NO167046B - Fremgangsmaate for ekstraksjon av metall og nye ekstraksjonsmidler. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt, heterocyklisk derivat av guanidin.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for å frem-

stille et nytt heterocyklisk derivat av guanidin.

Visse derivater av guanidin er kjente. Disse er spesielt [2-oktahydro-l-azocinyletylJguanidinsulfat, som beskrives av Maxwell m.fl. (Experientia, 15, 267 (1959)) og (1,4-benzodioksan-2-yl)metylguanidinsulfat, som beskrives av J. Augstein m.fl. (J. of Medicinal Chemistry, 8, 446, (1965)). Disse derivater har hypotensive egenskaper.

Den ifdlge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelse er et guanidinderivat av et amin av noradrenalintype, hvis hydrok-sylgrupper er blokkert i en heterocyklisk ring, nemlig guanidin-6-metyl-l,4-benzodioksan med formelen:

Dette guanidinderivat fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man enten

a) omsetter en amin-base med formelen

med et salt av et S-alkylisotiokarbamid, eller

b) omsetter et salt av et amin med formel II med cyanamid, hvoretter man, om onsket, overforer et erholdt salt til den frie base og/eller overforer en fri base til et syreaddisjons-salt. Guanidinet som fremstilles ifolge oppfinnelsen, oppnås med ut-gang fra aminet med formelen (II), som på sin side oppnås ut fra et nitril med formelen

Nitrilet på sin side oppnås ved dehydratisering av det tilsva-. rende aldoksim som igjen syntetiseres ved kondensasjon av formylbenzodioksan med hydroksylamin. Eddiksyre kan anvendes som dehydratiseringsmiddel. Aminet oppnås i meget tilfreds-stillende utbytter. Denne reduksjon gjennomfores fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid.

Fra det norske patent nr. 109.782 og det belgiske patent nr. 659.663 er det kjent kumarinderivater substituert med en gua-nidinkjede. Ifolge disse patenter foreligger imidlertid guanidinkjeden i den heterocykliske ring. Ifolge nærværende oppfinnelse foreligger derimot guanidinkjeden i benzenkjernen. Aktiviteten for forbindelsen som er substituert i benzenkjernen var ikke til å forutsi. Det foreligger ikke nødvendigvis ekvi-valens med hensyn til aktiviteten hos forbindelsene av de for-skjellige typer av molekyler.

Videre påvises i det franske patent nr. 1 315 37 2 myorelakseringsaktivitet hos en substituert forbindelse med formelen

slik som tilfellet er ifolge det norske patent nr. 109.782, mens det homologe derivat som er substituert i benzenkjernen, med formelen

ikke har noen myorelakseringsaktivitet.

De ifolge oppfinnelsen fremstilte guanidiner og deres addi-sjonssalter med mineralsyrer og organiske syrer oppviser bemer-kelsesverdige hypotensive egenskaper.

Aktiviteten av disse forbindelser bestemmes ved ulike metoder. Forsok gjennomfores forst med en anestisert rotte, og resul-tåtet av disse forsok er angitt i spaltene 1, 2 og 3 i den etterfølgende tabell. Arterietrykkef registreres hos en rotte, som bedoves med uretan, og innvirkning av produktet på den hypertensjon som oppnås ved intravenos injeksjon av noradrenalin og tyramin, undersokes. En forste serie forsok gjennomfores ved administrering av produktet intravenost (I.V.) og undersokning av dets innvirkning på de hypertensjoner som oppnås med pressor-aminene [noradrenalin (Nor) og tyramin (Tyr)J, hvilke selv adminfetreres 1 time etterpå. I en annen serie forsok forbehandles dyrene med produktene som skal pro-ves, dagen for forsoket med pressor-aminene. Disse to forsok muliggjor dissosiering av o-blokkeringseffektene, som er merkbare i det forste forsoket (spalte 1 og 2), i akutt form, og de mere holdbare virkningene av den sympatoplegiske typen,

som er merkbare ved forbehandlingen av det andre forsoket (spalte 3) .

