NO170629B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dikloranilin-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av dikloranilin-derivater som har en stimulerende virkning på /32-adrenoreseptorer og som således har medisinsk anvendelse.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R<2> betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; X betyr -

(C<H>2)4- eller - (CH2) 2C=C~! Y betyr -CH2-,

-(C<H>2)2- eller -(CH2)3)-, og Py betyr en pyridylgruppe knyttet til resten av molekylet i 2-, 3- eller 4-stillingen, eventuelt inneholdende en enkelt substituent valgt fra hydroksy eller metyl; samt fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav. Forbindelsene med den generelle formel (I) har ett eller to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet

gruppen og,

når R<2> er metyl, det karbonatom som disse er tilknyttet. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen skal innbefatte alle enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger derav, inkludert racemater. Forbindelser hvor karbonatomet i

-CH-gruppen har R-konfigurasjon, er foretrukket.

OH

En foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) utgjøres av dem hvor R<2> er et hydrogenatom, X betyr -(CH2)4-, Y betyr -CH2-, -(C<H>2)2- eller -(C<H>2)3- og Py betyr en usubstituert pyridylgruppe knyttet til resten av molekylet i 2- eller 3-stillingen, eller en 2-pyridylgruppe inneholdende en enkelt hydroksysubstituent.

Spesielt foretrukne forbindelser innen denne gruppe er de hvor Py er en usubstituert pyridylgruppe knyttet til resten av molekylet i 2-stillingen.

En spesielt foretrukket forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er: 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl) -

etoksy]heksy1]amino]metyl]benz enmetanol;

og fysiologisk akseptable salter og solvater av denne.

Egnede fysiologisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, så som hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-metoksybenzoater, 2- eller 4-hydroksybenzoater, 4-klorbenzoater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, metan-sulfonater, naftalensulfonater, sulfamater, ascorbater, salicylater, acetater, difenylacetater, trifenylacetater, adipater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, glukonater, trikarbalylater, hydroksynaftalenkarboksylater, f.eks. 1-hydroksy- eller 3-hydroksy-2-naftalenkarboksylater eller oleater.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en stimulerende virkning på /3-adrenoreseptorer og denne har en spesielt fordelaktig virkningsprofil. Den stimulerende virkning lar seg demonstrere på isolerte trakea fra marsvin, hvor forbindelsene har forårsaket avslapping av kontraksjoner indusert av PGF2a- eller av elektrisk stimulering. Virkningen av de nye forbindelsene har i disse undersøkelser vist seg å være av spesiell lang varighet.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes ved behandling av lidelser som har sammenheng med reversibel luftveisobstruksjon, så som astma og kronisk bronkitt.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er også egnet for behandling av inflammatoriske og allergiske hudlidelser, kongestiv hjertesvikt, depresjon, fortidlig fødsel, glaukom samt for behandling av tilstander hvor senkning av mavesyren er fordelaktig, spesielt ved gastrisk og

peptisk ulcerasjon.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter og solvater for terapeutisk eller profylaktisk bruk ved sykdommer forbundet med reversible luftveisobstruksjoner hos mennesker eller dyr.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for en hvilken som helst hensiktsmessig administrasjonsmåte. Oppfinnelsen innbefatter således farma-søytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav tilpasset human- eller veterinærmedisinsk anvendelse. Preparatene kan benyttes sammen med fysiologisk akseptable bæremidler eller hjelpestoffer, eventuelt sammen med ytterligere medikamenter.

Forbindelsene kan tilberedes i en hensiktsmessig form for administrasjon ved inhalasjon eller innblåsning eller for oral, bukkal, parenteral, lokal (innbefattet nasal) eller rektal administrasjon. Inhalasjon eller administrasjon ved innblåsning er foretrukket.

En hensiktsmessig humanmedisinsk anvendelig døgndose av virkestoffet utgjør fra 0,05 mg til 100 mg, som kan gis i én eller to doser. Den nøyaktige dosering vil selvsagt avhenge av pasientens alder og tilstand og av administrasjonsmåten.

Forbindelsene med formel (I) kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles etter en rekke fremgangsmåter som er nærmere beskrevet i det følgende, hvor X, Y, Py og R<2> er som definert for den generelle formel (I) om intet annet er angitt. Pyridylgruppen Py kan foruten å være som definert under (I) også være i en form som senere lar seg omdanne til den nødvendige gruppe ved konvensjonelle metoder.

Enkelte av reaksjonene beskrevet nedenfor kan påvirke andre grupper i utgangsmaterialene som er ønskelige i sluttproduktet. Dette gjelder spesielt under de beskrevne reduksjoner, spesielt når det benyttes hydrogen og en katalysator og det er behov for en etylen- eller acetylen-binding. Det må derfor på vanlig måte tas hensyn til dette, enten ved å benytte reagenser som ikke påvirker slike grupper, eller ved å foreta reaksjonen i en rekkefølge hvor reagensene unngås når slike grupper forekommer i utgangsmaterialet. Både ved fremstilling av mellomprodukter og av sluttprodukter kan det siste reaksjonstrinn bestå i fjerning av en beskyttelsesgruppe. Det kan benyttes konvensjonelle beskyttelsesgrupper, f.eks. som beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", av Theodora Greene (John Wiley & Sons Inc. 1981). Hydroksylgrupper kan for eksempel beskyttes med arylmetylgrupper, så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, med acylgrupper så som acetyl, eller så som tetrahydropyranyl-derivater. Passende amino-beskyttelsesgrupper innbefatter arylmetylgrupper så som benzyl, a-metylbenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl og acylgrupper så som acetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl.

Konvensjonelle metoder for å fjerne beskyttelsesgruppene (avblokkering) kan benyttes. Således kan for eksempel arylmetylgrupper fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladium på kull). Tetrahydropyranylgrupper kan spaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acylgrupper kan fjernes med en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller med en base som natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, og en gruppe som trikloracetyl kan fjernes ved reduksjon f.eks. med sink og eddiksyre.

I en generell fremgangsmåte (1) kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved alkylering. Konvensjonelle alkyleringsmetoder kan herunder benyttes.

Etter en prosess (a) kan således en forbindelse med formel (I) fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (II)

(hvor R<3> er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og R<4 >er et hydrogenatom) etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.

Alkyleringen (a) kan skje ved å benytte et alkyleringsmiddel med den generelle formel (III) :

(hvor L er en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller en

hydrokarbylsulfonyloksygruppe så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy).

Alkyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en passende syrefanger, for eksempel en uorganisk base så som natrium-eller kaliumkarbonat, organiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, eller alkylenoksyder så som etylenoksyd eller propylenoksyd. Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som acetonitril eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, f.eks. butanon eller metylisobutylketon, et substituert amid, f.eks. dimetylformamid eller et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.

I henhold til et annet eksempel (b) på en alkylerings-prosess, kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (II), hvor definisjonen er som tidligere bortsett fra at R<4> er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til et hydrogenatom under reaksjonsbetingelsene, med en forbindelse

(IV) :

i nærvær av et reduksjnsmiddel, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppene.

Eksempler på egnede R<4->grupper som kan omdannes til et hydrogenatom, er arylmetylgrupper så som benzyl, a-metylbenzyl og benzhydryl.

Egnede reduksjonsmidler innbefatter hydrogen i nærvær av en katalysator så som platina, platinaoksyd, palladium, palladiumoksyd, Raney-nikkel eller rhodium på en bærer som f.eks. kull, ved bruk av en alkohol, f.eks. etanol eller metanol, eller en ester f.eks. etylacetat, eller en eter som f.eks. tetrahydrofuran, eller vann, som reaksjonsmiddel, eventuelt en blanding av oppløsningsmidler, f.eks. en blanding av to eller flere av de nevnte, ved normale betingelser eller ved høyere temperatur og trykk, for eksempel fra 20 til 100°C og fra 1 til 10 atmosfærer.

Når den ene eller begge av R<3> og R<4> er hydrogenatomer, kan reduksjonsmidlet alternativt være et hydrid, så som diboran eller et metallhydrid så som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Passende oppløsningsmidler for omsetningen med disse reduksjonsmidler vil avhenge av hvilket hydrid som benyttes, men innbefatter alkoholer så som metanol eller etanol, eller etere så som dietyleter eller tert-butylmetyleter eller tetrahydrofuran.

Når det benyttes en forbindelse med formel (II) hvor R<3 >og R<4> begge er hydrogenatomer, kan imin-mellomproduktet (V) dannes:

Reduksjon av iminet under bruk av de ovenfor beskrevne betingelser, om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, gir en forbindelse med den generelle formel (I).

