[go: up one dir, main page]

NO170012B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider Download PDF

Info

Publication number
NO170012B
NO170012B NO854685A NO854685A NO170012B NO 170012 B NO170012 B NO 170012B NO 854685 A NO854685 A NO 854685A NO 854685 A NO854685 A NO 854685A NO 170012 B NO170012 B NO 170012B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
salt
cyano
chloro
compound
Prior art date
Application number
NO854685A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170012C (no
NO854685L (no
Inventor
Angelo Storni
Serge Francois Bischoff
Georg Von Sprecher
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO854685L publication Critical patent/NO854685L/no
Publication of NO170012B publication Critical patent/NO170012B/no
Publication of NO170012C publication Critical patent/NO170012C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme benzamider med formelen:
hvor Hi og E2 uavhengig av hverandre betyr lavere-alkyl, R3 betyr lavere-alkoksy, C3-C5~alkenyloksy, C3-C7-cykloalkoksy eller Cs-Cy-cykloalkyl-lavere-alkoksy, en av restene er R4 og R5 betyr halogen og den andre er cyano, og salter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man
a) i en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvor X^ betyr karboksy eller et anhydrid, en reaktiv ester, et reaktivt amid eller et salt derav, omsetter med en forbindelse med formelen eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori X^ betyr karbamoyl, med en forbindelse med formelen hvori Xfc betyr reaktivt forestret hydroksy, eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori X^ betyr en gruppe med formelen hvori X£, betyr reaktivt forestret hydroksy, med en forbindelse med formelen
eller et salt derav, eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori % i betyr en gruppe med formelen —C(=0)-(CH2)2~NH-Rl, med en forbindelse med formelen X( 3- H. 2> hvori X5 betyr reaktivt forestret hydroksy, eller under reduserende betingelser omsetter med en lavere-alkanol eller et dilavere-alkylketon, eller
b) foretrer en forbindelse med formelen
eller et salt derav, eller
c) i en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori en av restene X£ og X3 står for diazoniumgruppen —N2<+>A~, og A- står for et anion, og den andre betyr halogen, erstatter diazoniumgruppen med cyano ved behandling med et metallcyanid, eller d) i en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori en av restene X4 og X5 betyr
karbamoyl og den andre halogen, dehydratiserer karbamoyl-gruppen til cyano,
og om ønsket, overfører et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt og/eller overfører den ved fremgangsmåten oppnådde frie forbindelsen til et salt.
Saltene av forbindelsene av formel I er syreaddisjonssalter derav, fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogenhydrogensyre, med sterke organiske karbonsyrer, som lavere alkankarbonsyrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarbonsyrer, f.eks. malon-, malein-eller furmarsyre, eller som hydroksykarbonsyrer, f.eks. vin-eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som lavere alkan-eller eventuelt substituerte benzolsulfonsyrer, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre. Omfattet er videre salter som er uegnede for farmasøytiske anvendelser, siden disse eksempelvis kan anvendes til isolering, henholdsvis rensing, av frie forbindelser med formel I, samt farmasøytisk anvendbare salter derav.
I foreliggende sammenheng betyr rester eller forbindelser som er betegnet med "lavere" fortrinnsvis rester og forbindelser som inneholder til og med 7, først og fremst til og med 4 karbonatomer.
Lavere-alkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- og heptylrester.
Lavere-alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy eller tert.-butyloksy.
C3-C5~alkenyloksy er f.eks. allyloksy, metallyloksy, krotonyloksy eller 3,3-dimetylallyloksy.
C3-C7~cykloalkoksy er f.eks. cyklopropyloksy, cyklobutyl-oksy, cyklopentyloksy, cykloheptyloksy.
C3-C7-cykloalkyl-lavere-alkoksy er f-eks. cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksyl-metoksy eller
-etoksy.
Halogen er f. eks. halogen til og med atomnummer 35, som fluor, klor eller brom, videre jod.
I US-patentene nr. 3.177.252 og 3.219.528 beskrives anti-emetisk virksomme forbindelser med analog struktur.
Sammenlignet med disse oppviser forbindelsene av formel I og farmasøytisk akseptable salter derav en ny farmakologisk virkningsprofil.
Ved den av S. Bischoff et al. i European J. Pharmacology 68, 305-315 (1980), omtalte forsøksmodellen ble det ved anvendelse av forbindelser av formel I i en dose fra ca. 1,0 mg/kg hos rotte fastslått en økning av in vivo]3E]Spiperone-bindingen i alle relevante hjernestrukturer, fremfor alt i striatum. Denne virkningen tyder på en blokkade av de presynaptiske dopamin(DA)-reseptorene ved lave doser, hvorved en økning av DA-omsetningen bevirkes. Den positive oppførselsendringen som betinges av denne stimuleringen kan også fastslås ved sosialinteraksjonsforsøket ifølge S. File et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 11, 65-69 (1979). Ved kumulert konsentrasjon av virksomt stoff, blokkeres de postsynaptiske DA-reseptorene, dette kan påvises, fra en dose på ca. 90 mg/kg hos rotte, ved inhiberingen av in-vivo]3H]-spiperon-bindingen i hypofysen, hvor de postsynaptiske DA-reseptorene er lokalisert. Som følge av dette observerte man i det nevnte sosialinteraksjonsforsøket med rotter en undertrykkelse av motorisk uro og en hemning av den med amfetamin induserte stereotypien.
Spesielt fordelaktig er det faktum at ingen ekstrapyramidale bivirkninger kan faststås ved anvendelsen av forbindelsene av formel I.
Dermed har man for første gang funnet et virksomt stoff som samtidig ved lave doser først bevirker en stimulerende, og ved akkumulerte konsentrasjoner, en dempende virkning på psyken.
