[go: up one dir, main page]

NO171594B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner Download PDF

Info

Publication number
NO171594B
NO171594B NO832688A NO832688A NO171594B NO 171594 B NO171594 B NO 171594B NO 832688 A NO832688 A NO 832688A NO 832688 A NO832688 A NO 832688A NO 171594 B NO171594 B NO 171594B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
aryl
alkyl
product
Prior art date
Application number
NO832688A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832688L (no
NO171594C (no
Inventor
Simon Fraser Campbell
John David Hardstone
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO832688L publication Critical patent/NO832688L/no
Priority to NO903181A priority Critical patent/NO173605C/no
Publication of NO171594B publication Critical patent/NO171594B/no
Publication of NO171594C publication Critical patent/NO171594C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori R er -NCC^-C^-alkyl)^ piperidino, eller en gruppe med formel hvori Y er H, C^-Cg-alkyl, aryl eller C^-C^-alkyl substituert med aryl, eller Y er valgt fra (a) -COR<1> hvori R<1> er C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkyl substituert med aryl, C3-C6-cykloalkyl, aryl, styryl, 2-furyl, 2-benzo-l,4-dioksanyl, 2-chromanyl eller 2-kinolyl; (b) -CONHR<2>, hvori R2 er C^-Cg-alkyl, aryl, C^-C^-alkyl substituert med aryl, (C2-C4-alkenyl)metyl eller C3-C6-cykloalkyl, og (c) -COOR<3>, hvori R<3> er C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkyl substituert med aryl, (C2-C4-alkenyl)metyl, eller aryl, hvorved forekommende aryl betyr fenyl, naftyl, eller fenyl substituert med halogen.
Halogen betyr F, Cl, Br eller J. Alkyl-, alkoksy- og alkenyl-grupper kan være rettkjedede eller om ønsket forgrenede kjeder. Foretrukne alkylgrupper har 1 til 4 karbonatomer.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fra forbindelsene er sådanne som dannes fra syrer som danner ikke-toksiske addi-sjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner såsom hydroklorider, hydrobromider, sulfater eller bisulfater, fosfat eller surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, succinat, laktat, tartrat, sitrat, glukonat og p-toluensulfonatsalter.
Eksempler på R<1> er
fenyl, p-fluorfenyl, metyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl, styryl, 2-naftyl og 2-kinolyl.
Eksempler på R<2> er fenyl, cyklopropylmetyl, benzyl, n-propyl og allyl.
Eksempler på R<3> er etyl, -CH2CH(CH3 )2, -CH2C(CH3)2(OH), cyklopropylmetyl, p-fluor fenyl, benzyl og -CH2C(CH3)=CH2.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man cykliserer en forbindelse med formel (II)
hvori R er som allerede definert; deretter, hvis nødvendig, utfører ett eller flere av de følgende trinn: (i) debenzylerer et produkt med formel (I) hvori R er 4-benzyl-piperazin-l-yl under dannelse av en forbindelse hvori R er piperazino; (ii) acylerer et produkt med formel (I) hvori R er piperazino, med en forbindelse med formel R<1>COQ hvori Q er en lett avspaltbar gruppe under dannelse av en forbindelse hvori R er (iii) omsetter et produkt med formel (I)hvori R er piperazino med et isocyanat med formel R<2>NCO eller et karbamoylklorid med formel R<2>NHC0C1 under dannelse av en forbindelse hvori R er (iv) omsetter en forbindelse med formel (I) hvori R er piperazino, med en forbindelse med formel R<3>OCOQ hvori Q er en lett spaltbar gruppe under dannelse av en forbindelse hvori R er
og eventuelt at produktet omsettes med konsentrert svovelsyre under dannelse av en forbindelse, hvori R<3> er en hydroksyalkyl-metylgruppe,
og deretter, hvis ønsket, overfører produktet til et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som følger:
(I) Et N-(lR-substituert etyliden)-2-cyano-4,5-dimetoksyanilin (II) kan cykliseres til det tilsvarende substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinolin (I):
Cykliseringen kan utføres ved å bruke en Lewis-syre, f.eks. sinkklorid, eller en base, f.eks. litiumdiisopropylamid (LDA). Sinkklorid foretrekkes når R er en tetrahydroisokinolylgruppe eller en N-aralkyl-piperazingruppe. Reaksjonen med sinkklorid utføres gjerne ved å oppvarme reaktantene, fortrinnsvis ved tilbakeløp i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylacetamid og kloroform, i opptil ca 4 timer. Reaksjonen med LDA utføres gjerne ved lav temperatur (f.eks. -70°C) i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, hvoretter reaksjonsblandingen får oppvarmes til værelsestemperatur. I noen tilfeller ved bruk av LDA kan oppvarming være nødvendig for å fullføre reaksjonen. Produktet kan så isoleres og renses på vanlig måte.
