[go: up one dir, main page]

NO169964B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer Download PDF

Info

Publication number
NO169964B
NO169964B NO880474A NO880474A NO169964B NO 169964 B NO169964 B NO 169964B NO 880474 A NO880474 A NO 880474A NO 880474 A NO880474 A NO 880474A NO 169964 B NO169964 B NO 169964B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethyl
benzo
pyran
methyl
oxo
Prior art date
Application number
NO880474A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880474D0 (no
NO880474L (no
NO169964C (no
Inventor
Heinrich Christian Englert
Hans-Jochen Lang
Dieter Mania
Bernward Schoelkens
Erik Klaus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873703229 external-priority patent/DE3703229A1/de
Priority claimed from DE19873724876 external-priority patent/DE3724876A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO880474D0 publication Critical patent/NO880474D0/no
Publication of NO880474L publication Critical patent/NO880474L/no
Publication of NO169964B publication Critical patent/NO169964B/no
Publication of NO169964C publication Critical patent/NO169964C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av N-benzopyranyllaktamer med formel I,
hvori
R<1> betyr CN, S02-( C1- Cb )-alkyl eller S02-Ph,
R<2> betyr H, ( C^-Cg )-alkoksy,
R<3> og R<4> er like og betyr alkyl med 1-4 C-atomer,
X betyr en kjede (CH2)m, som er substituert med en (C1-C2)-alkylgruppe og m betyr 3 eller 4, idet OH-gruppen i 3-stillingen og laktamgruppen i 4-stillingen alltid har transkonfigurasj on.
C-atomene 3 og 4 av 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyransystemet (nedenfor også betegnet som "kromansysternet") av formel I er substituert asymmetrisk. Oppfinnelsen vedrører bare slike forbindelser som ved disse sentere har motsatte konfigura-sjoner. Dette betyr at laktamringen som substituent ved C-4 og OH-gruppen ved C-3 alltid er orientert "trans" til hverandre. Den ovennevnte definisjon av X betyr, at dessuten laktamringen minst inneholder et, maksimalt imidlertid m (med m i den innledningsvis nevnte definisjon) chirale C-atomer. Oppfinnelsen vedrører derved såvel forbindelse med R-, som også S-konfigurerte sentere. Det samme gjelder for det tilfelle at R<1>, R<2> og R<3> eller R<4> inneholder asymmetrisentere eller selv som substituenter frembringer et asymmetrisenter. Forbindelsene kan da foreligge som optiske isomere, som diastereoisomere, som rasemater eller som blandinger av disse.
I J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201 omtales forbindelser som står nærmest forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. De er der sammenfattet under følgende generelle formler:
En stor del av disse forbindelser er også omtalt i forskjellige patentsøknader, og nevner herved: EP 107 423, EP 120 417, EP 076 075 og EP 120 428.
Av disse forbindelser er det kjent, at de formår å senke et syklig forhøyet blodtrykk, idet de relakserer den glatte karmuskulatur resp. kan beskytte overfor pressorisk irrita-sjon eller gjøre ufølsomme.
Med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I ble det nå funnet en ny stoffklasse med blodtrykksenkende egenskaper, som adskiller seg fra det kjente, frem for alt ved, at de i laktamringen som substituent ved C-4 av kromansystemet har ekstra substituenter med ovennevnte definisjon. Denne substitusjon fører sammenlignet med de allerede kjente usubstituerte forbindelser, til en betraktlig økning av den antihypertensive tilleggsvirkning. Dessuten ble det iakttatt at det i noen tilfeller følges en slik virkningsøkning og en nedsettelse av den akutte toksisitet, hvorav det tilsammen lar seg avlede en forbedring av det terapeutiske bredde. Dette er nettopp av fremragende betydning ved en langtidsterapi som hypertonibehandlingen, hvor et medikament må inntas under tiden hele livet.
De steriske forutsetninger, som fører til en slik fordelaktig profil krever nærmere forklaring. Dette kunne i ovennevnte 1itteratursitat vise, at for en optimal antihypertensiv virkning, må substituentene ved C-3 og C-4 være anordnet til hverandre i trans-stilling. En cis-anordning førte derimot til en tydelig svekning av virkningen. Således trans-konfigurerte forbindelser opptrer nå i tillegg dessuten i form av antipoder. Ved hjelp av et eksempel kunne det vises at (- )-antipoden er meget sterkere virksom enn ( + )-antipoden. Til (-)-antipoden ble det derved tilordnet 4R,3S-konfigurasjon (sammenlign EP 0 120 428).