Forbindelsene av formel I, samt deres farmasøytisk anvendbare salter kan følgelig anvendes som farmasøytika, f.eks. som dopaminerg-stimulerende antidepressiva eller terapeutika med antidepressive og neuroleptiske komponenter, spesielt til behandling av kronisk schizofreni og depressive til-stander. Ved anvendelsen av forbindelsene av formel I er ved siden av den terapeutiske anvendelsen også den industrielle fremstilling av de virksomme stoffene innbefattet.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er: 4- klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksy-benzamid, 5- klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksy-benzamid, 4-klor-5-cyano-N-(2-tert.-butylisopropylaminoetyl)-2-metoksy-benzamid,
4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-etoksy-benzamid, 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-isopropoksy-benzamid, 4-klor-5-cyano-2-cyklopentyloksy-N-(2-dietylaminoetyl)-benzamid,
4-klor-5-cyano-2-cyklopropylmetoksy-N-(2-dietylaminoetyl )-benzamid,
2-allyloksy-4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-benzamid.
De foranstående og etterfølgende omsetningene som beskrives i alternativene a) til d) gjennomføres ved i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis i fravær av, eller vanligvis ved tilstedeværelse av et egnet oppløsnings-henholdsvis fortynningsmiddel eller en blanding derav, hvor man alt etter fremgangsmåten arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et tempera-turområde fra -20° til koketemperaturen for reaksjonsmediet og, dersom det er påkrevet, i en lukket beholder, under trykk, i en inertgassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.
De i det foranstående og etterfølgende oppførte utgangs-materialene av formelene II, III, IV og V som er utviklet for fremstillingen av forbindelsene av formel I og deres salter, er til dels kjente, eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analogfremgangsmåte-alternativene beskrevet i det foranstående og det etterfølg-ende .
Alternativ a) : X^ i formel II betyr eksempelvis karboksy og funksjonelt avledet, først og fremst reaktivt funksjonelt avledet karboksy. Til fremstilling av forbindelsene av formel I, samt salter derav, går man f.eks. ut fra karboksy-eller reaktive, funksjonelt omvandlede karboksyderivater av formel II og omsetter disse med en forbindelse av formel
H2N-(CH2 )2~N(Ri )(R2 ) (Ha) eller et salt derav.
Anhydrider av karbonsyrer av formel II er f.eks. blandede og symmetriske anhydrider.
Som blandede anhydrider kommer f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, med uorganiske syreanhydrider eller med uorganiske estere på tale, som karbonsyrehalogenider, f.eks. kloridet, karbonsyreazidet, blandede anhydrider med et blandet fosforsyreanhydrid, f.eks. med et fosforylhalogenid, eller blandede anhydrider med en karbonsyrehalvester, f.eks. med en karbonsyre-lavere-alkylhalvester. Blandede anhydrider kan også dannes med organiske syrer, som med usubstituerte eller, f.eks. med halogen, substituerte lavere-alkankarbonsyrer, eller med organiske sulfonsyrer, som med eventuelt, f.eks. med halogen henholdsvis lavere-alkyl, substituerte lavere-alkan- henholdsvis benzolsulfonsyrer.
Med aktiverte estere av karbonsyrer av formel II forstås f.eks. vinylesteren eller den aktiverte vinylesteren, som 1-lavere-alkoksy-vinylester eller 2-(N-lavere-alkylkarba-moyl)-l-hydroksysulfonylfenyl-vinylester, aryl(tio)ester, som usubstituert eller, f.eks. med halogen, nitro eller fenylhydrazo, substituert fenylester usubstituert eller f.eks. med nitro, substituert fenyltioester eller pyridin-iumester, f.eks. l-lavere-alkyl-2-pyridiniumester, cyan-metylester, 2-isourinstoffester, som 1,3-dilavere-alkyl-, 1,3-dicykloalkyl-2-isourinstoffester eller l-di(fenyl)-lavere-alkyl-2-isourinstoffester, eller silylester, som trilavere-alkylsilylester. Videre kan nevnes f.eks. N-hydroksyestere, som f.eks. dannes fra N-hydroksy-suksinimid, N-hydroksy-ftalimid, N-hydroksy-piperidin eller l,l'(karbo-nyldioksy)-dibenzotriazol (fører til 1-benzotriazolester).
Aktiverte amider av karbonsyrer av formelen II er eksempelvis imidazolid, f.eks. dannet fra 1,1'-karbonyldiimidazol, eller 3,5-disubstituert pyrazolid, som f.eks. kan dannes ved omsetning av hydrazidet med et 1,3-diketon.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen (N-acyleringen) gjennomføres når det er påkrevet i nærvær av et, spesielt basisk, kondensasjonsmiddel. Som baser kommer eksempelvis alkali-metallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater,
-karbonater, -trifenylmetylider, -dilavere-alkylamid, -aminoalkylamid eller -lavere-alkylsilylamid, naftalinamin, lavere-alkylamin, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyd, samt karbocykliske aminer på tale. Eksempelvis kan nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, kalium-tert.-butylat, -karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(tri-metylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietyl-amin, pyridin, benzyl-trimetylammoniumhydroksyd, 1,5-di-azabicyklo]4,3,0]non-5-en (DBN), samt 1,8-diaza-bicyklo-]5,4,0]undec-7-en (DBU). Tilhørende kondensasjonsmidlene er de ved dannelsen av aminbindinger vanlige dehydratiserings-midlene, som spesielt anvendes når i formel II står for karboksy.Derved kan eksempelvis in situ reaksjonsdyktige karboksyderivater av formel II dannes, spesielt tilsvarende aktiverte estere henholdsvis amider, først og fremst av de ovenfor angitte typene. Egnede dehydratiseringsmidler er eksempelvis karbodiimider, f.eks. N,N'-dilaverealkyl- eller N,N'-dicykloalkyl-karbodiimid, som N,N'-dietyl-, N,N'-diiso-propyl- eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, fortrinnsvis under tilsats av N-hydroksysuksinimid eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy, substituert 1-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-nor-bornen-2,3-dikarboksamid, N,N'-diimidazolkarbonyl, en egnet fosfonyl- henholdsvis fosfinforbindelse, f.eks. dietylfos-fonylcyanid, difenylfosfonylazid eller trifenylfosfindisul-fid, l-lavere-alkyl-2-halogen-pyridinium-halogenid, f.eks. l-metyl-2-klor-pyridiniumjodid, en egnet 1,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, eller 1,1'-(karbonyldioksyd)-dibenzotriazol.
