempel 8

N-cykloheksyl-N-ety1-3-(3-klor-4-cykloheksylf enyl)propyl-aminhydroklorid. SR 45596 A.

Denne forbindelsen oppnås fra CM 31738-forbindelsen fremstilt i eksempel 4. 4 g av hydrokloridet fremstilt i eksempel 4 oppløses i 1 ml metanol og 28 ml etylacetat, og 0,18 g palladium på bariumsulfat tilsettes.

Reaksjonsmediet anbringes under en hydrogenatmosfaere i 7 timer, deretter frafUtreres katalysatoren, og mediet konsentreres til tørrhet under vakuum. Resten opptas med metylenklorid, og kromatograferes på en silisiumdioksydgel-kolonne ved bruk av en metylenklorid/metanol-blanding (93-7, v/v, deretter 90-10, v/v).

Etter inndampning fortynnes den oppnådde oljen i eter og saltet krystalliserer deretter ved tilsetning av saltsyre i eter. Dette gir 1,5 g produkt. Smp.: 165°C.

Eksempel 9 l-( 3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-(N-cykloheksyl-N-etylamino)-propan-l-on-hydroklorid. SR 46232 A.

23,6 g av (3-klor-4-cykloheksyl)acetofenon, 16,3 g N-cykloheksyl-N-etylaminhydroklorid, 6 g paraformaldehyd og 3,5 ml saltsyre tilbakeløpskokes i 200 ml dimetoksyetan i 18 timer. Oppløsningsmiddelet inndampes, og resten opptas i 700 ml etyleter. Det oppnådde faste stoff opptas i metylenklorid, blandingen vaskes med vann og filtreres, og filtratet tørkes over natriumsulfat. Den gule oljen som oppnås, opptas i 500 ml etylacetat. Dette gir 21,5 g av et hvitt, fast stoff i form av krystaller. Smp. 154-156°C.

Eksempel 10

1- (3-klor-4-cykloheksylfenyl)-3-(N-cykloheksyl-N-etylamino)-propan-l-olhydroklorid. SR 46233 A.

4,12 g av propanonforbindelsen fremstilt i foregående eksempel i 100 ml metanol avkjøles til 4°C. 0,13 g natrium-borhydrid tilsettes i porsjoner, idet blandingen holdes ved en temperatur mellom 5 og 10°C i 30 min. og får deretter re-turnere til romtemperatur i løpet av 1 time. Metanolen avdampes, resten opptas i vann og ekstraheres deretter med etylacetat, og den organiske fasen tørkes over natriumsulfat. Hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av hydrogenkloridgass. Det faste hvite stoffet som utkrystalliseres, vaskes med eter til oppnåelse av 3,23 g av det forventede produkt. Smp.: 165-167°C.

Eksempel 11

3-kl or-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-N-cykloheksyl-N-etyl-propylaminhydoklorid. SR 46264 A.

En blanding inneholdende 6,2 g av forbindelsen fremstilt i det foregående eksempel og 6,3 g tionylklorid i 150 ml kloroform oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen. Etter 20 min stopper gassutviklingen, reaksjonsmediet inndampes, den oljeaktige resten vaskes med aceton, og 150 ml etylacetat blir deretter tilsatt. Det forventede produkt krystalliserer til oppnåelse av 5,8 g. Smp. 174-176°C.

Eksempler 12 og 13

Følgende forbindelser fremstilles ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet i henholdsvis eksemplene 9 og 10: 1-(3-kl or -4-cykloheksylfenyl)-N-cykloheksyl-3-aminopropan-l-onoksylat, smp. 181-183°C. - 1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-N-cykloheksyl-3-aminopropan-1-olhydroklorid, smp. 264-266°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor: - Ri er et halogenatom; R2er en cykloheksyl- eller fenylgruppe; R3er en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer; - R4er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 kabonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer; - A er en gruppe valgt blant: -CO-CH2, -CH(C1)-CH2, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH = CH- og -CEC- ; eller et av dens syreaddisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer, karakterisert vedat man utfører en kondensasjonsreaksjon med formaldehyd og et amin med formelen HNR3R4hvor R3og R4er som definert ovenfor for (I), enten med acetofenonfobindelsen med formelen:

hvor Ri og R2er som definert ovenfor for formel (I), til oppnåelse av en forbindelse (I) hvor A er gruppen -CO-CH2- , eller med et fenylacetylenisk derivat med formelen:

hvor Ei og R2er som definert ovenfor for (I), til oppnåelse av en forbindelse (I) hvor Å er gruppen -CEC- ; og eventuelt, omsetter et reduksjonsmiddel med forbindelsen (I) hvor A er gruppen -CO-CItø- for fremstilling av forbindelsen (I) hvor A er gruppen -CEOH-CH2-; og eventuelt, omsetter et kloreringsmiddel med forbindelsen med formel (I) hvor A er —CHOH-CH2-, i et inert oppløsnings-middel, for fremstilling av forbindelsen (I) hvor A er -CHC1-CHg-; eller eventuelt, utfører en hydrogenering med nascerende hydrogen av fobindelsen (I) hvor A er den acetyleniske gruppen —C=C— for fremstilling av forbindelsen (I) hvor A er gruppen —CH=CH-, i form av en blaning av cis- og trans-isomerene, eller utfører en hydrogenering i nærvær av en båret metallkatalysator for fremstilling av den etyleniske forbindelsen (I) i cis-formen, eller dehydratiserer forbindelsen (I) hvor A er gruppen —CHOH-CH2- for fremstilling av den etyleniske forbindelsen (I) i trans-formen; eller eventuelt, utfører en hydrogenering av forbindelsen (I) hvor A er gruppen -CH=CH- eller gruppen -C=C-, for fremstilling av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen hvor A er gruppen —CH2-CH2-; og sluttelig, om nødvendig, fremstiller et farmasøytisk aksep-tabelt addisjonssalt av en forbindelse med formel (I) ved tilsetning av en passende mineralsyre eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cis N-cykloheksyl-N-etyl-3( 3-kl or -4 - cykloheksyl f enyl )prop-2-enylamin og salter derav,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-materialer.