NO170854B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av protocatechualdehyd - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av protocatechualdehyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO170854B NO170854B NO903397A NO903397A NO170854B NO 170854 B NO170854 B NO 170854B NO 903397 A NO903397 A NO 903397A NO 903397 A NO903397 A NO 903397A NO 170854 B NO170854 B NO 170854B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- glucopyranoside
- protocatechualdehyde
- dibenzoyloxybenzylidene
- dihydroxybenzylidene
- Prior art date
Links
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical class OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229960003371 protocatechualdehyde Drugs 0.000 claims description 19
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- CXNIHHKZSVVUGV-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyloxy-4-formylphenyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC(C=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CXNIHHKZSVVUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001518 anti-nephritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- -1 protocatechualdehyde compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av sakkaridderivater av protokatekualdehyd.
Nylig har protokatekualdehyd tiltrukket seg oppmerk-somhet som et middel mot kreft (japansk off. skrift nr. 55-51018), som et anti-inflammatorisk middel (japansk off. skrift nr. 58-83619) og som et middel mot nefritt (japansk off.
skrift nr. 59-196818).
Tester utført in vitro har vist at protokatekualdehyd, selv når det administreres i liten konsentrasjon, oppviser en egnet virkning som et anti-inflammatorisk middel som oppviser farmakologisk virkning bestående i å hemme granuloma-vekst, hjelpestoff-artritt, leukocyttisk migrering, blod-plateagglutinering o.l. Ved tester utført in vivo må det imid-lertid administreres en stor dose protokatekualdehyd over lang tid - som følge av en større stoffskiftehastighet - for å
oppnå en signifikant farmakologisk virkning, og dessuten vol-der protokatekualdehyd-forbindelsens aldehyd-del eksita-sjonsproblemer og problemer forbundet med oksyderbarhet.
Oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse har nu funnet frem til nye sakkarid-derivater av protokatekualdehyd som har sin aldehyd-del bundet ved reaksjon til sakkarider, hvilke nye derivater gir en signifikant farmakologisk virkning med minimale bivirkninger når de administreres til levende organer selv i bare små doser.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således nye sakkarid-derivater av protokatekualdehyd som administrert i bare små doser gir gunstige farmakologiske virkninger, som f.eks. anti-inflammatorisk virkning, med minimale bivirkninger. Figurer 1-8 viser IR-absorpsjonsspektrene for de føl-gende nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen: Fig. 1: metyl-4, 6-0- (3 ' , 4' -dibenzoyloksybenzyliden) - a-D-glukopyranosid, Fig. 2: metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid, Fig. 3: metyl-4,6-0-(34'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-galaktopyranosid, Fig. 4: metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden) - a-D-galaktopyranosid, Fig. 5: metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-mannopyranosid, Fig. 6: metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden) - a-D-mannopyranosid, Fig. 7: metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-p-D-glukopyranosid, Fig. 8: metyl-4,6-0-(3',4<1->dihydroksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således nye sakkaridderivater av protokatekualdehyd med den generelle formel (I):
hvor r! betegner et hydrogenatom eller en benzoylgruppe, og R<2>betegner en alkylgruppe.
Sakkaridene som er representert ved den ovenstående generelle formel (I), er heksoser som innbefatter f.eks. glukose, mannose, galaktose, talose, allose, altrose, idose og gulose. Blant disse foretrekkes glukose, galaktose og mannose.
R<2> betegner en alkylgruppe som beskytter hydroksyl-gruppen i sakkaridenes 1-stilling. Fortrinnsvis er R<2> en alkylgruppe med 1-4 karbona tomer, mer foretrukket 1-2 kar-bonatomer.
