NO170569B - Fremgangsmaate for fremstilling av preparat for oral dosering av etoposid - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk doseform tilpasset oral administrering av etoposid. Nærmere bestemt har oppfinnelsen befatning med et medikamentbiovirknings- og legemsbehandlingspreparat med en glykosidisk aktiv bestanddel.

Etoposid er et halvsyntetisk produkt avledet av podofyllo-toksin. Denne forbindelse har det kjemiske navn 4'-demetylepi-podofyllotoksin-9-(4f6-0(R)-etylidin-B-D-glukopyranosid). Det omtales i litteraturen som VP-16-213, VePesid<®>, etyliden-lignan P og EPEG. Det er blitt vurdert til anvendelse i behandlingen av kreft i The National Cancer Institute's regi under nr. NSC-131540. Det er nylig blitt godkjent av Federal Food and Drug Administra-tion til anvendelse i behandling av refraktær testikkelkreft og er blitt foreslått til anvendelse i behandling av småcellet lungekreft.

Ved undersøkelser utført i National Cancer Institute's regi ble legemidlet levert som en injeksjonsløsning med følgende sammensetning: etoposid 100 mg, vannfri sitronsyre 10 mg, benzyl-alkohol 150 mg, renset polysorbat 80 400 mg, polyetylenglykol 300 3,25 g, absolutt alkohol opp til 5,12 g. Hver ampulle inneholdt 5 ml løsning med den ovennevnte sammensetning og ble tynnet 2 0-50 ganger med 0,9% natriumklorid eller 5% dekstose til injeksjon før administrering ved langsom intravenøs infusjon.

Ved administrering av det ovennevnte intravenøse preparat ved svelging istedenfor injeksjon ble 5 ml ampullen enten inntatt som en teskjefull dose eller ble først tynnet med vann, og det viste seg at biotilgjengeligheten via den orale vei var ca. 90% av biotilgjengeligheten via den intravenøse vei (M.D'Incalci et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Vol 7, 1982, p. 141-145). En liknende dose tatt som kapsel, hvor 1,3 ml innkapslet løsning inneholdt 100 mg aktiv bestanddel, og hvor vehikkelen besto av polyetylenglykol 400, glyserol, vann og sitronsyre, ga bare halvparten av den intravenøse løsnings biotilgjengelighet når den ble inntatt ved nedsvelging (M.D'Incalci et al., se ovenfor). Den foreliggende oppfinnelse vedrører dette problem med redusert biotilgjengelighet av kapseldoseformen og frem-bringer en flytende formulering som har tilstrekkelig høy konsentrasjon til innkapsling og som gir en biotilgjengelighet ved svelging som er lik den intravenøse løsnings biotilgjengelighet.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er derfor kjennetegnet ved at det til en suspensjon av taurokolsyre i polyetylenglykol tilsettes vann, etanol og vannløselig syre, og løsningen oppvarmes, filtreres og tilsettes etoposid slik at det dannes en homogen væske, hvorved polyetylenglykolen anvendes i en mengde på 5-9 vektdeler per vektdel av etoposidet, taurokolsyren anvendes i en mengde på 1-10 vektdeler per vektdel av etoposidet, etanolen anvendes i en mengde på 5-20 vekt% av preparatet, og den vannløselige syre anvendes i en mengde som tilsvarer 0,1-0,5 vektdeler sitronsyre per vektdel av etoposidet.

Spesielt foretrukne utførelser av fremgangsmåten fremgår av de etterfølgende kravene 2-11.

Oppfinnelsen utnytter den iakttagelse at når taurokolsyre tilsettes til et løsningsdosepreparat med etoposid er resultatet en markant forbedret absorpsjon av legemidlet etter svelging av preparatet. Det antas at dette skyldes dannelsen av en micellær løsning av etoposid ved tynning derav med mageinnholdet.

Ved undersøkelsen av dette problem har det vist seg at den ovenfor omtalte kapselformulering resulterer i umiddelbar dannelse av et tungt, melkehvitt bunnfall når den blandes med vann i forholdet ca. 10 ml vann pr. 100 mg etoposid. Når så lite som en like stor vektmengde taurokolsyre i forhold til etoposid tilsettes til den flytende kapselformulering forsinkes bunnfall-dannelsen i mer enn en time ved blanding av formuleringen med 10 ml vann. Følgende tabell viser denne virkning av taurokolsyre og andre gallesyrer.

Målinger av overflatespenning på de vandige tynnete løs-ninger av alle gallesyreformuleringene som er angitt i tabellen ovenfor er også bekreftet at det dannes micellære løsninger av etoposid. Dette avspeiles i at når konsentrasjonen av taurokolsyre i løsningen økes, minskes overflatespenningen ikke ytterligere. Den konsentrasjon hvor ingen ytterligere reduksjon av overflatespenningen finner sted, omtales som den kritiske micellære konsentrasjon.

Fenomenet med micellær løsning av legemidler med liten vannløselighet fremkalt av gallesyre, såsom taurokolsyre, er tidligere blitt omtalt når det gjelder griseofulvin, hekse-sterol, glutetimid (Bates et al,. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 55, p. 191-199), reserpin, (Malone et al., ibid, Vol 55, 1966, p. 972-974), fettsyrer, kolesterol (Westergaard

et al., Journal of Clinical Investigation, Vol 58, 1976, p.97-108) .