Forsok utfores deretter med en anestisert katt med anvendelse av det vanlige sambandet med blinkhinnen, og for og etter intravenos injeksjon av produktet som skal studeres, registreres de sammentrekninger som oppnås ved stimulering av de pre-ganglionære fibrene (spal'te 4 i etterfølgende tabell) , av de postganglionære fibrene (spalte 5 i tabellen) og ved injeksjon av adrenalin (spalte 6 i tabellen). Arterietrykket registreres samtidig.

De i spalte 7 i etterfølgende tabell angitte forsok gjennomfores med en aktiv katt, hvorved produktene administreres subku-tant til aktive katter. Under dagene etter administreringen iakttas den eventuelle avslapning av blinkhinnen, og den frak-sjon av byet som var dekket, bestemmes.

De provede forbindelsenes toksisitet, som er angitt i tabellen, er uttrykt som 50 % dodelig dose (D.L. 50) i mg/kg av produktene som administreres intravenost til en mus.

I etterfolgende tabell sammenfattes resultatene av disse forsok. Guanidino-6-metyl-l, <t-benzodioksan (spesielt i det hemisul-fatform) har bemerkningverdig hypotensiv virkning, hvilken er blitt studert hos mennesker.

Det viste seg at guanidino-6-metyl-l,4-benzodioksan-hemisul-fat i tabletter som hver enkelt inneholder 20 mg aktivt emne og en bærer, administrert peroralt til invalider som lider av hypertensjon, i en daglig dose av 20 - 40 mg forårsaker en regelmessig senkning av trykket ned til normal verdi. Administreringen av to tabletter pr. dag til invalider som oppviste arterielle hypertensjoner, slik som maksimum ved 22, 24, 25 og minimum ved 14, 11, 15 ved behandlingens begynnelse, gjorde det mulig å oppnå etter en behandling i 5 - 6 dager ert senkning av hypotensjonene til maksimum av H og minimum av 10 - 11.

Resultatene av kliniske forsok viser effektiviteten av guanidino- 6-metyl-l , 4-benzodioksan kalt LM 433 i dets hemisulfat-form hos mennesker.

Forste iakttagelsen - fru Bernadette S., 34 år gammel. Pasient med arteriell hypertensjon: maksimum ved 22 og minimum ved 14 ved behandlingens begynnelse. Elektrokardiogrammet oppviste fullstendig venstre ventrikulær hypertrofi. Renalbalansen var normal: ingen feokromocytom. Etter administreringen av 2 tabletter av LM 433 guanidino-6-metyl-l,4-benzodioksanhemisulfat) pr. dag (1 tablett om morgenen og 1 om kvelden) med 20 mg aktivt stoff, ble trykket regelmessig senket hver dag. Den sjette dagen av behandling oppviste arterietrykket et maksimum på 14 og et minimum på 10. Behandlingen fortsettes med bibeholdelse av terapeutisk fremgang.

Andre iakttagelsen - fru Anne A., 36 år gammel. Pasienten oppviste en meningeal hemorragi med arterielle hypertensjoner: maksimum 25, minimum 15, såvel som alvorlige tegn på venstre ventrikulær hypertrofi, muligens sekundær hyperaldosteronisme (renal hypertensjon av ondartet karakter) og en overdekket pye-lonefrit. Pasienten behandles med LM 433: 2 tabletter pr. dag (1 om morgenen og 1 om kvelden) hver enkelt på 20 mg, mens hun settes på en moderat diet uten salt (hoyst 3 g/dag). Etter den femte dagen av behandlingen hadde hypertensjonen sunket: maksimum 14 og minimum 11. Etter at behandlingen avbrytes, mens den saltfrie dieten bibeholdes og mens pasienten holder sengen, viste det seg at hypertensjonen stiger igjen på den femte dagen etter behandlingens avslutning, slik at den igjen oppnår et maksimum av 21 og et minimum av 13. Ingen tegn på intoleranse med hensyn til LM 433 iakttas.

