NO166444B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azabicykloheptaner. - Google Patents

Description

Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte til. fremstilling av nye aminofenyl-substituerte azabicykloalkaner med verdifulle farmakologiske egenskaper og salter av disse forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstill-

ing av substituerte 1-fenyl-3-azabicyklo[3.1.1.]-heptan-2,4-dioner med formel I

hvor

R^ betyr hydrogen, C1-C12-alkyl, C2-C7-alkenyl, C2-C7-alkynyl, C3-C6-c<y>kloalkyl, C3-C6-c<y>kloalkyl-C1-C4-alkyl, benzyl eller C^-C^-alkoksybenzylf

R2 betyr hydrogen, C1-C7-alkyl, C1-C4-alkansulfonyl eller C^-C4-alkanoyl,

R3 betyr hydrogen eller C1-C7-alkyl og R4 betyr hydrogen, Cj^-Cy-alkyl, fenyl eller fenyl substituert med -N(R2)(R3), og salter av disse forbindelsene.

De i beskrivelsen anvendte generelle uttrykk og betingelser

har fortrinnsvis følgende betydninger:

Gruppen -N(R2)(R3) kan befinne seg i 2-, 3- eller 4-stilling

av fenylresten.

Alkyl Rx har 1-12 C-atomer og er f.eks. laverealkyl med 1-7 Oatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, samt n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl eller n-dodecyl.

Alkenyl R^ har 2-7 C-atomer og er f.eks. laverealkenyl med 3-7 C-atomer, f.eks. allyl eller 2- eller 3-butenyl.

Alkynyl R1 har 2-7, spesielt 3-4, C-atomer og er f.eks. 2-propinyl eller 2-butinyl.

Cykloalkyl R} har 3-6 C-atomer og er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.

C3-C6-cykloalkyl-C2-C4-alkyl R^ har 4-10, spesielt 4-7, C-atomer og er f.eks. cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetyl, samt 2-cyklopropyl-etyl, 2-cyklobutyletyl, 2-cyklopentyletyl eller 2-cyklohek-syletyl.

C1-C4-alkoksybenzyl R± er f.eks. 4-metoksybenzyl.

C1-C7~alkyl R2 eller R3 har de under R-^ nevnte betydninger og er fortrinnsvis metyl eller etyl.

C1-C4-alkanoyl R2 er f.eks. formyl eller acetyl. ci~<c>4~ alkansulfonyl R2 er f.eks. metan- eller etansulfonyl.

C1-C7~alkyl R4 er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl.

I en med -N(R2)(R3) substituert fenylrest R4 har R2 og R3 de ovenfor angitte betydninger, idet fenylringen kan være substituert i 2-, 3- eller 4-stilling.

Salter av forbindelsene med formel I med en saltdannende gruppe er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter.

Slike salter dannes eksempelvis av aminogruppen ved fenylringen ved addisjon av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, laverealkansulfonsyre eller fosforsyre og er eksempelvis hydroklorider, hydrogensulfater, metansulfonater, hydrogenfosfater eller dihydrogenfosfater.

Ytterligere syreaddisjonssalter dannes eksempelvis av karbpksylsyrer og er eksempelvis formiater, acetater, trifluoracetater, benzoater, citrater, tartrater eller salicylater.

Forbindelsene med formel I kan også foreligge som hydrater.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, C^- C- j-alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, C2-C7-alkenyl, f.eks. allyl, C2-C7-alkinyl, f.eks. 2-propionyl, C3-C6-cykloalkyl, f.eks. cykloheksyl, C3-C6-cykloalkyl-C1-C4-alkyl, f.eks. cykloheksylmetyl, R2 og R3 betyr hydrogen, og R4 betyr hydrogen, C1-C7-alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, fenyl eller med -N(R2)(R3) substituert fenyl samt farmasøytisk anvendbare salter herav.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser med formel I, hvori gruppen -N(R2)(R3) befinner seg i 4-stilling av fenylresten, R- ± betyr hydrogen, Ci-C-y-alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, C2-C7-alkenyl, f.eks. allyl, C2-C7-alkinyl, f.eks. 2-propyl, C3-C6-cykloalkyl-C1^C4-alkyl, f.eks. cykloheksylmetyl, R2 og R3 betyr hydrogen, og R4 betyr hydrogen eller C^-C-j-alkyl, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, samt farmasøytisk anvendbare salter herav.

Helt spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med formel I, hvori gruppen -N(R2)(R3) befinner seg i 4-stilling av fenylresten, R^ betyr hydrogen, alkyl med til og med 12 C-atomer, f.eks. C1-C7-alkyl, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, samt n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl eller n-dodecyl, C2-C7-alkenyl, f.eks. allyl, C2-C7-alkinyl, f.eks. 2-propinyl, C3-C6-cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, benzyl eller med C^- C^-alkoksy substituert benzyl, f.eks. 4-metoksybénzyl, og R2, R3 og R4 betyr hydrogen, samt farmasøytisk anvendbare salter herav.

De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter har eksempelvis som aromatasehemmer verdifulle farmakologiske egenskaper. Egenskapene av forbindelsene med formel I som aroatasehemmer kan påvises in vitro i "Aromatase Assay" ifølge Graves P.E. og Salhanick H.A., Endocrinology bind 105, s. 52 (1979) ved anvendelse av humane, placentale mikrosomer. I denne forsøksanordning måles dannelsen av vann med tritiumisotoper og 173-østradiol fra [le,23-<3>H]-testosteron som følge av innvirkningen av en forbindelse med formel I og dannelsen av den hydrogenerte form av aromatase-koenzymet nikotinsyreamid-adenin-di-nukleotidfosfat (NADPH). Ved tilsetning av en forbindelse med formel I, eksempelvis av 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3.1.1.]heptan-2,4-dion, nedsettes enzymaktiviteten (NADPH-innhold) betraktelig, hvilket har til følge et tydelig mindre innhold av vann med radioaktive tritiumisotoper enn ved målinger uten tilsetning av forbindelser med formel I. Sammenligningsmålinger viser dessuten at nedsettelsen av enzymaktiviteten som følge av tilsetning av en forbindelse med formel I, f.eks. av 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3.1.l]heptan-2,4-dion ved samme konsentrasjoner er betraktelig større enn ved tilsetning av andre kjente aromatasehemmere, f.eks. aminoglutetimid.

På grunn av deres virkning som aromatasehemmer kan forbindelsene med formel I, hvori R^, R2 , R3 og R4 har ovenfor angitte betydning eller salter herav, anvendes som helbredelses-middel, eksempelvis i form av farmasøytiske preparater, ved behandlingen av hormonavhengige sykdommer, f.eks. hormonavhengige tumorer, som tumorer, som er avhengige av en overproduksjon av østrogen, spesielt brystkarcinomer, og hormonale anomalier, f.eks. gynekomasti eller prostata-hyperplasi, hos varmblodige pattedyr ved enteral, f.eks. oral eller parenteral applikasjon av terapeutisk virksomme doser.

De daglige doser for slike forbindelser som kommer til anvendelse utgjør for pattedyr avhengig av typen, samt for personer avhengig av alder, den individuelle tilstand og applikasjonsmåte mellom 1 mg og 100 mg, spesielt mellom 5 mg og 50 mg pr. kg legemsvekt. Dosene er innen dette området ved parenteral applikasjon, f.eks. intramuskulær eller subkutan injeksjon eller intravenøs infusjon, vanligvis lavere enn ved enteral, dvs. oral eller rektal applikasjon.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk godtagbare salter av slike med saltdannende egenskaper administreres oralt eller rektalt fortrinnsvis i doseringsenheter, som tabletter, drageer eller kapsler, resp. suppositorier, og parenteralt spesielt som injiserbare oppløsninger, emulsjon eller suspensjoner eller som infusjonsoppløsninger, idet det som oppløsninger i første rekke kommer i betraktning slike av salter.

Farmasøytiske preparater til enteral, f.eks. oral eller rektal, eller til parenteral administrering, inneholder en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en slik forbindelse med en saltdannende gruppe, eventuelt sammen med et farma-søytisk anvendbart bærerstoff eller en bærerstoffblanding, idet som bærerstoffer anvendes faste eller flytende uor-ganiske eller organiske stoffer. Tilsvarende dosis-enhetsformer, spesielt til peroral administrering, f.eks. drageer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis 50 mg til 500 mg, spesielt 100 mg til 400 mg av en for-bindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt av en slik til saltdannelse egnet tilsvarende forbindelse sammen med farmasøytisk anvendbare bærerstoffer.

Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulose-preparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivel-sesklistere under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris-eller potetsstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller, hvis ønskelig, sprengmidler, som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet poly-vinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømnings-regulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner kan utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrro-lidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller lakk-oppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller opp-løsningsmiddelblandinger, eller for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede celluloseprepar-ater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat. Til tablettene eller dragé-overtrekkene kan det settes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifi-sering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffer.

<y>tterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerol eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et

granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafin-oljer eller flytende polyetylenglykoler, idet de likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunn-masse. Som suppositoriegrunnmasser egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunnmassestoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarer oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat, eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer f.eks. natriumkarboksymetyl-cellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De farmasøytiske preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granuler-ings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfrem-gangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral administering, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærerstoffer, granulerer eventuelt en dannet blanding, og forarbeider blandingen resp. granulatet, hvis ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragé-kjerner.

Oppfinnelsens gjenstand er fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter. Disse fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. idet

a) en forbindelse med formelen

hvor og R4 har betydningen angitt under formel I, og

I) hvor X betyr nitro, nitroso, hydroksyamino, azido eller reduktivt spaltbart beskyttet amino, omsettes

med et reduksjonsmiddel, eller

II) hvor X betyr halogen, omsettes med en forbindelse med formel H-N(R2)(R3) eller et alkalimetallsalt derav,

eller

III) hvor X betyr karbamoyl, behandles med brom under

alkaliske betingelser, eller

IV) hvor X betyr azidokarbonyl, omlagres ved oppvarming og hydrolyseres deretter under sure betingelser,

eller

V) hvor X betyr acidolytisk spaltbart beskyttet amino,

behandles med syre, eller

b) en forbindelse med formelen

hvor R2, R3 og R4 har betydningene angitt under formel I og

Yi og Y2 betyr avspaltbare grupper, eller et salt derav, ringsluttes med RiNH2 eller et alkalimetallsalt, ureaderivat, formamid eller acetamid av RiNH2 » eller

c) en forbindelse med formelen

hvor Ri, R2, R3 og R4 har betydningene angitt under formel I

eller et salt derav, ringsluttes termisk eller fotokjemisk, eller

d) en forbindelse med formelen

hvor , R2 , R3 og R4 har betydningen angitt under formel I og Y3 betyr en avspaltbar gruppe eller et salt derav, ringsluttes med en base,

og hvis ønsket, acyleres eller alkyleres en oppnådd forbindelse med formel I hvor R^, R2 , R3 og R4 har betydningene under formel I, R2 betyr hydrogen og R3 betyr hydrogen eller C^-Cy-alkyl, med R2Y, hvor R2 har den under formel I angitte betydning bortsett fra hydrogen og Y utgjør en avspaltbar gruppe, og/eller et oppnådd salt overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller en oppnådd fri forbindelse overføres til et salt.