I henhold til en annen generell fremgangsmåte (2) , kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved reduksjon. En forbindelse med formel (I) kan således for eksempel fremstilles ved å redusere et mellomprodukt med formel (VI):

hvor X er -CH(OH)- eller gruppen

som kan omdannes dertil ved

reduksjon;

2 3 3

X er -CH NR - (hvor R er et hydrogenatom eller en

5 5 beskyttelsesgruppe) eller en gruppe valgt fra -CH2NR (hvor R er en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering), et imin (-CH=N-) eller -CONH- som kan omdannes dertil ved reduksjon;

X er CHR X (hvor R og X er som angitt i formel (I))

eller en gruppe valgt fra COX og CHR 2X (hvor X er C alkenylen eller C alkynylen) som kan omdannes dertil ved reduksjon;

2 3 2

eller -X -X - er den reduserbare gruppen CH N=CR X-;

4 6 6

X er -NHR (hvor R er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe) eller gruppen N02 som kan omdannes dertil ved reduksj on; og

Y og Py hver er som angitt i formel (I), eller Y betyr gruppen C2- 2 alkenylen eller C2_3 alkynylen og/eller Py betyr en pyridyl-N-oksydgruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon;

12 3 4

minst en av X , X , X og X betyr en reduserbar gruppe som angitt ovenfor, og/eller Y utgjør en reduserbar gruppe som angitt ovenfor og/eller Py inneholder en reduserbar gruppe som

angitt ovenfor, om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper.

Egnede reduserbare grupper innbefatter de hvor X<4> er -N02, X<1> er <>>C=0, X<2> er -CH2NR5-(hvor R<5> betyr en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering, for eksempel en arylmetylgruppe så som benzyl, benzhydryl eller a-metylbenzyl) eller et imin (CH=N-) eller gruppen -CONH-, X<3 >er gruppen COX- eller gruppen CHR<2>X (hvor X er C4-alkenylen eller C4-alkynylen), eller -X<2->X3- er gruppen CH2N=CR<2>X-, Y

er <C>2_3-alkenylen eller C2_3-<a>lkynylen og Py er en pyridyl-N-oksydgruppe.

Reduksjonen kan utføres ved å benytte reduksjonsmidler som hensiktsmessig benyttes for reduksjon av ketoner, iminer, amider, beskyttede aminer, alkener, alkyner, N-oksyder og nitrogrupper.

Når for eksempel X<4> i den generelle formel (VI) betyr en nitrogruppe, kan den reduseres til en aminogruppe ved å benytte hydrogen i nærvær av en katalysator av den type som tidligere er beskrevet for prosess (1) del (b).

Når X<1> i den generelle formel (VI) representerer en

>C=0-gruppe, kan denne reduseres til en -CH(OH)-gruppe ved å benytte hydrogen i nærvær av en katalysator av den type som tidligere er beskrevet under prosess (1) del (b).

Alternativt kan reduksjonsmidlet for eksempel være et hydrid så som diboran eller et metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Omsetningen kan foretas i et oppløsningsmiddel som f.eks. en alkohol så som metanol eller etanol eller en eter så som tetrahdyrofuran eller et halogenert hydrokarbon så som diklormetan.

Når X<2> i den generelle formel (VI) betyr en -CH2R<5>-gruppe eller gruppen CH=N-, eller -X<2->X<3-> representerer -CH2N=CR<2>X-, kan denne reduseres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR<2>X-gruppe ved å benytte hydrogen i nærvær av en katalysator av den type som tidligere er beskrevet for prosess (1) del (b). Alternativt, når X<2> eller -X<2->X<3-> er gruppen -CH=N- eller -CH2N=CR<2>X-, kan de reduseres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR<2>X-gruppe ved å benytte reduksjonsmidler og betingelser som beskrevet for reduksjonen av X<1> når denne utgjør en >C=0-gruppe.

Når X<2> eller X<3> i den generelle formel (VI) betyr en - CONH- eller -COX-gruppe, kan den reduseres til en -CH2NH-eller -CH2X-gruppe ved bruk av et hydrid, så som diboran, eller et komplekst metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, i et oppløsningsmiddel, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter.

Når X<3> betyr en CR^X-gruppe hvor X er C4-alkenylen eller C4-alkynylen, eller Y betyr C2_3-alkenylen eller C2_3-alkynylen, kan den reduseres til henholdsvis X som -(CH2)4-eller Y som -(CH2)2- eller -(CH2)3-, ved bruk av hydrogen i nærvær av en katalysator av den type som tidligere er beskrevet for prosess (1) del (b).

Når Py betyr en pyridyl-N-oksydgruppe, kan den reduseres til en pyridylgruppe ved bruk av hydrogen og en katalysator, så som Raney-nikkel, i et oppløsningsmiddel f.eks. en alkohol som metanol.

Når det i prosessene (lb) og (2) er ønskelig å benytte et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (II) eller (VII), er det spesielt hensiktsmessig å benytte en beskyttende gruppe R<3> og/eller R<5> som lar seg fjerne under reduksjons-betingelsene, for eksempel med hydrogen og en katalysator, slik at behovet for et separat avblokkeringstrinn unngås. Egnede beskyttelsesgrupper innbefatter arylmetylgrupper så som benzyl, benzhydryl og a-metylbenzyl.

I henhold til ytterligere en generell prosess (3), kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved avblokkering av et beskyttet mellomprodukt med formel (VII)

2 *3 f* 7

hvor R , X, Y og Py er som angitt i formel (I), R , R og R hver betyr et hydrogenatom eller R 3 og/eller R 6 kan bety en for ammogrupper vanlig kjent beskyttelsesgruppe, og/eller R<7 >kan bety en for hydroksygrupper vanlig kjent beskyttelsesgruppe, eller R 3 og R 7sammen danner en beskyttelsesgruppe, og/eller eventuelle hydroksysubstituenter i gruppen Py er beskyttet, idet det forutsettes at minst én av R 3 , R 6og/eller R utgjør en beskyttende gruppe og/eller Py inneholder en beskyttelsesgruppe.

Konvensjonelle beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for fjerning av disse kan, som tidligere beskrevet, benyttes. Således kan for eksempel R3 være en arylmetylgruppe, f.eks. benzyl, som kan fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladium på kull), og/eller R<3>, R<6 >og/eller R<7> utgjøre acyl (f.eks. acetyl)-gruppe(r) som kan fjernes ved koking med en fortynnet mineralsyre (f.eks. saltsyre) eller ved behandling med en base (f.eks. , natriumhydroksyd) i et oppløsningsmiddel f.eks. en alkohol (etanol) ved romtemperatur.

I ytterligere en utførelsesform av avblokkeringsprosessen (3) kan gruppene R3 og R<7> sammen utgjøre en beskyttelsesgruppe, så som i en forbindelse med formel (VIII) hvor R<6> betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, Py kan inneholde en beskyttende gruppe og R<8> være en karbonyl-eller tiokarbonyldel eller en gruppe CR<10>R1:L (hvor R10 og R<11 >hver står for et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller hvor én av R10 og R<11> kan være en aryl-, f.eks. fenylgruppe) dannet av et aldehyd eller keton så som acetaldehyd eller aceton. En forbindelse med formel (VIII) kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser ved for eksempel å benytte vandig saltsyre eller svovelsyre eller natriumhydroksyd, hvorpå eventuelle andre beskyttelsesgrupper fjernes ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Hydrolysen kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel, så som en eter (f.eks. tetrahydrofuan) ved en temperatur i området fra romtemperatur til 100°C.

I de ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåter kan forbindelsen med formel (I) oppnås i form av et salt, hensiktsmessig i form av et fysiologisk akseptabelt salt. Om ønsket, kan slike salter omdannes til de korresponderende frie baser ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I) med en passende syre i nærvær av et passende oppløsningsmiddel, så som acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol.

Fysiologisk akseptable salter kan også fremstilles fra andre salter, innbefattet andre fysiologisk akseptable salter, av forbindelsene med den generelle formel (I), ved å benytte

konvensjonelle metoder.

Når det er behov for en spesifikk enantiomer av en forbindelse med formel (I), kan den oppnås ved spaltning av et korresponderende racemat av en forbindelse med formel (I) ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Som et eksempel kan en passende optisk aktiv syre benyttes for å danne salter med racematene av en forbindelse med formel (I). Den resulterende blanding av isomere salter kan separeres for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon i de diastereoisomere saltene som den ønskede enantiomer av forbindelsen (I) kan isoleres fra ved omdannelse til den ønskede frie base.

Som et alternativ kan enantiomerer av en forbindelse (I) syntetiseres fra passende optisk aktive mellomprodukter ved å benytte en av de ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåter.