Reaktive funksjonelt avledede karboksyderivater av formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Slik kan man få f.eks. karbonsyrehalogenider, spesielt karbonsyrekloridet, blandede anhydrider med et fosforylhalogenid, spesielt det tilsvarende klorderivatet, eller blandede anhydrider med en karbonsyrehalvester, ved at man behandler karbonsyren av formel II f.eks. med tionylklorid eller fosforpentaklorid, med fosforoksyklorid henholdsvis med en klorkarbonsyre-lavere-alkylester, mens til fremstilling av karbonsyreacidet omsettes karbonsyren av formel II først med hydrazin og deretter med salpetersyre. Vinylesteren av formel II kan dannes f.eks. ved omestring av en tilsvarende lavere-alkyl-ester f.eks. med eddiksyrevinylester, en 1-lavere-alkoksy-, spesielt 1-etoksy-vinylester etter etoksyacetylen-fremgangsmåten, en 2-(N-lavere-alkylkarbamoyl)-l-hydroksysulfonyl-fenyl-vinylester analogt Woodward-fremgangsmåten med en tilsvarende 1,2-oksazoliumreagens, en fenyl(tio)ester ved karbodiimid-fremgangsmåten fra karbonsyre og fenolen henholdsvis tiofenol, en 1-lavere-alkyl-, spesielt 1-metyl-2-pyridiniumester, f.eks. ved reaksjon med 2-klor-l-metyl-pyridiniumjodid i nærvær av en aminbase, en 1,3-dilavere-alkyl- henholdsvis 1,3-dicykloalkyl-2-isourinstoffester ved omsetning av karbonsyren med et tilsvarende diimid ifølge karbodiimid-fremgangsmåten og en l-di(fenyl)lavere-alkyl-2-isourinstoffester ved behandling av karbonsyren med et tilsvarende cyanamid (cynamid-fremgangsmåten), mens en silylester f.eks. kan dannes med et tilsvarende klorsilan.
Videre kan man gå ut fra forbindelser av formel II hvor er karbamoyl, og omsetter disse med en forbindelse av formelen X( 3-( CR2 )2_N(R1) (R2) (Hb) eller et salt derav, hvor Xfc står for reaktivt forestrert hydroksy.
Reaktivt forestret hydroksy betyr spesielt med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen, substituert lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller tri-fluormetan-sulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks. med lavere-alkyl eller halogen, substituert benzolsulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluolsulfonyloksy.
X^ i formel II kan også bety en gruppe med formel:
Tilsvarende utgangsforbindelse kan omsettes med et amin av formelen HN(Ri)(R2) (He) eller et salt derav, fortrinnsvis i overskudd, til forbindelsen av formel I.
Videre kan behandlingen av utgangsstoffene av formel II, hvor Xi står for en gruppe av formel —C(=0)—(CEtø )2—NE-» med en forbindelse av formel X5-R2 føre til forbindelsen av formel I.
De ovenfor omtalte omsetningene kan eventuelt gjennomføres i nærvær av en av de ovenfor angitte basene, i disse tilfeller arbeides det spesielt i en temperaturintervall fra ca. 20°C til kokepunktet for reaksjonsmediet.
En N-substitusjon av forbindelsene av formel II, hvor X^ står for en gruppe med formel — C(=0 )—(CE2 )2—NE-Ri» kan også foregå ved omsetning med tilsvarende laverealkananer eller lavere-alkanoner. Som laverealkananer henholdsvis lavere-alkanoner svarende til restene R2, kan f.eks. formaldehyd eller acetaldehyd henholdsvis aceton, videre også tilsvarende eventuelt foretrede eller forestrede hydroksy-laverealkanaler henholdsvis -laverealkanoner eller eventuelt forestrede karboksy-laverelakanaler henholdsvis -laverealkanoner, komme på tale.
Omsetningen gjennomføres vanligvis under reduserende betingelser, eventuelt med hydrogen i nærvær av en hydrer-ingskatalysator eller med andre reduksjonsmidler, spesielt med maursyre. Hydreringskatalysatorer er eksempelvis sidegruppeelementer eller derivater derav, fortrinnsvis fra gruppe VIII. Sidegruppe, som palladium, platina eller palladium- henholdsvis platinadioksyd, hvorved katalysator-ene kan være påført på egnet bærermaterialer, som aktivt kull, aluminiumoksyd eller silisiumdioksyd.
Alternativ bl: Foretringen kan eksempelvis foregå ved hjelp av et tilsvarende alkyleringsmiddel. Som slikt middel nevnes f.eks. forbindelser av formelen R^'~^ b' nv°r R3' er en fra R3 avledet rest, som lavere-alkyl, Cs-C^-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl eller Cs-Cy-cykloalkyl-lavere-alkyl, og X5 har den ovenfor angitte betydning. Fortrinnsvis kommer lavere-alkyl-, C3-C5-alkenyl-, C^-Cycykloalkyl- eller C3-C7-cykloalkyl-lavere-alkyl-halogenider, som metyljodid, samt dilavere-alkylsulfat, som dimetylsulfat, diazolavere-alkaner, som diazometan, trilavere-alkylsulfonium-, trilavere-alkylselenium-, trilavere-alkyloksosulfonium- eller trilavere-alkylaniliniumhydroksyd, som trimetyllsulfonium-, trimetylselenium-, trimetyloksosulfonium- eller trimetyl-aniliniumhydroksyd, eller en R3 tilsvarende alkohol, som metanol, i betraktning.