Fremgangsmåte a)

Nitro-, nitroso-, hydroksyamino- eller azidogruppen overføres ved hjelp av et vanlig reduksjonsmiddel, som man eventuelt anvender i nærvær av en egnet katalysator og/eller et bærermaterial, til aminogruppen.

Som vanlig reduksjonsmiddel kommer det i første rekke i betraktning: katalytisk aktivert hydrogen, idet som hydrogen-eringskatalysator anvendes eksempelvis en edelmetall-, f.eks. palladium-, platina-, rhodium- eller nikkelkatalysator eller en edelmetallforbindelse, f.eks. platinadioksyd, og som man eventuelt anvender med et egnet bærermaterial som kull, bariumsulfat eller -karbonat eller kalsiumkarbonat, et reduserende virkende tinn(II)- eller jern(II)-salt, som eksempelvis anvendes som klorider og sistnevnte også som sulfat, et reduserende virkende ditionitt- eller sulfittsalt, f.eks. natriumditionitt, natriumsulfitt eller natrium-hydrogensulfitt, et uedelt, eventuelt aktivert metall, f.eks. aktivert jern, tinn, sink eller aluminium, som eventuelt aktiveres i nærvær av det tilsvarende metallsalt eller et nøytralt salt, f.eks. kalsium-, magnesium-, kalium- eller natriumklorid, videre et sulfid, f.eks. svovelhydrogen, et di- eller polysulfid, f.eks. natriumdisulfid eller natrium-polysulfid, et alkalimetall- eller alkalimetallhydrogensul-f id, f.eks. natriumsulfid eller natriumhydrogensulfid, ammoniumsulfid eller ammoniumpolysulfid, et hydrogenavgivende reduksjonsmiddel, f.eks. usubstituert eller substituert hydrazin, eksempelvis hydrazin eller fenylhydrazin, som eventuelt tilsettes i form av et syreaddisjonsssalt, f.eks. som hydroklorid eller molekylært hydrogen, som avlades ved elektrolyttisk reduksjon ved katoden.

Reduksjonen med katalyttisk aktivert hydrogen foregår ved normaltrykk eller forhøyet trykk, f.eks. inntil 5 bar. Reduksjonen med de nevnte reduksjonsmidler foregår i surt, f.eks. eddiksurt eller nøytralt medium. Reduksjonen med jern(II)-salter foregår under basiske betingelser, idet det reduserende virkende jern(II)-hydroksyd utfelles. Likeledes finner reduksjonen med ditionittsalter og sulfider sted under basiske betingelser.

Reduksjonen med hydrogenavgivende midler, f.eks. hydraziner, akselereres ved ovennevnte hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, palladiumkull eller platina. Den elektrolyttiske reduksjon av nitrogruppene til amin gjennom-føres på katoder av metaller med stor overspenning som bly, tinn, nikkel, kobber eller sink. Elektrolysen foregår for det meste i svovelsyre eller saltsur oppløsning.

De ovennevnte reduksjonsmidler tilsettes i det minste i ekvimolar mengde, fortrinnsvis i overskudd. Tilsetningen av et overskudd av reduksjonsmiddel skal hindre dannelsen av mellomprodukter, f.eks. nitroso- eller hydroksyamino-forbindelser.

Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en laverealkoksylaverealkanol, f.eks. 2-metoksy- eller 2-etoksyetanol, en laverealkankarboksylsyre eller en ester herav, f.eks. eddiksyre og eddiksyreetylester, samt en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.

For å øke oppløseligheten av alle de saltaktige reduksjonsmidler i reaksjonsblandingen, kan det til reaksjonsblandingen etter behov settes vann. Man arbeider vanligvis ved temperaturer fra -20 til 100'C, idet ved anvendelse av sterkt reaksjonsdyktige aktiveringsmidler, kan reaksjonen også gjennomføres ved lavere temperaturer.

I en forbindelse med formel II omdannes halogen, f.eks. klor, brom eller jod, med en forbindelse som gir gruppen

-N(R2) (R3) av formel H-N(R2)(R3) eller en metallforbindelse herav, som ammoniakk, et alkalimetallamid, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumamid, et laverealkylamin, f.eks. metylamin, et dilaverealkylamin, f.eks. dimetylamin, et syreamid, hvori et hydrogen av amidgruppen er erstattet med et alkalimetall, f.eks. litium, f.eks. Ra<->C0-NR3Li til gruppen -N(R2)(R3). Omsetningen av en forbindelse med formel II, hvori X betyr halogen, f.eks. klor med ammoniakk, foregår fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. kobber(I)-oksyd eller -(Il)-oksyd, kobber(I)- eller -(Il)-klorid eller kobbersul-fat. Man arbeider i en konsentrert vandig ammoniakkoppløs-ning eller fortrinnsvis i flytende ammoniakk, og overholder de i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (i det følgende kalt "Houben-Weyl"), vol. XI/I "Stickstoffver-bindungen", s. 63-67 angitte reaksjonsbetingelser, f.eks. temperatur over 100<*>C og øket trykk.

Omsetningen av en forbindelse med formel II, hvori X betyr halogen, f.eks. klor, foregår fortrinnsvis med et alkalimetallamid, f.eks. litium- eller kaliumamid. Man tilsetter hensiktsmessig amidet i form av en suspensjon.

Som oppløsningsmiddel anvender man fortrinnsvis benzen eller toluen, og arbeider under inertgass-, f.eks. nitrogenatmos-fære. Omsetningen foregår best ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur, analogt de i Houben-Weyl, vol. XI/I "Stickstoffverbidungen" på s. 74-79 for aromatiske halogenforbindelser omtalte reaksjonsfor-bindelser.

I en forbindelse med formel II lar karbamoyl eller azidokarbonyl, under de for omsetningen resp. avbygningsreaksjonene ifølge Hofmann (karbamoyl) eller Curtius (azidokarbonyl) kjente reaksjonsbetingelsene seg omdanne til aminogruppen.

Omdannelen ifølge Hofmann av karbamoyl-forbindelsen (karbok-sylsyreamid) med formel II med fritt halogen, f.eks. brom, til aminoforbindelsen med formel I foregår under alkaliske betingelser.

Omdannelsen ifølge Curtius av azidokarbonyl-forbindelsen med formel II til aminoforbindelsen med formel I foregår termisk under spalting av azidokarbonylgruppen.

Etter omlagringen forsåper man under sure betingelser,, f.eks. i en fortynnet, vandig mineralsyre, f.eks. i fortynnet svovelsyre.

Reaksjonsbetingelsene for Hofmann- og Curtius-avbygningen er omtalt i oversiktsartikkelen av P.A. Smith, Org. Reactions 3, 363 (1946).

Beskyttede aminogrupper, hvorfra man avspalter beskyttel-sesgruppene og erstatter med hydrogen er eksempelvis omtalt i McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973 i "The Peptides", vol. 1, Schroder og Lubke, Academic Press, London og New York, 1965, samt i Houben-Weyl, vol.15/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974.

Som beskyttelsesgrupper er det foretrukket acidolytisk avspaltbare grupper, eksempelvis laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butoksykarbonyl (BOC) eller 2-halogenlavere-alkoksykarbonyl, f.eks. 2-jodetoksy- eller 2,2,2-trikloretok-sykarbonyl.

Videre kan man imidlertid også anvende reduktivt eller under milde betingelser basisk avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. spesielt benzyloksykarbonylgruppen eller en benzyloksykarbonylgruppe, hvori fenylresten er substituert med halogenatomer, nitrogrupper og/eller laverealkoksygrup-per, f.eks. p-klor-, p-nitro-eller p-metoksybenzyloksykar-bonylgruppen.

Avspaltingen av beskyttelsesgruppen foregår på den generelt kjente måten, den sure hydrolysen (acidolyse) gjennomføres f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre. De reduktivt avspaltbare grupper, spesielt slike som inneholder benzylrester, fjernes fortrinnsvis hydrogenolyttisk, f.eks. ved hydrogenering under palladiumkatalyse.

Fremgangsmåte b)

I en forbindelse med formel III er avgangsgruppene Y^ og Y2 uavhengig av hverandre eksempelvis hydroksy, halogen, f.eks. klor, brom eller jod, laverealkoksy, silyloksy eller sulfonyloksy.

Laverealkoksy Y^ eller Y2 er eksempelvis metoksy, etoksy, n-propoksy, forgrenet laverealkoksy, f.eks. tert.-butoksy eller substituert laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, 4-nitrobenzyl-oksy eller difenylmetoksy.

Silyloksy Y-^ eller Y2 er eksempelvis trilaverealkylsilyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy.

Sulfonyloksy Y± eller Y2 er eksempelvis laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.

En forbindelse som gir gruppen ^^N-Rj^ er eksempelvis RiNH2, et alkalimetallsalt, f.eks. alkalimetallamid, f.eks. natrium-eller kaliumamid, ammoniakk (R^ = hydrogen) , et laverealkylamin, f.eks. metylamin (R^ = laverealkyl), et ureaderivat, f.eks. urea eller 1,3-dimetylurea eller et formamid eller acetamid av RiNH2, f.eks. formamid, N-metylformamid, acetamid eller N-metylacetamid.

Omsetningen med en forbindelse som gir gruppen J>N-R^, f.eks. med ammoniakk eller med metylamin, kan foregå trinnvis. Eksempelvis kan man i første rekke oppnå en forbindelse med formel III, hvori en av avgangsgruppene Y± og Y2 er erstattet med -NH-R^. En slik forbindelse, f.eks. monoamidet, lar seg isolere eller in situ ved avspalting av HY^ eller HY2 overføre til en forbindelse med formel I.