Bestemte diastereoisomerer av en forbindelse med formel (1) kan oppnås på konvensjonell måte for eksempel ved syntese fra et passende asymmetrisk utgangsmateriale ved å benytte en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, eller ved omdannelse av en blanding av isomerer av en forbindelse (I) til passende diastereoisomere derivater, f.eks. salter, som deretter kan separeres på konvensjonell måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon.

Mellomprodukter med formel (VI) for reduksjonsprosessen (2) kan fremstilles etter en rekke fremgangsmåter som er analoge med dem beskrevet i UK-patent 2165542A.

Således kan for eksempel mellomproduktene med formel (VI) hvor X<1> er gruppen >C=0, fremstilles fra et halogenketon med formel (IX) (hvor X<4> er som definert under formel (VI) og Hal står for et halogenatom, f.eks. brom), ved omsetning med et amin (X)

(hvor R<9> er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering). Reaksjonen kan utføres i et kaldt eller varmt oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, tert-butylmetyleter, dioksan, kloroform, diklormetan, dimetylformamid, acetonitril, et keton så som butanon eller metylisobutylketon, eller en ester så som etylacetat, fortrinnsvis i nærvær av en base så som diisopropyletylamin, natriumkarbonat eller en annen syrefanger så som propylenoksyd.

Mellomprodukter med den generelle formel (VI) hvor X<1> er gruppen >C=0, kan reduseres til det korresponderende mellomprodukt hvor X<1> er en -CH(OH)-gruppe ved for eksempel å benytte et metallhydrid så som natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol og/eller tetrahydrofuran.

Amin-mellomproduktene med formel (X), spesielt de hvor R<1 >og R<2> begge utgjør hydrogenatomer, og deres

syreaddisjonssalter er nye forbindelser og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Mellomprodukter med formel (VI) hvor X<2> er gruppen -CH=N-kan fremstilles ved å omsette et glyoksal-derivat med formel

(XI)

(hvor X<4> er som definert under formel (VI)), med et amin (X)

(hvor R<9> betyr et hydrogenatom), i et oppløsningsmiddel så som benzen, tetrahydrofuan eller en alkohol, f.eks. etanol, ved temperaturer opp til oppløsningsmidlets kokepunkt.

Mellomprodukter med formel (VI) hvor X<3> betyr -COX- kan fremstilles ved acylering av et amin med formel (XII)

(hvor X<1> og X<4> er som tidligere definert og R<3> er et hydrogenatom) ved å benytte et aktivert derivat av en syre med formel

(XIII)

Egnede aktiverte derivater innbefatter imidazolidet dannet ved omsetning av syren (XIII) med 1,l^karbonyldiimidazol. Acyleringen kan utføres i et oppløsningsmiddel så som acetonitril.

Mellomprodukter med formel (VI) hvor X er en C4-alkenylen- eller alkynylenkjede og/eller Y er en C2_3-alkenylen- eller alkynylenkjede, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med dem som her er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I).

Mellomprodukter med formel (VIII) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XIV)

(hvor R<6> er som tidligere definert og R<3> og R<7> begge er hydrogenatomer) ved omsetning med 1,l^karbonyldiimidazol eller 1,l<1->tiokarbonyldiimidazol.

Aminer med den generelle formel (X) hvor R<9> er en gruppe som kan omdannes til hydrogen, og R<2> er hydrogen, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (III), hvor R<2> er et hydrogenatom, med et amin R<9>NH2. Omsetningen kan foretas i eller uten nærvær av et oppløsningsmiddel, så som et keton, f.eks. butanon eller metylisobutylketon, en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller et substituert amid, f.eks. dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat eller et organisk amin, f.eks. trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin ved temperaturer mellom 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt. Når omsetningen foretas uten opppløsningsmiddel, kan de to reaktantene oppvarmes til temperaturer på for eksempel 150°C. Påfølgende omsetning med hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som platina i et oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol, fører til en forbindelse med formel (X) hvor R<9> er et hydrogenatom.

Mellomprodukter med formel (II), (IX), (XI) og (XII) er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet for fremstillingen av kjente forbindelser.

Egnede metoder for fremstilling av mellomprodukter med formel (III), (IV), (X) og (XIII) er beskrevet i UK-patent 2140800A, 2159151A og 2165542A og i den etterfølgende beskrivelse.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere av senere følgende eksempler, hvor temperaturer er angitt °C. "Tørket" angir tørking ved hjelp av magnesiumsulfat eller natriumsulfat om intet annet er angitt. Tynnskiktkromatografi (t.l.c.) ble foretatt på Si02 og hurtigkromatografi (flash column chromatography, FCC) ble foretatt på silika (Merck 9385) ved å benytte et av de følgende løsningsmiddelsystemer: A-toluen:etanol:0,88 ammoniumhydroksyd; B-heksan:etylacetat:trietylamin; C-toluen:etanol:trietylamin. Følgende forkortelser er benyttet: THF - tetrahydrofuran;

DMF -dimetylformamid; BTPC -

bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid; DEA - N,N-diisopropyletylamin; DMSO - dimetylsulfoksyd; TAB - tetra-n-butylammoniumbisulfat.

Mellomprodukt 1 er 1-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-brometanon.

Mellomprodukt 2 er 4-amino-a-(aminometyl)-3,5-diklorbenzenmetanol.

Mellomprodukt 3

N- r 6-[ f 3-( 2- pyridiny1)- 2- propynyl1oksy] heksy1] benzenmetanamin

En blanding av 2-brompyridin (2,0 g), N-[6-[(2-propynyl)-oksy]heksyl]benzenmetanamin (3,2 g), BTPC (0,07 g), kobber(I)-jodid (0,007 g) og dietylamin (20 ml) ble omrørt under nitrogen i 18 timer, behandlet med vandig natriumbikarbonat

(IM, 50 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet og residuet ble renset ved FCC under eluering med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (3,0 g), t.l.c. (dietyleter) Rf 0,05.

Mellomprodukt 4

2— r2— f f6- bromheksvl) oksy] etyl] pyridin

En blanding av 2-pyridinetanol (5 g), 1,6-dibromheksan (20 ml), 50% (vekt/volum) natriumhydroksyd (20 ml) og TAB (500 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert til en olje som ble renset ved FCC under eluering med heksan-+heksan-eter (1:1) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (6,6 g), t.l.c.

(heksan-eter 1:1) Rf 0,19.

Mellomproduktene 5-7 ble fremstillet på lignende måte fra den passende alkohol og bromforbindelse:

Mellomprodukt 5

( Z )- 2- r 4- f( 6- bromheksvl) oksvl- 1- butenvll- 3-( fenylmetoksy) pyridin

Fra (E/Z)-4-[3-(fenylmetoksy)-2-pyridinyl]-3-buten-l-ol (2,74 g) og 1,6-dibromheksan (10,03 g) med en reaksjonstid på 18 timer og ved å benytte etylacetat til ekstraksjon. FCC under eluering med cykloheksan-etylacetat (100:0 -»■ 95:5) ga tittelforbindelsen som en gul olje (1,74 g), t.l.c.

(etylacetat-cykloheksan 5:95) Rf 0,17.

Mellomprodukt 6

2- f 3- f( 2- propynyl) oksvlpropyl] pyridin

Fra 2-pyridinpropanol (13,7 g) og propargylbromid (80% oppløsning i toluen, 12 ml), med en reaksjonstid på 2 timer. FCC under eluering med heksan-eter (1:1) ga tittelforbindelsen som en orange olje (9,0 g), t.l.c. (system B 80:20:1) Rf 0,15.

Mellomprodukt 7

2 — f 2 — f( 4- brombutyl) oksy] etvllpyridin

Fra 2-pyridinetanol (5,0 g) og 1,4-dibrombutan (26,29 g) , med en reaksjonstid på 4 timer. FCC under eluering med eter-heksan (1:1) ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (6,4 g), t.l.c. (eter-heksan 1:1) Rf 0,37.

Mellomprodukt 8

N- f 6- f 2-( 2- pyridinvl) etoksy] heksvl1benzenmetanamin

2-[2-[(6-bromheksyl)oksy]etyl]pyridin (6,3 g) ble tilsatt til benzylamin (20 ml) ved 140°C under nitrogen. Etter 1 time ved 140°C ble reaksjonsblandingen avkjølt og fordelt mellom 2M natriumhydroksyd (100 ml) og eter (100 ml). Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert til en gul olje. Overskudd av benzylamin ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og etterlot tittelforbindelsen som en gul olje (6,8 g), t.l.c. (System A 80:20:2) Rf 0,44.