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således fremstilling av en farmasøytisk løsning av etoposid, som har den enestående egenskap å frembringe en stabil tilsynelatende løsning av legemidlet ved fortynning derav med 1-100 volumer vann. Løsningen er stabil og fri for bunnfall i minst 2 timer, noe som er tilstrekkelig til administrering til og absorpsjon i et pattedyrs organisme. Det har vist seg at biotilgjengeligheten av etoposid etter oral administrering av nevnte doseform er stort sett ekvivalent med den som oppnås ved intravenøs administrering av en løsning av legemidlet. Det antas at svelgingen av doseformen og den resulterende tynning derav med mageinnholdet resulterer i at det i magen dannes en micellær etoposidløsning som lett absorberes i mage- og tarmkanalen. Man vil imidlertid ikke være bundet til noen teoretisk forklaring på mekanismen hvormed den enestående orale biotilgjengelighet av formuleringen oppnås.

Polyetylenglykol med en molekylvekt på 200-400 er blitt valgt som vehikkel for preparatet. Polyetylenglykol har den nødvendige løsningskapasitet for etoposid og oppviser aksepta-bel viskositet og dispergerbarhet i vann til å oppfylle betingel-sene for oppfinnelsen. Polyetylenglykol med molekylevekt på 200-300 foretrekkes idet den er mindre viskøs enn polyetylenglykol 400. Den lavere viskositet letter fremstillingen og øker dispergerbarheten for preparatet ved blanding med vann eller mageinnhold. Andre bestanddeler i preparatet tjener til å bedre dispergerbarheten og å lette micelledannelsen ved blanding derav med vann, eller til å bedre løsningens forenelighet med kapselhylsteret når materialet innkapsles i en bløt gelatinkapsel ifølge den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen.

Som nevnt anvendes det fortrinnsvis 5-9 vektdeler polyetylenglykol. 300 pr. vektdel etoposid. I dette området er etoposids lesehas-tighet tilstrekkelig til bekvem fremstilling, en tilstrekkelig flytende blanding oppnås med hensyn til bekvem håndtering, og løsningen er tilstrekkelig konsentrert, slik at en enhetsdose kan anbringes i et tilstrekkelig lite løsningsvolum, noe som muliggjør innkapsling i en bløt gelatinkapsel. Mer fortynnete løsninger kan selvfølgelig fremstilles for anvendelse med dose-ring ved hjelp av pipette eller full teskje. Slike omfattes også av oppfinnelsen.

Etoposidet pulveriseres fortrinnsvis før formulering til preparatet, men dette er fortrinnsvis av bekvemmelighetsgrunner og er ikke nødvendig, idet det dannes en ekte løsning av etoposid i polyetylenglykol. Når etoposid løses i et vannløselig organisk løsningsmiddel og den resulterende løsning blandes med vann, utfelles etoposidet vanligvis på grunn av dets meget lave vannløselighet. Ifølge oppfinnelsen tilsettes taurokolsyre i preparatet, og nærværet av denne bestanddel resulterer antagelig i dannelsen av en micellær løsning når preparatet blandes med vann.

Andre gallesyrer vil likeledes fremme dannelsen av tilsynelatende micellære løsninger ved blanding av polyetylengly-kolløsningen med vann, men de er ikke egnet til anvendelse i preparatene, idet de derved fremkomne micellære løsninger er ustabile og ikke dannes ved sure pH-verdier. Natriumdeoksykolat eller natriumkolat danner micellære løsninger med etoposid,

men de micellære løsninger har pH-verdier på henholdsvis 10,9

og 11,0. Ved surgjøring utfelles etoposidet fra slike løsninger. Disse er derfor ikke egnet til svelging på grunn av mageinnhol-dets sure natur. Til innkapsling i bløte gelatinkapselhylstre foretrekkes det dessuten sure betingelser idet gelatinkapselen ødelegges av løsninger som har pH-verdier på over 8,0. Det har vist seg ved empirisk eksperimentering at fortrinnsvis ca. 3,5 vektdeler taurokolsyre pr. vektdel eto<p>osid er ønskelig for å frembringe en stabil micellær løsning ved fortynning av preparatet med vann. Mindre mengder, såsom 2,0 vektdeler, og større

mengder taurokolsyre kan anvendes. Det tjener intet formål å anvende mer enn ca. 10 vektdeler taurokolsyre pr. vektdel etoposid.

En vannløselig syre kan inkorporeres i preparatet for å sikre at det oppnås en sur pH-verdi ved fortynning, til dannelse av den micellære løsning. Av hensyn til farmasøytisk eleganse og lettvint håndtering ved fremstillingen foretrekkes det å anvende en fast, vannløselig organisk karboksylsyre, men andre syrer kan anvendes. Malein-, vin-, sitron-, glukon- eller askor-binsyre, som er vannløselige, ikke-toksiske og bekvemme å hånd-tere ved fremstilling av farmasøytika, foretrekkes. Mest fore-trukket er sitronsyre, som har vist seg å være egnet når den anvendes i 0,1-0,5 vektdeler pr. vektdel etoposid. Det mest foretrukne forhold er 0,2 vektdeler sitronsyre pr. vektdel etoposid.