En forbindelse med formel II, hvori eksempelvis Y± og Y2 betyr hydroksy, kan man i første rekke overføre i dens anhydrid, f.eks. termisk eller ved dehydratisering med et vanlig dehydratiseringsmiddel, f.eks. acetanhydrid eller acetylklorid. Dette anhydrid kan man isolere eller in situ ved omsetning med en forbindelse som gir gruppen ^>N-R^, f.eks. av formel H2N-Ri, som ammoniakk eller metylamin, overføre til en forbindelse, hvori en av avgangsgruppene Y1 eller Y2 er erstattet med -NH-R^. Et slikt monoamid kan man deretter ved avspalting av vann cyklisere til en forbindelse med formel I.

Ved cykliseringen frigjøres tilsammen 2 mol HY^ eller HY2, f.eks. HC1 eller HBr,. som eksempelvis bindes av et anvendt overskudd av ^>N-R^-leverandøren, f.eks. ammoniakk eller metylamin.

Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i et inert polart oppløsningsmiddel, f.eks. i benzen, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, metylenklorid, eter eller metanol eller blandinger herav. Reaksjonstemperaturen ligger mellom -20 og +18CC og fortrinnsvis mellom +100 og +180°C. Omsetter man et syrehalogenid med formel III, f.eks. syredikloridet med ammoniakk, arbeider man fortrinnsvis under avkjøling, eksempelvis under CC.

Fremgangsmåte c)

Cykliseringen foregår termisk eller fotokjemisk.

Den termiske ringslutning av akryloylakrylamidet med formel IV kan gjennomføres uten oppløsningsmiddel, imidlertid anvender man dertil fortrinnsvis oppløsninger i høytkokende inerte oppløsningsmidler, eksempelvis i toluen, xylen, f.eks. 1,3-xylen, mesitylen, klorbenzen, diklorbenzen, f.eks. 1,3-diklorbenzen, nitrobenzen, dekalin, heksaklorbutadien eller lignende. Forbindelsen som skal cykliseres med formel IV oppløses i en konsentrasjon på 1 mol til 10~<6> mol, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 1 M til 10_<2>M i oppløsningsmidlet og oppvarmes i et åpent kar, hvis ønsket under en beskyttel-sesgass, f.eks. nitrogen eller argon, eller i et lukket trykkar til temperaturer på 100'C til 250°C, fortrinnsvis 130-180°C i 1 til 10 timer, fortrinnsvis 2-5 timer. Arbeides uten oppløsningsmiddel, så fordampes akryloylakrylamidet med formel IV, hvis ønsket, under nedsatt trykk, forstøves i et lavtkokende inert oppløsningsmiddel eller innbringes i pulverisert form i en til 200 til 500"C oppvarmet reaktor og føres, eventuelt med en inert bærergass, som nitrogen eller argon, gjennom den oppvarmede reaktor.

Akryloylakrylamider med formel IV kan også cykliseres fotokjemisk til forbindelser med formel I, spesielt når R4 er forskjellig fra hydrogen. Hertil oppløses forbindelsene med formel IV sammen med en triplett-sensibilisator, eksempelvis et arylketon, f.eks. benzofenon eller acetofenon, i et fotokjemisk inert oppløsningsmiddel, eksempelvis i metylenklorid, dietyleter, n-pentan, n-heksan, cykloheksan, benzen, toluen eller lignende i en konsentrasjon fra 1 M til IO-<6> M og bestråles ved temperaturer fra -30°C til +50'C, fortrinnsvis ved 0-30<*>C, i 1 til 10 timer, fortrinnsvis 2-5 timer, med ultrafiolett lys av en bølgelengde på over 300 nm, eksempelvis med en kvikksølv-høytrykk- eller middeltrykklampe i "Pyrexglas" eller med et annet filter som er lysugjennom-trengelig under 300 nm. Fortrinnsvis anvendes i stedet for et fotokjemisk inert oppløsningsmiddel og et arylketon som triplett-sensibilisator et dilaverealkylketon, f.eks. aceton, 2-butanon eller 3-pentanon, eller et cykloalkanon, f.eks. cykloheksanon, som oppløsningsmiddel og sensibilisator for den fotokjemiske ringslutning.

For å undertrykke uønskede polymerisasjonsreaksjoner tilsettes til oppløsningen av forbindelsene med formel IV ved termisk eller fotokjemisk ringslutning fortrinnsvis en radikaloppfanger, eksempelvis hydrokinon,2,6-di-tert.-butyl-4-metylfenol eller bis-(3-tert.-butyl-4-hydroksy-5-metyl-fenyl)-sulfid i konsentrasjon på 0,01% til 5%.

Fremgangsmåte d)

I en forbindelse med formel V eller VI er avgangsgruppen Y3 eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, eksempelvis laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller arylsulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.

For cykliseringen egnede baser er spesielt ikke-nukleofile baser. Eksempler på slike baser er alkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumsalter, av sterisk hindrede sekundære aminer, f.eks. forgrenede dilaverealkyl-aminer, dicykloalkylaminer, forgrenede laverealkyl-cyklohek-sylaminer, bis-(trilaverealkylsilyl)aminer eller lignende, eksempelvis litiumdiisoproylamid, litiumdicykloheksylamid, natrium- eller kalium-bis-(trimetylsilyl)amid eller også litium-2,2,6,6-tetrametylpiperidid. Egende baser er videre alkalimetallhydrider, eksempelvis kaliumhydrid eller forgrenede laverealkyllitium-forbindelser, eksempelvis tert.-butyllitium.

Som oppløsningsmiddel anvender man fortrinnsvis en eter, eksempelvis tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, hvortil det eventuelt settes heksametylfosforsyretriamid. Reaksjonen foregår best under inertgass-, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære ved temperaturer fra -8 <C>C til +3CC, eksempelvis rundt -30"C.

Etteroperasjoner:

I en forbindelse med formel I kan en fri aminogruppe omdannes til en acylaminogruppe eller alkylaminogruppe, hvori R2 har de under formel I angitte betydningene unntatt hydrogen og R3 betyr hydrogen eller C^-C7-alkyl. Disse operasjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis som følger:

Acylering av aminogruppen ved fenylringen:

Når i en oppnådd forbindelse med formel I R2 er hydrogen, R3 er hydrogen eller C1-C7-alkyl, og R1 har betydningene angitt under formel I, kan den frie aminogruppen ved fenylringen på i og for seg kjent måte substitueres med en C1-C4-alkansulfonyl- eller C1-C4-alkanoylgruppe R2. Når Rj betyr hydrogen, kan nitrogenet i 3-stilling av bicyklusen (imidnitrogen), hvis ønsket, beskyttes ved en av de videre ovenfor under fremgangsmåten a) nevnte aminobeskyttelsesgrupper eller en annen aminobeskyttelsesgruppe, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl, laverealkenoyl, f.eks. metakryloyl eller 1-laverealkoksykarbonyl-l-alkenyl, f.eks. 1-metoksykarbonyl-l-vinyl.

Denne substitusjon kan eksempelvis foregå ved acylering med et egnet acyleringsmiddel som innfører den tilsvarende acylrest R2.

Aminogruppen ved fenylringen foreligger i fri form eller i reaksjonsdyktig, dvs. acyleringsmuliggjørende, eksempelvis med silylrester, beskyttet form.

Substitueres aminogrupper ved fenylringen i en forbindelse med formel I med en C1-C4-alkansulfonylgruppe, anvender man som acyleringsmiddel eksempelvis den tilsvarende sulfonsyre eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat herav, i første rekke et anhydrid herav, f.eks. et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid av en sulfonsyre dannes eksempelvis ved kondensasjon med en uorganisk syre, f.eks. en halogen-hydrogensyre, f.eks. klorhydrogen, og er eksempelvis det tilsvarende sulfonsyrehalogenid, f.eks. sulfonsyrekloridet eller -bromidet.

Substitueres aminogruppen med en C1-C4-alkanoylgruppe, anvender man som acyleringsmiddel eksempelvis den tilsvarende karboksylsyre selv eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav.

Et reaksjonsdyktig, dvs. karboksamid-funksjonen dannede, funksjonelt derivat av en karboksylsyre er et anhydrid av denne karboksylgruppe, fortrinnsvis et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid dannes eksempelvis ved kondensasjon med en annen syre, f.eks. en uorganisk syre, f.eks. en halogen-hydrogensyre, og er eksempelvis det tilsvarende karboksyl-syrehalogenid, f.eks. karboksylsyrekloridet eller -bromidet. Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III dannes dessuten ved kondensasjon med en laverealkylhalvester av karbonsyren, f.eks. etyl- eller isobutylhalvester av karbonsyren.

Acyleringsreaksjonene gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet syrebindende middel, eksempelvis en egnet organisk base. En egnet organisk base er eksempelvis et amin, f.eks. et tertiært amin, f.eks. trilaverealkylamin, f.eks. trimetyl-amin eller trietylamin, et cyklisk tertiært amin, f.eks. N-metylmorfolin, et bicyklisk amin, f.eks. et diazabicyklo-alken, f.eks. 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), eller en base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller 4-dimetylaminopyridin. Et egnet syrebindende middel er videre en uorganisk base, eksempelvis et alkalimtall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd.

Acyleringsreaksjonen foretas fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt, oppløsningsmiddel eller en oppløs-ningsmiddelblanding, eksempelvis i dimetylformamid, metylenklorid, karbontetraklorid, klorbenzen, aceton, tetrahydrofuran, eddiksyreetylester eller acetonitril eller i blandinger herav, eventuelt ved nedsatt eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra -40 til +100'C, fortrinnsvis fra -10°C til +50'C, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogengassatmosfære.

Acyleringen av den frie aminogruppe ved fenylringen kan foregå så vel i sluttproduktet med formel I, som også i mellomproduktene med formlene II, III og IV etter den videre ovenfor angitte metode.

Alkylering av aminogruppen ved fenylringen:

Når i en dannet forbindelse med formel I R2 og R3 betyr hydrogen, kan den frie aminogruppe ved fenylringen med to ekvivalenter av et egnet alkyleringsmiddel som innfører C1-C7-alkylresten, f.eks. et alkylhalogenid, f.eks. metylbro-mid, substitueres til dilaverealkyl-substituert aminogruppe (R2 og R3 = C1-C7-alkyl). Alt etter reaksjonsbetingelsene, f.eks. også ved anvendelse av mindre enn to ekvivalenter av alkyleringsmidlet, oppstår blandinger av forbindelser med dilaverealkyl-substituert aminogruppe, med monolaverealkyl-substituert aminogruppe (R2 eller R3 = C^-C^-alkyl) eller med usubstituert aminogruppe. Disse blandinger lar seg på i og for seg kjent måte adskille, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografiske metoder.