Ved innføring av substituenter i laktamringen i hht. formel I frembringes nå ytterligere asymmetrisentere. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan da ikke bare opptre som antipoder, men man iakttar i tillegg opptreden av diastereoisomere, som ved identisk konstitusjonsformer absolutt er adskillbare fra hverandre ved hjelp av vanlig spektro-skopiske eller .kromatografiske metoder. Konfigurasjonen av et nytt asymmetrisentrum i laktamringen kan nå med hensyn til f.eks. konfigurasjonen av C-4 i kromansystemet være lik eller motsatt. Er den lik, så er den med hensyn til konfigurasjonen ved C-3 motsatt, er den motsatt så er den med hensyn til C-3 lik. Disse to relative anordninger av en bestemt konfigurasjon i laktamringen, med hensyn til trans-konfigurasjonen av kromansystemet manifiserer seg i 2 diastereomere forbindelser med formel I. Overraskende iakttas nå i mange tilfeller de ovennevnte fordelaktige antihypertensive egenskaper av forbindelsen I bare for en av de to diastereomere, mens den andre er meget virksom i forhold til den tilsvarende usubstituerte forbindelse. Foretrukket er dette slike forbindelser, som har en alkylsubstituent ved C-atomet av laktamringen som er naboplassert til laktam-nitrogenet og hvis relative konfigurasjon er identisk med konfigurasjonen av C-4 atomet i kromansystemet.
Innføring av substituenter i laktamringen i hht. formel I fører således ikke som man kunne ha ventet, i alle tilfelle til en brukbare antihypertensiv virkning, men det er å overholde en helt spesiell rommelig orientering av disse substituenter i forhold til de allerede tilstedeværende asymmetrisentere. Noen av forbindelsene med formel I adskiller seg videre fra de allerede kjente forbindelser også ved, at de i tillegg som substituenter i benzodelen har en arylsulfonyl- eller en arylsulfoksysubstituent med aryl i innledningsvis nevnte betydning. Det var tidligere ikke kjent, at også en slik substitusjon kan føre til denne antihypertensive virkning.
Videre viser noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, spesielt slike diastereomere, som som nevnt ovenfor har mindre utpreget hjertekretsløpeffekter, en sterk relakserende effekt på uretere. Dermed er slike forbindelser I verdifulle terapeutika ved behandling av urinlederkoliker eller ved 1itotripsibehandling. I begge tilfeller letter en relakserende effekt på uretere en avgang av stener.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at
a) forbindelser med formel II
hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har ovennevnte betydning, omsettes med laktamer med formel III
eller
b) forbindelser med formel IV
hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har ovennevnte betydning,
omsettes med laktamer med formel III.
Fremstilles forbindelsene I etter metodene a) eller b), så foregår dette ved, at man omsetter forbindelsene IV eller II i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i dipolare aprotiske oppløsningsmidler, som dimetylsulfoksyd eller THF med laktamene III, fortrinnsvis under innvirkning av baser, som natriumhydrid, K-tert.butylat eller lignende, for laktam-N-alkyleringen kjent egnede baser. Reaksjonstemperaturen er dermed varierbar innen vide grenser, fortrinnsvis arbeides mellom 0' og værelsestemperatur. Ved anvendelse av rasemiske eller også optisk enhetlige laktamer III, fås derved minst to nye produkter med formel I. Disse produkter kan ved de vanlige metoder, som krystallisering eller kromatografering spaltes, i mange tilfeller har også en kombinasjon av begge metoder vist seg som gunstig. De respektive produkter kan deretter ved vanlige fysikalske undersøkelser, som f.eks. røntgenstrukturanalyse eller NMR-spektroskopi, tilordnes den resp. samlede konfigurasjon. Optisk enhetlige, altså enantiomerrene forbindelser I kan fås ved etterfølgende rasematspaltning. Det anvendes imidlertid allerede enantiomerrene laktamer I så får man de diastereomere forbindelser I likeledes i enantiomerren form og en rasematspaltning blir overflødig.