Etanol tjener i preparatet det viktige formål å frembringe en hurtig dispergering ved blanding med vann og letter dannelsen av den micellære løsning. Andre vannløselige, polare organiske løsningsmidler, såsom metanol, propanol, aceton etc, som også er effektive, er ikke egnet til svelging, og i overensstemmeIse med dette er etanol blitt valgt til dette formål. Minst 5 vekt% etanol i preparatet er nødvendig til dette formål, men større mengder, opp til 2 0 vekt%, kan anvendes, særlig for pipette-eller teskjedoseringsformer. Til innkapsling i en bløt gelatinkapsel kan det maksimalt anvendes 10 vekt% etanol i preparatet. Løsninger med høyere konsentrasjoner av etanol enn 10 vekt% kan bevirke avvanning av gelatinkapselveggen og er følgelig ikke egnet til innkapsling i denne type kapsel.

Til anvendelse av preparatet i enhetsdoseform i en bløt gelatinkapsel er det endelig ønskelig å anvende opp til ca. 1 vektdel vann pr. vektdel etoposid for å bedre preparatets forenelighet med det bløte gelatinkapselhylster. Den hydrofile natur av polyetylenglykol, etanol, sitronsyre og taurokolsyre gjør at preparatet trekker ut vannet fra kapselhylsteret og kan bevirke at dette ødelegges ved lengre oppbevaring. Tilstrekkelig vann tilsettes derfor i preparatet, fortrinnsvis 1 vektdel vann pr. vektdel etoposid, for å gjøre preparatet forenelig med kapselhylsteret og forebygge avvanning av dette. Det er ønskelig å velge en vannmengde som vil gi stabilitet i en oppbevaringsperiode på 2 år ved romtemperatur når kapselen oppbevares

i en lukket beholder.

Ved de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen fremstilles det stabile, flytende preparater i form av ekte løs-ninger med følgende sammensetning:

Ved den mest foretrukne utførelsesform har løsningen følgende sammensetning:

Den foretrukne sammensetning fremstilt som ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i det følgende eksempel.

Eksempel

Følgende bestanddeler ble innveiet:

Taurokolsyren ble tilsatt porsjonsvis til polyetylenglykol 300 under omrøring, hvorved det ble dannet en suspensjon. Deretter ble vannet tilsatt, etterfulgt av alkoholen og sitronsyren. Det ble dannet en løsning som ble oppvarmet til 65°C og som

fikk kjølne til 35°C, og som ble filtrert ("Millipore AP 25

29325"). En nitrogenatmosfære ble opprettholdt over løsningen i disse trinn. Filtratet ble holdt på 30-35°C, og deretter ble etoposidet løst i dette. Deretter ble løsningen analysert (fun-net: 71,3 mg etoposid pr. g) og fylt i bløte gelatinkapsler med 100 mg etoposid pr. kapsel.

Den ovennevnte kapselløsning hadde følgende karakteristika og stabilitet:

Karakteristika

Stabilitet

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk doseform tilpasset oral administrering av etoposid, karakterisert ved at det til en suspensjon av taurokolsyre i polyetylenglykol tilsettes vann, etanol og vannløselig syre, og løsningen oppvarmes, filtreres og tilsettes etoposid slik at det dannes en homogen væske, hvorved polyetylenglykolen anvendes i en mengde på 5-9 vektdeler per vektdel av etoposidet, taurokolsyren anvendes i en mengde på 1-10 vektdeler per vektdel av etoposidet, etanolen anvendes i en mengde på 5-20 vekt% av preparatet, og den vannløselige syre anvendes i en mengde som tilsvarer 0,1 - 0,5 vektdeler sitronsyre per vektdel av etoposidet.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det fremstilles et preparat i enhetsdoseform, hvor den homogene væske befinner seg i en bløt gelatinkapsel.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en enhetsdoseform som inneholder fra 10 mg til 100 mg etoposid.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en homogen væske som også inneholder 1 vektdel vann pr vektdel etoposid til å hindre avvanning av kapselhylsteret og til å gjøre kapselhylsteret stabilt i en oppbevaringsperiode på minst 2 år i en lukket beholder ved romtemperatur.

5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det anvendes polyetylenglykol med molekylvekt i området fra 200 til 400, fortrinnsvis ca. 300.

6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det som vannløselig syre anvendes en ikke-toksisk organisk kårboksylsyre.

7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6, karakterisert ved at det som vannløselig syre anvendes sitronsyre.

8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det anvendes 2,0-10 vektdeler taurokolsyre per vektdel etoposid.

9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at det anvendes 3,5 vektdeler taurokolsyre pr. vektdel etoposid.

10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en løsning med følgende sammensetning:

11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 10, karakterisert ved at det fremstilles en løsning tilpasset innkapsling i en bløt gelatinkapsel og med følgende sammensetning: