NO168342B - Fremgangsmaate for fremstilling av en salve - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en salve for hudbeskyttelse, spesielt mot angrep fra kroppsutsondringer fra væskende sår (kirurgiske eller ulykkessår) og/eller mot stoffer som strømmer ut av stomata eller fra urin- eller f ordøyelseskanalen.

Det er viktig å beskytte enten huden som kan angripes av væskende kirurgiske- eller ulykkesfremkalte sår eller, rundt stoma, huden som er i kontakt med urin (når det dreier seg om urerostomi) eller med avføring (når det dreier seg om kolostomi eller ilostomi). Når det dreier seg om stomata har de ikke alltid en fullstendig Jevn form, og de har dype hulrom, som er soner hvor huden ikke beskyttes av opp-saml ingsmidler som normalt påføres.

Videre har oppsamlingsmidlene som er tilgjengelige for pasienter med stomata standardiserte åpningsdiametere som ikke nødvendigvis tilsvarer den faktiske størrelse av stoma som skal påføres midler.

Det eksisterer allerede salver på markedet som sies å være istand til å virke som en barriere overfor angripende stoffer. Disse kjente salver har visse ulemper eller er vanskelige å bruke.

Salvene som for tiden finnes på markedet inneholder således en alkohol, et keton eller en eter som hovedbindemiddel og av denne grunn må de betraktes som kontraindiserte overfor irritert eller følsom hud.

FR-PS 78/16.326 og 78/16.615 beskriver adhesive preparater som benyttes for å forsegle stomata og som er basert på naturlige eller syntetiske polymerer, men som foreligger i form av skiver og som derfor er vanskelige å påføre lokalt. Det er funnet en salve som er enkel å påføre og å fjerne og som når det er påført, beskytter hele hudområdet som omgir sårene eller stoma mot f ordøyelsessyrer og enzymer, alkalisk avføring, urin og andre angripende stoffer. Videre har denne salve vist seg å være forenelig med alle bandasjer og alle for tiden kjente systemer for å feste oppsamlings- eller dreneringsposer (adhesive poser, poser med Karaya-forsegling, og poser med et syntetisk segl eller støtte).

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en salve for beskyttelse av huden og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man under oppvarming til en temperatur under 70"C blander a) et hydrokolloid og/eller en overflateabsorber som avledes fra hydrokolloider

b) oppløselig karboksymetylcellulose

c) et polyvinylpyrrolidon med molekylvekt i størrelsesorden

25 000 til 30 000

d) demineralisert vann

e) olje

f) et stearat samt

g) kryssbundet og uoppløselige polyvinylpyrrolidon.

Fortrinnsvis karakteriseres fremgangsmåten ved at det

benyttes andeler i blandingen som følger:

pulverformige bestanddeler/vann; 1 til 3 og fortrinnsvis

1,5 til 1,9

stearat/(vann + olje + sorbit og/eller polyetylenglykol):

0,10 og fortrinnsvis 0,15.

- polyvinylpyrrolidon/vann: 0,5 til 2.

Her og også i resten av den foreliggende tekst betyr uttrykket "pulver" alle pulverkomponenter blandet sammen, nemlig: hydrokolloider, den uoppløselige karboksymetylcellulose (forkortet CMC) og polyvinylpyrrolidon (forkortet PVP); også PVPP som betyr kryssbundet og uoppløselig polyvinylpyrrolidon.

En salve fremstilt med denne sammensetning har vist seg å være usedvanlig enkel å påføre og å fjerne og når den er påført et område av huden som inneholder et sår, eller til periferien av stoma, har det vist seg å beskytte med en effektivitet som tidligere ikke er påvist, hele hudområdet som omslutter såret eller stoma mot fordøyelsessyre og enzymer, alkalisk avføring, urin og andre vanligvis angripende stoffer.