Laktamer med formel III er i mange tilfeller kjent eller kan lett fremstilles etter litteraturkjente metoder. Likeledes kjent er i mange tilfelle bromhydrinene II, resp. epoksydene IV (sammenl. her de ovenfor siterte patentskrifter eller J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201) eller kan fremstilles analogt der angitte metoder. Hittil ikke kjente er slike forbindelser II og IV, hvori R<1> betyr -S0n-Ar med n og Ar med ovennevnte betydning. De kan f.eks. fremstilles etter følgende skjema:
2,3-dihydro-2H-benzo[b]pyran-4-oner med formel VIII
omsettes med syreklorider Ar-SC^-Cl på i og for seg kjent måte etter typen av Friedel-Crafts-acylering til forbindelser med formel IX hvori R<1> betyr ArSOn (med Ar og n som definert ovenfor) og hvori R<2>, R<3> og R<4> har ovennevnte betydning. Disse forbindelser IX omsettes ved reduksjoner under standardbetingelser, f.eks. med NaBH4 i metanol, til forbindelsene X og deretter underkastes en vannavspaltning, f.eks. med pyridin/fosforoksyklorid, idet det oppstår 2H-benzo[b]pyrener med formel IX
Forbindelsene XI lar seg lett etter standardfremgangsmåter omdanne til epoksydene IV eller bromhydrinene II. Har ved denne reaksjonssekvens R<2> betydningen av NH2 eller OH, så er det eventuelt nødvendig beskyttelsesgrupper, som f.eks. dimetylaminometylengruppen for NH2 eller acetyl- eller metylgrupper for OH-gruppen. Disse avspaltes igjen på egnede trinn, fortrinnsvis etter gjennomføring av de i fremgangsmåt-ene a) eller b) omtalte omsetninger ved vanlige metoder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I, er som allerede nevnt, antihypertensiva, som kan anvendes som farmasøytika i human- eller veterinærmedisinen. De administ-reres i doseringer på minst 0,001 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,005 mg og spesielt 0,55 mg/kg/dag til maksimalt 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 5 mg/kg/dag og spesielt 2 mg/kg/dag i kapsler, drageer, tabletter, pudder, tapper eller oppløsnin-ger med tilsetninger eller uten tilsetninger av galeniske hjelpestoffer enteralt, f.eks. oralt eller parenteralt (som f.eks. intravenøst ved injeksjon i karsystemet) resp. referert til en vekt på ca. 75 kg. De egner seg til behandling av hypertoni alene eller i kombinasjon med andre hypertensivvirkende legemidler, som f.eks. diuretika, Ca-antagonister eller ACE-hemmere.
Disse angivelser refererer seg til et menneske av vekt på 75 kg.
Eksempel 1
(3R<*>,4S<*>,5'S<*>)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-[2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol og ( 3R*,4S*,5'R* ) - 6-cyano-3 ,4- dihydro-2 ,2- dimetyl- 4- [2 ' -okso-5 ' - metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Til en oppløsning av 32 g (0,113 mol) 6-cyano-trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol i 200 ml DMSO innføres ved 20°C 3,6 g (0,12 mol) 80^-ig NaH (suspensjon i olje). Etter 1 times omrøring innføres ytterligere 4,8 g
(0,16 mol) 80*-ig NaH og 15,9 g (0,16 mol) rasemisk 5-metyl-2-pyrrolidon. Etter 8 timers omrøring ved 20°C helles reaksjonsblandingen i isvann og utfellingen omkrystalliseres fra metanol.
Den omkrystalliserte blanding spaltes over en kiselgelsøyle med CH2C12/CH30H (95:5). (3R*, 4S* , 5 'S* )-6-cyano-3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-4-[2 ' -okso-5 ' -metyl-1 ' -pyrrolidinyl]-2E-benzo-[b]pyran-3-ol isoleres og omkrystalliseres flere ganger fra etanol.
Krystaller av smeltepunkt: 239-240<*>C
NMR (d6-DMS0) CH3-signaler S 0,80 (3H, d)
1,17 (3H, s)
1,45 (3H, s)
Analyse: beregnet for Ci7<H>2g<N>203: 300,37
Beregnet: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33*
Funnet: C, 67,9; H, 6,8; N, 9,3*
Den metanolisk moderlut, hvori (3R<*>, 4S<*>, 5 'R** )-6-cyano-3,4-dihydro-2 , 2-dimetyl-4-[2'-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol er anriket, inndampes og forbindelsene isoleres over en kiselsøyle med CH2C12/CH30H (95:5).