Sakkaridderivatene av protokatekualdehyd som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og som er representert ved den ovenstående generelle formel (I), innbefatter f.eks. de følgende forbindelse: metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid (ia^)
metyl-4,6-0-(3<1>,4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid ( Ib±)
metyl-4, 6-0-( 3 ' , 4 ' -dibenzoyloksybenzyliden) -(3-D-glukopyranosid (Ia2)
metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid (Ib2)
metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-galaktopyranosid (Ia3)
metyl-4, 6-0- ( 3 ' , 4' -dihydroksybenzyliden) - a-D-galakto-pyranosid (Ib3)
metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-p-D-galaktopyranosid (Ia4)
metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-p-D-galakto-pyranosid (Ib4)
metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-mannopyranos i d (Ia5)
metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-mannopyranosid (Ibs)
metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-p-D-mannopyrano sid (Ia 5)
metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-p-D-mannopyranosid (Ib5)
etyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid (Iay)
etyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid (Ib7)
n-propyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid (Ia3)
n-propyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid (Ibg) i-propyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid (lag) i-propyl-4,6-0-(3',4<1->dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid (Ibg)
n-butyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid (Ia^Q)
n-butyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid (It>io)
Strukturformlene for de ovenstående forbindelser er vist nedenfor, idet kodenumrene som er benyttet for forbindelsene (Ia^, It>i, ... Ia^Q/ Il3l0^ tilsvarer kodenumrene som er benyttet for strukturformlene.
De nye sakkaridderivater av protokatekualdehyd kan foreligge i a-form, i p-form eller som blandinger av disse former. Sakkaridene i derivatene kan foreligge i D-form, i L-form eller som blandinger av disse former.
De nye sakkaridderivater av protokatekualdehyd kan med fordel fremstilles etter den følgende fremgangsmåte.
Ved omsetning av den acetaliserte forbindelse (V) avledet ved acetalisering av 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd (II) ved bruk av en lavere alkohol (IV), med et sakkarid-derivat med den generelle formel (III):
hvor R<2> betegner en alkylgruppe, fåes en forbindelse (Ia) som har en benzoylgruppe som R<1> i den generelle formel (I), og ved derpå følgende ammonolyse fåes forbindelse (Ib), som har et hydrogenatom som R<1> i den generelle formel (I).
Reaksjonsskjemaet for syntese av de nye sakkarid-derivater av protokatekualdehyd er vist nedenfor.
Acetaliseringen ifølge den ovenstående fremstillings-metode utføres ved at 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd (II) oppløses i en lavere alkohol (IV), som f.eks. metanol eller etanol, med påfølgende tilsetning av en katalyserende mengde p-toluensulfonsyre eller lignende og koking av blandingen i 2-5 timer med tilbakeløpskjøling. Den lavere alkohol (IV) avdampes fra reaksjonsblandingen, og residuet, eller den acetaliserte forbindelse (V) som isoleres fra residuet, omsettes med sakkaridderivatet (III).
De nevnte sakkaridderivater innbefatter f.eks. 1-0-metyl-a-D-glukopyranosid, 1-0-metyl-p-D-glukopyranosid, 1-0- metyl-a-D-galaktopyranosid, 1-0-metyl-p-D-galaktopyranosid, 1- 0-metyl-a-D-mannopyranosid, 1-0-metyl-a-D-mannopyranosid, 1-0-etyl-a-D-glukopyranosid, 1-0-n-propyl-a-D-glukopyranosid, 1-0-i-propyl-a-D-glukopyranosid og 1-0-n-butyla-D-gluko-pyranosid.
Acetaliserte forbindelser av 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd (II) omsettes med sakkaridderivater (III) i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sur katalysator ved 55-65°C. Denne temperatur økes etter hvert til 80-100°C, mens den frigjorte alkohol fraskilles, og oppløsningen kokes med tilbakeløpskjøling under redusert trykk. Skjønt et hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel som ikke innvirker på reaksjonen, kan benyttes, anvendes vanligvis absolutt dimetylformamid e.l. Som syrekatalysator benyttes p-toluensulfonsyre e.l. Etter fullført reaksjon fåes den nye forbindelse (Ia)
ved avdampning av det organiske oppløsningsmiddel under redusert trykk og påfølgende oppløsning av residuet i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. etylacetat e.l., fjerning av syrekatalysatoren ved vaskning med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning e.l., påfølgende fjerning av det organiske oppløsningsmiddel om nødvendig og til slutt rensning av produktet ved omkrystallisering e.l.
Den nye forbindelse (Ib) fåes ved ammonolyse av forbindelsen (Ia). Ammonolysen utføres ved at forbindelsen (Ia) oppslemmes i en alkohol, som f.eks. absolutt metanol,
og det deretter bobles ammoniakkgass inn i blandingen ved romtemperatur. Ammoniakkgassen bobles inn langsomt for å
hindre temperaturen i å øke som følge av varmeutvikling.