Ved anvendelse av forbindelser av formelen R3'- X^ og et dilavere-alkylsulfat foregår foretringen spesielt i nærvær av en av de ovenfor nevnte basene, fortrinnsvis kaliumkarbonat, mens omsetningen med et diazolavere-alkan om nødvendig foregår i nærvær av en Lewis-syre. Lewis-syrer er eksempelvis halogenider av bor, aluminium, tinn (II), antimon (III), arsen (III), sølv (I), sink (II) og jern (III).
Foretringen av forbindelsen av formel III ved hjelp av en fra R3 avledet alkohol, som metanol, gjennomføres eksempelvis i nærvær av en sterk syre eller, under vannfrie betingelser, et dehydratiseringsmiddel, spesielt av den ovenfor angitte typen.
Som sterke syrer kan spesielt nevnes sterke protonsyrer, eksempelvis mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, svovel-eller en fosforsyre, sterke karbonsyrer, som en eventuelt f.eks. med halogen substituert lavere-alkankarbonsyre henholdsvis benzosyre, f.eks. iseddik eller trifluoreddik-syre, eller sulfonsyrer, som eventuelt, f.eks. med halogen, substituerte lavere-alkansulfonsyrer eller eventuelt, f.eks. med halogen eller lavere-alkyl, substituerte benzolsulfonsyrer , f.eks. p-toluolsulfonsyre.
Alternativ c) : Alt etter valget av utgangsmateriale av formel IV kan substitusjonen av diazoniumgruppen -N2<®> A<® >foregå ved behandling med et cyanid, et klorid eller metanol.
Betyr X2 i formelen IV diazoneringsgruppen -N2<®> A<®>, X3 R4 og X4 R3, kan cyano eksempelvis innføres ved omsetning med cyanider, f.eks. analogt Sandmeyer-reaksjonen med kobber(I)-cyanid eller alkalimetall-tetracyano-kuprat (I) eller med støtte i Gattermann-reaksjonen med alkalimetallcyanider i nærvær av metallisk kobber.
Substitusjonen av diazoniumgruppen X3 i forbindelsen av formel IV (X2 er R5 og X4 R3) kan eventuelt gjennomføres ifølge Sandmeyer-reaksjonen med kobber(I)klorid eller med klorider, som alkalimetallklorider, i nærvær av kobbermetall ifølge Gattermann.
Behandler man f.eks. forbindelser av formel IV, hvor X2 er R5, X3 står for R4 og X4 står for gruppen -N2<®> A<®>, med en alkohol tilsvarende R3 erstattes X4 med R3.
I en fordelaktig modifikasjon av denne fremgangsmåtevari-anten kan forbindelsene av formel IV dannes in situ og reagere videre uten isolering under de herskende reaksjonsbetingelsene til forbindelsen av formel I. Herved går man først ut fra tilsvarende aminer av formel IV (en av restene X2, X3 og X4 er amino og de andre betyr R3, R4 henholdsvis R5 svarende til substitusjonsmønstre i forbindelsen av formel I), diazoterer denne med nitritter, som alkalimetall-nitritter, eller nitrolavere-alkaner i nærvær av protonsyrer, f.eks. av typen nevnt under variant b) og omsetter de in situ dannede forbindelsene av formel IV uten isolering som beskrevet ovenfor, til forbindelsen av formel I.
For denne omsetningen velges med fordel en reaksjonstempera-tur fra -10°C til +40°C.
Alternativ d) : En forbindelse av formel V kan eventuelt overføres til en forbindelse av formel I eller et salt derav ved dehydratisering. Dehydratiseringen foregår eksempelvis ved hjelp av et for dannelsen av nitriler vanlig dehydratiseringsmiddel, hvorved det fortrinnsvis arbeides i nærvær av en av de ovenfor nevnte basene. Slike dehydratiseringsmidler er oppført i "Synthesis" 905f. (1978) henholdsvis 748f.
(1983). Eksempelvis kan nevntes blandede, samt symmetriske syreanhydrider, som f.eks. kan dannes fra substituerte henholdsvis usubstituerte lavere-alkankarbonsyrer, sulfonsyrer og/eller mineralsyrer. Slike syreanhydrider er f.eks. trihalogenlavere-alkankarbonsyreanhydrider henholdsvis -halogenider, trilavere-alkansulfonsyreanhydrider, sulfonyl-, som sulfurylhalogenid, eller fosforhalogenider, som fosfor III eller V- henholdsvis fosforoksyhalogenider.
Fra rekken av dehydratiseringsmidler oppført i forbindelse med variant a) kan f.eks. nevnes dicykloheksylkarbodiimid, cyanurklorid og 1,1'-dikarbonyl-diimidazol.
Dehydratiseringen kan først, spesielt ved innledende danning av aldoksimet (X5 = -CH=N-OH) fra den tilsvarende formyl-bindingen (X5 = -CHO), gjennomføres under avkjøling, om nødvendig ned til -78°C; reaksjonstemperaturen kan deretter forhøyes til koketemperaturen for reaksjonsmediet.
Dannelsen av forbindelsen av formel I og et salt av denne kan også foregå ved direkte innføring av cyanogruppen i forbindelsen av formel V, hvor X5 er hydrogen, ved reaksjon med et halogencyan, f.eks. klor- eller bromcyan, eller med dicyan. Denne omsetningen gjennomføres med en av de ovenfor nevnte Lewis-syrene som katalysator.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene angitte fremgangsmåtene.
Oppviser de nevnte utgangsstoffene basiske sentre, kan det f.eks. dannes syreaddisjonssalter, mens utgangsstoffer med sure grupper f.eks. danner salter med baser.
Alt etter valget av reaksjonsbetingelsene kan utgangsstoffene anvendes i fri form eller som salter, f.eks. kan forbindelsene av formel I med saltdannende egenskaper oppnås i fri form eller i form av salter.
Slik kan fremstilte syreaddisjonssalter på i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, omvandles til den frie forbindelsen eller f.eks. ved behandling med egnede syrer eller derivater derav til andre salter. De oppnådde frie forbindelsene med saltdannende basiske egenskaper kan, f.eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende anionbyttere, omvandles til salter.