Overraskende har det vist seg mer generelt at en salve av denne type også kan benyttes som en inert bærer og/eller tilførselsmiddel for farmasøytiske preparater for langsom, perkutan tilførsel av forskjellige aktive stoffer som virker ved transdermal diffusjon (også benevnt "transdermiske" produkter). Disse transdermiske produkter er kjent og i bruk. Det er klart at ved denne type anvendelser vil salven både beskytte huden og selve det transdermale produkt mot ytre angrep.

Siden bindemidlet i salven stort sett er demineralisert vann (mens det i alle preparater som for tiden foreligger på markedet synes som om hovedbindemidlet er en alkohol, et keton eller en eter), vil salven som fremstilles ifølge oppfinnelsen ikke være kontraindisert overfor irritert hud på samme måte som for tiden tilgjengelige preparater; tvert imot vil salven som fremstilles Ifølge oppfinnelsen fra en kombinasjon av en vandig bindende basis med olje (en parafinolje eller lignende) danne en emulsjon som gjør det mulig for en annen komponent i preparatet, nemlig det kryssbundne, uoppløseliggjorte polyvinylpyrrolidon til å vise sine filmdannende egenskaper som er spesielt effektive for å hele skadet hud.

Videre synes den uoppløseliggjorte karboksymetylcellulose (det vil si karboksymetylcellulose kryssbundet eller oppløseliggjort på annen måte ved i og for seg kjente fremgangsmåter) og gir salven en usedvanlig stor absorbsjons-evne overfor fuktighet og vandige utsondringer fra pasientens kropp. Under påvirkning av fuktighet som absorberes på denne måte, får salven en høyviskøs, gel-aktig tilstand, og får den egenskap at den blir istand til å endres til en barriere som er ugjennomtrengelig overfor den ytre flytende fase, uavhengig av pH-verdi.

I tillegg til hovedkomponentene eller fritt valgte komponenter angitt ovenfor, kan salven som fremstilles ifølge oppfinnelsen også omfatte sekundærkomponenter valgt fra vanlige bestanddeler og tilsetningsstoffer som spesielt preserverende midler, for eksempel sorbinsyre eller natrium-saltet av metyl parahydroksybenzoat.

Hydrokolloidet eller blandingen av hydrokolloider som brukes i salven kan velges blant kjente hydrokolloider eller fremstilles fra flere av disse. Disse kan være hydrokolloider fra planter (frø eller alger) eller hydrokolloider syntetisert ved fermentering. Eksempler på hydrokolloider er guar, carob, alginater og karrageniner. Alginater er foretrukket og spesielt alkalimetallalginater (spesielt natriumalginat) som er utmerkede fortykningsmidler, lett oppløselige og ikke trolige til å skape forseglingssoner i medier som skal fortykkes og mer generelt kan et hvilket som helst superabsorberende produkt, så som de som er fremstilt av hydrokolloider (produkter som markedsføres under navnet "Cecalgum" og er fremstilt av alginsyre) benyttes for samme formål enten med hydrokolloidene eller istedet for disse. Den uoppløseliggjorte karboksymetylcellulose kan for eksempel være produkter som markedsføres under navnet "Aqualon" og er en superabsorberende komponent.

Polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt i størrelsesorden 25-30.000 er et meget finfordelt pulver som, bortsett fra sine filmdannende, bakteriehemmende og klebende egenskaper, gjør det mulig i vandig oppløsning å fremstille en salve med god flyteevne på grunn av den meget høye bindeevne. Under ellers like forhold vil andelen av dette PVP-pulver i forhold til vann synes å ha stor påvirkning på viskositeten i salven; for å fremstille en salve som hverken er for flytende eller for tykk, bør forholdet PVP:vann i praksis holdes mellom ca. 0,5 og 2, fortrinnsvis mellom 0,6 og 1,25.