Mellomprodukt 9 ble fremstillet på lignende måte: Mellomprodukt 9

N-f6-T4-( 3- hydroksv- 2- pyridinyl) butoksv1heksvl1benzenmetanamin

Fra 2—[4—[(6-bromheksyl)oksy]butyl]-3-hydroksypyridin (lg) og benzylamin (3 ml), ble reaksjonsblandingen fordelt, etter 4 timer, mellom 8% natriumbikarbonat (10 ml) og etylacetat (10 ml). Sluttproduktet ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (0,8 g), t.l.c. (System C 95:5:1) Rf 0,25.

Mellomprodukt 10

4- amino- 3, 5- diklor- a- f f( fenylmetyl) f 6- f 2-( 2- pyridinvl) etoksvl-heksy11amino1metyl1benzenmetanol

En oppløsning av Mellomprodukt 1 (1,0 g), N-[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksy1]benzenmetanamin (1,01 g) og DEA

(460 mg) i THF (10 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmidlet inndampet og residuet, i metanol (10 ml), ble avkjølt i et isbad og behandlet porsjonsvis med

natriumborhydrid (3 00 mg) under nitrogen. Etter 30 minutter ble oppløsningen brakt til romtemperatur, omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter konsentrert i vakuum til et blekgult skum. Skummet ble fordelt mellom vann (25 ml) og etylacetat (25 ml) og det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en gul olje som ble renset ved FCC under eluering med System B (50:50:1) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (1,15 g), t.l.c. (System B 50.50:1) Rf 0,26.

Mellomproduktene 11-13 ble fremstillet på lignende fra Mellomprodukt 1 og det passende amin, etterfulgt av reduksjon med natriumborhydrid.

Mellomprodukt 11

( Z)- 4- amino- 3, 5- diklor- a-[\ ffenylmetyl) r6- r f 3-( 2- pyridinyl)- 2-<p>ro<p>env11oksy1heksvl1amino1metyl1benzenmetanol

Fra Mellomprodukt 1 (0,6 g) og N-[6-[[3-(2-pyridinyl)prop-2-ynyl]oksy]heksyl]benzenmetanamin (0,68 g), med reaksjonstid på 16 timer for begge trinn og ved bruk av metanol (20 ml) og THF (5 ml) som oppløsningsmiddel for reduksjonen. FCC under eluering med cykloheksan-dietyleter (1:1) ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,7 g), t.l.c. (dietyleter) Rf 0,5.

Mellomprodukt 12

4- amino- 3. 5- diklor- a- r r r 6- r4-( 3- hydroksy- 2- pyridinyl) butoksyl-heksvll( fenylmetyl) amino] metyl] benzenmetanol

Fra Mellomprodukt 1 (0,6 g) og N-[6-[4-(3-hydroksy-2-pyridinyl)butoksy]heksyl]benzenmetanamin (0,7 g) med reaksjonstider på 18 timer og 2,5 timer for de to trinnene. FCC under eluering med System C (95:5:1) ga tittelforbindelsen som en brun olje (0,6 g),t.l.c. (System A 80:20:1) Rf 0,25.

Mellomprodukt 13

4- amino- 3, 5- diklor- a- f[( fenylmetyl) r6- C2-( 3- pyridinyl) etoksy]-heksvl1amino] metyl] benzenmetanol

Fra Mellomprodukt 1 (2,98 g) og N-[6-[2-(3-pyridinyl)-etoksy]heksyl]benzenmetanamin (3 g) med reaksjonstid natten over og 3 timer for de to trinnene. FCC under eluering med System C (95:5:1) ga tittelforbindelsen som en lys brun olje (3 g), t.l.c. (System C 95:5:1) Rf 0,2.

De følgende forbindelser (Mellomprodukter 14-16) ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved en konvensjonell sekvens av reaksjonene i det vesentlige som beskrevet i Mellomprodukt 4, etterfulgt av Mellomprodukt 8 og så av Me11omprodukt 10.

Mellomprodukt 14

4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[3-(3-pyridinyl)propoksy]heksy1]amino]metyl]benzenmetanol, t.l.c.

(System B 50:50:1) Rf 0,28.

Mellomprodukt 15

4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)etoksy]heksyl]-(fenylmetyl)amino]metyl]benzenmetanol, t.l.c. (System C 92:8:1) Rf 0,17.

Mellomprodukt 16

4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[3-(4-pyridinyl)propoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol, t.l.c.

(System B 80:20:1) Rf 0,04.

Mellomprodukt 17

( E, Z)- 4- r 3-( fenylmetoksy)- 2- pyridinyl]- 3- buten- l- ol

En blanding av 3-(fenylmetoksy)pyridin-2-karboksaldehyd (3,9 g), (3-hydroksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (8,38 g) og kaliumkarbonat (3,3 g) i dioksan (30 ml) inneholdende vann (0,27 ml), ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med eter, filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med eter-heksan (3:2)-+eter for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (3,5 g), t.l.c. (eter) Rf 0,23.

Mellomprodukt 18

2— f 4— r( 6- bromheksyl) oksy1butyl]- 3- hydroksYpyridin

(Z)-2-[4-[(6-bromheksyl)oksy]-1-butenyl]-3-(fenylmetoksy)pyridin (1,5 g) ble hydrogenert over redusert 10% palladiumoksyd på kull (50% vandig pasta, 300 mg) i etanol (15 ml) . Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og oppløsningsmidlet inndampet for å gi

tittelforbindelsen som en gul olje (1,18 g).

Analyse for C15H14BrN02:

Beregnet: C, 54,55; H, 7,32; N, 4,24; Br, 24,19%

Funnet: C, 54,51; H, 7,41; N, 4,3; Br, 23,83.

Mellomprodukt 19

6- f 3-( 2- pyridinyl) propoksy1heks- 4- yn- l- ol

n-butyllitium (1,57M i heksan, 35 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-[3-[(2-propynyl)oksy]propyl]pyridin (9,0 g) i tørr THF (60 ml) ved -78°C under nitrogen. Bortri-fluorideterat (6,8 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved' -78°C i 30 minutter. Oksetan (10 ml) ble tilsatt og etter 2 timer ved -7 8°C ble blandingen behandlet med mer oksetan (10 ml). Den mørke blandingen ble oppvarmet til 0°, mettet ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en mørk olje som ble renset ved FCC under eluering med eter for å gi tittelforbindelsen som en orange olje (5,1 g), t.l.c.

(etylacetat-trietylamin 99:1) Rf 0,35.

Mellomprodukt 20

2— r 3 — f( 6- brom- 2- heksvnyl) oksy] propyl] pyridin

Trifenylfosfin (2,89 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 6-[3-(2-pyridinyl)propoksy]-4-heksyn-l-ol (2,33 g) og karbontetrabromid (3,65 g) i diklormetan (30 ml) avkjølt i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, oppløsningsmidlet fordampet og residuet ble renset ved FCC under eluering med heksan-eter (1:1) for å gi tittelforbindelsen som en orange

olje (2,0 g), t.l.c. (heksan-eter 1:1) Rf 0,2.

Mellomprodukt 21

N- f 6- (" 2- ( 3- pyridinyl) etoksy 1 heksyl] benzenmetanamin

En blanding av 3-pyridinetanol (4 g), 1,6-dibromheksan (23,78 g), TAB (0,5 g) og 2N natriumhydroksyd (50 ml) ble kraftig omrørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (75 ml) ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (150 ml), tørket og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved FCC under eluering med heksan->heksan-etylacetat (19:1) for å gi 3-[2-[(6-bromheksyl)oksy]etyl]pyridin (6 g). En oppløsning av denne bromforbindelse (5 g) og benzylamin (15 ml) ble omrørt ved 140°C under nitrogen i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fordelt mellom natriumbikarbonat (150 ml) og etylacetat (50 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann (50 ml), tørket og konsentrert for å gi en gul olje. Overskudd av benzylamin ble fjernet ved destillasjon og den resulterende olje ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (4 g), t.l.c.

(System A 80:20:1) Rf 0,5.

Mellomprodukt 22

7- f 2-( 2- pyridinyl) etoksy]- 2- heptanon

En blanding av 2-[2-[(4-brombutyl)oksy]etyl]pyridin

(6,2 g), 2,4-pentandion (3,61 g), kaliumkarbonat (4,75 g) og kaliumjodid (3,95 g) i etanol (125 ml) ble omrørt og oppvarmet natten over under tilbakeløpskjøling. Faststoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet, hvilket etterlot et mørkebrunt halvfast stoff. Tilsetning av eter (200 ml) og filtrering av faststoffet førte til en brun oppløsning som ble inndampet for å gi en brun olje (4,71 g). Rensing ved FCC under eluering med eter-heksan (1:1-*3:1) ga tittelf orbindelsen som en blekgul olje (1,93 g).