Krystaller av smeltepunkt: 190-192°C (fra eddikester )
NMR (d6-DMS0) CH3-signaler å 1,20 (3H, s)
1,30 (1,5H, s)
1,43 (4,5H, s)
Analyse: Beregnet for Ci7H2qN203<:> 300,37
Beregnet: C, 67,98; E, 6,71; N 9,33*
Funnet: C, 68,0; E, 6,7; N 9,4*
Eksempel 2
( - )-( 3S ,4R , 5 ' R ) - 6 - cyano-3 ,4-dihydro-2 ,2-d ime ty 1-4-(2 ' -okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol og (-)-
(3R,4S,5 'R )-6-cyano-3 , 4-dihydro-2 , 2-dimetyl-4-(2 '-okso-5 '-metyl-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til en oppløsning av 30,2 g (0,15 mol) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran i 150 ml dimetylsulfoksyd innføres 6 g (0,2 mol) 80*-ig NaH og 15 g (0,15 mol)
(R)-5-metyl-2-pyrrolidon (se René Amstutz, Bjørn Ringdahl, Bo Karlén, Margareth Rock og Donald J. Jenden, J. Med. Chem. 1985, 28, 1760-1765) og omrøres i 6 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen innføres i isvann, utfellingen vaskes nøytral, tørkes og adskilles over en kiselgelsøyle med CH2CI2/CH3OH 19:1 og omkrystalliseres fra etanol. Man får i første rekke (-)-(3R,4S,5'R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Krystaller av smeltepunkt: 184"C a<20>D = -27,8" c = 1 i etanol.
Som det andre langsommere eluerende produkt får man etter ekstra krystallisering fra etanol (-)-(3S,4R,5'R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Krystaller av smeltepunkt: 258°C oc20j) = -86° (c= 1, etanol)
Eksempel 3
6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2'-okso-3'-metyl-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Diastereomer A .og diastereomer B
Diastereomer B:
Til en oppløsning av 16 g (0,056 mol) 6-cyano-trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol i 80 ml dimetylsulfoksyd settes 1,8 g (0,06 mol) 80*-ig NaH. Etter 1 times omrøring ved 20°C tilsettes ytterligere 2,4 g (0,08 mol) 80*-ig NaH og 8,6 g (0,084 mol) rasemisk 3-metyl-2-pyrrolidon og deretter omrøres i 16 timer ved 20°C. Etter avkjøling og inndrypping av 160 ml vann, frasuges utfellingen, vaskes med litt vann og tørkes.
Råproduktet omkrystalliseres to ganger fra eddiketylester/- metanol og deretter fra dimetylformamid/metanol. Den diastereomere lar seg således renisolere.
Krystaller av smeltepunkt: 261-263°C
NMR (d6-DMS0) CH3-signaler: S 1,19 (3H, s)
1,21 (6H, s)
1,45 (3H, s)
Diastereomer A:
Moderluten fra ovennevnte forsøk inndampes og resten kromatograferes over en kiselgelsøyle med eddikester/petroleter (9:1). Diastereomeren A adskilles og omkrystalliseres fra etanol.
Krystaller av smeltepunkt: 210-211°C
NMR (d6-DMS0) CH3-signaler: S 1,13 (3H, d)
1,20 (3H, s)
1,47 (3H, s)
Eksempel 4
(3R<*>,4S<*>,5'S<*>)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til en oppløsning av 10,2 g (0,04 mol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-metylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran og 4 g (0,04 mol) rasemisk 5-metyl-2-pyrrolidon i 50 ml DMSO innføres ved 20°C 1,5 g (0,05 mol) 80*-ig NaH. Man oppvarmer i 30 minutter ved 45° C, lar det omrøre 5 timer ved 20° C og heller i isvann. Det klares med aktivkull og produktet utsaltes. Utfellingen frasuges og diastereomeren A adskilles over en kiselgelsøyle med etanol/eddikester/toluen/petroleter 2:2:1:1 og omkrystalliseres fra eddikester.
Krystaller av smeltepunkt: 190-193°C
NMR (d6-DMSO) CH3-signaler: S 0,74 (3H, d)
1,18 (3H, s)
1,47 (3H, s)
Fremstilling av utgangsmaterialer: p-metylsulfonylfenyl-1,1-dimetylpropargyleter får man fra p-metylsulfonylfenol og 3-metyl-3-klorbutin på i og for seg kjent måte.
Smeltepunkt: 64-65°C (fra litt petroleter)
2,2-dimetyl-6-metylsulfonylkromen får man ved oppvarming av p-metylsulfonylfenyl-1,1-dimetylpropargyleter i 1,2-diklor-benzen ved 180"C.