Passende olje og passende stearat, stearat som benyttes for å fiksere det demineraliserte vann som er bindemiddel for salven, kan velges blant: parafinolje av Codex-typen (Frankrike), for eksempel en vaselinolje som foreligger i flytende form og som emulgeres med vannfasen i salven; og

en stearinsyrefettester, for eksempel glykolpalmitostearat. Spesielt kan glykolpalmitostearat sammen med polyoksyetylert fettalkoholfosfat som foreligger i form av en voks, benyttes som en syre, anionisk, gelatinerings-basis for vann/olJeblandingen; dette er et selvemulgerende middel. Videre er det også mulig å benytte andre fettalkoholstearater, for eksempel palmitostearat av glycerol og av polyoksyetylenglykol eller palmitostearat av etylenglykol og av polyetylenglykol.

Det kryssbundne og uoppløseliggjorte polyvinylpyrrolidon (PVP) er et meget finfordelt pulver som kjemisk er meget inert, klebrig i et fuktig miljø, er sterkt hydrofilt, er oppløselig i vandige media og har gode, filmdannende egenskaper.

Salven som fremstilles kan videre inneholde sorbitol og/eller polyetylenglykol.

Sorbitol foreligger i pulverform; det utgjør et bindemiddel-tilskudd i en vannfase og gjør det mulig, om man ønsker dette, å redusere mengden bindemiddel som består av vann. Den benyttes vanligvis i form av en 70^ vandig oppløsning og mengden angitt nedenunder for sorbitol tilsvarer mengden i sorbitoloppløsning av denne type (som kalles vandig sorbitol). Polyetylenglykol er et produkt som gjør det mulig, om man ønsker dette, å forbedre flytegenskapene i salven, samtidig som den gjør det mulig å redusere andelen parafinolje. Den foreligger i pulverform med en molekylvekt på fra 4 til 6 000 og i flytende form når molekylvekten er i størrelsesorden 400.

Om man ønsker dette, er det mulig å benytte en eller flere av disse valgfrie bestanddeler eller begge, hvor den mest passende type benyttes i hvert enkelt tilfelle. De respektive andeler av de ovennevnte bestanddeler kan passende velges av fagmannen ved å utføre rutineeksperimenter og bestemme om visse forhold som opprinnelig antydes på empirisk basis, i virkeligheten passer. I denne henseende er det gunstig å benytte de forhold pulver:vann, stearat:(vann + olje + sorbitol) og PVP:vann også med de andeler PVP som er angitt ovenfor og som er gunstige. Mengdene av hver av de individuelle bestanddeler er enten fritt valgte eller styres av disse forhold og andeler.

Når det dreier seg om den mulige tilsetning av preserverende midler til salven, er det foretrukket å benytte paret som består av natriumsalt av metyl p-hydroksybenzoat og sorbinsyre, som er et fungisid, av Codex-graden (Frankrike), som gjør det mulig å få en synergieffekt ved respektive vektdoser på 1:1 000 og 0,5:1 000 1 forhold til vekten av salven. Disse preserverende midler nevnes hare som eksempler. Valget av preserverende midler styres bare av den franske Codex-registrering og deres iboende, hemmende evne når de kom-bineres med andre bestanddeler i salven.

Oppfinnelsen blir beskrevet mer konkret under henvisning til de følgende illustrerende eksempler. Dersom ikke annet er angitt er mengden uttrykt som vektdeler pr. 100 deler salve, med unntak av vekten for eventuelle preserverende midler.

Eksempel 1

a) 3,3 deler parafinolje og 7 deler vann tilsettes 6 deler palmitostearat av glykol og polyoksyetylenglykol.

Blandingen oppvarmes til 70°C for å frembringe en emulsjon.

b) 3 deler sorbitol og 0,05 deler sorbinsyre, 1 del natriumsalt av metyl p-hydroksybenzoat tilsettes separat til 2

deler kryssbundet og uoppløseliggjort polyvinylpyrrolidon.

c) I en separat operasjon tilsettes 33 deler demineralisert vann til 30 deler polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt

på 25 000, og blandingen omrøres inntil polyvinyl-pyrrolidonen er fullstendig oppløst. Ved en temperatur under 70°C, tilsettes 8,8 deler natriumalginat og deretter 7 deler uoppløseliggjort karboksymetylcellulose under

omrøring. Når dette preparatet er homogent, holdes temperaturen under 70°C og produktene fra trinn a og b slås sammen under omrøring. Når preparatet er homogent, holdes temperaturen under 70°C og produktene fra trinn a og b slås sammen under omrøring. Omrøringen fortsatte i ytterligere 15 minutter.