Analyse:

Beregnet for: C14<H>21N02

C, 71,45; H, 9,00; N, 5,95%

Funnet: C, 71,11; H, 9,03; N, 5,98.

Mellomprodukt 23

6- r2-( 2- pvridinvl) etoksy] heksanol

En blanding av 2-[2-[(6-bromheksyl)oksy]etyl]pyridin (9,0 g), natriumacetat-trihydrat (34,24 g) , trioktylpropyl-ammoniumklorid (1,9 g) og vann (25 ml) ble omrørt under tilbakeløpsbehandling i 2 timer. 2N natriumhydroksydoppløsning (50 ml) og etanol (50 ml) ble tilsatt til den avkjølte blandingen som så ble omrørt videre i 10 minutter ved romtemperatur. Etanolen ble inndampet i vakuum og residuet fortynnet med saltvann (150 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (150 ml), saltvann (100 ml), tørket og inndampet i vakuum for å gi en gul olje. Rensing ved FCC under eluering med eter ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (4,94 g), t.l.c. (eter) Rf 0,31.

Mellomprodukt 24

6- [" 2- ( 2- pvridinvl) etoksy] heksanal

En oppløsning av 6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksanol

(1,0 g) i diklormetan (8 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt suspensjon av pyridiniumklorkromat (1,83 g) og silika (Merck 7734, 2,9 g) i diklormetan (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 timer, fortynnet med eter (100 ml) og filtrert gjennom silika (Merck 9385, 200 ml) under eluering med diklormetan etterfulgt av metanol for å gi en brun olje. Rensing ved FCC under eluering med eter ga tittelforbindelsen som en gul olje (0,49 g), t.l.c. (System A 40:10:1) Rf 0,42.

Mellomprodukt 2 5

6- f 2-( 2- pyridinyl) etoksy] heksansyre

En oppløsning av 6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksanol

(1,0 g) og pyridiniumdikromat (5,90 g) i DMF (12 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x

100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet i vakuum for å gi en farveløs olje. De opprinnelige vandige vaskevæskene ble kombinert og ekstrahert omigjen med diklormetan (2 x 150 ml), vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet i vakuum for å gi en brun olje. De opprinnelige vaskevæskene ble deretter justert til pH 6,5 ved bruk av fosfatbuffer og fast NaCl ble tilsatt. Den mettede oppløsning ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet i vakuum til en brun olje. De tre oljene ble kombinert og renset ved FCC under eluering med heksan-eter (1:1) fulgt av metanol for å gi en gul olje som ble oppløst i diklormetan (50 ml) og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en grønn olje (0,55 g), t.l.c. (System A 40:10:1) Rf 0,6.

Mellomprodukt 2 6

N- r 2- r4- amino- 3, 5- diklorfenyl)- 2- hvdroksyetyll- 6- r 2-( 2-pyridinyl) etoksyIheksanamid

1',1-karbonyldiimidazol (0,41 g) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksansyre (0,5 g) i acetonitril (30 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 3 timer hvorpå en suspensjon av Mellomprodukt 2 (0,46 g) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet renset ved FCC under eluering med toluen-etanol-trietylamin-0,88 ammoniumhydroksyd (95:5:1:0 -»■ 40:10:0:1) hvilket ga tittelf orbindelsen som en f arveløs olje (0,23 g), t.l.c. (System A 40:10:1) Rf 0,39.

Mellomprodukt 27

a- f f acetyl r 6- r 2-( 2 - pyridinyl) etoksy] heksvl1amino] metyl1-4-amino- 3. 5- diklorbenzenmetanol- acetat ( ester)

Eddiksyreanhydrid (132 mg) i pyridin (2 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol (250 mg) i pyridin (2 ml). Oppløsningen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur natten over og mer eddiksyreanhydrid (66 mg) i pyridin ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 12 timer ble oppløsningen inndampet i vakuum for å gi en olje som ble fordelt mellom vann (5 ml) og eter (5 ml). Det vandige lag ble ekstrahert omigjen med eter (5 ml), og de kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en klar olje (190 mg), t.l.c. (System A 80:20:1) Rf 0,5.

Mellomprodukt 28

6-[ 2 - ( 2- pyridinyl) etoksy"[ heksanamin

En oppløsning av N-[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]benzenmetanamin (2,00 g) i etanol (10 ml) ble tilsatt til en på forhånd hydrogenert suspensjon av 10% palladium på kull (50% pasta, 800 mg) i etanol (120 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved FCC under eluering med System A (39:10:1-^32:17:1) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs væske (0,99 g), t.l.c.

(System A 39:10:1) Rf 0,16.

Mellomprodukt 29

1- f4- amino- 3. 5- diklorfenvl)- 2- r r6- r2- f2-pyridinyl) etoksvlheksvl]- amino] etanon

En blanding av Mellomprodukt 1 (0,51 g), 6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksanamin (0,40 g), DEA (0,36 ml) og THF

(10 ml) fikk stå i 5 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum. Den gjenværende gummi ble renset ved FCC under eluering med toluen-etanol (9:1) for å gi tittelforbindelsen som en gul gummi (0,45 g), t.l.c.

(toluen:etanol 9:1) Rf 0,45.

Mellomprodukt 30

5-( 4- amino- 3, 5- diklorfenyl)-3-r 6-r 2-f2-pyridinyl) etoksvlheksvl1-

2- oksazolidinon

En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 2 (100 mg) og l,l'-karbonyldiimidazol (38 mg) i tørr THF (20 ml) ble oppvarmet under nitrogen i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet renset ved FCC under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (95 mg), t.l.c. (etylacetat) Rf 0,42.

Mellomprodukt 31

2 — f 2— f f6- bromheksyl) oksy1 etyl] pyridin N- oksyd

m-klorperbenzosyre (1,13 g) ble tilsatt i en porsjon til en oppløsning av 2-[2-[(6-bromheksyl)oksy]etyl]pyridin (1,0 g) i diklormetan (50 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med 10%

(vekt/volum) natriumsulfittoppløsning (50 ml) og det organiske lag vasket med 8% natriumbikarbonatoppløsning (50 ml). Det organiske lag ble tørket og inndampet og etterlot tittelforbindelsen som en blekgul olje (980 mg) som ble benyttet uten videre rensing. En porsjon (100 mg) ble renset ved FCC under eluering med System A (80:20:1) for å gi en blekgul olje (20 mg), t.l.c. (System A 80:20:1) Rf 0,48.

Mellomprodukt 32

4- amino- 3. 5- diklor- a- f r[ 6 -[ 2 -( 2 -

pyridinyl) etoksy1heksyl] amino]-

metyl] benzenmetanol- l- oksvd ( E)- butendioatsalt ( 4:3)

En oppløsning av Mellomprodukt 2 (0,74 g), 2-[2-[(6-bromheksyl) oksy] etyl] pyridin-N-oksyd (0,674 g) og DEA (346 mg) i DMF (15 ml) ble oppvarmet ved 80° i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum og residuet renset ved FCC under eluering med System A (90:10:1) for å gi den frie base av tittelforbindelsen som en blekgul olje (488 mg).

En prøve av den frie base (388 mg) ble løst opp i metanol

(20 ml) og en oppløsning av fumarsyre (51 mg) i metanol (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet og residuet utgnidd under eter (50 ml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (378 mg), t.l.c. (System A 80:20:1) Rf 0,35.

Eksempel 1

4- amino- 3, 5- diklor- a- f f f 6-\ 3-( 2-pyridinyl) propoksy1heksyl1amino1- metyl] benzenmetanol

En oppløsning av (Z)-4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)-[6-[[3-(2-pyridinyl)-2-propeny1]oksy]heksyl]amino]etyl]benzenmetanol (0,65 g) i etanol (15 ml) inheholdendde saltsyre (2,7 mmol) ble hydrogenert over 10% palladium på kull (0,15 g), filtrert og inndampet. Residuet ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat (IM; 30 ml) og etylacetat (150 ml), og den tørkede organiske fase ble inndampet for å gi en brun gummi. Denne ble renset ved FCC under eluering med System A (93:7:1 ->■ 85:15:1) for å gi tittelf orbindelsen som et hvitt faststoff (0,32 g), smp. 38-41°C.

Analyse beregnet for: C22<H>31<Cl>2N302:

C, 60,0; H, 7,1; N, 9,5%

Funnet: C, 59,6; H, 7,0; N, 9,2.

(E)-butendioat (salt) (2:1), smp. 103-108°C; benzoat (1:1), smp. 87-89°C; hydrobromid (1:2), smp. 67-72°C.