På grunn av det nære slektskapet mellom de saltdannende forbindelsene i fri form og i form av salter, forstås i det foranstående og etterfølgende med frie forbindelser og salter eventuelt også de tilsvarende saltene, henholdsvis frie forbindelsene. Omfattet er videre salter som er uegnede for farmasøytiske anvendelser, siden disse eksempelvis kan anvendes til isolering, henholdsvis rensing av frie forbindelser ifølge oppfinnelsen, samt farmasøytisk anvendbare salter derav.
Forbindelsene av formel I, innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller krystallene kan f.eks. inneslutte oppløsningsmidlet som er anvendt til krystallisa-sj onen.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis utgangsstoffer som fører til en forbindelse som ovenfor er angitt som spesielt verdifull.
Ved farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I og deres salter, dreier det seg om preparater til enteral, som peroral eller rektal, videre til parenteral tilførsel til varmblodige pattedyr. Tilsvarende enhets-doseformer, spesielt til peroral tilførsel, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra 1—100 mg, spesielt 1— 25 mg, av en forbindelse av formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en tilsvarende forbindelse som er i stand til saltdannelse sammen med farma-søytisk akseptable bærerstoffer.
De følgende eksemplene illustrerer den ovenfor omtalte oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 11,6 g (0,1 mol) 2-dietylaminoetylamin i 100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis under nitrogen og ved omrøring ved -30 "C en oppløsning av 23 g (0,1 mol) 4-klor-5-cyano-2-metoksybenzosyreklorid i 70 ml metylenklorid. Deretter omrøres den oppnådde hvite suspensjonen 15 timer ved romtemperatur, deretter tilsettes dråpevis 105 ml (0,105 mol) 1 M natronlut, det omrøres til 2 klare sjikt oppstår, disse skilles i skilletrakt og den vandige fasen ristes igjen ut med 50 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, blandes med 150 ml cykloheksan og metylenklorid avdestilleres inntil destillasjonstemperaturen er 70° . Etter avkjøling filtreres den utkrystalliserte basen og ettervaskes med cykloheksan. Etter tørking oppnås 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksybenzamid med et smeltepunkt på 104-105°.
Eksempel 2
30 g 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksybenzamid oppløses i 100 ml aceton og innstilles på pH 5 under omrøring og isavkjøling med eterisk hyrdogenklorid, hvorved hydrokloridet utkrystalliseres. Det filtreres, vaskes 2 ganger med litt aceton, saltet tørkes i høyvakuum ved 60° og man får 4-kl or-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksybenzamidhydro-klorid med et smeltepunkt på 189-190° (dekomponering).
Eksempel 3
25,5 g (0,1 mol) N-(2-aminoetyl)-4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzamid, 39 g (0,25 mol) etyljodid og 41,5 g kaliumkarbonat omrøres i 300 ml etanol i 15 timer ved 50°. Deretter inndampes etanolen under vannstrålevakuum og resten blandes med 300 ml metylenklorid og 150 ml vann. Sjiktene skylles og den organiske fasen ut r istes 2 ganger med 100 ml vann. Deretter tørkes metylenkloridoppløsningen over magnesiumsulfat og inndampes. Som rest forblir 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksybenzamid, som til rensing omkrystalliseres en gang fra metylenklorid/cykloheksan, smeltepunkt 104-105°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt beskrevet i eksempel 1: N-(2-aminoetyl)-4-klor-5-cyano-2-metoksybenzamid som fargeløs olje; hydrogenklorid smp. 227° under dekomponering; med utgangspunkt i 120 g (2 mol) etylendiamin i 250 ml metylenklorid og 23 g (0,1 mol) 4-klor-5-cyano-2-metoksybenzosyre-klorid.
Eksempel 4
Til en oppløsning av 1,62 g (6,8 mmol) 2-metoksy-4-klor-5-cyanobenzosyreaziridid i 20 ml toluol tilsettes det ved romtemperatur under omrøring 0,63 g (7,2 mmol) N-etylisopropylamin. Deretter oppvarmes det til 100°C og ved denne temperaturen omrøres videre i 10 timer. Deretter får denne reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med 100 ml metylenklorid og vaskes to ganger med 40 ml vann. De samlede organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes deretter under redusert trykk til tørrhet. Det oppnådde råmateriale omkrystalliseres en gang fra metylenklorid/eter. Man får 4-klor-5-cyano-N-(2-etylisopropylamino-etyl)-2-metoksybenzamid med et smeltepunkt på 103-105°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 3,9 g (90 mmol) etylenimin og 15,3 ml (90 mmol) etylisopropylamin i 200 ml metylenklorid tilsettes det dråpevis ved -60°C under omrøring og utelukkelse av fuktighet en oppløsning av 19,7 g (86 mmol) 2-metoksy-4-klor-5-cyanobenzosyreklorid i 200 ml metylenklorid iløpet av et tidsrom på 15 minutter. Deretter får reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og det omrøres ytterligere 1 time ved denne temperaturen.
Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 300 ml metylenklorid, vaskes to ganger med 100 ml vann, den organiske fasen tørkes med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Det oppnådde 2-metoksy-4-klor-5-cyanobenzosyreazirididet omkrystalliseres fra metylenklorideter. Man får 4-klor-5-cyano-2-metokybenzosyreaziridid med smeltepunkt 132-134°C.