Den tilveiebragte salve hadde følgende sammensetning:

Ytterligere 0,1 deler natriumsalt av metyl p-hydroksybenzoat og 0,05 deler sorbinsyre ble satt til som preserverende midler.

Eksempel 2

a) 3,8 deler parafinolje ble tilsatt 7,1 deler palmitostearat av glycerol og av polyoksyetylenglykol. Blandingen ble

oppvarmet til 70°C.

b) 3,6 deler sorbitol, 0,05 deler sorbinsyre og 0,1 del natriumsalt av metyl p-hydroksybenzoat ble tilsatt separat

til 2,3 deler kryssbundet og uoppløseliggjort polyvinylpyrrolidon.

c) I en separat operasjon ble 28,6 deler demineralisert vann tilsatt til 35,7 deler polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på 25 000 under omrøring, og 10,6 deler natriumalginat og 8,3 deler uoppløseliggjort karboksymetylcellulose ble deretter tilført dette preparatet under omrøring.

Produktet fra trinn b) ble tilsatt til dette preparat under omrøring, mens temperaturen ble holdt under 70°C og produktet fra trinn a) ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 15 minutter.

Salven som ble fremstilt hadde følgende sammensetning:

Ytterligere 0,1 del natriumsalt av metyl p-hydroksybenzoat og 0,05 del sorbinsyre ble tilsatt.

Eksempel 3

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble brukt og en salve med følgende sammensetning ble tilveiebragt hvor de respektive andeler av komponentene som ble benyttet er de som er nevnt nedenfor.

Ytterligere 0,05 deler sorbinsyre, 0,1 del natriumsalt av metyl p-hydroksybenzoat ble tilsatt.

Eksemplene 4 til 13

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble fulgt, men de respektive andeler komponenter ble variert. Med unntak av mulige nærvær av andre tilsetningsstoffer, for eksempel preserverende midler, fikk man salver hvor alle passet for de nevnte formål og hvor sammensetningen av disse salvene er gjengitt i Tabell I nedenfor.

Forholdene stearat:(vann + olje + sorbitol) og PVPrvann ble beregnet for hver av disse salver og også for de fra eksemplene 1 til 3; og verdiene er angitt i Tabell II nedenfor. Salvene hadde en mer eller mindre hard konsistens avhengig av det spesielle tilfelle, men de passet alle for formålene som er angitt ovenfor og som de er spesielt beregnet på.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av salve for beskyttelse av huden, karakterisert ved at man ved oppvarming til en temperatur under 70°C blander a) et hydrokolloid og/eller en overflateabsorber som avledes fra hydrokolloider b) oppløselig karboksymetylcellulose c) et polyvinylpyrrolidon med molekylvekt i størrelsesorden 25 000 til 30 000 d) demineralisert vann e) olje f) et stearat samt g) kryssbundet og uoppløselige polyvinylpyrrolidon.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man til en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i vann ved en temperatur under 70° C setter hydrokolloidet og karboksymetylcellulosen, deretter emulsjonen av olje og stearat i vann og til slutt det kryssbundne polyvinylpyrrolidon.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man i tillegg tilsetter sorbit og/eller polyetylenglykol.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at andelene i blandingen på vektbasis er som følger: pulverformige bestanddeler/vann; 1 til 3 og fortrinnsvis 1,5 til 1,9 stearat/(vann + olje + sorbit og/eller polyetylenglykol): 0,10 og fortrinnsvis 0,15. polyvinylpyrrolidon/vann: 0,5 til 2.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter det kryssbundne og uoppløselige polyvinylpyrrolidon i en mengde av høyst 3 vekt-£ av vekten av den ferdige salve.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man benytter et hydrokolloid som inneholder et alkalisk alginat.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at man som olje benytter en parafinolje.