Eksempel 2

4- amino- 3. 5- diklor- a-\\\ 6 -\ 2 -( 2 -

pyridinyl) etoksy1heksyl1amino1-

metyl1benzenmetanol

4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)-etoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol (1,1 g) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (50% pasta, 200 mg) i etanol (10 ml) inneholdende saltsyre (kons. HCl/etanol, 1:9 volum/volum, 4 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo, oppløsningsmidlet inndampet, og den gjenværende olje ble fordelt mellom 8% natriumbikarbonat (25 ml) og etylacetat (25 ml). Det organiske lag ble vasket med 8% natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket og konsentrert til en orange olje som ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1 90:10:1) for å gi en gul olje som ble utgnidd med eter-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (280 mg), smp. 94-96°.

Analyse beregnet for: C22<H>29CI2N3O2:

C, 59,16; H, 6,86; N, 9,86; Cl, 16,63%

Funnet: C, 58,89; H, 6,93; N, 9,55; Cl, 16,88.

Eksemplene 3 og 4 ble fremstillet på lignende måte ved hydrogenering av den passende N-(fenylmetyl)-forbindelse:

Eksempel 3

4- amino- 3 , 5- diklor- a- f (" f 6- \ 2 -( 6- metyl- 2-pvridinvl) etoksy] heksy! 1- amino] metyl] benzenmetanol, ( E)-butendioat ( salt) ( 2:1)

Fra 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)-etoksy]heksyl](fenylmetyl)amino]metyl]benzenmetanol (1,66 g). FCC under eluering med System C (92:8:1) ga en blekgul olje

(0,9 g). En oppløsning av oljen (870 mg) og fumarsyre (126 mg) i metanol (10 ml) ble konsentrert til en olje som ble utgnidd flere ganger med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (850 mg), smp. 122-126°.

Analyse beregnet for: (C^I^C^^C^) 2 . C4H404:

C, 57,83; H, 6,67; N, 8,43; Cl, 14,23%

Funnet: C, 57,48; H, 6,59; N, 8,07; Cl, 14,18.

Eksempel 4

4- amino- 3, 5- diklor- a- f\\ 6 -\ 3 -( 4 -

pyridinyl) propoksy] heksyl] amino]- metyl1benzenmetanol, ( E)-butendioate ( salt) ( 2:1)

Fra 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)-[6-[3-(4-pyridinyl)-propoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol (690 mg). Konsentrering av etylacetatekstraktene ga en rød olje

(500 mg). En oppløsning av oljen og fumarsyre (70 mg) i metanol (5 ml) ble inndampet til en gul olje som ble utgnidd flere ganger med eter for å gi tittelforbindelsen som et kremgult faststoff (380 mg), smp. 112-115*

Analyse beregnet for: (0221*32012^02) 2 • <C>4<H>404 . 0,6H2O:

C, 56,60; H, 6,78; N, 8,25%

Funnet: C, 56,49; H, 6,52; N, 7,89.

Eksempel 5

4- amino- 3. 5- diklor- a- r f f 6-f 3-f 3-pvridinyl) propoksy 1 heksyl 1 amino] - metyl] benzenmetanol ( E) - butendioat ( salt) ( 2:1)

4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)-[6-[3-(3-pyridinyl)-propoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol (1,5 g) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (50% vandig pasta, 300 mg) i etanol (20 ml) inneholdende saltsyre (kons. HCl/EtOH 1:9, volum/volum, 5 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og oppløsningsmidlet ble inndampet. Den gjenværende olje ble fordelt mellom 8% natriumbikarbonat (50 ml) og etylacetat (50 ml) og det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert til en olje som ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1 -* 90:10:1) for å gi en svakt farvet olje. (850 mg). Oljen i metanol (10 ml) ble behandlet med en oppløsning av fumarsyre (115 mg) i metanol (2 ml). Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble behandlet med tørr eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (770 mg), t.l.c. (System A 80:20:2) Rf 0,40.

Analyse beregnet for: (C22<H>31Cl2N304)2 • C4H404:

C, 57,83; H, 6,67; N, 8,43; Cl, 14,23%

Funnet: C, 57,53; H, 6,75; N, 8,12; Cl, 13,90.

Eksempel 6

4- amino- 3. 5- diklor- a- f r f 6— r4—( 3- hydroksy- 2- pyridinyl) butoksy]-heksyl] amino1metyl] benzenmetanol

4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[4-(3-hydroksy-2-pyridinyl)-butoksy]heksyl](fenylmetyl)amino]metyl]benzenmetanol (0,49 g) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (50% vandig pasta, 100 mg) i etanol (10 ml) inneholdende saltsyre (kons. HCl/etanol, 1:9 volum/volum, 1,6 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo, oppløsningsmidlet fordampet, og den gjenværende olje ble fordelt mellom 8% natriumbikarbonat (15 ml) og etylacetat (15 ml). Det organiske lag ble vasket med 8% natriumbikarbonat (10 ml), vann (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket og

konsentrert til en gul olje som ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1) for å gi en blekgul olje som ble utgnidd med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (215 mg), smp. 95-96°C.

Analyse beregnet for C23H33C12N303:

C, 58,72; H, 7,07; N, 8,93; Cl, 15,07%

Funnet: C, 58,32; H, 7,38; N, 8,7; Cl, 15,21.

(E)-butendioat (salt) (2:1), smp. 97-99°C.

Eksempel 7

4- amino- 3 , 5- diklor- o:-[ r f 6- f 2-( 3-pyridinyl) etoksvlheksyl] aminol-

metyl] benzenmetanol ( E)- butendioate ( salt) ( 2:1)

4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)~[6-[2-(3-pyridinyl)-etoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol (2,98 g) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladiumoksyd på kull (50% vandig pasta, 800 mg) i etanol (30 ml) inneholdende saltsyre (kons. HCl/etanol 1:9 volum/volum, 10,5 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo, oppløsningsmidlet fordampet, og den gjenværende olje ble fordelt mellom 8% natriumbikarbonat (40 ml) og etylacetat (40 ml). Det organiske lag ble vasket med natriumbikarbonat (40 ml), vann (40 ml) og saltvann (40 ml) og konsentrert til en brun olje som ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1) for å gi en gul olje (1,58 g). En oppløsning av oljen (1,57 g) og fumarsyre (216 mg) i metanol (10 ml) ble konsentrert for å gi en olje som ble utgnidd flere ganger med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,47 g), smp. 103-105°.

Analyse beregnet for: (C21H29C12N302) 2 • <C>4H404<:>

C, 57,03; H, 6,45; N, 8,67; Cl, 14,64%

Funnet: C, 57,26; H, 6,59; N, 8,41; Cl, 14,29.

Eksempel 8

4- amino- 3. 5- diklor- a-[\ f 6-[ 3-( 2- pyridinvl) propoksy]- 4-heksynyl]-

amino] metyl] benzenmetanol, ( E)- butendioat ( salt) ( 2:1)

2-[3-[(6-brom-2-heksynyl)oksy]propyl]pyridin (1,0 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 2 (1,12 g) og DEA (1,0 g) i DMF (12 ml) ved 100°C under nitrogen. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet fordelt mellom 8% natriumbikarbonat (25 ml) og etylacetat (25 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en olje som ble renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1) for å gi en blekgul olje (720 mg). En oppløsning av oljen og fumarsyre (105 mg) i metanol (5 ml) ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med eter for å gi

tittelforbindelsen som et hvitt pulver (670 mg), smp. 139-141°C.

Analyse beregnet for: (C22H27CI2N3O2) 2 • <C>4H404<:>

C, 58,30; H, 5,91; N, 8,50; Cl, 14,34%

Funnet: C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41; Cl, 13,85.

Eksempel 9

4- amino- 3. 5- diklor- a- r f\ l- metyl- 6-r2-(2-pyridinyl) etoksy] heksyl]- aminolmetyl] benzenmetanol. ( E)-butendioate salt ( 2:1)

En oppløsning av Mellomprodukt 2 (0,5 g) og 7-[2-(2-pyridinyl)etoksy]-2-heptanon (0,532 g) i etanol (150 ml) inneholdende en oppløsning av konsentrert saltsyre i etanol (1:9 volum/volum, 4,1 ml) ble hydrogenert over på forhånd redusert platinaoksyd-katalysator (5% på kull, 2 00 mg). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og filtratet inndampet. Den resulterende olje ble fordelt mellom 8% natriumbikarbonat (20 ml) og etylacetat (25 ml). Den basiske oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og etterlot en blek orange olje (650 mg). Denne ble kombinert med produktet (160 mg) fra et annet forsøk og renset ved FCC under eluering med System A (90:10:1 -+ 80:20:1) for å gi den frie base av tittelforbindelsen som en blekgul gummi (230 mg), t.l.c.