Den frie aminogruppe ved fenylringen kan man også beskytte med en av de ovenfor nevnte vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. med tert.-butoksykarbonyl, og alkylerer etter etterfølgende metallering av den således beskyttede aminogruppe med en egnet metalleringsreagens etterfulgt av en til Ci-C7-alkylresten R2 eller R3 svarende reaksjonsdyktige alkylerende forbindelse. Etter avspalting av aminobeskyttel-sesgruppen får man en monolaverealkyl-substituert aminogruppe (R2 = H og R3<=><C>1-C7-alkyl eller R2 = C1-C7-alkyl og R3 =

H) .

Egnede metalleringsreagenser er eksempelvis litiumdiisopropylamid eller butyllitium. En til resten R3 svarende reaksjonsdyktig forbindelse er eksempelvis en forbindelse av formel R2-Y eller R3-Y, hvori Y betyr en nukleofug avgangsgruppe, eksempelvis et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.

Saki imidnitrogenet i forbindeler med R^ = hydrogen ikke alkyleres, er denne eventuelt å beskytte ved en eller flere av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.

Ytterligere etteroperasjoner:

Man får syreaddisjonssalter på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet anionutvekslerreagens.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges således at man kom til de ovenfor som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.

Utgangsmaterialer

De i fremgangsmåten til fremstillingen av forbindelser med formel I anvendte utgangsmaterialer og mellomprodukter er kjente eller kan, hvis de er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte.

Forbindelser med formel II, hvori Ri og R4 har den under formel I nevnte betydning, og hvori X betyr en nitro-, nitroso-, hydroksyamino- eller azidogruppe, halogen, f.eks. klor, brom eller jod, karbamoyl eller azidokarbonylgruppe, eller en beskyttet aminogruppe, er nye. Foretrukkede utgangsmaterialer med formel II er forbindelser, hvori X betyr en nitrogruppe. Man kan fremstille forbindelser med formel II eller salter herav på i og for seg kjent måte,

idet eksempelvis

e) en forbindelse med formel

hvori R4 har den under formel I nevnte betydning, og hvori

og Y2 betyr avgangsgrupper, og X' betyr en av de ovennevnte grupper X eller karboksyl, eller et salt herav, cykliseres ved omsetning med en forbindelse som gir gruppen -NH-R]^,

eller

f) en forbindelse med formel

hvori betyr en gruppe R-^ eller en aminobeskyttelsesgruppe,

og X' betyr en gruppe X eller karboksyl, og R^, R4 og X har ovennevnte betydning, eller et salt herav, cykliseres,

eller

g) en forbindelse'med formel

hvori Rj betyr en gruppe R-^ eller en aminobeskyttelsesgruppe,

X<1> betyr en gruppe X eller karboksyl, og Y-, betyr en avgangsgruppe, og R-,, R^ og X har ovennevnte betydninger, eller et salt herav, cykliseres med base,

og i en dannet forbindelse overføres karboksylgruppen X'

til karbamoyl eller azidokarbonyl, og/eller aminobeskyttelses-gruppen Rj^ avspaltes og/eller hvis ønsket, omdannes en forbindelse med formel II og/eller et dannet salt, overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller en dannet fri forbindelse overføres i et salt og/eller en dannet blanding av isomere oppdeles i de enkelte isomere.

Fremgangsmåte e) lar seg gjennomføre analogt til de ovenfor under fremgangsmåte b), fremgangsmåte f) analogt til de under fremgangsmåte c) og fremgangsmåte g) analogt til de under fremgangsmåte d) nevnte reaksjonsbetingelser. Omdannelsen av karboksylgruppen X' i en forbindelse med formel II til en azidokarbonyl- resp. karbamoylgruppe lar seg gjennomføre ved hjelp av den i Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissen-schaften, 15. opplag 1976, for aromatiske karboksylgrupper omtalte derivatiseringsfremgangsmåte. Avspaltingen av aminobeskyttelsesgrupper R^ gjennomføres analogt den under fremgangsmåte a) omtalte måte.

Egnede aminobeskyttelsesgrupper Rj^ og deres avspalting er videre omtalt ovenfor under fremgangsmåte a). Likeledes egnet som aminobeskyttelsesgrupper R| er eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eller laverealkenoyl, f.eks. akryloyl eller spesielt metakryloyl. Disse beskyttelsesgrupper avspaltes acidolytisk, eksempelvis ved hjelp av eddiksyre, dikloreddiksyre, trifluoreddiksyre eller fortynnet saltsyre og lignende. Videre egnet som aminobeskyttelsesgruppe R^ er eksempelvis 1-laverealkoksykarbonyl-l-alkenyl, f.eks. 1-metoksykarbonyl-l-vinyl. Disse beskyttelsesgrupper avspaltes qksydativt, eksempelvis ved hjelp av kaliumpermanganat, natriumperjodat og en katalytisk mengde osmiumtetroksyd eller ozon.

Forbindelser med formel III og formel VII, hvori R2, R-^ og

R^j har den under formel I nevnte betydning, Y, og Y^ betyr avgangsgrupper og X' betyr en gruppe som er overførbar til

-N(R2)(R^)-gruppen eller karboksyl, kan eksempelvis fremstilles, idet forbindelser med formel

hvori har den under formel I nevnte betydning, og X" betyr en -N(R2 ) (R3 ) -gruppe, en gruppe overførbar til - (R., ) (R-j) -gruppen eller karboksyl, analogt den av P.M. Warner et al. i J. Org.

Chem. 46, 4795 (1981) omtalte måte alkyleres med metylenjodid og litiumdiisopropylamid i o-stilling til en esterfunksjon og deretter cykliseres analogt den i fremgangsmåte d) anførte metode ved avspalting av jodhydrogen med base, og endelig omdannes eventuelt metoksygruppen av esterfunksjonen i en annen avgangsgruppe Y, resp. Y2•

Metoder til omdannelse av en metoksygruppe av en ester til

en avgangsgruppe, eksempelvis til hydroksy, klor, brom, jod eller laverealkoksy eller til et anhydrid, er omtalt i Houben-Weyl, bind VIII, "Sauerstoffverbindungen III", kapittel 4 og 5.

Glutarester-derivater med formel XI kan, så vidt det ikke

er kjent, fremstilles analogt den i US-patent 2 824 120 omtalte metode fra substituerte fenyleddiksyreestere og eventuelt a-substituerte akrylestere.

Forbindelser med formel IV og formel VIII, hvori R^, R.,, R3 og R^ har den under formel I nevnte betydning, R| betyr en gruppe R^ eller en aminobeskyttelsesgruppe og X' betyr en gruppe som er overførbar til -N(R2)(R^)-gruppen eller karboksyl, kan fremstilles analogt den av A. Alder et al. i Heiv. Chim. Acta 65, 2405 (1982) og J. Am. Chem. Soc. 105, 6712 (1983) omtalte måte av i fenylringen substituerte a-fenylakrylsyrer og eventuelt i u-stilling og/eller ved nitrogen substituerte akrylamider.

Forbindelser med formel V og VI eller formel IX og X, hvori R^, R2, R^ og R^ har den under formel I nevnte betydning,

R^ betyr en gruppe R^ eller en aminobeskyttelsesgruppe, og

X' betyr en gruppe som er overførbar til -N(R2)(R^)-gruppen eller karboksyl, kan eksempelvis fåes, idet forbindelser med formel

hvori R^ og R^ har de ovennevnte betydninger, og X" betyr -N(R2)(R3)-gruppen, en gruppe som er overførbar til -N(R2)(R3)-gruppen eller karboksyl, analogt den av P.M. Warner et al. i J. Org. Chem. 46, 4795 (1981) omtalte måte jodalkyleres med metylenjodid og litiumdiisopropylamid i a-stilling til en karbonylfunksjon eller tilsvarende hydrok-syalkyleres med formaldehyd og en ikke-nukleofil base og deretter overfører hydroksygruppen på i og for seg kjent måte til halogen eller en sulfonyloksygruppe.

Forholdet av de ved denne reaksjon dannede isomere med formel V og VI resp. IX og X påvirkes dermed av typen av substituentene R^ og X", er imidlertid ikke av betydning,

da i den etterfølgende cyklisering i henhold til fremgangsmåten d) resp. g) oppstår respektive enhetlige forbindelser med formel I resp. II.

Glutarimid-derivater med formel XII kan, så vidt de ikke

er kjent, fremstilles av det tilsvarende glutarester-derivat med formel XI ved reaksjon med forbindelse som inn-fører resten ^,N-R| analogt fremgangsmåten b) eller ved hydrogenering av tilsvarende substituerte 2-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyridiner med formel

eller en tautomer forbindelse herav, og eventuelt etterfølg-ende alkylering eller acylering av imidnitrogenet med en forbindelse som innfører resten R|.

Forbindelser med formel XIII er kjent eller kan fremstilles ved den av E. Ziegler et al. i Z. Naturforsch. 33b, 1550,

(1978) omtalte måte.

Oppfinnelsen skal forklares i det følgende ved hjelp av noen eksempler.

F<o>rkortelser:

Min. = minutter

Smp. = smeltepunkt

t = timer

IR = infrarødt

R^-verdiene bestemmes på kiselgel-tynnsjiktplater. Rf(CH2Cl2) betyr eksempelvis at Rf-verdien ble fastslått

i elueringsmidlet CH2C12 (metylenklorid).

Eksempel_l:

a) lTiil§n}i02f §QYiil3-n-propYl=3-azabicYklo 2£4-dion.

En oppløsning av 3,5 g 1-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-3-azabi-cyklo-/3.1.l/heptan-2,4-dion i 70 ml eddikester blandes med 0,35 g 5%-ig palladium/kulikatalysator og hydrogeneres ved normaltrykk og 30-35°C i hydrogenatmosfære. Etter avsluttet hydrogenopptak fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml metylenklorid og befries for katalysator ved filtrering over "Hyflo-Super-Cel". Man avdamper oppløsningsmidlet i vakuum, omkrystalliserer residuet fra en eddikester/n-heksan-blanding og får således tittelforbindelsen som hvite krystaller med et smeltepunkt på 166-167°C. IR-spekter i CHC13: 1685 og 1740 cm<-1>.

5!£§S§tiiiiD9_5Y_<y>£95Q9§55<ter>ial<et:>

<k>) iliilDit£2f ?DYiIl5lD_2£2£Yil5l§5§2i2YlSi2/liiiZ!2§Etan-2 , 4-dion.