Tredje iakttagelsen - fru Adele D., 65 år gammel. Pasienten hadde betydelig venstre ventrikulær hypertensjon med et maksimumtrykk av 24 og et minimum av 11. Pasienten underkastes behandling med LM 433, 2 tabletter pr. dag (1 om morgenen og 1 om kvelden) hver enkelt på 20 mg, hvilket på den femte dagen forte til en regelmessig senkning av hypertensjonen, hvilken nådde et nivå av 17 for maksimumtrykket og 8 for minimum-trykket. Pasienten klarte behandlingen meget bra og kunne gå oppe under behandlingen uten ortostatisk hypotensjon.

Fjerde iakttagelsen - fru Marie-Pauline S., 61 år gammel, hadde alvorlig obesitas såvel som arteriell hypertensjon med hjerte-insuffisiens på grunn av permanent aurikulær fibrilla-sjon, og hennes maksimumtrykk oppnådde 18 med et minimum av 9,5. Pasienten underkastes behandling med LM 433, 2 tabletter pr. dag (1 om morgenen og 1 om kvelden) hver enkelt på 20 mg, hvilket den syvende dagen fortes til en senkning av arterietrykket til et maksimum av 14 og et minimum av 8. Behandlingen fortsettes under de etterfolgende dagene, hvorved den terapeu-tiske fremgangen fortsettes uten noen sekundære virkninger.

Oppfinnelsen belyses ved de etterfølgende eksempler} idet eksempel 1 også illustrerer fremstilling av et av de anvendte utgangsmaterialer.

Eksempel 1.

Guanidino- 6- metyl- l, 4- benzodioksanhemisulfat

a) Fremstilling av amino- 6- metyl- l, 4- benzodioksan

a) 25 g (0,152 mol) 6-formyl-l,4-benzodioksan, smelte-punkt 50°C (Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 1960, vol. 8, s. 326) i 75 ml etanol anbringes i en rundkolbe under omrøring og en lunken opplosning av 12,8 g (0,184 mol) hydroksylaminhydro-klorid i 16 ml vann tilsettes, omroringen utfores i 5 minutter og deretter tilsettes en opplosning av 9,2 g (0,23 mol) natriumhydroksyd i 15 ml vann. Kolben forlates under omroring og står til henstand i 3 timer ved laboratoriets temperatur. 80 g knust is innfores deretter og opplbsningen mettes med karbon-dioksyd.

Etter at den har stått til henstand natten over i et kjoleskap, filtreres det utkrystalliserte aldoksim gjennom sugning, vaskes med vann og torkes. Råproduktet smelter-ved 62 - 63°C. Etter torking anvendes det som sådant for rest av fremstillingsope-rasjonene. Utbyttet av råproduktet er 25 g, d.v.s. 91 %. Etter krystallisering fra vann utgjorde aldoksimet et hvitt produkt som smelter ved 69°C (Kofler-benk).

b) De 25 g oksim i opplosning i 30 ml eddiksyreanhy-drid oppvarmes i 30 minutter under tilbakelop. Opplbsningen

helles i 100 ml isvann, 1,4-benzodioksan-6-nitril utfelles, og dette separeres ved filtrering ved hjelp av sugning og vaskes deretter flere ganger med isvann.

Etter omkrystallis ering fra kokende vann smelter dette nitril ved 108°C (Kofler-benk). Det har et kokepunkt på ll4°C/0,55 millibar. Utbyttet av nitril er 77 %, beregnet på oksimet.

Gravimetrisk analyse:

16,1 g (o,l mol) nitril, som oppnås ifolge 5a (B), opploses i 750 ml etanol. Denne opplosning innfores ved en temperatur under 0°C i en suspensjon av 4,5 g litiumaluminiumhydrid i 180 ml vannfri eter.