(System B 80:20:1) Rf 0,45.

Den frie base (230 mg) ble oppløst i metanol (5 ml) og fumarsyre (30 mg) i metanol (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet og residuet utgnidd med eter (20 ml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (200 mg), smp. 122-124°.

Analyse beregnet for: (C22H31Cl2N3<0>2)2 • <C>4H404:

C, 57,83; H, 6,67; N, 8,43; Cl, 14,23%

Funnet: C, 57,43; H, 6,80; N, 8,22; Cl, 14,46.

Eksempel 10

4- amino- 3, 5- diklor- a-\ r f6- f2-( 2-pyridinyl) etoksy] heksyl1amino]-

metyllbenzenmetanol, a, g- difenylbenzenacetat ( 1:1) ( salt)

Til en varm oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 2 (100 mg) i isopropanol (2 ml) ble det tilsatt en varm oppløsning av <g>,<g->difenylbenzeneddiksyre (67,6 mg) i isopropanol (2 ml). Oppløsningen fikk avkjøles under omrøring i 1 time og det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med isopropanol (1 ml) og tørket i vakuum ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen (128 mg), smp. 125,5-126,5°C. Analyse beregnet for: C21H29C12N302 . C20<H>16<O>2<: >C, 68,9; H, 6,35; N,5,9%

Funnet: C, 68,55; H, 6,3; N, 5,75.

De følgende salter (Eksempler 11-20) ble fremstillet ved å behandle

4-amino-3,5-diklor-g<->[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]amino]metyl]-benzenmetanol (fri base)

(forbindelsen fra Eksempel 2) med den passende syre:

Eksempel 11

Fumarat ( 2:1)

Fri base (100 mg) og fumarsyre (13,6 mg) ga tittelfumaratet (56,2 mg), smp. 116-116,5°C. NMR S (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2); 1,48 (4H, m, 2CH2); 2,65t2,9 (4H, m, 2CH2N); 2,95 (2H, t, CH2-pyr); 3,38 (2H, t, CH20); 3,5-4,5 (br, NH, OH, C02H); 3,71 (2H, t, 0CH2); 4,7 (1H, dd, CH); 5,48 (2H, s, NH2); 6,45 (1H, s, CH fumarat); 7,2-7,33 (4H, 2CH aromatisk, H-3 og H-5 pyr); 7,72 (1H, dt, H-4 pyr); 8,5 (1H, d, H-6 pyr).

Eksempel 12

Succinat ( 2:1)

Fri base (500 mg) og ravsyre (69,2 mg) ga tittelsuccinatet (320 mg), smp. 100-103°C.

Analyse beregnet for: (C23H29CI2N3O2) 2 • C4H604:

C, 56,9; H, 6,65; N, 8,65%

Funnet: C, 56,5; H, 6,7; N, 8,45.

Eksempel 13

4- klorbenzoat ( 1:1)

Fri base (500 mg) og 4-klorbenzosyre (183 mg) ga tittel-klorbenzoatet (300 mg), smp. 85-86°C.

Analyse beregnet for C21<H>29C12N302 . C7H5C102:

Beregnet: C, 57,7; H, 5,9; N, 7,2%

Funnet: C, 57,35; H, 5,85; N,7,0.

Eksempel 14

Benzoat ( 1:1)

Fri base (50 mg) og benzosyre (14,3 mg) ga tittelbenzoatet (31 mg) som et hvitt faststoff, smp. 115-117°C.

Analyse beregnet for C21H29C12N302 . C7H802:

Beregnet: C, 61,3; H, 6,45; N, 7,65%

Funnet: C, 61,0; H, 6,5; N, 7,45.

Eksempel 15

Benzensulfonat ( 1:1)

Fri base (50 mg) og benzensulfonsyre (19 mg) ga tittel-benzensulfonatet som et gulbrunt faststoff (20 mg), smp. 110-110,5°C.

NMR S (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2); 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2); 2,8-3,2 (4H, m, 2CH2); 2,95 (2H, t, CH2-pyr); 3,38 (3H, m, CH20); 3,72 (2H, t, OCH2); 4,78 (1H, br, CH); 5,59 (2H, s, NH2); 6,12 (1H, br, NH); 7,2-7,4 (7H, m, 2CH aromatisk, H-3 og H-5 pyr, H-3, H-4, H-5 benzensulfonat); 7,6-7,65 (2H, m, H-l og H-6 benzensulfonat); 7,72 (1H, dt, H-4 pyr); 8,3-8,7 (1H, br, S03H); 8,5 (1H, d, H-6 pyr).

Eksempel 16

Sulfat ( 2:3)

Fri base (200 mg) og svovelsyre (93,8 mg, 98% vekt/vekt) ga tittelsulfatet (0,2 g), smp. 55-65°C (amorft).

Analyse beregnet for C21H29Cl2N302) 2 • (H2S04)3:

Beregnet: C, 44,0; H, 5,6; N, 7,3%

Funnet. C, 44,15; H, 5,9; N, 6,95.

Eksempel 17

l- hydroksv- 2- naftoat ( 1:1)

Fri base (500 mg) og l-hydroksy-2-naftensyre (220 mg) ga tittel-hydroksynaftoatet (700 mg) som et svakt brunt faststoff, smp. 41-43°C (amorft).

Analyse beregnet for C21H29C12N302 . C1:LH803:

Beregnet: C, 62,55; H, 6,05; N, 6,85%

Funnet: C, 62,3 ; H, 6,1; N, 6,5.

Eksempel 18

4- metvlbenzensulfonat ( 1:1)

Fri base (50 mg) og p-toluensulfonsyre (22 mg) ga tittel-4-metylbenzensulfonatet som et kremgult faststoff (60 mg), smp. 128-130°C. NMR S (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2); 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2); 2,31 (3H, s, CH3); 2,8-3,15 (4H, m, 2CH2); 2,95 (2H, t, CH2-pyr); 3,38 (3H, m, CH20, OH); 3,71 (2H, t, 0CH2); 4,75 (1H, d, H); 5,59 (2H, s, NH2); 6,12 (1H, br, NH); 7,13 (2H, d, H-3 og H-5 benzensulfonat); 7,2-7,35 (4H, m, 2CH aromatisk, H-3 og H-5 pyr); 7,5 (2H, d, H-2 og H-6 benzensulfonat); 7,72 (1H, dt, H-4 pyr); 8,2-8,7 (1H, br, S03H)? 8,5 (1H, d, H-6 pyr) .

Eksempel 19

a- fenvlbenzenacetat ( 1:1)

Fri base (50 mg) og a-fenylbenzeneddiksyre (25 mg) ga tittel-a-fenylbenzenacetatet som et kremgult faststoff (46 mg), smp. 105-107°C. NMR S (DMSO) 1,24 (4H, m, 2CH2); 1,45 (4H, m, 2CH2); 2,6-2,9 (4H, m, 2CH2); 2,95 (2H, t, CH2-pyr); 3,37 (2H, t, CH20); 3,71 (2H, t, OCH2); 4,67 (1H, dd, CH); 4,9

(1H, s, CH fenylbenzenacetat); 5,45 (2H, s, NH2) ; 7,15-7,4 (14H, m, 2CH aromatisk, H-3, H-5 pyr, 10H fenylbenzenacetat); 7,7 (1H, dt, H-4 pyr); 8,49 (1H, d, H-6 pyr).

Eksempel 2 0

Adipat ( 2:1)

Fri base (100 mg) og adipinsyre (17,1 mg) ga titteladipatet (54 mg), smp. 94-96°C.

Analyse beregnet for (C23H29CI2N3O2) 2 • <c>6<H>io°4<:>

C, 57,7; H, 6,85; N, 8,4%

Funnet: C, 57,25; H, 7,05; N, 8,35.

Eksempel 21

4- amino- 3, 5- diklor- a- f[\ 6 -\ 2 -( 2 -

pyridinyl) etoksy1heksyl] amino]-

metyl] benzenmetanol

En blanding av Mellomprodukt 2 (1,0 g), 2-[2-[(6-bromheksyl) oksy]etyl]pyridin (0,863 g), DEA (0,66 ml) og DMF

(25 ml) ble omrørt ved 100°C i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved FCC under eluering med System C (95:5:1) for å gi en farveløs olje (0,3 g). En porsjon ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 96-97°C, t.l.c. (System A 39:10:1) Rf 0,44.