En oppløsning av 46,1 g 4-aza-2-(4-nitrofenyl)-4-n-propyl-l,6-heptadien-3,5-dion og 0,5 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 900 ml 1,3-diklorbenzen omrøres i 1,5 timer ved 170°C.

Etter inndamping omkrystalliseres residuet fra en metylenklorid-diisopropyleterblanding, og man får således tittelforbindelsen som blekgule krystaller med et smeltepunkt på 141-143°C. Den inndampede moderlut filtreres med metylenklorid på kiselgel 60. Det således dannede produkt gir etter omkrystallisering fra en metylenklorid/diisopropyleter-blanding hvite krystaller med et smeltepunkt på 149-151°C. IR-spekter i CHC13: 1350, 1685 og 1745 cm<-1>.

c ) l::Aza-2-£4 -nitrof enyl )_-4 -n-grop_ylT;li6-hegtadien-3 , 5-dion Til en omrørt suspensjon av 115,8 g a-(4-nitrofenyl)-akryl-

syre i 5 ml dimetylformamid og 2,5 1 metylenklorid dryppes i løpet av 2 timer ved værelsestemperatur en oppløsning av 76,2 g oksalylklorid i 500 ml metylenklorid. Det omrøres etter avsluttet tilsetning enda 2 timer inntil gassutviklingen er avsluttet. Den således dannede oppløsning av 2-(4-nitro-fenyl)-akrylsyreklorid avkjøles til 0°C og dryppes til en til 0-5°C avkjølt oppløsning av 67,8 g N-n-propyl-akrylamid og 121 g trietylamin i 450 ml metylenklorid. Etter avsluttet tilsetning etteromrøres 1,5 timer ved værelsestemperatur.

Etter inndamping utrøres residuet med 2 liter eter, frasuges

og residuet utrøres igjen med metylenklorid og frasuges igjen. Eterfiltratet inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet oppvarmes med 3 liter heksan, blandes med aktivkull og fil-

treres varmt. Man får etter avkjøling tittelforbindelsen som blekrosa krystaller med et smeltepunkt på 68-69,5°C.

Meylenkloridfiltratet inndampes til et volum på ca. 300 ml, frasuges, og filtreres på 1,5 kg kiselgel 60 i eter.

Etter inndamping av filtratet og omkrystallisering fra heksan får man likeledes krystallinsk tittelforbindelse med et smeltepunkt på 69-70°C. Gjentatt omkrystallisering av de forenede produkter fra heksan gir hvitt krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 71,5-72,5°C.

Eksempel_2:

a) dion.

Analogt eksempel la oppløses 6,0 g 3-metyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 120 ml 2-metoksyetanol, hydrogeneres i nærvær av 0,6 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 197-198°C (fra eddikester). IR-spekter i CHC13: 1680 og 1740 cm<-1>.

E£§!B§tilling_av_utgangsmaterialet:

b) ^injstyl-l; £4-nitrof enyl]_-3-azabi^ dion.

Analogt eksempel lb omrøres 37,1 g 4-aza-4-metyl-2-(4-nitro-fenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,4 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 370 ml 1,3-diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Smeltepunkt 185-188°C (fra metylenklorid/diisopropyleter). IR-spekter i CHC13: 1350, 1685 og 1740 cm<-1>.

c ) 1 lAza^4-me^yl-2-|4-n^trof enyl^l^e-heptadien-^S-dioru Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 115,8 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 76,2 g oksalylklorid og 51,1 g N-metylakrylamid analogt eksempel lc. Den gule olje blir videreforarbeidet rå.

Eksem<pe>l_3:

a) llIila!I}iD2l §DYiil3-isogr^g^ <g>i^-dion

Analogt eksempel la oppløses 2,3 g 3-isopropyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 50 ml eddikester, hydrogeneres i nærvær av 0,25 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 191-201°C (fra eddikester/heksan). IR-spekter

i CHC13: 1680 og 1740 cm"<1>.

?£§?D§tiiiiD9_aY_y£2a09§?Eat§£i§l§t:

b) l;isopropyl-l-H-nitrofenyl^-^-azabicyklo/l^l^l/hept gi^dion

Analogt eksempel lb omrøres 10,2 g 4-aza-4-isopropyl-2-(4-nitrofenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,2 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 100 ml 1,3-diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Rf(CH2C12)=0,26. IR-spekter i CHC13: 1350, 1680

og 1740 cm ^.

°) ild5alili§2E£2EYll?liilQitE2ɧDYiili'6zhegtadien-3,5-dion Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 44,6 g a - (■i-nitrofenyl)-akrylsyre, 29,8 g oksalylklorid og 21,8 g N-isopropyl-akrylamid analogt eksempel lc, oljeaktig faststoff, Rf(CH2Cl2) = 0,3.

Eksemp_el_4 :

<a>) Iziila3i02f ?DYiIl3-n^op^n^yl-3-a^a^ 2 ,_4-dion

Analogt eksempel la oppløses 4,1 g 3-neoptenyl-l-(4-nitro-fenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 80 ml eddikester i nærvær av 0,4 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 141,5-143°C (fra dietylester). IR-spekter i

CHC13: 1685 og 1740 cm"<1>.

E£§5§tilling_av_utgan9smaterialet:

fr) ^iNeogentyl-l-M-n^trof 2DYiil33az^McYk^o/3\ l^l/hegtan-2 ,.4-dion

Analogt eksempel lb omrøres 12,1 g 4-aza-4-neopentyl-2-(4-nitrofenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,2 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 120 ml 1,3-diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Man får tittelforbindelsen etter en filtrering på kiselgel 60 med metylenklorid som gule krystaller med et smeltepunkt på 175-182°C, Rf(eter) = 0,56. IR-spekter i CHC13: 1350, 1690 og 1745 cm"<1>.

c) llA5§lilD22E2I}tYiz?liilQitr2<f>^DYliliiÉl<h>SEtÉ^i^Ol^i<S->dion Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 45,9 g

a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 30,2 g oksalylklorid og 28,0 g N-neopentyl-akrylamid analogt eksempel lc. Gul olje, Rf(CH2Cl2)= 0,36.

Alternatiy_fremstilling_av_ut2angsmaterialet£

d) ll^f 2E2QtYllilIil0itrof enyl Iz;3-azabicYklo/3^1il/hegtan-_ 2 ,.4-dion

Til en suspensjon av 2,5 g 1-(4-nitrofenyl)-1,3-cyklobutandi-karboksylsyreanhydrid i 6 ml eddiksyre dryppes ved værelsestemperatur 2,4 ml neopentylamin. Blandingen omrøres i 20 timer ved 120°C. Etter inndamping kromatograferes residuet på kiselgel med en 2:1 eter/heksanblanding. Man får en fraksjon som er identisk med tittelforbindelsen fra eksempel 4b. e) ili! ZDi£^2f §DYiiliL5l2Y!si2frytadien-dikarboks En blanding av 10 g cis-1-(4-nitrofenyl)-1,3-cyklobutandi-karboksylsyre og 100 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, residuet suspenderes i toluen, frasuges, vaskes med eter og tørkes natten over i vakuum. Man får således tittelforbindelsen som gråe krystaller med et smeltepunkt på 183-187°C. IR-spekter (KBr-Presslegemer): 1355, 1780 og 1825 cm<-1>. f) Cis-1- (4-nitrof enyl ]_^1/_3 zCYklobutandikarboksYlsyre En suspensjon av 36,3 g 1-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-3-azabi-cyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion, 250 ml eddiksyre og 500 ml 50%-ig svovelsyre omrøres i 20 timer ved 140°C. Etter avkjøling helles på is og ekstraheres fire ganger med eter. Eteruttrekkene vaskes to ganger med vandig koksaltoppløsning, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Residuet blandes med toluen og inndampes igjen i vakuum. Etter omkrystallisering fra eddikester får man hvite krystaller med et smeltepunkt på 218-219°C.

Eksemp<e>l_5:

<a>) g^^dion

Analogt eksempel la oppløses 6,0 g 3-n-decyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 120 ml 2-metoksyetanol hydrogeneres i nærvær av 0,6g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 81,5 82,5°C (fra eddikester/heksan). IR-spekter i CHC13: 1680 og 1740 cm"<1>.

Er§n}§tiiiio9_aY_yi9aD2^n}a£§£iai2£:

fr) 5l!2lɧ2Ylliliiz0i££2^2DYiil^Ia?afri2Yi2/I j.i^.iZ^§E£aDl

2i4-dion_

Analogt eksempel lb omrøres 36,5 g 4-aza-4-n-decyl-2-(4-nitrofenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,4 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 370 ml 1,3-diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Man får tittelforbindelsen etter en filtrering på kiselgel 60 med en eter/heksanblanding 1:1 som gul olje, Rf(eter) = 0,54. IR-spekter i CHC13: 1350, 1685 og 1740 cm<-1>.

c ) izA5alil0l^§2Yil2-14-nitrof enylIili^-herjtadien-^S-dion Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 37,8 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 24,9 g oksalylklorid og 41,7 g N-n-decyl-akrylamid analogt eksempel lc. Gul olje.

Eksemgel_6^

a) lziizam±!22f §DYiiz3z2Ylsi2l2§!SSYi™2tY hegtan-g^^-dion

Analogt eksempel la oppløses 6,0 g 3-cykloheksylmetyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 120 ml 2-metoksyetanol, hydrogeneres i nærvær av 0,6 5%-ig palladium/ kull og opparbeides. Smeltepunkt 140-146°C (fra eter),

Rf (eter) = 0,25. IR-spekter i CHC13: 1685 og 1740 cm<-1>.

E£<?>^<§£iIliD>9_<aY>_<y>tgangsmaterialet:

b) 2l£YlSi2h§!S§YiS§tyl-l-£4=nitrof enyl^-S-azabicyklo/l^l^. 1/<h>^Etan-g^^^^dion

Analogt eksempel lb omrøres 22,3 g 4-aza-4-cykloheksylmetyl-2-(4-nitrofenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,3 g 2 , 6-di-tert.-butyl-p-kresol i 220 ml 1,3 diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Smeltepunkt 191-194°C (fra metylenklorid/diisopropyleter). IR-spekter i CHC13: 1350, 1685 og 1740 cm<-1>.

c' izA5azi Z2YlSi2l2!;?S!>Yi™2tYl-2-£4 -nitrof enyl ^-l^G^heptadien-3 ,.5-dion

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 47,9 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 31,5 g oksalylklorid og 34,7 g N-cykloheksylmetyl-akrylamid analogt eksempel 1c, lysegule krystaller med et smeltepunkt på 92-93°C.