Eteren anbringes deretter under tilbakelop i 3 timer på vannbad, hvoretter det innfores i rekkefolge, mens temperaturen holdes ved 0°C, 9 ml vann, deretter 18 ml 20 % natriumhydroksyd og tilslutt 30 ml vann, idet disse etter hverandre folgen-de tilsetninger ble gjort under kraftig omroring.

Omroringen fortsettes mens eteren bringes under tilbakelop i

45 minutter. Hydroksydene filtreres deretter ved sugning på glassfilter og vaskes flere ganger med eter. Vaske-eterene såvel som den fremkommende opplosning torkes over Na^SO^- Eterene fordampes og emnet destilleres i vakuum. 6-aminometyl-l,\-benzodioksanet destilleres ved 10 2 - 103°C/ 0,5 millibar i et utbytte på 70 %.

Gravimetrisk analyse:

b) Fremstilling av quanidino- 6- metyl- l ,. 4- benzodioksan-hemisulf at

13,9 g (0,1 mol) S-metylisotiokarbamidhemisulfat i opplosning i 30 ml vann anbringes i en rundkolbe forsynt med omroreran-ordning og tilbakelopskjoler. En opplosning av 16,5 g (0,1 mol) amino-6-metyl-l,4-benzodioksan i 200 ml etanol innfores.

Oppvarmningen under tilbakelop gjennomfores i 4 timer og kraftig frigjoring av metylmerkaptan iakttas. Opplbsningen konsen-treres til halvparten under redusert trykk. Et hvitt bunnfall filtreres ved sugning, hvilket, etter krystallisering i kokende vann og tilbakeføring til værelsestemperatur, krystalliseres i form av fine hvite krystaller som smelter ved 205°C (lukket ror).

Konsentreringen til torrhet av reaksjonsmoderopplosningene gir en rest inneholdende en liten mengde amino-6-metyl-l,4-benzodioksansulfat, hvilket fjernes ved å krystallisere tre ganger fra kokende vann, hvilket forte til at en andre sats oppnås, som også smelter ved 205°C.

Gravimetrisk analyse;

Eksempel 2.

Guanidino- 6- metyl- l, 4- benzodioksanhemioksalat

0,9 g (0,002 mol) amino-6-metyl-l,4-benzodioksansulfat og 0,25 g (0,006 mol) cyanamid anbringes i.en rundkolbe med omrorer og egnet for oppvarmning på et metallvannbad og temperaturen heves til 140°C i lopet av 30 minutter, hvoretter denne temperatur opprettholdes i 1 time. Den dannete harpiks ble vasket med aceton og opplost ved å behandles med N/10 natriumhydroksyd og behandles deretter med 10 % natriumhydroksyd, hvilket medforer utfelling av guanidino-6-metyl-l,4-benzodioksan i form av en base. Den ekstraheres 3 ganger med kloro-form. Etter torking av kloroformekstraktet over Na ^30^ fordampes opplosningsmidlet på vannbad i vakuum og den basiske forbindelse oppnås i form av en olje.

Basen behandles med en 10 %'s opplosning av oksalsyre i aceton, hvilket medforer umiddelbar opplosning av basen. Acetonen fordampes i vakuum. Resten vaskes med eter for å fjerne overskud-det av oksalsyre og den onskete forbindelse krystalliseres fra en blanding av eter og absolutt etanol.

Guanidino-6-metyl-l,4-benzodioksanhemioksalatet krystalliseres som fine krystaller som smelter ved ca. 203 - 204°C (lukket ror) .

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av det terapeutisk virksomme guanidino-6-metyl-l,4-benzodioksan med formel I

   såvel som dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man enten a) omsetter en aminbase med formel II med et salt av et S-alkylisotiokarbamid, eller at man b) omsetter et salt av et amin med formel II med cyanamid, hvoretter man, om onsket, overforer et erholdt salt til den fri base og/eller overforer en fri base til et syreaddisjons-salt.