Eksempel 22

4- amino- 3. 5- diklor- a- f\\ 6 -\ 2 -( 2 -

pyridinyl) etoksy] heksyl] amino]-

metyl] benzenmetanol

En oppløsning av Mellomprodukt 2 (0,4 g) og 6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksanal (0,4 g) i absolutt etanol (10 ml) inneholdende saltsyre (kons. HCl/etanol 1:9 volum/volum, 1,64 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur over 5% platinaoksyd på kull-katalysator (100 mg) i etanol (5 ml). Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet i vakuum for å gi en brun olje. Rensing ved FCC under eluering med System C (95:5:1) ga en farveløs olje som ved utgnidning med heksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,115 g), smp. 93,5-95°C, t.l.c. (System A 39:10:1) Rf 0,44.

Eksempel 23

4- amino- 3 , 5- diklor- a- r f f 6 -[ 2 -( 2 -

pyridinvl) etoksy] heksvl] amino1-

metyl1benzenmetanol

En oppløsning av N-[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksanamid (0,166 g) i benzen (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,065 g) i eter (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 dager og reaksjonen deretter forsiktig stanset ved suksessiv tilsetning av vann (0,5 ml), 2N natriumhydroksyd (0,5 ml) og vann (2 ml). Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml), filtrert gjennom hyflo (vasking med ytterligere diklormetan) og inndampet i vakuum for å gi en olje. Rensing ved FCC under eluering med System C (95:5:1 -»• 90:10:1) ga en farveløs olje som ved utgnidning med eter-heksan ga et hvitt faststoff (67 mg). Rensing på nytt med 2 kolonner på silika (Merck 9385) og trietylamin deaktivert silika (Merck 9385, 10 ml) under eluering med henholdsvis System C (98:2:1 ■+ 95:5:1) og toluen-etanol (98:2) ga en farveløs olje som ble identifisert ved t.l.c. (System A 39:10:1) Rf 0,44 som tittelforbindelsen.

Eksempel 24

4- amino- 3 , 5- diklor- o:- r r \ 6 -\ 2 -( 2 -

pyridinvl) etoksy] heksyl] amino] -

metyl1benzenmetanol

En blanding av a-[[acetyl-[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]amino]metyl]-4-amino-3,5-diklorbenzenmetanol-acetat (ester) (130 mg) i natriumhydroksyd (5 ml) og etanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer, avkjølt, inndampet i vakuum, og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 2 0 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert for å gi en gul olje som ble utgnidd i eter/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (80 mg), smp. 92-95°C, t.l.c. (System A 80:20:1) Rf 0,44.

Eksempel 25

4- amino- 3, 5- diklor- a-\\\ 6- r 2- f 2-pyridinyl) etoksvlheksyl] amino1-

metyl1benzenmetanol

4-amino-3,5-diklor-a-oksobenzenacetaldehyd (0,56 g) og 6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksanamin (0,40 g) ble oppløst i benzen (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time ved bruk av en Dean-Stark vannfelle. Oppløsningen ble avkjølt, inndampet i vakuum, og residuet oppløst i metanol (10 ml). Natriumborhydrid (0,38 g) ble tilsatt porsjonsvis ved 0-5°C i løpet av 0,5 timer under omrøring. Oppløsningen fikk stå

natten over og ble så inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann (50 ml) inneholdende 2N natriumkarbonat (4 ml), og etylacetat (60 ml). Den organiske fase ble tørket, inndampet i vakuum, og residuet renset ved FCC under eluering med System C (90:10:1) for å gi en gummi. Utgnidning med heksan ga

tittelforbindelsen (85 mg) som et farveløst pulver, smp. 93-96°C, t.l.c. (System A 39:10:1) Rf 0,44.

Eksempel 26

4- amino- 3, 5- diklor- a- r f r6-r2-(2-pyridinvl) etoksy] heksyl1amino1-

metyl1benzenmetanol

En oppløsning av 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol-l-oksyd (100 mg) i metanol (10 ml) ble hydrogenert over Raney-nikkel-katalysator (ca. 100 mg) og reaksjonen ble stanset etter at en mol hydrogen var adsorbert (5 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og filtratet inndampet, hvilket førte til en lys rosa gummi. Rensing ved FCC under eluering med System A (80:20:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (20 mg), smp. 94-95°C, t.l.c. (System A 39:10:1) Rf 0,44.

Eksempel 27

4- amino— 3 , 5- diklor- o:- r r f 6- f 2 - ( 2-pyridinyl) etoksy] heksyl1amino]-

metyl] benzenmetanol

Natriumborhydrid (0,16 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter til en oppløsning av 1-(4-amino-3,5-diklorfeny1)-2-[[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]amino]etanon (0,44 g) i metanol (7 ml) ved 0-5°C under omrøring. Etter 1,5 timer ble oppløsningen inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom vann (60 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum til en gummi som ble renset ved FCC under eluering med System C (90:10:1) for å gi et produkt som ble utgnidd med heksan (2 ml) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst pulver (47 mg), smp. 94,5-96,5°C, t.l.c. (System A 39:10:1) Rf 0,44.

Eksempel 28

4- amino- 3, 5- diklor- a- f f r6- f2-( 2-pyridinyl) etoksy] heksyl] amino]-

metyl1benzenmetanol

En oppløsning av 5-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-3-[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]-2-oksazolidinon (80 mg) og 2N saltsyre (1 ml) i THF (5 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og det vandige residuum ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Det vandige lag ble gjort basisk med 2N natriumhydroksydoppløsning til pH 10 og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet, hvilket førte til en blekgul gummi (70 mg).

Krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 97,5-100°C, t.l.c.

(System A 39:10:1) Rf 0,44.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvor X betyr -(CH2)4- eller -(CH2)2CsO; Y betyr -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3)-; R<2> betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; og Py betyr en pyridylgruppe knyttet til resten av molekylet i 2- , 3- eller 4-stillingen, eventuelt inneholdende en enkelt substituent valgt fra hydroksy eller metyl; samt fysiologisk akseptable salter og solvater derav:karakterisert ved : (la) alkylering av et amin med den generelle formel (II) (hvor R<3> er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og R<4 >er et hydrogenatom) med et alkyleringsmiddel med formel (III): (hvor L er en utgående gruppe og R<2>, X, Y og Py er som angitt i formel (I)) om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper; eller (lb) alkylering av et amin med den generelle formel (II) som definert ovenfor bortsett fra at R<4> er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til et hydrogenatom under reaksjonsbetingelsene, med en forbindelse med den generelle formel (IV) (hvor R<2>, X, Y og Py er som angitt i formel (I)) i nærvær av et reduksjonsmiddel, om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper; eller (2) reduksjon av et mellomprodukt med den generelle formel (VI) hvor X<1> er -CH(OH)- eller gruppen som kan omdannes dertil ved reduksjon; X<2> er -CH2NR<3-> (hvor R<3> er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe) eller en gruppe valgt fra -CH2NR<5>(hvor R<5 >er en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering), et imin (-CH=N-) eller -CONH- som kan omdannes dertil ved reduksjon; X<3> er CHR X (hvor R2 og X er som angitt i formel (I) ) eller en gruppe valgt fra COX og CHR <2>X (hvor X er C^ alkenylen eller C<, alkynylen) som kan omdannes dertil ved reduksjon; eller -X<2->X<3-> er den reduserbare gruppen CH2N=CR<2>X-;X<*> er -NHR<6> (hvor R<6> er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe) eller gruppen N02 som kan omdannes dertil ved reduksj on; og Y og Py hver er som angitt i formel (I), eller Y betyr gruppen C2-3 alkenylen eller C2.3 alkynylen og/eller Py betyr en pyridyl-N-oksydgruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon; minst én av X<1>, X<2>, X<3> og X<4> betyr en reduserbar gruppe som angitt ovenfor, og/eller Y utgjør en reduserbar gruppe som angitt ovenfor og/eller Py inneholder en reduserbar gruppe som angitt ovenfor, om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper; eller (3) avblokkering av et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (VII): hvor R<2>, X, Y og Py er som angitt i formel (I) , R<3>, R<6> og R<7 >hver betyr et hydrogenatom eller R 3 og/eller R ft kan bety en for aminogrupper vanlig kjent beskyttelsesgruppe, og/eller R kan bety en for hydroksygrupper vanlig kjent beskyttelsesgruppe, eller R<3> og R7 sammen danner en beskyttelsesgruppe, og/eller eventuelle hydroksysubstituenter i gruppen Py er beskyttet, med det forbehold at minst én av R<3>, R6 og/eller R<7 >betyr en beskyttelsesgruppe og/eller Py inneholder en beskyttelsesgruppe; og, om ønsket, omdanning av den resulterende forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav, til et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-amino-3 , 5-diklor-o:-[ [ [6- [2-(2-pyridinyl) etoksy]heksyl]amino]-metyl]benzenmetanol; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.