Eksempel_7:

a) lziila2!iD2f §DYiilll2YlSi2l3^1S5Yil^Za5a2i2YlSi2/IiiiiZ!3§EtaGZ 2^4-dion

Analogt eksempel la oppløses 6,0 g 3-cykloheksyl-l-(4-nitro-fenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 120 ml 2-metoksyetanol, hydrogeneres i nærvær av 0,6 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 139-140°C (fra eter).

IR-spekter i CHC13: 1680 og 1735 cm"<1>.

Fremstilling_av_utgangsmaterialet:

b) 2^4-dion

Analogt eksempel lb omrøres 3,6 g 4-aza-4-cykoheksyl-2-(4-nitrofenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,4 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 350 ml 1,3-diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Smeltepunkt 163-164°C (fra metylenklorid/diisopropyleter). IR-spekter i CHC13: 1350, 1690 og 1745 cm<-1>.

<c>) ilA?alil2Y?Si2h§IS§Yil?.liilDi£r°f ?QYliliiÉlbeE£a§i?0l5i5l^i2D

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 40,5 g

a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 26,7 g oksalylklorid og 26,8 g N-cykloheksyl-akrylamid analogt eksempel lc. Smeltepunkt 73-74 °C (fra heksan).

Eksempel_8:

<a>) iliila5!i02f 2DYlil3-Xizn;etoksybenzYl 1^3^azabicyklo/l heptan-g^^-dion

Analogt eksempel la oppløses 5,0 g 3-(4-metoksybenzyl)-1-( 4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 100 ml eddikester, hydrogeneres i nærvær av 1 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 147-147,5°C (fra eter).

IR-spekter i CHC13: 1680 og 1735 cm"<1>.

EE25§£illing_ay_utg<a>ngsmaterialet:

b) 5liil3?t2!S5Y2§Q5YiilizillDit£2f^DYill^-azabicyklo/l^l^l/- heptan-2A4-dion

Analogt eksempel lb omrøres 78,2 g 4-aza-4-(4-metoksybenzyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,3 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 700 ml 1,3-dikorbenzen ved 170°C og opparbeides. Smeltepunkt 146-147°C (fra toluen|eter).

IR-spekter i CHC13: 1350, 1686 og 1745 cm"<1>.

c) iz55§llliil5§£°lS§Y2?D5Yiil?liilDitEof 2DYliliL§lheptadien;;

3^5-dion

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 106,1 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 76,8 g oksalylklorid og 95,5 g N-(4-metoksybenzyl)-akrylamid analogt eksempel lc. Smeltepunkt 106,5-107°C (fra eter).

Eksempel_9£

a) ilill§^iQ2l§DYiil5la5§5i2Y?Si2/IiiiiZ}3?E£aDl?iil§i2D

Analogt eksempel la hydrogeneres 5,0 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 250 ml 2-metoksyetanol i nærvær av 0,5 g 5%-ig palladium/kull ved 4 5°C og opparbeides. Man får tittelforbindelsen, som etter omkrystallisering fra 2-metoksyetanol smelter ved 265°C under spalting.

IR-spekter (KBr-presslegemer): 1700 og 1735 cm ^.

EE2n}§£illing_av_utgangsmaterialet£

b)

Til en omrørt oppløsning av 50 g 3-(4-metoksybenzyl)-1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 1,3 1 acetonitril dryppes ved værelsestemperatur en oppløsning av 283 g Cer(IV)-ammoniumnitrat i 400 ml vann.

Man omrører etter avsluttet tilsetning enda 4 timer. Den således dannede emulsjon inndampes i vakuum til det halve volum og fortynnes deretter med 2 1 vann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Deretter oppløser man råproduktet i 3 1 varm acetonitril, filtrerer opp-løsningen over "HYFLO-Super-Cel" og inndamper oppløsningen ved 60-70°C under vannstrålevakuum til begynnende krystallisering. Man får således tittelforbindelsen som brunaktige krystaller med et smeltepunkt på over 250°C. IR-spekter (KBr-presslegemer): 1355, 1695 og 1720 cm<-1>.

EksermD<el_>10:

a) iliil§5JiD2f 2GYiil3-benzyl-3-az^Mcyklo/3 j-i^iZheEtan-g^^-dion Analogt eksempel la oppløses 2,46 g 3-benzyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 50 ml eddikester, hydrogeneres i nærvær av 0,3 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 164-165,5°C (fra eter/eddikester). IR-spekter i CHC13: 1690 og 1745 cm"<1>. b) ^lE^DSYizilillDitro<f>enylH3-azabicy<kl>^

I 70 ml dimetylformamid oppløses 4,92 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion og blandes under nitrogen-atmosfære med 1,2 g natriumhydrid (prakt. Fluka). Etter 30 minutters omrøring ved værelsestemperatur avkjøles blandingen til 0°C og blandes dråpvis med en oppløsning av 4,5 g benzylbromid i 10 ml dimetylformamid. Etter avsluttet tilsetning omrøres ved værelsestemperatur i 4 timer. Man spalter overskytende natriumhydrid ved tilsetning av metanol og inndamper i vakuum. Residuet opptas i eddikester og vaskes med vann og vandig koksaltoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat frafUtreres og inndampes. Smeltepunkt 150-152°C (fra eter). IR-spekter i CHC13: 1355, 1690 og 1745 cm<-1>.

Eksempel_ll:

a) lliila™iD2f ^Yiill-cyklohe^sylm^ heptan-2i4-dion_

2,4 g Cis-1-(4-aminofenyl)-1,3-cyklobutan-dikarboksylsyre og 1,3 ml cykloheksylmetylamin omrøres i 100 ml xylen ved 140°C

i 24 timer under vannutskilling. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til tørrhet og kromatograferes deretter med eter på kiselgel. Den krystallinske fraksjon er identisk med tittelforbindelsen fra eksempel 6a.

E£?mstilling_av_utgangsmaterialet:

b) Cis-1-(4-aminofenyl^-l^S-CYklobutan 5 g Cis-1-(4-nitrofenyl)-1,3-cyklobutandikarboksylsyre opp-løses i 170 ml 2^metoksyetanol og hydrogeneres i nærvær av 0,5 g 5%-ig palladium/kull. Etter filtrering gjennom "HYFLO-Super-Cel" inndampes. Lysegule krystaller, smeltepunkt 228-229°C (under spalting).

Eksempel_12:

<a>) ili<4>l5<m>i02^§DYiil5lS?tYil^ZDl2?2EYiz2l<a>5<a>2i2YlSi2/IiiiiZl heptan-g^^^dion

En oppløsning av 10,0 g 1-(4-nitrofenyl)-5-metyl-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 200 ml eddikester blandes med 1,0 g 5%-ig palladium/kullkatalysator og hydrogeneres ved normaltrykk ved30-35°C i hydrogenatmosfære. Etter avsluttet hydrogenopptak fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml metylenklorid og befries ved filtrering over "HYFLO-Super-Cel" for katalysatoren. Man avdamper oppløsningsmidlet i vakuum, omkrystalliserer residuet fra en eddikester/n-heksan-blanding og får således tittelforbindelsen som hvite krystaller med et smeltepunkt på 135-136°C. IR-spekter i CHC13: 1685 og 1740 cm"<1>.

E£§n?§tilling_av_utgangsmaterialet:

fr) iliiiOitrofenyl|-5-metyl;3-n-propyl-3-azabi^

heptan-g^-dion

En oppløsning av 23,0 g 4-aza-6-metyl-2-(4-nitrofenyl)-4-n-propyl-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,23 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 2,3 1 aceton bestråles i 3 timer under omrøring med en UV-lampe (Philips 125 HPK), som i en dobbeltvegget, med vann avkjølt glassjakt, dyppes i reaksjonsoppløsningen. Etter inndampingen omkrystalliseres residuet fra en metylenklorid/diisopropyleter-blanding, og man får således tittelforbindelsen som hvite krystaller med et smeltepunkt på 128-129,5°C. IR-spekter i CHC13: 1350, 1685 og 1745 cm<-1>.

c ) iiaza-6-metYl-2-^4-nitrof enyl ^-^-n-grogYl-l^e-hegtadien-3^ 5-dion

Til en omrørt suspensjon av 23,2 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre

i 1 ml dimetylformamid og 600 ml metylenklorid dryppes i løpet av 30 minutter ved værelsestemperatur en oppløsning av 15,3 g oksalylklorid i 100 ml metylenklorid. Det omrøres etter, avsluttet tilsetning enda 30 minutter inntil gassutviklingen er avsluttet. Den således dannede\oppløsning av a-(4-nitrofenyl)-akrylsyreklorid avkjøles til 0°C og dryppes i en til 0-5°C avkjølt oppløsning av 15,2 g N-n-propylmetakrylamid og 24,2 g trietylamin i 100 ml metylenklorid. Etter avsluttet tilsetning etteromrøres 1,5'time ved værelsestemperatur. Det i vakuum inndampede residuet utrøres med eter, filtreres deretter og inndampes.

Residuet utrøres med kokende heksan, blandes med aktivkull

og filtreres varmt. Filtratet inndampes oq residuet omkrv-stalliseres fra diisopropyleter. Den blekgrule krystallinske tittelforbindelse har et smeltepunkt på 63-63°C.

Eksempel_13:

a) 5-ety 1-1- (.4-aminof enyl)_-3-n-propyl-3 zazabicyklo/3^1^1/- heptan-2^4-dion

Analogt eksempel 12a oppløses 6,3 g 5-etyl-l-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 120 ml eddikester, hydrogeneres i nærvær av 0,6 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 124,5-125°C (fra eter). IR-spekter i CHC13: 1685 og 1740 cm<-1>.

<?£?>5§<tilling_av_utgangsmaterialet:>

b) 5-etyl-l-{4-nitrofenyl2-3-n-pro hegtan-2^ 4-dion

Analogt eksempel lb omrøres 29,6 g 6-etyl-4-aza-2-(4-nitro-fenyl)-4-n-propyl-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,27 g 2,6-di-tert .-butyl-p-kresol i 560 ml 1>3-diklorbenzen ved 170°C

og opparbeides. Smeltepunkt 121-122°C (fra diisopropyleter). IR-spekter i CHC13: 1350, 1685 og 1740'cm<-1>.

c) §I§£yl~1Ia5aI?_-i4-nitrofenyl)_;;4-n-grogyl-l^e-hegtadien-3,.5-dion

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 34,7 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 22,8 g oksalylklorid og 26 g N-n-propyl-a-etyl-akrylamid analogt eksempel 12c. Gul olje, Rf(n-heksan/eter 1:1) = 0,46.