Smeltepunkt: 107-108"C (fra diisopropyleter)
3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metylsul f ony1-2H-benzo-[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimetyl-6-metylsulfonylkromen og N-bromsuksinimid i en 9:1 dimetylsulfoksyd/B^O-blanding.
Smeltepunkt: 140-141°C fra diisopropyleter.
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3, 4 - epoksy-6-metyl sul f onyl -2H-benzo[b]pyran-4-ol får man ved omsetning av 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med natriumhydrid i DMSO.
Smeltepunkt: 1'65 °C (fra eddikester).
Eksempel 5
(3R*,4S*,5'S*)-2 , 2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-4-( 2 ' - okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol og (3R*,4S*,5'R*)-2 ,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-1'-pyrroiidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til en oppløsning av 9,6 g 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol i 60 ml dimetylsulfoksyd setter man 1,62 g (0,0675 mol) NaH i form av en 80#-ig suspensjon samt 10,3 g (0,11 mol) (± )-5-metyl-2-pyrrolidinon og omrører blandingen 4 timer ved 40'C. Deretter heller man blandinger på isvann og frasuges. Resten vaskes nøytralt, tørkes og underkastes kromatografl på kiselgel med elueringsmiddel toluen/metylenklorid/metanol 10:1:1. Som første hovedprodukt elueres derved (3R<*>,4S<*>,-5 'R* )-2 , 2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-4-(2 '-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol: smeltepunkt 214-215°C, NMR (d6-DMS0) S (ppm): 1,17, 1,27, 1,4 (s,s,s; 9H, 2,2-dimetyl og 5-metyl).
Som annet hovedprodukt får man det langsommere eluerende (3R* ,4S* ,5 'S* )-2 , 2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2h-benzo[b]pyran-3-ol. Smeltepunkt: 244-245°C; NMR (d6-DMS0) S (ppm): 0,73 (d, 3H, 5'-CH3).
Fremstilling av utgangsmateriale: 3-brom-3 ,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-kromen og N-bromsuksinimid i en 9:1 dimetylsulfoksyd/H20-blanding. Smeltepunkt: 202-203°C.
2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-kromen får man av 2,2-dimetyl-4-hydroksy-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-kroman med pyridin/fosforoksyklorid i benzen.
Smeltepunkt: 140-141°C.
2,2-dimetyl-4-hydroksy-7-metoksy-6-fenylsulfonylkromam får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-kroman-4-on med natriumborhydrid i metanol.
Smeltepunkt: 146-147°C.
2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonylkroman-4-on får man av fenylsulfonylklorid, 2,2-dimetyl-7-metoksykroman-4-on og aluminiumklorid i metylenklorid.
Smeltepunkt: 223-225°C.
Eksempel 6
(3R*,4S*,5'S<*>)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-4-[2'-okso-5 * -metyl-l-pyrrolidinyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol og (3R* , 4S* , 5 'R** )-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Forbindelsene fremstilles analogt eksempel 5 med rasemisk 5-metylpyrrolidin-2-on. Deretter spaltes blandingen på en kiselgelsøyle med metylenklorid/eddikester/etanol (94:3:3).
(3R* ,4S* ,5 'S* )-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-l-pyrroldinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Krystaller av smeltepunkt: 216-217°C fra etanol.
NMR (d6-DMS0) 5'-CH3-signal: S 0,48 (3H, pseudoduplett).
(3R*,4S<*>,5'R<*>)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Krystaller av smeltepunkt: 240-241°C fra DMF/etanol.
NMR (dfc-DMSO) 5'-CH3-signal: 5 1,27 (3H, d).
Farmakologiske data
Innvirkningen av forbindelsene på det arterielle blodtrykk undersøkes på narkotiserte normotensive hann Sprague-Dawley rotter. Som bedøvelsesmiddel ble det anvendt "Nembutal" i en dosering på 70 mg/kg i.p. Blodtrykksmålingen foregikk ved hjelp av kateter i Arteria carotis med en trykkomdanner (Statham P 23 Db). For i.v. applikasjon ble stoffene oppløst i dimetylsulfoksyd og fortynnet med vann. Konsentrasjonen av stammoppløsningen var 1 mg/ml, idet oppløsningen inneholdt 15* metylsulfoksyd. Deler av denne stammoppløsning ble fortynnet for injeksjon resp. friskt med vann.