Forbindelsene (II) kan oppnås på vanlig måte som illustrert under de følgende mellomprodukter. Typiske fremgangsmåter er skissert nedenunder: (a) For forbindelser hvori R er som angitt ovenfor, bortsett fra usubstituert piperazinyl (Y = H): (b) For forbindelser hvori R er usubstituert piperazinyl: (2) Forbindelser hvori R er kan også fremstilles ved debenzylering av den tilsvarende 4-benzylpiperazin-l-yl-forbindelse som i seg selv kan fremstilles ad vei (1) ovenfor. Dette kan utføres på vanlig måte ved å bruke f.eks. H2 over en Pd/C-katalysator. (3) Forbindelser hvori Y er -COR<1>, kan fremstilles som følger:
Q er en avspaltbar gruppe, fortrinnsvis Cl.
Reaksjonen kan utføres på vanlig måte. Når Q er f.eks. Cl, er nærvær av en tertiær aminosyreakseptor, såsom trietylamin, ønskelig. Generelt er oppvarming unødvendig. Reaktantene røres gjerne sammen i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. kloroform, ved 5-10°C i 1-2 timer. Reaksjonsblendingen kan deretter få nå værelsestemperatur, og produktet isoleres på vanlig måte.
(4) Forbindelser hvori Y er -CONHR<2>, kan fremstilles som føl-ger:
Når et isocyanat R<2>NC0 brukes, kan reaksjonen utføres på vanlig måte, f.eks. ved å røre reaktantene sammen noen få timer (f. eks. 3-6 timer) i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. kloroform. Oppvarming er igjen generelt unødvendig, og produktet kan isoleres på rutinemessig vis.
Når et karbamoylklorid R<2>NHC0C1 brukes, kan dette dannes in situ ved innvirkning av fosgen på aminet R<2>NH2 som hydroklorid-salt i nærvær av en syreakseptor såsom trietylamin i et tørt, avkjølt organisk løsningsmiddel såsom kloroform ved -40°C. Etter at dette er blitt oppvarmet til værelsestemperatur, og overskuddet av fosgen er fjernet, tilsettes langsom under kjøling en løsning av piperazinkinolin i det samme løsnings-middel, og blandingen røres inntil reaksjonen er fullstendig, og produktet isoleres på vanlig måte.
(5) Forbindelser hvori Y er -COOR<3>, kan fremstilles som følger:
hvor Q er en lett avspaltbar gruppe, fortrinnsvis Cl. Reaksjonen utføres gjerne ved å røre reaktantene sammen i noen få timer i et egnet organisk løsningsmiddel, såsom kloroform, fortrinnsvis når Q er Cl, i nærvær av en syreakseptor såsom trietylamin. Oppvarming er ikke generelt nødvendig, og produktet kan isoleres på rutinemessig måte.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved å omsette den frie base med den tilsvarende syre i et inert organisk løsningsmiddel, og oppsamle den resulterende feining av saltet ved filtrering eller inndampning av reaksjonsblandingen. Om nødvendig kan produktet så omkrystalliseres for rensing.
Den antihypertensive virkning av forbindelsene med formel (I) påvises ved deres evne til å senke blodtrykket i bevisste spontant hypertensive rotter og bevisste renalt hypertensive hunder som oralt får doser på opp til 5 mg/kg.
Undersøkelse av antihypertensiv aktivitet
Grupper på 5 hann-Okamoto-rotter som var spontant hypertensive, ble benyttet med systolisk blodtrykk i overkant av 200 mm Hg (sammenlignet med 130 mm Hg i normale rotter). Blodtrykket ble målt ved hjelp av en oppblåsbar halemansjett og en variabel kapasitetstransduktor for detektering av den systoliske trykk-puls; dyr ble anbragt i en oppvarmet kasse ved konstant 33°C før blodtrykksmålingen for å lette nøyaktig måling av pulsen. Etter at blodtrykk og hjertehastighet var kontrollert, mottok dyrene forbindelsen oralt ved et dosenivå på 3 mg/kg og blodtrykket ble målt 1,4 og 4 timer etter dosering.