Eksempel 5
På analog måte som beskrevet i eksempel 4 får man 4-klor-5-cyano-N-(2-metyletylaminoetyl)-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 100-102°C; med utgangspunkt i 3,6 g (15 mmol) 2-metoksy-4-klor-5-cyanobenzosyreaziridid og 1,4 ml (16 mmol) N-etylmetylamin i 20 ml toluen.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 4,7 g (12,7 mmol) 4-klor-5-cyano-N-(2-benzyletylaminoetyl)-2-metoksybenzamid (se eksempel 2) og 90 mg (0,6 mmol) kaliumkarbonat i 200 ml dikloretan tilsettes det dråpevis under omrøring ved 0°C 2,7 g (19 mmol) a-klor-etylkloroformat (se J. Org. Chem. 49. 2081 (1984)).Deretter oppvarmes det i 3 timer under tilbakestrømning. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet, resten blandes med 200 ml metanol og oppvarmes 2 timer under tilbakestrømning. Deretter inndampes på nytt, resten opptas i 200 ml 2N natronlut og ekstraheres tre ganger med kloroform. De samlede organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Det oppnådde råmaterialet renses kromatografisk på 200 g kiselgel ved hjelp av metylenkloridmetanolammoniakk i forholdet 100:10:1. Fraksjonene som inneholder det ønskede produktet samles og inndampes. Resten opptas i 50 ml metanol og innstilles på pH 3 under avkjøling med hydrogenklorid. Deretter tilsettes eter, hvorved hydrokloridet utkrystalliseres. Man får 4- klor-5-cyano-N- (2-etylaminoetyl )-2-metoksybenzamidhydro-klorid med smeltepunkt 190-192°C.
Til en suspensjon av 3,2 g (10 mmol) 4-klor-5-cyano-N-(2-etylaminoetyl)-2-metoksybenzamidhydroklorid og 2,8 g (20 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml etanol tilsettes det 1,23 g (10 mmol) isopropylbromid. Deretter oppvarmes under omrøring i 12 timer til tilbakestrømning. Det avkjøles, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten opptas i metylenklorid, denne vaskes deretter 2 ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter omkrystalliseringen fra metylenklorideter får man 4-klor-5-cyano-N-(2-etylisopropylamino-etyl)-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 103-105°C.
Eksempel 7
Analogt eksempel 4 får man 4-klor-5-cyano-N-(2-metyl-tert.-butylaminoetyl)-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 137-138,5°C; med utgangsunkt i 3,6 g (15 mmol) 2-metoksy-4-klor-5- cyanobenzosyreaziridid og 1,4 g (16 mmol) N-tert.-butyl-metylamin.
Eksempel 8
Analogt eksempel 4 får man 4-klor-5-cyano-N-(2-tert.-butyl-isopropylamlnoetyl)-2-metoksybenzamidhydroklorid med smeltepunkt 178-179°C; med utgangspunkt i 3,6 g (15 mmol) 2-metoksy-4-klor-5-cyanobenzosyreaziridid og 2,6 ml (16 mmol) N-tert.-butylisopropylamin i 100 ml toluol.
Eksempel 9
2,96 g (0,01 mol) 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid suspenderes sammen med 2,06 g (0,015 mol) kaliumkarbonat i 100 ml aceton og blandes med 1,92 g (0,0125 mol) dietylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til koking i 5 timer, avkjøles så og de uoppløselige saltene frafUtreres. Filtratet inndampes i vannstrålevakuum, resten opptas i eddikester, vaskes to ganger med soler, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Som rest forblir 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-etoksybenzamid med smeltepunkt 131,5-133'C.
Til overføring i hydroklorid oppløses basen i aceton og innstilles på tydelig kongosur med en etanolisk hydrogen-kloridoppløsning, hvorved 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-etoksybenzamidhydrogenkloridet utfelles. Smeltepunkt 179-181'C.
Til en oppløsning av 23,9 g (0,1 mol) 4-klor-5-cyano-2-metoksybenzosyreetylester i 2 1 metylenklorid tilsettes det dråpevis under omrøring og avkjøling ved 15-20" en oppløs-ning av 37,5 g (0,15 mol) bortribromid i 100 ml metylenklorid iløpet av 30 minutter. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i ytterligere 15 timer og blandes så med 200 ml isvann. Den vandige fasen innstilles så på pH 8 med mettet sodaoppløsning. Den utfelte 4-klor-5-cyanosalicylsyre-etyl-esteren frafUtreres og omkrystalliseres fra etanol.
22,5 g (0,01 mol) 4-klor-5-cyanosalisylsyre-etylester får stå i 110 ml N natronlut, 500 ml etanol og 500 ml vann i 15
timer ved romtemperatur. Deretter avdestilleres etanolen på rotasjonsfordamper og restoppløsningen blandes med 60 ml 2 N saltsyre, hvorved 4-klor-5-cyanosalisylsyren utfelles.
19,75 g (0,1 mol) 4-klor-5-cyanosalisylsyre oppvarmes sammen med 200 ml kloroform og 40 ml tionylklorid til koking. Etter avsluttet gassutvikling inndampes på rotasjonsfordamper, og 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-salisylamidet fremstilles analogt beskrivelsen i eksempel 1.
Eksempel 10
Analogt eksempel 9 får man 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-n-propoksybenzamid med smeltepunkt 88-89°C, med utgangspunkt i 2,96 g (0,01 mol) 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid, 2,06 g (0,015 mol) kaliumkarbonat og 1,79 g (0,0105 mol) n-propyljodid i 100 ml aceton; som ved omsetning med etanolisk hydrogenkloridoppløsning i aceton kan overføres til hydroklorid med smeltepunkt 164-166°C.
Eksempel 11
Analogt eksempel 9 får man 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl )-2-isopropoksybenzamid med smeltepunkt 61-62°, med utgangspunkt i 2,96 g (0,01 mol) 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl )-2-hydroksybenzamid , 2,06 g (0,015 mol) kaliumkarbonat og 1,79 g (0,0105 mol) isopropyljodid i 100 ml aceton; som ved omsetning med etanolisk hydrogenkloridoppløsning i aceton kan overføres til hydroklorid med smeltepunkt 141-142°C.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 1,16 g (0,01 mol) 2-dietylaminoetylamin i 10 ml metylenklorid tilsettes under omrøring ved 0-5° dråpevis til en oppløsning av 2,3 g (0,01 mol) 5-klor-4-cyano-2-metoksybenzosyreklorid i 7 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter blandes med 10,5 ml 1 N natronlut, sjiktene skilles i skilletrakt, den organiske fasen vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum, derved får man 5-klor-4-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 97-99°C.
For overføring til hydrogenklorid oppløses 3 g 5-klor-4-cyano-N-(2-dietylaminoetyl )-2-metoksybenzamid i 20 ml aceton og innstilles på svak kongosur med en etanolisk hydrogen-kloridoppløsning, hvorved 5-klor-4-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksybenzamidhydrokloridet utfelles. Dette frafiltreres og vaskes med litt aceton. Smeltepunkt 172-174°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
6,0 g (0,03 mol) 4-klorsalisylsyre-etylester omrøres med 5 ml sulfurylklorid ved romtemperatur, derved frigjøres svoveldioksyd- og hydrogenkloridgasser. Etter 2 timer og deretter etter 4 1/2 time tilsettes i hvert tilfelle 2 ml sulfurylklorid og deretter omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes overskuddet av sulfurylklorid i vannstrålevakuum, hvorved den råe 4,5-diklorsalisylsyre-etylesteren blir tilbake, denne kan direkte bearbeides videre.
7,05 g (0,03 mol) 4,5-diklorsalisylsyre-etylester suspenderes med 6,2 g (0,045 mol) kaliumkarbonat i 75 ml aceton og blandes under omrøring ved 4,56 g (0,036 mol) dimetylsulfat. Deretter oppvarmes til koking i 5 timer. Etter avkjøling frafiltreres de uoppløselige saltene og filtratet inndampes i vannstrålevakuum. Dette løses i kloroform, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Som rest blir tilbake 7,2 g rå 4,5-diklor-2-metoksybenzo-syre-etylester som for rensing underkastes flammekromato-grafi på 250 g kiselgel med petroleumseter/656 eddikester (fraksjoner å 100 ml). Fraksjonene 12-17 eluerer den rene
4,5-diklor-2-metoksybenzosyre-etylesteren med smeltepunkt 48-50°C.
2,49 g (0,01 mol) 4,5-diklor-2-metoksybenzosyre-etylester og 1.0 g (0,11 mol) kobber(I)-cyanid oppvarmes i 8 ml N-metyl-2-pyrrolidon under omrøring i 7 timer til 220° . Etter avkjøling helles blandingen på isvann og ekstraheres med eddikester, vaskes nøytral med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndamping av eddikesteren forblir 2,1 g mørkt råprodukt som for rensing underkastes flammekrornato-grafi på 150 g kiselgel med 8% eddikester. 5-klor-4-cyano-2-metoksybenzosyre-etylester elueres i fraksjonene 30-39. Smeltepunkt 94-96°C.
2,4 g (0,01 mol) 5-klor-4-cyano-2-metoksybenzosyre-etylester får stå i 11 ml 1 N natronlut, 50 ml etanol og 50 ml vann i 15 timer ved romtemperatur. Deretter avdestilleres etanolen på rotasjonsfordamper og restoppløsningen blandes med 6 ml 2 N saltsyre. Derved utfelles 5-klor-4-cyano-2-metoksybenzo-syre. Denne frafiltreres, ettervaskes med vann og tørkes i eksikator over fosforpentoksyd. Smeltepunkt 220-222°C.
2.1 g (0,01 mol) 5-klor-4-cyano-2-metoksybenzosyre oppvarmes sammen med 20 ml kloroform og 4 ml tionylklorid til koking. Når ingen gassutvikling lenger kan fastslås, inndampes i rotasjonsfordamper. Det fremstilte, råe 5-klor-4-cyano-2-metoksybenzosyrekloridet videre bearbeides direkte.
Eksempel 13
Analogt fremgangsmåten i eksempel 10 kan følgende forbindelser fremstilles: 4-kl or-5 -cyano-2-cyklopentyloksy-N-(2-dietylaminoetyl)-benzamid, smeltepunkt 161-163°C, med utgangspunkt i 2,96 g (0,01 mol) 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-salisylsyre-amid, 1,66 g (0,012 mol) kaliumkarbonat og 1,57 g (0,0105 mol) bromcyklopentan i 50 ml aceton;
4-klor- 5 - cyano-2-cykl op ropy Imet ok sy-N-( 2-dietylaminoetyl )-benzamid, smeltepunkt 152-159,5°C, med utgangsmpunkt i 2,96 g (0,01 mol) . 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-salisyl-syreamid, 1,66 g (0,012 mol) kaliumkarbonat og 1,42 g (0,0105 mol) cyklopropylmetylbromid i 50 ml aceton;
2-al ly 1 ok sy-4 -kl or-5-cyan o-N- (2-dietylaminoetyl)-benzamid, smeltepunkt 145 ,5-147,5 °C, med utgangspunkt i 2,96 g (0,01 mol) 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-salisylsyreamid, 1,66 g (0,0122 mol) kaliumkarbonat og 6,09 g (0,0105 mol) allylbromid i 50 ml aceton; 4-klor-5-cyano-N-(2-diisopropyl-aminoetyl)-2-metoksybenzamid, smeltepunkt 176°C (dekomponering).