3,4-dibenzoyloksybenzaldehydet (II) som benyttes
som utgangsmateriale, fåes ved oppløsning av f.eks. protokatekualdehyd og trietylamin i diklormetan og påfølgende dråpevis tilsetning av benzoylklorid under omrøring i et bad av is og vann.
De nye forbindelser kan administreres oralt eller intraintestinalt, eller de kan injiseres, i en rekke forskjellige farmasøytiske preparatformer, i kombinasjon med anerkjente bærere og/eller hjelpestoffer. Eventuelt kan to eller flere av de nye forbindelser anvendes sammen, eller de kan anvendes i kombinasjon med en hvilken som helst annen terapeutisk aktiv bestanddel.
De nye forbindelser kan administreres i en rekke forskjellige former, f.eks. i form av pulver, granuler,
tabletter, sukkerbelagte tabletter, kapsler, stikkpiller, suspensjoner, fluider, emulsjoner, ampuller og former egnet for injeksjon.
Innholdet av de nye aktive forbindelser i de medisinske preparater kan variere fra 0,01 til 100 vekt%, fortrinnsvis fra 0,1 til 70 vekt%
De nye forbindelser administreres til mennesker og
dyr enten oralt eller ikke-oralt. I dette tilfelle innbefatter oral administrering sublingual administrering, mens ikke-
oral administrering innbefatter subkutan, intramuskulær og intravenøs injeksjon og drypp-infusjon.
For mennesker er vanligvis dosene av de nye forbindelser ved oral administrering fra 0,1-500 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,5-200 mg, mens dosene ved ikke-oral administrering vanligvis er fra 0,01-200 pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,1-100 mg, idet den daglige mengde administreres i 1-4 atskilte doser.
Som ovenfor angitt oppviser de nye forbindelser en hemmende virkning mot granuloma-vekst, lavere toksisitet enn protokatekualdehyd og en farmasøytisk effekt selv i små doser.
Følgelig er de nye forbindelser velegnede som anti-inf lammatoriske midler for helbredelse av kronisk leddreumatisme o.l. når de administreres enkeltvis eller som en aktiv
bestanddel i farmasøytiske preparater.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
(1) Fremstilling av 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd
69 g protokatekualdehyd og 111 g triétylamin ble oppløst i 1500 ml diklormetan, hvoretter det ble dryppet 141 g benzoylklorid til oppløsningen i løpet av 40 minutter under omrøring i et bad av is og vann. Etter avsluttet tildrypping ble den resulterende blanding omrørt i tre timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så vasket med 1000 ml vann, med 1000 ml IN saltsyre og deretter med 1000 ml vann. De resulterende diklormetanlag ble awannet og tørret med magnesiumsulfat, hvoretter diklormetanet ble avdampet og residuet ble omkrystallisert fra benzen/heksan og omkrystallisert videre fra metanol. Det ble til slutt oppnådd 107 g 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd (utbytte = 62%) i form av krystaller med smeltepunkt 101,0-101,8°C. Grunnstoffanalysen for denne forbindelse gav følgende verdier:
Grunnstof fanalyse:
(2) Acetalisering av 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd
18,5 g av det ovenfor fremstilte 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd og 0,35 p-toluensulfonsyre ble oppløst i 150 ml absolutt metanol. Etter koking av med tilbakeløpskjøling i fire timer ble metanolen avdampet ved 40°C under redusert trykk.
Avdampningsprosessen ble fortsatt i ytterligere ti minutter etter at metanolen var blitt avdampet. Ytterligere forsøk ble gjort på å fjerne eventuell gjenværende metanol ved å redusere trykket ved hjelp av en vakuumpumpe ved romtemperatur. Skjønt residuet inneholdt en mengde uomsatt 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd, ble residuet benyttet i det neste reaksjonstrinn. (3) Syntese av metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid. 11 g 1-0-metyl-a-D-glukopyranosid og 0,3 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt til residuet dannet under punkt (2) ovenfor, hvoretter blandingen ble oppløst i 90 ml dimetylformamid. Trykkreduksjonen som ble oppnådd ved bruk av en roterende inndamper, ble innstilt slik at dimetylformamidet ble holdt i en tilbakeløpstilstand i et vannbad av tempera-
tur 65°C, og reaksjonen ble tillatt å pågå i én time. Deretter ble vannbadets temperatur øket til 85°C for å avdampe dimetylformamid under redusert trykk, og det samme temperaturnivå
ble opprettholdt i ytterligere ti minutter etter avsluttet avdestillering av dimetylformamid. Deretter ble residuet oppløst i 300 ml etylacetat, og denne oppløsning ble vasket to ganger med 200 ml mettet vandig oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat, og deretter to ganger med 200 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det resulterende etylacetatsjikt ble awannet med magnesiumsulfat, hvoretter etylacetatet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra metanol og deretter omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan. Det ble til slutt oppnådd 13,9 g metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid (utbytte = 50%)
i form av krystaller med smeltepunkt 152-153°C (i et vakuumforseglet rør). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (<1>H-NMR) for denne forbindelse var som følger:
Optisk dreiningsvinkel:
[<<*>]D23,0 =+60» (c 1,0, aceton) ;Grunnstoffanalyse: ;;IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 1. ;^-H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm): ;7,4-8,1 (13H), 5,71 (1H), 4,73 (1H), 4,25 (1H), 3,7-3,9 (3H), 3,4-3,6 (5H). (4) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid. ;10,8 g metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid fremstilt under punkt (3) ovenfor ble oppslemmet i 100 ml absolutt metanol, og ammoniakkgass ble boblet inn i suspensjonen for å avstedkomme ammonolyse ved romtemperatur. Innboblingen av ammoniakk ble foretatt med en så liten hastighet at temperaturen ble hindret i å øke som følge av varmeutvikling, og den ble fortsatt inntil varme-utviklingen hadde opphørt. Deretter ble metanolen avdampet under redusert trykk. En prøve av dette residuum viste at det var blitt dannet en forbindelse med en Rf-verdi på omtrent 0,3 testet ved tynnsjiktkromatografering på silikagel (opp-løsningsmiddel: aceton/etylacetat i volumforholdet 1:3), og som ble sort ved påsprøyting av alkoholoppløsninger av ferriklorid. De angjeldende forbindelser ble isolert fra residuet ved søylekromatografering på silikagel (oppløs-ningsmiddel : aceton/etylacetat i volumforholdet 1:3) og ble omkrystallisert fra etylacetat. Det ble til slutt oppnådd 4,4 g metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-gluko-pyranosid (utbytte = 68%) i form av krystaller med smeltepunkt (spaltes) på 172,5-175,5°C (i et vakuumforseglet rør). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (^-H-NMR) for denne forbindelse var som følger: ;Optisk dreiningsvinkel: ;<[a]>D<23,5> = +80,0° (c 1,0, metanol) ;Grunnsto f fanalyse: ;;IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 2. ;^H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm): 6,7-7,0 (3H), 5,42 (1H), 4,71 (1H), 4,14 (1H), 3,6-3,8 (3H), 3,3-3,5 (5H). ;Eksempel 2 ;(1) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden) - a-D-galaktopyranosid. ;Residuet oppnådd ved acetalisering av 20 g 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd på samme måte som i eksempel 1 (2) ble omsatt med 11,3 g 1-0-metyl-a-D-galaktopyranosid på ;samme måte som i eksempel 1 (3). Etter etterbehandling ble residuet oppnådd etter avdampning av etylacetatet omkrystallisert fra metanol, hvoretter det ble foretatt ytterligere omkrystallisering fra etylacetat. Det ble til slutt oppnådd 14,1 g metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-galaktopyranosid (utbytte = 47%) i form av krystaller med smeltepunkt 186,5-187,5°C (i et vakuumforseglet rør). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (<1>H-NMR) ;for denne forbindelse var som følger: ;Optisk dreiningsvinkel: ;<[a]>D<23,5> = +84,4° (c 1,0, aceton) ;Grunnstoffanalyse: ;;IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 3. ;<1>H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm): ;7,4-8,1 (13H), 5,73 (1H), 4,75 (1H), 4,32 (1H), 4,1-4,2 (2H), 3,7-3,9 (3H), 3,39 (3H). (2) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-galaktopyranosid. ;Som i eksempel 1 (4) ble det foretatt en ammonolyse ved bruk av 14,0 g av metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden) -a-D-galaktopyranosid fremstilt under punkt (1) ovenfor. Residuet som ble oppnådd ved avdampning av metanolen, ble underkastet søylekromatografering på silikagel (oppløs-ningsmiddel aceton/etylacetat i volumforholdet 1:3), og den porsjon som ble farget med ferriklorid ved tynnsjiktkromatografering på silikagel (Rf-verdi på 0,2-0,25) ble isolert. Denne porsjon ble så omkrystallisert fra aceton/benzen. Til slutt ble det oppnådd 4,9 g metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden) -a-D-galaktopyranosid (utbytte = 58%) i form av krystaller med smeltepunkt 110-113°C (i et vakuumforseglet rør) (spaltes). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (^■H-NMR) for denne forbindelse var som følger: ;Optisk dreiningsvinkel: ;<[a]>D<23,7> = +147° (c 1,0, metanol) ;Grunnstoffanalyse: ;;IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 4. ;■J-H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm): ;6.7- 7,0 (3H), 5,44 (1H), 4,74 (1H), 4,0-4,3 (3H), 3.8- 3,9 (2H), 3,66 (1H), 3,39 (3H). ;Eksempel 3 ;(1) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-mannopyranosid. ;Residuet som ble oppnådd ved acetalisering av 10 g 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd på samme måte som i eksempel 1 ;(2) , ble omsatt med 5,6 g 1-0-metyl-a-D-mannopyranosid på ;samme måte som i eksempel 1 (3). Etter etterbehandling, og før det ble foretatt omkrystallisering, ble residuet som ble oppnådd etter avdampning av etylacetatet, isolert ved søyle-kromatografering på silikagel (oppløsningsmiddel: benzen/etylacetat i volumforholdet 7:3) og deretter omkrystallisert fra benzen/sykloheksan. Det ble til slutt oppnådd 6,1 g metyl-4, 6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-mannopyranosid (utbytte = 40%) i form av krystaller med smeltepunkt 166,0-166,7"C (i et vakuumforseglet rør). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (^H-NMR) for denne forbindelse var som følger: ;Optisk dreiningsvinkel: ;[<a>]D23,<5>= +28,4° (c 1,0, aceton) ;Grunnstoffanalyse: ;;IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 5. ;-^H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm): ;7,4-8,1 (13H), 5,73 (1H), 4,71 (1H), 4,23 (1H), 3,7-4,0 (5H), 3,38 (3H). (2) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-a-D-mannopyranosid. ;På samme måte som i eksempel 1 (4) ble det foretatt ;en ammonolyse ved bruk av 3,83 g av metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-mannopyranosid fremstilt under punkt (1) ovenfor. Residuet som ble oppnådd ved avdampning av metanolen, ble underkastet søylekromatografering på silikagel (oppløsningsmiddel: benzen/etylacetat i volumforholdet 1:2), ;og den porsjon som ble farget med ferriklorid ved tynnsjiktkromatografering på silikagel (Rf-verdi på ca. 0,2) ble isolert. Denne porsjon ble så oppløst i et termisk aceton og ble krystallisert ved gradvis tilsetning av benzen. Det ble til slutt oppnådd 1,69 g metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden) -a-D-mannopyranosid (utbytte = 73%) i form av krystaller med smeltepunkt 120,5-123,0°C (i et vakuumforseglet rør) (spaltes). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (^H-NMR) for denne forbindelse var som følger: ;Optisk dreiningsvinkel: ;<[a]>D<23,5> = +32C (c i,o, metanol) ;Grunnstof fanalyse: ;;IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 6. ;<1>H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm): 6,7-7,0 (3H), 5,44 (1H), 4,68 (1H), 4,13 (1H), 3,6-3,9 (5H), 3,37 (3H). ;Eksempel 4 ;(1) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-p-D-glukopyranosid. ;Residuet som ble oppnådd ved acetalisering av 8 g 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd på samme måte som i eksempel 1 (2) , ble omsatt med 4,48 g 1-0-metyl-p-D-glukopyranosid på samme måte som i eksempel 1 (3), og etter etterbehandling ble residuet oppnådd etter fordampning av etylacetatet, omkrystallisert fra metanol og deretter omkrystallisert på ;ny fra etylacetat/n-heksan. Det ble til slutt oppnådd 5,23 g metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-p-D-glukopyranosid (utbytte = 43%) i form av krystaller med smeltepunkt 182-184°C (i et vakuumforseglet rør). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrum (<*>H-NMR) for denne forbindelse var som følger:
Optisk dreiningsvinkel:
<[c>OD23,<5>= _44 O<o> (c i o, aceton)
Grunnstoffanalyse:
IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 7.
^H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm):
7,4-8,1 (13H), 5,72 (1H), 4,2-4,4 (2H), 3,80 (1H), 3,69 (1H), 3,4-3,6 (5H), 3,32 (1H). (2) Fremstilling av metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-p-D-glukopyranosid.
På samme måte som i eksempel 1 (4) ble det foretatt en ammonolyse ved bruk av 4,15 g av metyl-4,6-0-(3',4' - dibenzoyloksybenzyliden)-p-D-glukopyranosid fremstilt under punkt (1) ovenfor. Residuet som ble oppnådd ved fordampning av metanolen, ble isolert ved søylekromatografering på silikagel. Det ble først benyttet etylacetat/benzen (i volumforholdet 3:1) som oppløsningsmiddel, hvoretter det ble benyttet aceton. Den porsjon som ble farget med ferriklorid ved tynnsjiktkromatografering på silikagel (Rf-verdi på ca.
0,3) ble isolert (2,3 g råprodukt), hvoretter denne porsjon ble omkrystallisert fra aceton/benzen (volumforhold 1:1).
Det ble til slutt oppnådd 1,56 g metyl-4,6-0-(3',4'-dihydroksybenzyliden )-(3-D-glukopyranosid (utbytte = 62%) i form av krystaller med smeltepunkt 175,5-178,0°C (i et vakuumforseglet rør) (spaltes). Den optiske dreiningsvinkel, grunnstoffanalysen, IR-absorpsjonsspekteret og det kjernemagnetiske resonansspektrun (^-H-NMR) for denne forbindelse var som følger: Optisk dreiningsvinkel:
[<a>]D23,5 = -74,4= (c 1,0, metanol)
Grunnstoffanalyse:
IR (KBr-tablett): Vist på Fig. 8.
^H-NMR (d-aceton, TMS som intern standard, ppm):
6,7-7,0 (3H), 5,45 (1H), 4,31 (1H), 4,20 (1H), 3,6-3,8 (2H), 3,3-3,5 (5H), 3,28 (1H).
Eksempel 5
Toksisiteten og de farmakologiske egenskaper av de nye forbindelser ble undersøkt. Som representanter for de nye forbindelser ble valgt metyl-4,6-0-(34'-dihydroksybenzyliden) -a-D-glukopyranosid [(Ib^)] og metyl-4,6-0-(3',4'-dibenzoyloksybenzyliden)-a-D-glukopyranosid [(Ia^)]. Som kontrollforbindelse ble protokatekualdehyd (PAL) benyttet.
(1) Akutt toksisitet
Grupper å fem Jcl:ICR-hunmus ble etter oral og intraperitoneal administrering iakttatt i syv dager, og deres LDgø-verdier ble bestemt etter metoden ifølge Litchfield-Wilcoxon.
De foreskrevne mengder av testforbindelsene dispergert i 0,3% vandig CMC-oppløsning i en mengde av 20 mg/ml for oral administrering og av testforbindelsene oppløst i 10% isotonisk, etanoloppløsning av natriumklorid i en mengde av 200 mg/ml for intraperitoneal administrering ble tilført dyrene ved bruk av hhv. magesonder og sprøyter. Resultatene er gitt i tabell 1.
Den hemmende virkning på granuloma-vekst ble undersøkt ved hjelp av metoden foreslått av Fujimura et al., [Oyo Yakuri, 19 (3), 329 (1980)], ved bruk av fem uker gamle Donryu-hanrotter. Som papirskiver ble det benyttet filtrerings-papir av diameter 13 mm og vekt 28 mg bløtet i 2% CMC-opp-løsning (inneholdende 0,1 mg/ml 1 million enheters hhv. dihydroksystreptomycin og penicillin). En papirskive ble implantert subkuntant i rottens rygg under bedøvelse. Testforbindelsene dispergert i 0,3% CMC-oppløsninger ble administrert oralt i ti dager. På den ellevte dag ble granulomaene fjernet og vekten målt. Kontrollgruppen ble gitt den opprin-nelige 0,3% CMC-oppløsning uten noe innhold av testforbindelse.
Som det fremgår av tabell 2, viser resultatene av denne test at de nye forbindelser hindrer granuloma-vekst i doser som er mindre enn for PAL.
I henhold til en publikasjon (Drugs in Japan (Ethical Drugs), 9. utgave (1985), Yakugyo Jiho Co., Ltd., side 105), er LD5Q-verdien for indometacin, som ble benyttet som en positiv kontroll ved denne test, på 30,2 mg/kg for hanmus og 29 mg/kg for hanrotter, og derfor er indometacin mer toksisk enn både PAL og de nye forbindelser som fremstilles i henhold
til oppfinnelsen.
Også andre av de nye forbindelser fremstilt i henhold til de ovenstående eksempler 2-4, oppviser en tilsvarende virkning med hensyn til å hindre granuloma-vekst.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme sakkaridderivater av protokatekualdehyd med den generelle formel (I):hvor R<1> betegner et hydrogenatom eller en benzoylgruppe, og R<2> betegner en alkylgruppe,karakterisert ved at en acetalisert forbindelse avledet ved acetalisering av et 3,4-dibenzoyloksybenzaldehyd med den generelle formel (II):med en lavere alkohol omsettes med sakkaridderivater med den generelle formel (III):hvor R<2> er som ovenfor angitt, og at den oppnådde forbindelse om nødvendig underkastes en ammonolyse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1200903A JPH0363224A (ja) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | プロトカテキュアルデヒド類の糖誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903397D0 NO903397D0 (no) | 1990-08-01 |
| NO903397L NO903397L (no) | 1991-02-04 |
| NO170854B true NO170854B (no) | 1992-09-07 |
| NO170854C NO170854C (no) | 1992-12-16 |
Family
ID=16432179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903397A NO170854C (no) | 1989-08-02 | 1990-08-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av protocatechualdehyd |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5120835A (no) |
| EP (1) | EP0411624B1 (no) |
| JP (1) | JPH0363224A (no) |
| KR (1) | KR920007273B1 (no) |
| CN (1) | CN1023646C (no) |
| AU (1) | AU621504B2 (no) |
| CA (1) | CA2022516C (no) |
| DE (1) | DE69002136T2 (no) |
| DK (1) | DK0411624T3 (no) |
| NO (1) | NO170854C (no) |
| ZA (1) | ZA906008B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19524515A1 (de) * | 1995-07-05 | 1997-01-09 | Deutsches Krebsforsch | Saccharid-Konjugate |
| WO2004067009A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Dal-Hoon Son | Pharmaceutical composition comprising an extract or compounds isolated from elfvingia applanata for the prevention and the treatment of diabetes and diabetic complications |
| JP6347742B2 (ja) * | 2012-03-08 | 2018-06-27 | 国立大学法人九州大学 | 新規糖誘導体ゲル化剤 |
| CN108003357B (zh) * | 2017-11-13 | 2020-07-07 | 西南大学 | 儿茶醛交联胶原水凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4165341A (en) * | 1977-02-04 | 1979-08-21 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing protocatechualdehyde and its derivatives |
| JPS5883619A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗炎症剤 |
| JPS58203999A (ja) * | 1982-05-24 | 1983-11-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | グルコ−ス化合物の製造法 |
| JPS59193822A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 腎炎治療剤 |