Resultatene er uttrykt som maksimalt nedtegnet prosentfall i blodtrykk, basert på det gjennomsnittlige blodtrykk hos de 5 rottene før doseringen.
Alfa1- adrenoseptor- affinitet og antihypertensiv aktivitet for re presentative kinolin- og isokinolinderivater
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperatu-rer er i grader Celsius.
Eksempel 1
En løsning av 1,4-benzodioksan-2-karbonylklorid (0,75) i 10 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(piperazin-l-yl)kinolin (1,0 g) i 50 ml kloroform med 1,06 g trietylamin ved 5-10°C. Reaksjonensbland-ingen ble rørt ved 5-10°C i en time, fikk deretter stige til værelsestemperatur og ble rørt over natten. Blandingen ble så inndampet i vakuum, og resten ble fordelt mellom 50 ml kloroform og 50 ml 10% natriumkarbonatløsning. Kloroformskiktet ble skilt fra, den vandige fase ble ekstrahert med 2x50 ml kloroform, ekstraktene ble slått sammen, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble så tatt opp i kloroform og kromatografert på kiselgel (Merck 9385, 60 g) under eluering med kloroform/metanol (100:0 -+97:3). En løsning av det rensede produkt i kloroform ble behandlet med hydrogenklorid i eter, inndampet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra isopropanol, hvilket gav 4-amino-2-[4-(1,4-benzodi-oksan-2-karbonyl )piperazin-l-yl] -6, 7-dimetoksykinolinhydroklor-idhydrat (0,28 g), smp. 201°C.
Analyse %:
Eksemplene 2 til 11
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i
eksempel 1, utgående fra det samme kinolin og det tilsvarende syreklorid som angitt. Etter kromatografi ble produktet krystallisert fra det løsningsmiddel som er angitt i hvert enkelt tilfelle.
Eksempel 12 1,1 g fenylisocyanat ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(piperazin-l-yl)kinolin (0,72 g) i 25 ml kloroform i værelsestemperatur, og reaksj onsblandingen ble rørt i 4 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og resten ble tatt opp i metanolkloroform og behandlet med hydrogenklorid i eter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel eluert med metylenklorid etterfulgt av kloroform/metanol og deretter omkrystallisert fra metanol/eter for å gi 0,18 g 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(N-fenylkarbamoyl)-piperazin-l-yl]kinolindihydroklorid, smp. 235°C. Analyse %
Eksemplene 13 til 15
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 12 ved anvendelse av det tilsvarende R<2>NC0 som angitt, og produktet ble krystallisert fra løsningsmiddelet angitt i hvert enkelt tilfelle.
I eksempel 13 var kromatografi ikke nødvendig, mens i eksemplene 14 og 15 ble reaksjonsblandingene renset som i eksempel 16, dvs, kromatografert som den frie base og (i tilfellet med eksempel 14) deretter omdannet til hydrokloridet.
0,25 g (aminometyl)cyklopropanhydroklorid og 0,61 g trietylamin i 15 ml P205-tørret kloroform ble tilsatt til en omrørt løsning av fosgen i toluen (12,5%, 2,6 ml) ved -40°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble rørt i 0,5 time. Overskytende fosgen ble fjernet ved hjelp av nitrogen, deretter ble en løsning av 0,3 g 4-amino-6,7-dimet-oksy-2-(piperazin-l-yl)kinolin i P205-tørret kloroform (30 ml) tilsatt dråpevis ved 10°C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved værelsestemperatur i 1,5 timer. Natriumkarbonat-løsning (10%, 10 ml) ble deretter tilsatt , og kloroformskiktet ble skilt fra. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform, og de organiske faser ble slått sammen, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Resten ble deretter tatt opp i metylenklorid, kromatografert på kiselgel (Merck 9385, 85 g), og eluert med metylenklorid/metanol (100:0 -» 85:15). En løsning av det rensede produkt i metylenklorid ble behandlet med hydrogenklorid i eter og inndampet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi 165 mg 4-amino-2-[4-(N-cyklopropyl-metylkarbamoylJpiper-azin-l-yl] 6, 7-dimetoksykinolinhydrokloridhemihydrat, smp. 220-223°C (spalt.).