Eksempel_14:

a) lill-aminof enyl)_- 5 ^isobutyl-3 iO-propyl-3-azabicyklo-^liiiiZ^EtSQl^^-dion

Analogt eksempel 12a hydrogeneres 5,2 g 5-isobutyl-l-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 100 ml eddikester i nærvær av 0,5 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 86,5-87°C (fra n-heksan/eter). IR-spekter i CHC13: 1690 og 1740 cm<-1>.

Fremstillin2_av_utgangamaterialet:

b) 5-isobutyl-1-^4-nitrof §ny 1 )^-3-n-propyl-3-azabicyklo-/I^l^lZh^Etani^^-dion

Analogt eksempel 12b bestråles 20,7 g 4-a.za-6-isobutyl-2-(4-nitrofenyl)-4-n-propyl-1,6-heptadien-3,5-dion i nærvær av 0,2 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 1,5 1 aceton.

Det inndampede reaksjonsgods kromatograferes på kiselgel med n-heksan/eter 1:1. Smeltepunkt 87-88°C (fra n-heksan/eter).

IR-spekter i CHC13: 1355, 1690 og 1740 cm"<1>.

c ) 42Aza-6-isobutyl-2-_[4-nitrof enyl2~4-n-progyl-1^6-

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 16,4 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 10,7 g oksalylklorid og 14,4 g N-n-propyl-a-isobutyl-akrylamid analogt eksempel 12c.

Gul olje.

Eksemgel_15:

hegtan-2^4-dion

Analogt eksempel 12a oppløses 1,8 g 1-(4.-nitrofenyl)-5-fenyl-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 40 ml eddikester, hydrogeneres i nærvær av 0,2 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 144-145°C (fra n-heksan/eter). IR-spekter i CHC13: 1685 og 1735 cm"<1>.

E£§5§tilling<_>ay<_>utgangsmaterialet:

b) izilzQi£rof enyl].-5-f 2DY1z5zDzE£2EY1z5za5§2i2Y!si2/Ij.ii.iZz heptan-2^4-dion

Analogt eksempel 12b bestråles 3,6 g 4-aza-2-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-4-n-propyl-1,6-heptadien-3,5-dion i nærvær av 0,04 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 250 ml aceton. Det inndampede reaksjonsgods kromatograferes på kiselgel med toluen/eddikester 15:1. Smeltepunkt 144-146°C (fra toluen/eter). IR-spektrum i CHC13: 1350, 1695 og 1745 cm<-1>.

c) 4-Aza-2- ( iznitr2£2nYliz§Z^2I?YiziZQzE£2EYiz±i§zl}2Eta^iÉQZ 3 ,.5-dion

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 36,7 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 24,1 g oksalylklorid og 35,8 g N-n-propyl-ot-fenylakrylamid analogt eksempel 12c, hvite krystaller med et smeltepunkt pa 98-99°C.

Eksempel_16:

a) 1/,5-Di-j_4 - aminof enyl )_-3 in-propyl-^-azabicyklo/l-^l^l/- heptan-2^4-dion

Analogt eksempel 12a oppløses 0,4 g 1,5-di-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 15 ml eddikester, hydrogeneres i nærvær av 80 mg 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 149-150°C (fra eter/metylenklorid). IR-spekter i CHC13: 1685 og 1735 cm<-1>.

£E§m§tilling_av_utgangsmaterialet:

b ) §DYill3-n-grogYl-3-azab

2^4-dion

Analogt eksempel lb omrøres 6 g 4-aza-2,6-di-(4-nitrofenyl)-4-n-propyl-l,6-heptadien-3,5-dion og 0,08 g 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol i 85 ml 1,3-diklorbenzen ved 170°C og opparbeides. Fra et søylekromatografi av råproduktet på kiselgel med toluen/eddikester 4:1 får man tittelforbindelsen,

som etter omkrystallisering fra en toluen/eterblanding smelter ved 237-238°C.

IR-spekter i CHC13: 1350, 1690 og 1740 cm"<1>.

c) l^Aza-2,.6-di-^4-nitrofenyliiizn-<pro>gy<1-1>^<6-hep>tadien-3^5-dion

Tittelforbindelsen fremstilles, idet det gåes ut fra 19,3 g a-(4-nitrofenyl)-akrylsyre, 12,7 g oksalylklorid og 18 g N-n-propyl-a-(4-nitrofenyl)-akrylamid analogt eksempel 12c. Hvite krystaller med et smeltepunkt på 177-178°C.

E<k>sem<p>e<l>_1<7>

<a>) 2^4-dion

Analogt eksempel 12a hydrogeneres 3,7 g 5-metyl-l-(4-nitro-fenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 80 ml 2-metoksyetanol i nærvær av 0,4 g 5%-ig palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 216°C (fra etanol). IR-spekter i CHC13: 1715 og 1745 cm"<1>.

Forstilling av_utgangsmaterialet:

fr) 5l5?§tyl-l-ii-nitrof eny 11-3;azabicyklo/3 . 1^1/heptan- ^iildion

I den omrørte suspensjon av 0,9 g 3-metyl-l-(4-nitrofenyl)-1,3-cyklobutandikarboksylsyreanhydrid i 50 ml 1,3-diklorbenzen innføres ved 60°C ammoniakk. Etter utfelling av amidosyren oppvarmes 8 timer under tilbakeløp, og reaksjons-oppløsningen frasuges deretter varm. Ved avkjøling faller tittelforbindelsen ut i form av brungule krystaller. Smeltepunkt 242-244°C (fra eddikester).

IR-spekter (KBr-presslegeme): 1360, 1700 og 1745 cm 1.

c) 3-metyl-l-£4-n^trof enyl j^l^-cyklobutan-dikarbok^yl-syreanhydrid

En blanding av 10 g cis-3-metyl-l-(4-nitrofenyl)-1,3-cyklo-butandikarboksylsyre og 100 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, residuet suspenderes i toluen, frasuges,

vaskes med eter og tørkes i vakuum. Man får tittelforbindelsen som gråe krystaller med et smeltepunkt på 201-202°C. IR-spekter (KBr-presslegeme): 1350, 1765 og 1820 cm<-1>.

d) £is-3-m^tyl-l-^4-n^tr^f e^yl ).-l^

En suspensjon av 46 g 5-metyl-l-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion, 250 ml eddiksyre og 500 ml 50%-ig svovelsyre omrøres i 20 timer ved 140°C.

Etter avkjølingen helles på is og ekstraheres tre ganger med eter. Eteruttrekkene vaskes med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen får man ved omkrystallisering fra eddikester. Smeltepunkt 231°C (under spalting).

Eksemp<el_>18: illlla2§tylaminof enyll^^-n-propyl-^a heptan-2 /.4-dion

En oppløsning av 260 mg 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/ 3.1.l/heptan-2,4-dion og 6 mg 4-dimetylaminopyridin i 8 ml tetrahydrofuran blandes dråpvis med en opp-løsning av 0,11 ml acetanhydrid i 0,5 ml tetrahydrofuran. Etter 2h timers etteromrøring ved værelsestemperatur blandes reaksjonsblandingen med 2 dråper etanol og omrøres ytterligere 15 minutter. Etter inndamping og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester/petroleter får man tittelforbindelsen som hvite krystaller med smeltepunkt 138,5-139,5°C, R^(metylenklorid/metanol/iseddik 40:5:1) = 0,55.

Eksempel_19: iliildiro^tylaminof ?QYiIl_29_Iliil?B§tYia5iD2f §ny 11^3-n-propyl; 3la5a2i2Y!sl2/Ij.1iiZ!32BtaDl?£il^i2Q En oppløsning av 20,3 g 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-aza-bicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 4 70 ml tetrahydrofuran blander man under omrøring med en oppløsning av 15 ml dimetyl-sulfat i 60 ml tetrahydrofuran. Nå tildryppes under omrøring 1 løpet av 6 timer en oppløsning av 21,9 ml trietylamin i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 10 timers omrøringstid blandes reaksjonsblandingen med 2,5 ml 15% vandig ammoniakk-oppløs-ning. Etter inndampning blandes residuet med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes.

Etter en kromatografi over kiselgel med heksan/eddikester

2:1 får man 1-(4-dimetylaminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo-/3 .1.l/heptan-2,4-dion, Rf(heksan/eddikester 1:1) = 0,45, smeltepunkt 139-140°C (fra etanol), samt 1-(4-metylamino-fenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion, Rf(heksan/eddikester 1:1) = 0,35, smeltepunkt 134-135°C

(fra etanol).

Eksempel_20: iliilN-acetyl;N-metyl-aminofenyll-3;n^propyl;3;azabicyklo; /l^l^l/heptan^g^^-dion

En blanding av 272 mg 1-(4-N-metylaminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion, 10 ml tetrahydrofuran,

6 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,11 ml acetanhydrid omrøres

2 timer ved værelsestemperatur. Deretter blandes reaksjonsblandingen med 2 dråper metanol, omrøres ytterligere 15 minutter og inndampes deretter. Residuet fordeles to ganger mellom eddikester og vann. De forenede,over MgSO^ tørkede, organiske faser filtreres og inndampes. Det olje-

aktige residuet krystalliserer fra eddikester/petroleter.

Man får således tittelforbindelsen som hvite krystaller av smeltepunkt 144-146°C. Rf(metylenklorid/metanol 10:1) = 0,55.

Eksempel_21: illll5}§t§Dsulf onyl aniinof eny 12-3 ;n;gropyl;3;azabicyklo; /Iii^.lZh§2tan;2i4-dion

En oppløsning av 1,03 g 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-aza-bicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion og 24 mg 4-dimetylaminopyridin i 10 ml pyridin blandes ved værelsestemperatur med en oppløs-ning av 0,31 ml metansulfonsyreklorid i 3 ml metylenklorid. Etter 5 timers etteromrøringstid blandes med 50 ml vann og hensettes natten over ved 0-5°C. Man ekstraherer med metylenklorid, vasker den organiske fase i rekkefølge med vann, 2N kald saltsyre, vann, halvmettet bikarbonatoppløs-

ning og vann. Etter tørking over magnesiumsulfat filtreres, inndampes, og residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får således tittelforbindelsen som hvite krystaller med smeltepunkt 159-160°C. Rf(heksan/eddikester 1:1) = 0,15.

Eksemp_el_22£

a) 3-etyl^l-(4^aminofenyll-3;azabicyklo/3^1^1/h Analogt eksempel la hydrogeneres 2,33 g 3-etyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 70 ml etanol i nærvær av 0,15 g palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 159-162°C (fra eddikester/petroleter).

F£§mstilling_av_utgangsmaterialet:

b) 3-etyl ^ 1; (.4-nitrof enyll-3-azabicyklo/3 ^1^1/heptan-En oppløsning av 2,46 g 1-( 4-nitrof enyl)-3-azabicyklo/3 . IV-heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0,36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 2,33 g etyljodid oppløst i 10 ml N,N-di-metylf ormamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen for N,N-dimetylformamid. Residuet fordeler man mellom eddikester og vann, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og får således etter inndamping produktet som faststoff, smeltepunkt 175-179°C, R^(eddikester/heksan 4:1) = 0,52.

Eksempel_23:

<a>) ili 1 I^iOO^eDYiil^ ^n^butyl^S ^azab^ 2 ,.4 ^ di on

Analogt eksempel 1 hydrogeneres 2,08 g 3-n-butyl-l-(4-nitro-fenyl)-3-azabicyklo/3.1.l?heptan-2,4-dion i 60 ml etanol i nærvær av 0,15 g palladium/kull og opparbeides.

Smeltepunkt 178-179°C (fra eddikester).

Fremstilling_av_utgangsmaterialet:

b) 3l0lbutyl-l-|4=nitrofenyl^-^-azabicyklo/l^l^l/hegtan;

2^4^dion

En oppløsning av 2,46 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.1/- heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0,36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 1,6 ml n-butylbromid oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen for N,N-dimetylformamid. Residuet fordeler man mellom eddikester og vann, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og får således etter inndamping og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester/' petroleter produktet av smeltepunkt 120-123°C.

Eksempel_24:

a) ilii Ia5!iD°f §DYlil5li§22ytyl-32azabicyklo^/_l £.tZn^Ptan~ 2^4-dion

Analogt eksempel 1 hydrogeneres 2,0 g 3-isobutyl-l-(4-nitro-fenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 100 ml etanol i nærvær av 0,1 g palladium/kull og opparbeides.

Smeltepunkt 158-160°C (fra eddikester/petroleter).

fr) 3ii§22ytyl;lH 4-n^trof 2DYiil3-azab^cyklo/3^1^1/heptan-2£4^dion

En oppløsning av 2,46 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.1/- heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0,36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 2,76 g isobutyljodid opp-løst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen for.N,N-dimetylformamid. Residuet fordeler man mellom eddikester og vann, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og får således etter inndamping og kromatografisk rensing på kiselgel i systemet eddikester/heksan 1:2 produktet som faststoff, smeltepunkt 136-137°C . Rf(eddikester/heksan 4:1) = 0,6.

Eksempel_25:

a) iliil<a>^iD2f2DYiil3;n-pentyl;3=azabicyklo 2^4^dion

Analogt eksempel 1 hydrogeneres 2,58 g 1-(4-nitrofenyl)-3-n-pentyl-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 75 ml etanol i nærvær av 0,15 g palladium/kull og opparbeides. Smeltepunkt 92-94°C (fra eddikester/petroleter).

£E2m§tiili!}g_3V_utgangsmaterialet:

b) IliilDitrofenyll-3;n-pentyl23^azabicyk fiiildion

En oppløsning av 2,46 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.i/- heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0.36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 2,96 g n-pentyljodid opp-løst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen for N,N-dimetylformamid. Residuet fordeler man mellom eddikester og vann, tørker

den organiske fase over magensiumsulfat og får således etter inndamping produktet av smeltepunkt 75-79°C.

Eksemgel_26:

<a>) ili.!:: aminof §DYiil2l0lh§E£Yil2l§?a2i2YlSi2/IiIiiZl}?0tan;

2 ,.4-dion

Analogt eksempel 1 hydrogeneres 2,1 g 3-n-heptyl-l-(4-nitro-fenyl)-3-azabicyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion i 100 ml etanol i nærvær av 0,1 g palladium/kull og opparbeides. Man får således tittelforbindelsen som voksaktige krystaller etter søylekromatografisk rensing på kiselgel med systemet heksan/ eddikester 1:1, smeltepunkt 69-71°C, Rf(heksan/eddikester 1:1) = 0,25.

Fremstilling_ay_utgangsmaterialet:

fr) 3 zn^heptyl^lM 1 zQitrof eny 1)_;;3 ;azabicyklo/3il^l/heptan^_

?/.4-dion

En oppløsning av 2,46 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.1/- heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0,36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 2,68 g n-heptylbromid oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen for N,N-dimetylformamid. Residuet fordeler man mellom eddikester og vann, tørker

den organiske fase over magnesiumsulfat og får således etter inndamping og kromatografisk rensing på kiselgel i systemet eddikester/heksan 2:5 produktet som faststoff, smeltepunkt 91-92°C, Rf(eddikester/heksan 4:1) = 0,63.

Eksempel_27:

a) 3-allyl;l;M;aminof enyll^^azabicyklo/l^l^l/hegtan-iil^dion

En blanding av 1,97 g 3-allyl-l-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo-/3 .1.l7heptan-2,4-dion og 5,2 g tinnpulver i 14 ml vann og 14 ml konsentrert saltsyre omrøres 1<*>5 time ved 100°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med noe vann, filtreres og gjøres alkalisk ved tilsetning av natronlut. Man ekstraherer reaksjonsblandingen med eddikester, vasker den organiske fase nøytral med for-

tynnet koksaltoppløsning, tørker over magnesium-

sulfat og inndamper. Smeltepunkt 176-178°C (fra eddikester/ petroleter).

EE§5)§tiiiiD9_§Y_ytgangsmaterialet:

b) 3^allyl;l-X4;nitrofenyll^3^azab iiizdion

En oppløsning av 2,46 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.1/- heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0,36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 1,27 ml allylbromid opp-løst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen fra N,N-dimetylformamid. Residuet fordeles mellom eddikester og vann, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og således fåes etter inndamping og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester/petroleter produktet av smeltepunkt 146-147°C.

Eksempel_28:

a) ili il§n}iD2^ ?DYiil3;propargyl;3;azabicyklo/ 2i4;dion

En blanding av 1,6 g 1-(4-nitrofenyl)-3-propargyl-3-azabi-cyklo/3.1.l/heptan-2,4-dion og 4,2 g tinnpulver i 12 ml vann og 12 ml konsentrert saltsyre omrøres 1 time ved 100°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med noe vann, filtreres og gjøres alkalisk ved tilsetning av natronlut. Man ekstraherer reaksjonsblandingen med eddikester, vasker den organiske fase nøytral med fortynnet koksaltoppløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Etter kromatografisk rensing på kiselgel i systemet eddikester/heksan 1:1 får man tittelforbindelsen, R-£ (eddikester/heksan 1:1) = 0,15.

Fremstilling_av_ut<gan>gsmaterialet:

<b>) iliilGitE2|enYll;3-grogargyl-3;az

En oppløsning av 2,46 g 1-(4-nitrofenyl)-3-azabicyklo/3.1.1/-

heptan-2,4-dion i 25 ml N,N-dimetylformamid blandes med 0,36 g natriumhydrid og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes 0,97 ml propargylbromid oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon befries reaksjonsblandingen for N,N-dimetylformamid. Residuet fordeler man mellom eddikester og vann, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og får således etter inndamping og etterfølgende omkrystallisering fra eddikester/ petroleter produktet av smeltepunkt 166-168°C.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen hvor Rx betyr hydrogen, C1-C12~<a>lkyl, C2-C7-alkenyl, C2-C7-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, C3-C6-cykloalkyl-C1-C4-alkyl, benzyl eller C1-C4-alkoksybenzyl R2 betyr hydrogen, Cj^-C-y-alkyl, C1-C4-alkansulfonyl eller C4-alkanoyl, R3 betyr hydrogen eller C1-C7-alkyl og R4 betyr hydrogen, C1-C7-alkyl, fenyl eller fenyl substituert med -N(R2)(R3), og salter av disse forbindelsene, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen hvor Ri og R4 har betydningen angitt under formel I, og I) hvor X betyr nitro, nitroso, hydroksyamino, azido eller reduktivt spaltbart beskyttet amino, omsettes med et reduksjonsmiddel, eller II) hvor X betyr halogen, omsettes med en forbindelse med formel H-N(R2)(R3) eller et alkalimetallsalt derav, eller III) hvor X betyr karbamoyl, behandles med brom under alkaliske betingelser, eller IV) hvor X betyr azidokarbonyl, omlagres ved oppvarming og hydrolyseres deretter under sure betingelser, eller V) hvor X betyr acidolytisk spaltbart beskyttet amino, behandles med syre, eller b) en forbindelse med formelen hvor R2, R3 og R4 har betydningene angitt under formel I og Y' i og Y2 betyr avspaltbare grupper, eller et salt derav, ringsluttes med RiNH2 eller et alkalimetallsalt, ureaderivat, formamid eller acetamid av RiNH2, eller c) en forbindelse med formelen hvor Ri, R2, R3 og R4 har betydningene angitt under formel I eller et salt derav, ringsluttes termisk eller fotokjemisk, eller d) en forbindelse med formelen hvor R]_, R2, R3 og R4 har betydningen angitt under formel I og Y3 betyr en avspaltbar gruppe eller et salt derav, ringsluttes med en base, og hvis ønsket, acyleres eller alkyleres en oppnådd forbindelse med formel I hvor R^, R2, R3 og R4 har betydningene under formel I, R2 betyr hydrogen og R3 betyr hydrogen eller C1-C7-alkyl, med R2Y, hvor R2 har den under formel I angitte betydning bortsett fra hydrogen og Y utgjør en avspaltbar gruppe, og/eller et oppnådd salt overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller en oppnådd fri forbindelse overføres til et salt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1- (4-aminof enyl) -3-n-propyl-3-azabicyklo[3 .1. l]heptan-2 ,4-dion, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1- (4-aminof enyl) - 3 -metyl-3-azabicyklo [3.1.1] heptan-2 ,4-dion, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(4-aminofenyl)-3-n-decyl-3-azabicyklo[3.1.1]heptan-2 ,4-dion, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(4-aminofenyl)-3-cykloheksyl-3-azabicyklo[3.1.l]heptan-2,4-dion, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1- ( 4-aminofenyl)-3-cykloheksylmetyl-3-azabicyklo[3.1.1]-heptan-2,4-dion, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.