| JPH0625089B2 (ja) * | 1984-06-22 | 1994-04-06 | 呉羽化学工業株式会社 | ジアルカノイルオキシベンジリデンジアルカノエ−ト |
| JPS6112623A (ja) * | 1984-06-28 | 1986-01-21 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | エンケフアリナ−ゼ阻害剤 |
| JPS6256423A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 悪液質治療改善剤 |
-
1989
- 1989-08-02 JP JP1200903A patent/JPH0363224A/ja active Pending
-
1990
- 1990-07-18 US US07/555,064 patent/US5120835A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 ZA ZA906008A patent/ZA906008B/xx unknown
- 1990-07-31 CN CN90106611A patent/CN1023646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 AU AU60075/90A patent/AU621504B2/en not_active Ceased
- 1990-08-01 NO NO903397A patent/NO170854C/no unknown
- 1990-08-01 KR KR1019900011667A patent/KR920007273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 DK DK90114847.8T patent/DK0411624T3/da active
- 1990-08-02 EP EP90114847A patent/EP0411624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 DE DE90114847T patent/DE69002136T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 CA CA002022516A patent/CA2022516C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5120835A (en) | 1992-06-09 |
| CA2022516C (en) | 1995-08-22 |
| ZA906008B (en) | 1991-05-29 |
| AU6007590A (en) | 1991-08-01 |
| DE69002136D1 (de) | 1993-08-12 |
| CA2022516A1 (en) | 1991-02-03 |
| EP0411624A2 (en) | 1991-02-06 |
| JPH0363224A (ja) | 1991-03-19 |
| NO903397D0 (no) | 1990-08-01 |
| AU621504B2 (en) | 1992-03-12 |
| EP0411624B1 (en) | 1993-07-07 |
| CN1023646C (zh) | 1994-02-02 |
| NO903397L (no) | 1991-02-04 |
| DE69002136T2 (de) | 1993-10-14 |
| KR920003836A (ko) | 1992-02-29 |
| KR920007273B1 (ko) | 1992-08-29 |
| NO170854C (no) | 1992-12-16 |
| EP0411624A3 (en) | 1991-11-06 |
| DK0411624T3 (da) | 1993-08-16 |
| CN1049346A (zh) | 1991-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2102224B2 (en) | CRYSTALLINE FORM OF 1- (ß-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL]BENZENE HEMIHYDRATE | |
| Raymond et al. | Synthesis of Some Iodo-sugar Derivatives1 | |
| Shafizadeh et al. | Acid-catalyzed pyrolytic synthesis and decomposition of 1, 4: 3, 6-dianhydro-α-d-glucopyranose | |
| US3894000A (en) | Ara-cytidine derivatives and process of preparation | |
| JPH024235B2 (no) | ||
| US5192817A (en) | Phenanthrene derivatives | |
| JPS61176585A (ja) | ラブダン誘導体の製法 | |
| NO170854B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av protocatechualdehyd | |
| JP2001512130A (ja) | 合成インスリン模倣物質 | |
| US4596794A (en) | Method for the treatment of hyperglycemia, hyperlipemia, inflammatory diseases, pains or pyrexia due to the accentuation of central nerve, or tumor | |
| JPH05247078A (ja) | 糖化合物、シアル酸含有糖鎖類生合成阻害剤、その製造方法、並びに新規な中間体 | |
| US3598840A (en) | 3-acetoxy-flavanones and their production | |
| US3718680A (en) | Phosphine or phosphite gold complexes of thioethanol and derivatives thereof | |
| US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
| WO2005003146A1 (fr) | C-glycosylisoflavones a substituant alkylaminoalcoxyle, leur preparation et leur utilisation | |
| US4315921A (en) | Pharmaceutical composition containing fara-amino-benzoic acid-N-D-xyloside as an active ingredient | |
| CN110563688B (zh) | 具有抗补体活性的苯并吡喃类化合物及其用途 | |
| CN112159439B (zh) | 紫杉氰糖苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| TW445261B (en) | A substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidide compound having the cellular Na<SP>+</SP>/H<SP>+</SP> exchanger inhibitory activity, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS59204175A (ja) | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 | |
| US2728763A (en) | Preparation of benzimidazole glycosides | |
| ZELINSKI et al. | Racemic 2-Hydroxymethyl-2, 3-dihydro-4H-pyran, a Model Carbohydrate1 | |
| CN108276394B (zh) | 大豆苷元衍生物、其制备方法及应用 | |
| US4235803A (en) | 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| US3331740A (en) | Method of promoting diuresis |