Analyse %:
Eksempel 17:
2,5 g N-[l-(4-fenylpiperazin-l-yl)etyliden]2-cyano-4,5-di-metoksyanilin i 35 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en omrørt løsning av litiumdiisopropylamid [fra n-butyllitium, 1,3 M i heksan (6,44 ml) og diisopropylamin (1,44 ml)] i 5 ml tetrahydrofuran ved -70°C. Den resulterende løsning ble rørt ved -70°C i 4 timer, og deretter fikk den stige til værelsestemperatur over natten. Blandingen ble helt i isvann (100 ml), ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform, de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i kloroform/metanol, behandlet med hydrogenklorid i eter og omkrystallisert fra metanol for å gi 0,82 g 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-fenyl-piperazin-l-yl]kinolindihydrokloridhemihydrat, smp. 288-290°C.
Analyse %:
Funnet: C: 56,9 H: 6,0 N: 12,7
Bereg. for C21H24N4022HC1%H20: C: 56,5 H: 6,1 N: 12,6
Eksemplene 18 til 20
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme generelle måte som i eksempel 17, ved bruk av tilsvarende substituerte etylidenforbindelse med formel (II), bortsett fra at i eksempel 20 ble reaksjonen fullstendiggjort ved oppvarming i dampbad. I eksempel 18 og 20 ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi.
Eksempel 21:
13,5 g N-[l-(4-benzylpiperazin-l-yl)etyliden]-2-cyano-4,5-dimetoksyanilin og 4,86 g sinkklorid i 90 ml dimetylacetamid ble rørt under tilbakeløp i 2% timer, ytterligere 0,5 og 0,2 g sinkklorid ble tilsatt etter henholdsvis % og 1% time. Blandingen ble avkjølt og behandlet med eter (700 ml, 2 x 100 ml), og supernatanten ble kastet hver gang. Den resterende tjære ble så behandlet med natriumhydroksydløsning (2N, 100 ml) og metylenklorid (100 ml), og blandingen ble rørt ved værelsestemperatur i 5 minutter. Det organiske skikt ble skilt fra, den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann. De tørkede (Na2S04) ekstrakter ble inndampet i vakuum, og den brune rest (ca 13 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel (Merck 9385, 250 g), eluert med kloroform-metanol (100:0 -* 88:12). En prøve på det rene produkt (6,95 g) ble tatt opp i etanol, behandlet med hydrogenklorid i eter og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 4-amino-6,7-dimetoksy-2(4-benzylpiperazin-l-yl)kinolindihydro-kloridsesquihydrat, smp. 260-263°C.
Analyse:
Eksempel 22:
En løsning av 0,11 g isobutylklorformiat i 5 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 0,21 g 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[piperazin-l-yl]kinolin i 15 ml kloroform med 0,22 g trietylamin ved 10°C. Løsningen ble deretter rørt ved værelsestemperatur i 1 time, og natriumkarbonatløsning (10%, 10 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble skilt, den vandige ekstrahert med 2 X 15 ml kloroform, og de samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografering på kiselgel (Merck 9385, 25 g), eluert med metylenklorid-metanol (100:0 -♦ 93:7), etterfulgt av behandling av produktet med hydrogenklorid i eter og omkrystallisering fra isopropanol for å gi 0,065 g 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(isobutoksykarbonyl)-piperazin-l-yl]-kinolin-hydrokloridsesquihydrat, smp. 254-256°C.
Analyse:
Eksemplene 23 til 26
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 22 under anvendelse av det tilsvarende kloroformiat CICOOR3 som angitt, idet produktet ble krystallisert fra løsningen som angitt i hvert enkelt tilfelle. Forbindelsen i eksempel 25 ble erholdt som et biprodukt fra eksempel 24 idet etylkloroformiat ble dannet in situ på grunn av spor av etanol i kloroformreaksjonsløsningen.
Eksempel 27:
0,21 g 2-metylallyl-4-[4-amino-6, 7-dimetoksykinilin-2-yl]-piperazin-l-karboksylat ble tilsatt til en rørt løsning av konsentrert svovelsyre (2 ml) og 2 ml H20 ved 10-15°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med natrium-hydroksydløsning (5N) under opprettholdelse av temperaturen under 15°C, og deretter ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Kromatografering på kiselgel (Merck 9385, 100 g), eluering med metylenklorid/metanol (100:0 -> 85:15), etterfulgt av behandling av produktet med hydrogenklorid i eter og omkrystallisering fra isopropanol gav 0,15 g 2-metyl-2-hydroksypropyl-4- [4-amino-6,7-dimetoksykinolin-2-yl] -piperazin-l-karboksylathydrokloridhemihydrat, smp 280°C.
Analyse % :
Eksempel 28:
6,2 g 4-amino-6, 7-dimtoksy-2-( 4-benzylpiperazin-l-yl )-kinolin i 300 ml etanol med 5% Pd/C-katalysator ble rørt ved 50 °C under en atmosfære av hydrogen (50 psi, 3,4 atm.) i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, 100 ml kloroform ble tilsatt, og løsningen ble filtrert gjennom "Solkafloc" (varemerke). Faststoffet ble vasket med 1:1, 4 x 100 ml kloroform-metanol,
og de kombinerte filtrater inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom kloroform-natriumkarbonatløsning (10%), det organiske skikt ble fjernet, og den vandige fase mettet med salt og ytterligere ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi 2,42 g 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(piperazin-l-yl)kinolin. Spektroskopi viste at dette produkt var det samme som produktet i eksempel 20.
Følgende mellomproduktfremstillinger illustrerer fremstillin-gen av visse utgangsmaterialer.
Mellomproduktfremstilling 1
1,0 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 2,8 ml dimetylacetamid i 10 ml kloroform ved værelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 5 minutter, 1,78 g 2-cyano-4,5-dimetoksyanilin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, helt på is og ekstrahert med kloroform, og den organiske fase ble kastet. Det vandige skikt ble gjort basisk (fast NaOH), ekstrahert med kloroform, de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. En prøve av den brune oljeaktige rest (2g) ble krystallisert fra diiso-propyleter for å gi N,N-dimetyl-N'-(2-cyano-4,5-dimetoksy-fenyl)acetamidin, smp. 94-96°C.
Analyse %:
Følgende forbindelser ble fremstilt på den samme generelle måte som i mellomproduktfremstilling 1, utgående fra de tilsvarende acetylderivater med formel R COCH3. I mellomproduktfremstilling 2 ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi.
Mellomproduktfremstilling 6
En løsning av 29,5 g N-[l-(4-trifluoracetylpiperazin-l-yl)-etyliden]-2-cyano-4,5-dimetoksyanilin i 400 ml metanol og natriumhydroksyd (2N, 100 ml) ble rørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble så inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i 350 ml kloroform, vasket med vann og tørket (Na2S04). Løsningen ble inndampet i vakuum, og det rå N-(l-[piperazin-l-yl]etyliden)-2-cyano-4,5-dimetoksyanilin (23 g) ble anvendt uten ytterligere rensing.
Mellomproduktfremstilling 7
20 g cyano-4,5-dimetoksyanilin, spor av det tilsvarende hydrogenkloridsalt (200 mg) og 40 ml trietylortoacetat ble rørt ved 150°C i en time med fjerning av etanol ved destilla-sjon. Blandingen ble så inndampet i vakuum, og råproduktet etyl-N-(2-cyano-4,5-dimetoksyfenyl)acetimidat (27,95 g) ble anvendt direkte. Mellomproduktfremstilling 8
26,9 g av råproduktet fra foregående fremstilling, 21 g N-benzylpiperazin og 100 ml p-toluensulfonsyre ble rørt sammen ved 150°C i 2 timer under en liten trykkreduksjon. Etter avkjøling ble residuet tatt opp i metylenklorid og ekstrahert med fortynnet saltsyre (2N, 2 x 200 ml). Syreskiktet ble justert til pH 4 (5N NaOH), ekstrahert med 2 x 200 ml metylenklorid, og de kombinerte ekstrakter ble kastet. Den vandige fase ble så gjort basisk til pH 9, ekstrahert med 3 x 200 ml metylenklorid, de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (Merck 9385-kisel, 400 g), eluert med metylenklorid/metanol (100:0 -> 98:2), og en prøve av produktet ble tatt opp i etylacetat-metanol og behandlet
med hydrogenklorid i eter. Faststoffet ble behandlet med eter og tørket for å gi N-[l-(4-benzyl-piperazin-l-yl)etyliden]-2-cyano-4,5-dimetoksyanilindihydrokloridhydrat, smp. 181-1820C.
Analyse %

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori R er -N^-C^-alkyl)2, piperidino, eller en gruppe med formel hvori Y er H, C1-C6-alkyl, aryl eller C^-C^-alkyl substituert med aryl, eller Y er valgt fra (a) -COR<1> hvori R<1> er C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl substituert med aryl, C3-C6-cykloalkyl, aryl, styryl, 2-furyl, 2-benzo-l,4-dioksanyl, 2-chromanyl eller 2-kinolyl; (b) -CONHR<2>, hvori R2 er C^-Cg-alkyl, aryl, C^-Qj-alkyl substituert med aryl, (C2-C4-alkenyl)metyl eller C3-C6-cykloalkyl, og (c) -COOR<3>, hvori R3 er Ci-Cg-alkyl, (^-C^-alkyl substituert med aryl, (C2-C4-alkenyl)metyl, eller aryl, hvorved forekommende aryl betyr fenyl, naftyl, eller fenyl substituert med halogen, karakterisert ved at man cykliserer en forbindelse med formel (II) hvori R er som allerede definert; deretter, hvis nødvendig, utfører ett eller flere av de følgende trinn: (i) debenzylerer et produkt med formel (I) hvori R er 4-benzyl-piperazin-l-yl under dannelse av en forbindelse hvori R er piperazino; (ii) acylerer et produkt med formel (I) hvori R er piperazino, med en forbindelse med formel R^OQ hvori Q er en lett avspaltbar gruppe under dannelse av en forbindelse hvori R er (iii) omsetter et produkt med formel (I)hvori R er piperazino med et isocyanat med formel R<2>NCO eller et karbamoylklorid med formel R<2>NHC0C1 under dannelse av en forbindelse hvori R er (iv) omsetter en forbindelse med formel (I) hvori R er piperazino, med en forbindelse med formel R<3>OCOQ hvori Q er en lett spaltbar gruppe under dannelse av en forbindelse hvori R er og eventuelt at produktet omsettes med konsentrert svovelsyre under dannelse av en forbindelse, hvori R<3> er en hydroksy- alkylmetylgruppe, og deretter, hvis ønsket, overføres produktet til et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-amino-6, 7-dimetoksy-2-[4-(isobutyloksykarbenzyl)-piperazin-l-yl]-kinolin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-furylkarbonyl)-piperazin-l-yl]-kinolin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-amino-6, 7-dimetoksy-2-[4-(cyklopentylkarbonyl)-piperazin-1-yl]-kinolin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-amino-
6. 7-dimetoksy-2-[4-(N-fenylkarbamoyl)-piperazin-l-yl]-kinolin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO832688A 1982-07-24 1983-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner NO171594C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO903181A NO173605C (no) 1982-07-24 1990-07-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 4-amino-6,7-dimetoksy-2(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl)-kinolin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221457 1982-07-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832688L NO832688L (no) 1984-01-25
NO171594B true NO171594B (no) 1992-12-28
NO171594C NO171594C (no) 1993-04-07

Family

ID=10531886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832688A NO171594C (no) 1982-07-24 1983-07-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4656174A (no)
EP (1) EP0100200B1 (no)
JP (1) JPS5933264A (no)
KR (1) KR880001315B1 (no)
AU (1) AU548036B2 (no)
CA (1) CA1255670A (no)
CS (1) CS247073B2 (no)
DD (1) DD211555A5 (no)
DE (1) DE3371336D1 (no)
DK (1) DK166821B1 (no)
ES (1) ES8504131A1 (no)
FI (1) FI78296C (no)
GR (1) GR79603B (no)
HK (1) HK32289A (no)
HU (1) HU190907B (no)
IE (1) IE55798B1 (no)
IL (1) IL69311A (no)
NO (1) NO171594C (no)
NZ (1) NZ204996A (no)
PH (1) PH19424A (no)
PL (1) PL139498B1 (no)
PT (1) PT77082B (no)
SG (1) SG6489G (no)
SU (2) SU1251801A3 (no)
YU (1) YU42628B (no)
ZA (1) ZA835355B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
GB8716972D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Treatment of cardiac arrhythmias
GB8719378D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Pfizer Ltd Antiarrythmic agents
US4882337A (en) * 1988-08-12 1989-11-21 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
TW304945B (no) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
SK154498A3 (en) * 1996-05-10 2000-01-18 Icos Corp Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
MXPA03000458A (es) * 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1178036A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
KR100420663B1 (ko) * 2001-01-09 2004-03-02 주식회사 켐온 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
JP2005519876A (ja) * 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
CN106474118A (zh) * 2005-09-19 2017-03-08 诺伊罗纳森特公司 刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物
AU2013211455B2 (en) * 2005-09-19 2017-12-07 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
ATE554769T1 (de) * 2006-12-06 2012-05-15 Cornell Res Foundation Inc Neuromuskuläre blocker mit mittlerer dauer und antagonisten advon
WO2010107488A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
ES2584702T3 (es) 2012-06-20 2016-09-28 Novartis Ag Moduladores de ruta del complemento y usos de los mismos
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB890533A (en) * 1959-11-09 1962-03-07 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to heterocyclic quaternary ammonium salts
CH414637A (de) * 1962-08-31 1966-06-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US3542785A (en) * 1967-05-15 1970-11-24 Ciba Geigy Corp 2-hydroxy-4-aryl-quinolines
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3629418A (en) * 1969-02-14 1971-12-21 Miles Lab Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines
GB1383409A (en) * 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4035367A (en) * 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
JPS54125688A (en) * 1978-02-27 1979-09-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel quinazoline derivative*its manufacture and antihypertensive drug
JPS5480372A (en) * 1977-12-12 1979-06-27 Toray Ind Inc Production of fishing rod made of carbon fiber-reinforced resin
JPS54122283A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
JPS54128582A (en) * 1978-03-30 1979-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA835355B (en) 1984-05-30
CA1255670A (en) 1989-06-13
EP0100200A1 (en) 1984-02-08
NZ204996A (en) 1986-05-09
DK166821B1 (da) 1993-07-19
KR840005428A (ko) 1984-11-12
KR880001315B1 (ko) 1988-07-23
JPH0219112B2 (no) 1990-04-27
IL69311A (en) 1987-01-30
DD211555A5 (de) 1984-07-18
SG6489G (en) 1989-06-09
HU190907B (en) 1986-12-28
IE55798B1 (en) 1991-01-16
JPS5933264A (ja) 1984-02-23
DK337383D0 (da) 1983-07-22
IE831730L (en) 1984-01-24
NO832688L (no) 1984-01-25
PT77082A (en) 1983-08-01
NO171594C (no) 1993-04-07
IL69311A0 (en) 1983-11-30
SU1251801A3 (ru) 1986-08-15
US4656174A (en) 1987-04-07
PL243131A1 (en) 1984-12-17
DE3371336D1 (en) 1987-06-11
SU1340589A3 (ru) 1987-09-23
FI78296C (fi) 1989-07-10
PL139498B1 (en) 1987-01-31
US4686228A (en) 1987-08-11
US4758568A (en) 1988-07-19
PH19424A (en) 1986-04-15
EP0100200B1 (en) 1987-05-06
GR79603B (no) 1984-10-31
DK337383A (da) 1984-01-25
AU1722283A (en) 1984-01-26
FI832658A (fi) 1984-01-25
ES524320A0 (es) 1985-04-16
YU42628B (en) 1988-10-31
PT77082B (en) 1986-04-11
HK32289A (en) 1989-04-28
ES8504131A1 (es) 1985-04-16
CS247073B2 (en) 1986-11-13
FI78296B (fi) 1989-03-31
AU548036B2 (en) 1985-11-21
FI832658A0 (fi) 1983-07-21
YU157283A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
KR100359393B1 (ko) 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법
CA2340952C (en) Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
EP1432701B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
NO168770B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
CA2102137A1 (en) Heterocyclic compounds
IL171694A (en) Derivatives of piperidinyl-and piperazinyl-alkyl carbamates, process for preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising said derivatives and use of said derivatives for the preparation of medicaments
DE60309852T2 (de) Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
EP0346208A1 (fr) Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
AU2002346979A1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
EP0343574B1 (en) 4(1H)-quinolone derivatives
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
KR19990008230A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
WO1995007262A1 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands
EP0398413A1 (en) &#34;3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
CA2084541A1 (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
KR102438588B1 (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물
JP3135170B2 (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
US5684006A (en) Isoxazole and pyrazole derivatives as dopamine receptor subtype ligands
NO165593B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye tetracykliske indolderivater.
NO137997B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer
JP2024518783A (ja) Ａｌｋ阻害活性を有する化合物及びその製造方法と用途

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2003