Det kom til anvendelse konsentrasjoner på 50 (100 ), 30 (30 ) og 10 (10) >jg/ml for i.v. applikasjon, 100 (100 ), 50 (60 ) og 30 (30) jjg/ml for i.d. applikasjon. De angitte tall refererer seg derved til eksperiment a), de i klammer angitte tall til eksperiment b).
Blodtrykksmålingen ble foretatt etter 0; 0,2; 0,4; 1; 2; 3; 10; 15 og 30 minutter etter i.v. applikasjon, samt etter 0; 1; 3; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 50 og 60 minutter etter i.d. applikasjon. EE>25 verdiene ble bestemt fra minima av de resp. blodtrykkskurver.
a) (±)-(3R*,4S*,5'S* )-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(forbindelse fra eksempel 1):
ED25 = 19 jJg/kg (i.v.) ED25 = 42 pg/kg (i.d.).
b ) (±)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(eksempel fra J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201).
E<D>25 = 42 pg/kg (i.v.) ED25 <=> 82 jjg/kg (i.d.).
Påvirkning av KCl-indusert rytmisk kontraksjoner på marsvin-uretere in vitro
Metode:
Hannmarsvin ble avlivet ved nakkeslag og avblødning fra Carotidene. De to uretere ble med en gang uttatt og området nær nyrekjeglen ble unngått p.g.a. den der skrittgjørings-aktivitet. 2 cm lange stykker ble i første rekke i en petriskål, som inneholdt Tyrode-oppløsning, befridd for bindevev og deretter resp. hengt med en forspenning på 4,9 mN (=* 0,5 p) i et 25 ml organbad (Fa. Rhema Labortechnik, Hofheim). Organbadet inneholdt en med 37°C holdt og med Carbogen (95* 02, 5% C02j ) gjennomperlet Tyrodeoppløsning med følgende sammensetning (mmol/1): NaCl 137, KC1 2,68, MgS04 1,05, CaCl2 1,8, NaH2P04 0,41, NaEC03 11,9, glukose 5,55.
Kontraksjonene ble målt isometrisk under anvendelse av Gould/Statham UC2 givere. Etter en ekvilibreringstid på minst 15 minutter ble det til organbadet satt KC1 idet det ble oppmålt en konsentrasjon på 4xl0~<2> mol/l. Agonisten ble hensatt 2 minutter i badet, idet det opptrådte faslske kontraksjoner, uten å bevirke nevneverdig økning av grunn-spenningen.
Deretter ble det utspylt 1 minutt, hvorpå de rytmiske kontraksjoner med en gang opphørte. Etter en annen passering av agonistinngivning av spyleprosess ble prøvestoffet (Benzopyranderivatet) tilsatt i organbadet (i form av en oppløsning på 0,1 ml etanol, som utgjorde sluttkonsentra-sjoner i alle tilfeller IO-'7 mol/l) og avventet en inn-virkningstid på 1 minutt før KC1 ble tilsatt. På den følgende skylleprosess knyttet det seg to avsluttende agonisttilsetninger/spyleprosesser. Av de resp. 2 minutters perioder under KCl-innvirkning ble det bestemt følgende parametere: 1. midlere kontraksjonskraft, 2. kontraksjone-nes frekvens og 3. produkt av midlere kontraksjonskraft og f rekvens.
Utelukkelseskriterier var midlere kontraksjonskrefter under 4 mN eller frekvenser under 2/min. ved mer enn en av de fire perioder hvor det bare i badet var tilstede agonist KC1. Vurdert ble den prosentuelle hemming under prøvestoffet sammenlignet med den midlere verdi av to forløp.
Ved siden av den aritmetiske middelverdi (x) ble det beregnet standardfeil av middelverdien (SEM).
Resultater
Litteratur:
P. Schiantarelli og W.Murmann,
Antispasmodic Activity of Rociverine on the Smooth Musculature of the Urinary Tract.
Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30, 1102-1109 (1980)

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive N-benzopyranyllaktamer med formel I hvori R<1> betyr CN, S02-( C1- Cb)-alkyl eller S02-Ph, R<2> betyr H, ( C1- C2 )-alkoksy, R<3> og R<4> er like og betyr alkyl med 1-4 C-atomer, X betyr en kjede (CH2)m, som er substituert med en (C^-C2)- alkylgruppe og m betyr 3 eller 4, idet OH-gruppen i 3-stillingen og laktamgruppen i 4-stillingen alltid har transkonfigurasjon, karakterisert veda) forbindelser med formel II hvori R<1>, R2", R3 og R<4> har ovennevnte betydning, omsettes med laktamer med formel III eller b) forbindelser med formel IV hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har ovennevnte betydning, omsettes med laktamer med formel III.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av (3R*,4S*,5'S* )-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-[2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av (3R*,4S*,5'R* )-6-cyano-3 , 4-dihydro-2 ,2-dimetyl-4-[2 '-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av ( - ) - ( 3S , 4R , 5 *R ) -6-cyano-3 ,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-4-( 2 ' -okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av ( - )-( 3R ,4S , 5 *R )-6-cyano- 3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-4-(2 ' -okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2'-okso-3'-metyl-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo [b] pyran-3-ol , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av (3R<*>,4S<*>,5'S<*>)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av (3R*,4S*,5'S*)-2 , 2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av (3R*,4S*,5'R*)-2 , 2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-4-(2'-okso-5'-metyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO880474A 1987-02-04 1988-02-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer NO169964C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703229 DE3703229A1 (de) 1987-02-04 1987-02-04 Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE19873724876 DE3724876A1 (de) 1987-07-28 1987-07-28 Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880474D0 NO880474D0 (no) 1988-02-03
NO880474L NO880474L (no) 1988-08-05
NO169964B true NO169964B (no) 1992-05-18
NO169964C NO169964C (no) 1992-08-26

Family

ID=25852153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880474A NO169964C (no) 1987-02-04 1988-02-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0277611B1 (no)
KR (1) KR880009957A (no)
AU (1) AU604089B2 (no)
DE (1) DE3881714D1 (no)
DK (1) DK167440B1 (no)
ES (1) ES2058148T3 (no)
FI (1) FI92064C (no)
HU (1) HU207729B (no)
IE (1) IE60932B1 (no)
IL (1) IL85289A (no)
NO (1) NO169964C (no)
NZ (1) NZ223384A (no)
PH (1) PH24836A (no)
PT (1) PT86691B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
FR2637896B1 (fr) * 1988-10-17 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'amino chromanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
DE3364734D1 (en) * 1982-10-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO880474D0 (no) 1988-02-03
AU1122788A (en) 1988-09-08
DK167440B1 (da) 1993-11-01
ES2058148T3 (es) 1994-11-01
IE60932B1 (en) 1994-09-07
FI880468A (fi) 1988-08-05
HUT50165A (en) 1989-12-28
KR880009957A (ko) 1988-10-06
PT86691B (pt) 1992-04-30
IL85289A (en) 1994-04-12
PH24836A (en) 1990-10-30
FI880468A0 (fi) 1988-02-02
FI92064B (fi) 1994-06-15
IL85289A0 (en) 1988-07-31
DK55188D0 (da) 1988-02-03
AU604089B2 (en) 1990-12-06
FI92064C (fi) 1994-09-26
EP0277611B1 (de) 1993-06-16
NO880474L (no) 1988-08-05
IE880295L (en) 1988-08-04
NZ223384A (en) 1989-11-28
NO169964C (no) 1992-08-26
EP0277611A2 (de) 1988-08-10
PT86691A (pt) 1988-03-01
DE3881714D1 (de) 1993-07-22
HU207729B (en) 1993-05-28
EP0277611A3 (en) 1990-04-25
DK55188A (da) 1988-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5096914A (en) Novel benzopyran derivatives, processes for their preparation and their use and preparations containing the compounds
PL141134B1 (en) Method of manufacture of novel benzopyranes
NO174467B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
NO169964B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
KR960014797B1 (ko) 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물
CA1336891C (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages
CZ280543B6 (cs) Způsob výroby nových thienopyranových derivátů
NO884671L (no) Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
US4713453A (en) Oxabicycloheptane derivatives
SK281085B6 (sk) Deriváty 2-(aminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrán[2,3]-indol- -8-ónov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP0379529A1 (en) Antipsychotic gamma-carboline n-oxides
US5684039A (en) Chroman-2-ylmethylamino derivatives
HU202532B (en) Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
CZ211094A3 (en) Naphthoxazines, process of their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing those naphthoxazines
EP0500319A1 (en) Oxazinobenzazole compounds
US5204468A (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiens[2,3-C]pyridine compounds
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法