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamider med formelen hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr lavere-alkyl, R3 betyr lavere-alkoksy, C3~C5-alkenyloksy, Cs-Cy-cykloalkoksy eller Cs-Cy-cykloalkyl-lavere-alkoksy, en av restene er R4 og R5 betyr halogen og den andre er cyano, og salter derav, karakterisert ved at man a) i en forbindelse med formelen eller et salt derav, hvor X^ betyr karboksy eller et anhydrid, en reaktiv ester, et reaktivt amid eller et salt derav, omsetter med en forbindelse med formelen eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori X^ betyr karbamoyl, med en forbindelse med formelen hvori Xfc betyr reaktivt forestret hydroksy, eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori X^ betyr en gruppe med formelen hvori Xfc betyr reaktivt forestret hydroksy, med en forbindelse med formelen eller et salt derav, eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori Xi betyr en gruppe med formelen —C(=0 )-(CH2)2~NH-Rl, med en forbindelse med formelen X^-R2, hvori X^, betyr reaktivt forestret hydroksy, eller under reduserende betingelser omsetter med en lavere-alkanol eller et dilavere-alkylketon, eller bl foretrer en forbindelse med formelen eller et salt derav, eller c) i en forbindelse med formelen eller et salt derav, hvori en av restene X2 og X3 står for diazoniumgruppen —N2<+>A~, og A~ står for et anion, og den andre betyr halogen, erstatter diazoniumgruppen med cyano ved behandling med et metallcyanid, eller d) i en forbindelse med formelen eller et salt derav, hvori en av restene X4 og X5 betyr karbamoyl og den andre halogen, dehydratiserer karbamoyl-gruppen til cyano, og om ønsket, overfører et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt og/eller overfører den ved fremgangsmåten oppnådde frie forbindelsen til et salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksy-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-metoksy-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-klor-5-cyano-N- (2-tert. -butylisopropylaminoetyl )-2-metoksy-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-etoksy-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-2-i sopropoksy-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-klor-5-cyano-2-cyklopentyloksy-N-(2-dietylaminoetyl)-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-kl or-5-cyano-2-cyklopropylmetoksy-N-(2-dietylaminoetyl)-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-allyloksy-4-klor-5-cyano-N-(2-dietylaminoetyl)-benzamid eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO854685A 1984-11-23 1985-11-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider NO170012C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH560884 1984-11-23
CH236385 1985-06-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854685L NO854685L (no) 1986-05-26
NO170012B true NO170012B (no) 1992-05-25
NO170012C NO170012C (no) 1992-09-02

Family

ID=25690263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854685A NO170012C (no) 1984-11-23 1985-11-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4772630A (no)
EP (1) EP0183190B1 (no)
KR (1) KR900008133B1 (no)
AU (1) AU589921B2 (no)
CA (1) CA1330347C (no)
DE (1) DE3567016D1 (no)
DK (1) DK541085A (no)
ES (3) ES8707923A1 (no)
FI (1) FI86846C (no)
GR (1) GR852814B (no)
HK (1) HK103091A (no)
HU (1) HU196054B (no)
IE (1) IE58166B1 (no)
IL (1) IL77105A (no)
MX (1) MX9203367A (no)
NO (1) NO170012C (no)
NZ (1) NZ214284A (no)
PH (1) PH22807A (no)
PT (1) PT81534B (no)
SG (1) SG83691G (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
WO2013175316A2 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Rhenovia Pharma Treatment for huntington's disease
WO2014155184A1 (en) 2013-03-28 2014-10-02 Rhenovia Pharma Treatment for parkinson's disease
SG10201914135TA (en) 2016-11-28 2020-02-27 Lb Pharmaceuticals Inc Psychotropic agents and uses thereof
US11377421B2 (en) 2016-11-28 2022-07-05 Lb Pharmaceuticals Inc. Psychotropic agents and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
NL281394A (no) * 1961-07-25
FR85707E (fr) * 1964-02-07 1965-10-01 Ile De France Nouveaux benzamides substitués et leur procédé de préparation
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
FI854588A0 (fi) 1985-11-20
IE852939L (en) 1986-05-23
NZ214284A (en) 1989-07-27
DK541085A (da) 1986-05-24
HUT38898A (en) 1986-07-28
MX9203367A (es) 1992-09-01
IL77105A (en) 1990-08-31
GR852814B (no) 1986-03-21
EP0183190A1 (de) 1986-06-04
NO170012C (no) 1992-09-02
EP0183190B1 (de) 1988-12-28
ES8707923A1 (es) 1987-09-01
PT81534A (en) 1985-12-01
FI86846C (fi) 1992-10-26
KR860004012A (ko) 1986-06-16
US4772630A (en) 1988-09-20
CA1330347C (en) 1994-06-21
ES8802489A1 (es) 1988-07-01
AU589921B2 (en) 1989-10-26
ES8801895A1 (es) 1988-03-01
ES549154A0 (es) 1987-09-01
NO854685L (no) 1986-05-26
DK541085D0 (da) 1985-11-22
PT81534B (pt) 1988-03-03
ES557540A0 (es) 1988-03-01
HK103091A (en) 1991-12-27
AU5035285A (en) 1986-05-29
HU196054B (en) 1988-09-28
KR900008133B1 (ko) 1990-10-31
PH22807A (en) 1988-12-27
DE3567016D1 (en) 1989-02-02
IE58166B1 (en) 1993-07-28
SG83691G (en) 1991-11-22
IL77105A0 (en) 1986-04-29
ES557539A0 (es) 1988-07-01
FI854588A (fi) 1986-05-24
FI86846B (fi) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2903486A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
FI80019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider.
SU543341A3 (ru) Способ получени производных бензиламина или их солей
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
HUE030696T2 (en) Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates
CS241039B2 (en) Method of new n-(2-(or 3)pyrrolidinyle(or pyrrolidinylmethyl)((-benzamides production,substituted in positions 2,3,4,5,6
KR900006742B1 (ko) N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
US4210660A (en) Benzamide derivatives
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
NO170012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
FI86545B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
HU176881B (en) Process for producing derivatives of urea
AU612000B2 (en) A process for the preparation of pyrrolidone derivatives
EP0774460A1 (en) Benzoic acid compound and use thereof as medicine
DE69405815T2 (de) Acylharnstoffe
JP3901239B2 (ja) アリールアルカン誘導体
US4080452A (en) N-acyl anilines, useful for gastro-enterological disorders
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
US3222388A (en) Diaryl-acetonitriles and 2,2,3- triarylpropionitriles
NO146061B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-iminothiazolidiner og 2-iminothiazoliner
EP0079740B1 (en) Anthraniloyloxyalkanoates
US5192795A (en) 2-(aminoalkyl)pyrrolealdehydes, process for their preparation and their use
GB2037740A (en) Benzamide derivatives