[go: up one dir, main page]

NO166327B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166327B
NO166327B NO822439A NO822439A NO166327B NO 166327 B NO166327 B NO 166327B NO 822439 A NO822439 A NO 822439A NO 822439 A NO822439 A NO 822439A NO 166327 B NO166327 B NO 166327B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
thiazolo
pyrimidin
formula
piperidinyl
Prior art date
Application number
NO822439A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166327C (no
NO822439L (no
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO822439L publication Critical patent/NO822439L/no
Priority to NO902396A priority Critical patent/NO168531C/no
Publication of NO166327B publication Critical patent/NO166327B/no
Publication of NO166327C publication Critical patent/NO166327C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formel (I), stereokjemiske isomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav:
der
R<1> er laverealkyl;
R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl ;
R<4> og R<5> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl , eller
R<4> og R<5> sammen danner en toverdig rest med formelen
-CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)3, og
Q er en rest med formelen -X-Ar (a), der X er =C=0, =CH-OH,
eller =C=N-OH og Ar er halogen-
fenyl, eller
Q er en rest med formelen
der R<8> er hydrogen eller halogen,
idet denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man: omsetter en passende reaktiv ester med formelen
der R<1>, R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og W er halogen, med et piperidinderivat med formelen der R<2>, R<3> og Q har den ovenfor angitte betydning, i et inert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig ketaliserer en oppnådd forbindelse der Q er -CO-Ar-, til en forbindelse med formel (I) der Q er Ar
eller
Ar-C(OC2H5)2. og/eller
omdanner en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk godtag-bart syreaddisjonssalt; eller
omdanner et oppnådd syreaddisjonssalt til en fri base; og/eller
spalter den oppnådde forbindelse i sine stereokjemiske isomerer.
De mest foretrukne forbindelser innenfor rammen av formelen (I) er 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-[2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on og 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidi-nyl] etyl] -3 ,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2—a]pyrimidin-5-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former av disse forbindelser.
I JP-Kokai nr. 7 6146-497 og i "Ann. Rep. Sankyo Res. Lab." 29, 75-98 (1977) er det beskrevet et antall 4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-derivater som i 3-stilling har en aminoalkyl-substituent, hvori aminogruppen kan være en del av en morfolino-, en piperidino- eller en piperazinodel, hvor disse forbindelser beskrives som nyttige kardiovaskulære midler og som midler som virker på sentralnervesystemet.
I EP-publ. 37 265 beskrives et antall 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on-derivater hvor piperidinringen er substituert med en aroylradikal eller et funksjonelt derivat av denne, hvor disse forbindelser er sterke serotonin-antagonister.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de tidligere kjente forbindelser ved substitusjonen av 4H—pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on-gruppen med en 5H-tiazolo-[3,2—a]pyrimidin-5-on, en 5H-1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pyri-midin-5-on eller en 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimidino[2,1—b][1,3]-tiazin-6-on-gruppe og ved deres nyttige egenskaper ved behandling av psykotrope lidelser.
Den ovenfor angitte reaksjon kan utføres ved å følge standard N-alkyleringsmetoder. Nevnte reaksjon utføres fortrinnsvis i et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en laverealkanol som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende alkanoler; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en eter som 1,4—dioksan, 1,l'-oksybisetan og lignende; et keton som 4-mety1-2-pentanon; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen og lignende. Tilsatsen av en passende base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogen-karbonat kan benyttes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonen. En mindre mengde av et passende metall-jodid, for eksempel natrium- eller kaliumjodid kan tilsettes som en reaksjonspromoter. En viss oppvarming kan øke reaksjonshastigheten og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til hverandre ved i og for seg kjente fremgangsmåter for funksjonell gruppe-omdanning.
Forbindelsene med formel (I) hvor X er en CHOH-rest (I-c) kan generelt fremstilles fra de korresponderende aroylforbin-delser, (I-d), ved å redusere karbonylgruppen i den sistnevnte med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid; natriumcyanoborhydrid og lignende etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Når for eksempel natriumborhydrid benyttes som reduksjonsmiddel , kan reaksjonen hensiktsmessig utføres i et alkalisk, vandig medium, om man ønsker i en blanding med et vann-blandbart, organisk oppløsningsmiddel for eksempel en alicyklisk eter, som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; eller en lavere alkanol som metanol, propanol og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor X er en metylenradikal, (I-f), kan fremstilles fra de korresponderende karbonyl-derivater, (I-d), ved reduksjon av den nevnte karbonylgruppe til en metylengruppe, for eksempel ved Clemmensens reduksjon, under anvendelse av amalgamert sink og saltsyre eller, Wolff-Kishner-reduksjonen, under anvendelse av hydrazin og alkali i et høytkokende, polart oppløsningsmiddel som 1,2-etandiol og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor X er en radikal med formelen =C=NOH eller en radikal med formelen =C=N-NH2 kan fremstilles fra de korresponderende karbonylforbindelser ved å omsette de sistnevnte med henholdsvis hydroksylamin-hydroklorid eller hydrazinhydroklorid på i og for seg kjent måte for fremstilling av oksimer og hydrazoner.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan derfor omdannes til sine farmasøytisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med passende syrer, for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som eddiksyre, propanonsyre, hydroksy-eddiksyre, 2-hydroksypropanonsyre, 2-oksopropanonsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutan-dionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3- fenyl-2-propenonsyre, oc-hydroksybenzeneddiksyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzen-sulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4— amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
På tilsvarende måte kan saltformen omdannes ved behandling til alkali til den frie base.
Det er åpenbart for formel (I) at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige stereokjemisk isomere former.
Forbindelsene med formel (I) hvor Q er en radikal med formel (a) , hvor X er =CH-OH har minst et kiralt senter i struk-turen. Dette kirale senter kan finnes i en R- og en S-konfigurasjon, hvor denne R- og S-benevnelse er i overens-stemmelse med de regler som er beskrevet i R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i Angew. Chem." Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966). Følgelig kan forbindelsene med formel (I) være til stede i to forskjellige enantiomere former som kan skilles fra hverandre, for eksempel ved å omdanne en blanding av enantiomerene til et syreaddisjonssalt med en optisk aktiv syre, skille de diastereomere salter, for eksempel ved selektiv krystallisering, og frigjøre de rene enantiomere ved behandling med alkali.
Når R<3> er forskjellig fra hydrogen, har piperidinringen to asymmetriske karbonatomer og hver av disse kirale sentre kan være til stede i en R- og S-konfigurasjon og forbindelsene med formel (I) kan ha forskjellige diastereo-kjemiske former, noe som resulterer i en cis- og trans-konfigurasjon av substituentene på piperidindelen, som kan skilles fra hverandre enten ved fysiske separasjonsmetoder som selektiv krystallisering og kromatografi, for eksempel motstrøms-fordeling, kolonnekromatografi og lignende fremgangsmåter.
Rene stereokjemisk isomere former kan også fremstilles fra de korresponderende rene stereokjemisk isomere former av utgangsmaterialene forutsatt at reaksjonen forløper stereo-spesifikt eller meget stereoselektivt.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) ligger selvsagt innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse er sterke antagonister for en serie neurotransmittorer og som et resultat av disse har de nyttige farmakologiske egenskaper. For eksempel har forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter sterk psykotrop-, antihistamin- og antiserotonin-aktivitet.
Aktiviteten av forbindelsene som psykotrope midler ser man fra forsøksdata tilveiebragt i minst en av to forskjellige prøvemetoder, nemlig de kombinerte apomorfin-, tryptamin- og norepinefrinprøvene i rotter og apomorfinprøvene i hunder. Prøvene utføres etter de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor og oppnådde forsøksdata er gjengitt i tabell 1.
De kombinerte apomorfin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinefrin ( NOR)- prøver i rotter.
Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøven var voksne Wistar-hannrotter (vekt 240 ± 10 g). Etter faste over natten, ble dyrene behandlet subkutant (1 ml/100 g) med en vandig
oppløsning av forbindelsen som skulle undersøkes (tid = null) og plassert i isolerte observasjonsbur. 30 minutter deretter (tidspunkt = 30 minutter) ble 1,25 mg/kg apomorfinhydroklorid (APO) satt inn intravenøst og rottene ble observert i en time for nærvær eller fravær av følgende apomorfin-induserte fenomener: agitasjon og stereotyp tygging. Etter avslutning av denne en-times-perioden (tidspunkt = 90 minutter) ble de samme dyr intravenøst tilført 40 mg/kg tryptamin (TRY) og nærvær av typiske tryptamin-induserte bilaterale toniske anfall ble notert. To timer etter forbehandling (tidspunkt = 120 minutter) ble endelig de samme dyr utfordret med 1,25 mg/kg intravenøst med norepinefrin (NOR) og mulig dødelighet ble undersøkt 60 minutter senere.
Tabell 1 gir ED50-verdiene for en rekke forbindelser. Slik det benyttes her, representerer ED50-verdien den dose som beskytter 50% av dyrene fra apomorfin-, tryptamin- eller norep ine f rin-induserte fenomener.
Apomorfinprøver i hunder ( APO- hunch
Fremgangsmåten som ble benyttet er beskrevet av P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers I "Arzneim.-Forsch." ("Drug Res."), 9, 765-767 (1959).
Forbindelsene som er nevnt i tabell 1 ble tilført subkutant til Beagel-hunder ved forskjellige doseringer og dyrene ble utfordret en time deretter med standard dosering av 0,31 mg/kg (subkutant) apomorfin.
Tabell 1 gir ED50-verdiene for et antall forbindelser. Slik det benyttes her, er EDsg-verdien den dose som beskytter 50% av dyrene fra emese.
Styrken av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som serotonin-antagonister går klart frem fra de resultater man får i de følgende prøver, hvor de antagonistiske aktivitet i forbindelsene på virkningen av serotonin undersøkes.
Virkningen i gastriske skadeprøver: skader indusert av forbindelse 48/ 80.
Forbindelse 48/80 (en blanding av oligomerer frembragt ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og formaldehyd) er en sterk utløser av vasoaktive aminer fra endogene lagre som histamin og serotonin. Rotter som injiseres med forbindelse 48/80 utviser konsistente for-andringer i blodstrømmen i forskjellige vaskulære områder; cyanose i ørene og ekstremitetene er fremtredende i løpet av fem minutter etter innsprøytning av forbindelsen; rottene dør av sjokk i løpet av 30 minutter. Sjokket etterfulgt av død, kan unngås hvis rottene forbehandles med en klassisk Hl-antagonist. Men den stimulerende virkning av gastrisk sekresjon undertrykkes ikke slik at rottene som behandles med forbindelse 48/80 og beskyttes fra sjokk med en Hl-antagonist kan utvise alle tegn på intens gastrisk kjertelaktivitet: disseksjon viser utvidede maver med unormalt innhold av og klart røde flekker over hele slimhinnen som tilsvarer områder med disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotonin-antagonister som metysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin hindrer fullstendig cyanose i ørene og ekstremitetene og likeledes skader i kjertelområdene i maven og unormal gastrisk utvidelse. Tabell 2 viser et antall av forbindelsene med formel (I) med den dose (i mg/kg kroppsvekt) hvor utvidelse av maven er fullstendig fraværende i 50$ av prøverottene (EDsø-verdiene ).
Antagonistisk aktivitet på virkningen av serotonin på kaudal-arterien i rotter.
Kaudalarteriene fra hannrotter som hadde fastet (210-235 g) ble benyttet i prøven. To spiralstrimler med en lengde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm ble fremstilt fra hver arterie og montert vertikalt i et 100 ml organbad som inneholder en oksygenert Krebs-Henseleit-oppløsning. Submaksimal kontraksjon av arteriestrimlene ble frembragt ved å tilsette enkeltdoser av serotonin (40 ng/ml) til organbadet i 2 minutter, hver gang med et intervall på 10 minutter. Amplituden av kontraksjonen ble målt før og fem minutter etter tilsatsen av legemidlet. Etter utvasking ble antagonist tilsatt igjen tre ganger for å se om kontraksjonen var gjenvunnet og normalisert.
Tabell 2 viser EDsø-verdier i ng/ml for et antall forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i den ovennevnte prøve. I denne forbindelse er ED50-verdiene den minimale konsentrasjon av legemidlet som reduserer amplituden i kontraksjonen til minst 505É av dens normale verdi.
Hemming av serotonin-indusert kontraksjon av luftrør hos marsvin.
Ringer av luftrøret, 5 mm lange, fra marsvin (400-500 g som hadde fastet over natten) ble suspendert med en forbelastning på 2 g i 100 ml tyrod-bad, gasset med en 9556 O2 og 556 CO2-blanding (33'C). Kontraksjonene ble registrert isometrisk (Statham UC2, JSI transducerforsterker, KippBD-9 penn-recorder). En stor pille serotonin (0,31 mg/l, kontakttid 8 minutter) ble tilsatt badvæsken med 30 minutters intervaller, før og etter en 30 minutters inkubasjonsperiode med en enkel konsentrasjon av antagonisten. Respons til antagonist i nærvær av antagonist ble sammenlignet med respons før antagonist ble tilsatt. (Preparatet synes å være mindre egnet for tid-aktivitetsstudier.) ED5Q-verdiene som er vist i tabell 2 representerer konsentrasjonene av antagonisten som reduserer virkningen av antagonisten med 5056.
Styrken på forbindelsene som histamin-antagonister fremgår av de resultater man får i de følgende prøver, hvor antagonist-aktiviteten i forbindelsene på virkningen av histamin er undersøkt.
Beskyttelse hos rotter fra forbindelse 48/80-indusert dødelighet.
Forbindelse 48/80, en blanding av oligomerer fremstilt ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metyl-fenetylamin og formaldehyd er beskrevet som et sterkt histamin-utløsende middel ("Int. Arch. Allergy", 13, 336 (1958)). Beskyttelse fra forbindelse 48/80-indusert dødelig sirkulasjonskollaps synes å være en enkel måte for kvantitativt å vurdere antihistaminaktiviteten hos prøveforbindelsene. Hannrotter i en innavlet Wistar-stam-me som veide 240-260 g ble benyttet i forsøket. Etter sulting over natten ble rottene overført til kondisjonerte laborato-rier (temperatur 21 + 1"C, relativ fuktighet 65 ± 556).
Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøve-forbindelse eller med oppløsningsmidlet (NaCl-oppløsning, 0, 9%). En time etter behandlingen ble de intravenøst tilført forbindelse 48/80 som nettopp var oppløst i vann med en dosering på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt).
I kontrolleksperimentene hvor 250 oppløsningsmiddel-behand-lede dyr ble innsprøytet med standarddosen av forbindelse 48/80 overlevde ikke mer enn 2,856 av dyrene etter 4 timer, og dette betraktes derfor som et sikkert kriterium på beskyt-tende virkning ved administrering.
Tabell 2 viser EDsQ-verdiene i mg/kg for et antall forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i den ovennevnte prøve. I denne forbindelse er ED5ø-verdiene den minimale dose av vedkommende forbindelse, tilført subkutant, hvor 5056 av rottene beskyttes mot dødelighet indusert av forbindelse 48/80.
Forbindelsene i tabell 2 eksemplifiserer de nyttige farmakologiske egenskaper I alle forbindelser innenfor rammen av formel (I).
På grunn av sine farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter benyttes ved behandling av psykotrope lidelser og ved behandling av en rekke lidelser hvor serotonin-utløsning er av vesentlig betydning som for eksempel ved å blokkere serotonin-induserte kontraksjoner i luftrørsvev og blodkar, og dette gjelder arterier så vel som vener. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har også nyttige egenskaper som sedateringsmidler, anxiolytiske midler, antiagressive midler, antistressmidler, muskulære beskyttelsesmidler og kardiovaskulære beskyttelsesmidler og er således nyttige for å beskytte varmblodige dyr i stress-situasjoner, for eksempel i transportperioder og lignende. I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige som beskyttelsesmidler mot endotoksine sjokk og som antidiaremidler.
Forsøksrapport
Sammenligningsdata for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med forbindelser i henhold til EP—A-0 037 265. Sammenligningen skjedde mellom på den ene side de foreliggende forbindelser nr 5, 4, 9 henholdsvis 24 og på den annen side det europeiske patents forbindelser ifølge eksempel XIX, eksempel XX, 5. forbindelse, eksempel XII, 4. forbindelse henholdsvis eksempel XIV, 3. forbindelse. De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser ikke dens ramme. Dersom ikke annet er angitt, er alle deler vektdeler og alle temperaturer i grader Celsius.
EKSEMPLER
A. Fremstilling av mellom<p>rodukter
Eksempel I
En blanding av 40 deler 4-metyl-2-tiazolamin, 30 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon og 225 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2,50 timer med 0,6 deler saltsyre. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble 170 deler fosforylklorid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet langsomt til ca. 110°C og omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble helt over knust is. Ammoniumhydroksyd ble tilsatt til pH 8 var nådd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset med kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:metanol (95:5 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanol, noe som ga 19,3 deler 6-(2-kloretyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrlmidin-5-on (mellomprodukt 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-(2-kloretyl )-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-5-on (mellomprodukt 2) og
3-(2-kloretyl)-7,8-dihydro-2-metyl-4H,6H-cyklopenta[4,5]-tiazolo[3,2-a]pyrimidln-4-on, smeltepunkt 118°C (mellomprodukt 3).
Eksempel II
En blanding av 75 deler 2-benzotiazolamln, 76 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 2,4 deler saltsyreoppløsning 12N og 270 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 2 timer under anvendelse av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 323 deler fosforylklorid ble tilsatt ved en temperatur mellom 20 og 25°C. Blandingen ble langsomt oppvarmet til 110°C og omrøringen fortsatt I 2 timer ved denne temperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten helt over på en blanding av knust is og ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:metanol (92:8 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet opp og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 39 deler 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido[2,l-b]benzotiazol-4-on, smeltepunkt 144°C (mellomprodukt 4).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellomprodukt 6).
Eksempel III
En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 6,8 deler natriumhydroksyd, 15 deler natriumhydrogenkarbonat og 100 deler 2-propanon ble omrørt ved værelsestemperatur og blandingen tilsatt 180 deler tetrahydrofuran og 170 deler vann. Til blandingen ble tilsatt en gang 25 deler 3-klor-2-butanon og 0,2 deler N,N,N-trietylbenzenetanaminiumklorid og blandingen ble omrørt og oppvarmet i en time ved 60°C. Omrøringen ble fortsatt over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet saltet ut. Den organiske fase ble fraskilt, tørket, filtrert og fordampet, noe som ga 36 deler 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-[(1-metyl-2-oksopropyl)tio]-4(3H)-pyrimidinon som en oljeaktig rest (m*ellomproduk<t> 7).
Eksempel IV
En blanding av 36 deler 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-[(1-metyl-2-oksopropyl)tio]-4(3H)-pyrimidinon og 240 deler hydrobromsyreoppløsning 60% i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet i 4 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 4 00 deler 2-propanon.
Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med 2-propanon og tørket, noe som ga 44 deler 6-(2-brometyl)-2,3,7-tri-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 172°C (mellomproduKt 12}.
Eksempel V
Til et omrørt Grignard-kompleks som ble kokt under tilbake-løp og som på forhånd var fremstilt med utgangspunkt i 14,6 deler magnesium og 105 deler l-brom-4-fluorbenzen i 4 50 deler l,l'-oksybisetan ble dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 94 deler 4-fenyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinkarbo-nitril-monohydroklorid i 360 deler metylbenzen. Ca. 250 deler 1,1'-oksybisetan ble fradestillert ved en indre temperatur på 60-65°C. Den uklare oppløsningen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble dekomponert med mettet ammoniumkloridoppløsning i vann. Lagene ble fraskilt og den organiske fasen tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble kokt i fortynnet saltsyreoppløsning. Etter avkjøling ble det hele gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol
og 2,2<*->oksybispropan, noe som ga 91 deler (81%) (4-fluorfenyl)[4-fenyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metanon med smeltepunkt 147,6°C (mellomprodukt 13).
Etter den samme Grignard-prosedyre ble følgende forbindelser fremstilt: (4-fluorfenyl)[4-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metanon som en oljeaktig rest (mellomprodukt 14).
Eksempel VI
Til en omrørt blanding av 79 deler (4-fluorfenyl)[4-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metanon og 630 deler metylbenzen ble dråpevis tilsatt 32 deler etylkarbonkloridat ved værelsestemperatur. Ved avslutning ble omrøringen fortsatt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og (klormetyl)benzen fradestillert i vakuum (pumpe). Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan .-metanol (98:2 i volumf orhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og en mindre mengde petro-leumseter, noe som ga 35,5 deler etyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenyl-l-piperidinkarboksylat, smeltepunkt 91,7°C (mellomprodukt 15).
På tilsvarende måte ble også fremstilt: etyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-metyl-l-piperidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 16).
Eksempel VII
En blanding av 14 deler etyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenyl-1-piperidinkarboksylat og 150 deler hydrobromsyreoppløsning 48% i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 deler vann og blandingen omrørt mens den ble avkjølt til værelsestemperatur. Det utfelte produkt ble frafiltrert (fil-
trat I satt til side), vasket med metylbenzen og omrørt i 2-propanon. Det ble frafiltrert igjen (filtrat II ble satt til side) og tørket, noe som ga en første fraksjon av 4,3 deler (4-fluorfenyl) (4-fenyl-4-piperidinyl)meta-non-hydrobrornid-hemihydrat.
Filtrat I og II ble fordampet og den faste rest omrørt i 4- metyl-2-pentanon. Produktet ble frafiltrert og tørket, noe som ga en andre fraksjon av 6,2 deler (4-fluorfenyl)-(4-fenyl-4-piperidinylJmetanon-hydrobromid-hemihydrat
med smeltepunkt 173,4°C. Totalt utbytte: 73% (mellomproduKt 17) .
På tilsvarende måte ble fremstilt: (4-fluorfenyl)-(4-metyl-4-piperidinyl)metanon-hydrobromid (mellomprodukt 18).
Eksempel VIII
Til en omrørt blanding av 100 deler pyridin, 53 deler 5- fluor-lH-indol og 270 deler benzen ble dråpevis tilsatt 57 deler benzoylklorid. Ved avslutning ble omrøringen fortsatt over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i fortynnet saltsyre og lagene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonne-kromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetanmeta-nol (95:5 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 80 deler l-benzoyl-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1,4-dihydro-pyridin som en rest (mellomprodukt 19).
På tilsvarende måte ble fremstilt: 1-benzoyl-l,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-3-metylpyridin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 20).
Eksempel IX
En blanding av 65 deler l-benzoyl-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1,4-dihydropyridin og 270 deler N,N-dimetylacetamid ble hydrogenert ved normalt trykk og værelsestemperatur med
10 deler 10% palladium-på-kull-katalysator. Etter at
den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysa-toren frafiltrert og filtratet fordampet. Resten ble
helt over i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:metanol (95:5 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 5 deler 1-benzoyl-4- (5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin som en rest (mellomprodukt 21) .
På tilsvarende måte ble fremstilt: cis-l-benzoyl-4-(lH-indol-3-yl)-3-metylpiperidin med smeltepunkt 230,7CC (mellomprodukt 22).
Eksempel X
En blanding av 21 deler cis-l-benzoyl-4-(lH-indol-3-yl)-3-metylpiperidin, 60 deler kaliumhydroksyd, 385 deler 1,2-etandiol og 80 deler vann ble omrørt og kokt under tilbake-løp (ca. 130°C) over natten. Etter avkjøling en stund, tilsettes 200 deler vann hvoretter produktet krystalliserer. Blandingen ble deretter ytterligere avkjølt og det faste produkt frafiltrert, vasket med mye vann og med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 11,2 deler (80%) cis-3-(3-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol (mellomprodukt 23).
På tilsvarende måte ble fremstilt:
5- fluor-3-(4-piperidihyl)-lH-indol (mellomprodukt 24).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel 1
En blanding av 3,3 deler 6-(2-kloretyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3 deler (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 8 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer under anvendelse av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over Hyflo og filterkaken vasket med triklormetan. Filtratet
ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:metanol (95:5 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2•-oksybispropan, noe som ga 2 deler 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-pipe-ridinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 165,6°C (forbindelse 1).
Eksempel 2
En blanding av 3,75 deler 6-(2-kloretyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,6 deler (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 12 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 22 timer under anvendelse av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over Hyflo og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:metanol (90:10 i volumforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet opp og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 5 deler 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 199,7°C (forbindelse 4) .
Med de samme fremgangsmåter og under anvendelse av ekvi-valente mengder av de passende utgangsmaterialer ble følgende forbindelser fremstilt: 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 147,9°C (forbindelse 5),
3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrimido[2,l-b]benzotiazol-4-on med smeltepunkt 175,4°C (forbindelse 6).
3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-7,8-dihydro-2-metyl-4H,6H-cyklopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 183,8-195,8°C (forbindelse 8), 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-metyl-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydroklorid med smeltepunkt 177,1°C (forbindelse 9) og
6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-fenyl-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 161,1°C (forbindelse 10).
Eksempel 3
En blanding av 3,75 deler 6-(2-kloretyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3 deler 3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer under anvendelse av en vannseparator. Reaksjonsblandingen filtreres varm over Hyflo og filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:
og metanol (90:10 i volumforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol, og ga 3,25 deler 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 274,7°C (forbindelse 11).
Med de samme fremgangsmåter og under anvendelse av tilsvarende mengder av de passende utgangsmaterialer ble også fremstilt: 6- [2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 218,5°C (forbindelse 12).,
3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrimido[2,l-b]benzotiazol-4-on med smeltepunkt 274,9°C (forbindelse 13),
2,3-dihydro-6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-etyl]-7- metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 238,2-241,7°C (dekomponering) (forbindelse 15), 2-metyl-3-[2-[4-(2-metyl-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-4H-pyrimido[2,l-b]benzotiazol-4-on med smeltepunkt 270,7 C (forbindelse 16),
7,8-dihydro-3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-etyl]-2-metyl-4H,6H-cyklopenta[4,5]tiazolo[3,2-a)-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 242,9°C (forbindelse 17),
3,7-dimetyl-6-f2-[4-(2-metyl-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-etyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 187,9-188,7°C (forbindelse 18),
7-metyl-6-[2-[4-(2-metyl-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-etyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 170,7°C (forbindelse 19), 6-[2-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 270,6°C (forbindelse 20),
6-[2-[4-(5-klor-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-
5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 224,6°C (forbindelse 21),
6-[2-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 244,2°C (forbindelse 22) og
cis-2,3-dihydro-6-I2-[4-(lH-indol-3-yl)-3-metyl-l-piperi-dinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 234,0°C (forbindelse 23).
Eksempel 4
En blanding av 5,85 deler 6-(2-brometyl)-2,3,7-trimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 4 deler (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 10 deler natriumkarbonat, 3 deler natriummetoksydoppløsning 30% og 24 0 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer under anvendelse av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over Hyflo og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonne" kromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:metanol (95:5) i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerings-:midlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan (3:1 i volumforhold) som ga 1 del 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-2,3,7-trimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 159,0°C (forbindelse 24).
På tilsvarende måte ble også fremstilt: 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl)etyl]-2,3,7-trimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 240,2°C (forbindelse 25),
6- [2-[4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 138,2°C (forbindelse 26) og
7- [2-[4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b]-[1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 174,1°C (forbindelse 27).
Eksempel 5
En omrørt og varm suspensjon av 4 deler 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[ 3,2-a]-pyrimidin-5-on i 80 deler etanol ble surgjort med fosforsyre. 60 deler vann ble tilsatt og det hele kokt. Det uoppløste materialet ble frafiltrert og filtratet fikk krystalliseres. Produktet ble frafiltrert og tørket, noe som ga 4,5 deler (80%) 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperi-dinyl] etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on-fosfat (2:3)-monohydrat med smeltepunkt 214,4°C (forbindelse 28) .
Under anvendelse av den samme syreaddisjonssaltdannelse
ble også fremstilt: 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-sulfat (1:1)-monohydrat med smeltepunkt 244,3°C (forbindelse 29),
6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-2-hydroksy-l,2,3-propan-trikarboksylat (2:1)-monohydrat med smeltepunkt 190,5°C (forbindelse 30),
(+)-6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on [[-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksy-butandioat (2:1)-monohydrat med smeltepunkt 177,8 C (forbindelse 31) og
6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (Z)-2-butandioat (1:1) med smeltepunkt 150,6°C (forbindelse 32).
Eksempel 6
En blanding av 6,8 deler 6-(2-brometyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,15 deler a-(4-fluorfenyl)-4-piperidinmetanol, 4,8 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset med kolonne-kromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan metanol (90:10 i volumf orhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten størknet ved triturering i acetonitril. Produktet ble frafiltrert, vasket to ganger med acetonitril og tørket, noe som ga 2,5 deler (42%) 6-[2-[4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-piperidinyl]-etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 204,3°C (forbindelse 33).
På tilsvarende måte ble også fremstilt: cis-6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-3-metyl-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 212,8°C (forbindelse 34).
Eksempel 7
En blanding av 9,3 deler 6-(2-brometyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 6,5 deler 4- [2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]piperidin, 10,2 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann tilsatt. Lagene ble fraskilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:
metanol (98:2- i volumforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet opp og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, noe som ga 4 deler (35%) 6-[2-[4-[2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioksolan-2-yl]-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5- on med smeltepunkt 140°C (forbindelse 35).
Eksempel 8
En blanding av 8,3 deler 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-pipe-ridinyl] etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 10 deler 1,1',l"-[metylidynetris(oksy)]trisetan, 4 deler 4-jnetylbenzensulfonsyre og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 72 timer. Etter avkjøling ble gassformet ammoniakk tilført. Den samlede utfelling ble frafiltrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan:etanol (90:10 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble ytterligere renset ved reversfase-kromatografi over LiChroprep. RP 18 under anvendelse av en blanding av vann (som inneholdt 0,5% ammoniumacetat) og metanol (som inneholdt 0,1% £-(1-metyletyl)-2-propanamin) (15:85 i volumforhold) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, noe som ga 0,6 deler 6-[2-[4-[dietoksy-(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 115,6°C (forbindelse 36) .

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formel (I) , stereokjestiske isomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav: der Ri er laverealkyl; R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl ; R<4> og R<5> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl , eller R<4> og R<5> sammen danner en toverdig rest med formelen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)3, og Q er en rest med formelen -X-Ar (a), der X er =C=0, =CH-OH, eller =C=N-OH og Ar er halogen- fenyl, eller ,Q er en rest med formelen der R<8> er hydrogen eller halogen, karakterisert ved at man omsetter en passende reaktiv ester med formelen der R1, R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og W er halogen, med et piperidinderivat med formelen der R<2>, R<3> og Q har den ovenfor angitte betydning, i et inert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig ketaliserer en oppnådd forbindelse der Q er -CO-Ar-, til en forbindelse med formel (I) der Q er Ar eller Ar-C(OC2<H>5)2, <og>/eller omdanner en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk godtag-bart syreaddisjonssalt; eller omdanner et oppnådd syreaddisjonssalt til en fri base; og/eller spalter den oppnådde forbindelse i sine stereokjemiske isomerer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt der, karakterisert ved at man omsetter 6-(2-kloretyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med 3-(4-piperidinyl)-lH-indol og, om man ønsker dette, fremstiller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter 6-(2-kloretyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med (4-fluorfenyl)(4-piperi-dinyl)metanon og, om man ønsker dette, fremstiller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne.
NO822439A 1981-07-15 1982-07-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. NO166327C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO902396A NO168531C (no) 1981-07-15 1990-05-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28359081A 1981-07-15 1981-07-15
US06/370,653 US4443451A (en) 1981-07-15 1982-04-21 Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822439L NO822439L (no) 1983-01-17
NO166327B true NO166327B (no) 1991-03-25
NO166327C NO166327C (no) 1991-07-10

Family

ID=26962133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822439A NO166327C (no) 1981-07-15 1982-07-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4443451A (no)
EP (1) EP0070053B1 (no)
KR (1) KR870000868B1 (no)
AU (1) AU547967B2 (no)
CA (1) CA1207765A (no)
CS (1) CS227690B2 (no)
DD (1) DD215553A5 (no)
DE (1) DE3270589D1 (no)
DK (1) DK160314C (no)
ES (1) ES8308327A1 (no)
FI (1) FI75828C (no)
GR (1) GR76006B (no)
HU (1) HU186952B (no)
IE (1) IE53400B1 (no)
MA (1) MA19536A1 (no)
NO (1) NO166327C (no)
NZ (1) NZ201266A (no)
PH (1) PH18120A (no)
PL (1) PL136680B1 (no)
PT (1) PT75247B (no)
SU (1) SU1138032A3 (no)
YU (1) YU154682A (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535081A (en) * 1979-11-23 1985-08-13 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE146077T1 (de) * 1986-09-22 1996-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin-antagonisten zur behandlung von wunden
DE3634532A1 (de) * 1986-10-10 1988-04-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU8506791A (en) * 1990-10-01 1992-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CA2137673C (en) 1992-07-13 2005-09-06 Jan Vandenberk Novel 4-[3-benzofuranyl]piperidinyl and 4-[3-benzothienyl]piperidinyl derivatives
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DK0729357T3 (da) * 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
ES2097093B1 (es) * 1995-05-26 1998-01-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidin-5-ona.
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6380201B1 (en) 1997-08-05 2002-04-30 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
CA2395075A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Miles P. Smith 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
US7572249B2 (en) * 2006-12-01 2009-08-11 The Procter & Gamble Company Merchandise display systems for baby care articles
US7582075B2 (en) * 2006-08-24 2009-09-01 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article products with improved stages of development identification
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
PL2354124T3 (pl) * 2006-12-19 2013-07-31 Hoffmann La Roche Pochodne heteroarylopirolidynylo- i piperydynyloketonów
JP2011524396A (ja) * 2008-06-18 2011-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｍｒｉとしてのアリールケトン
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
MY163048A (en) 2009-05-06 2017-08-15 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1306558A (en) * 1970-08-14 1973-02-14 Seperic Derivatives of thiazolino-pyrimidin-5-ones their preparation and applications
GB1374281A (en) * 1971-08-24 1974-11-20 Seperic Thiazolino-pyrimidin-5-one derivatives process for their pre paration and applications thereof
JPS51146497A (en) * 1975-06-12 1976-12-16 Sankyo Co Ltd Process for preparing pyrido (1,2-a)pyrimidinone derivatives
US4041163A (en) * 1976-03-29 1977-08-09 Pfizer Inc. N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents
GB1582744A (en) * 1976-06-04 1981-01-14 Gruenenthal Gmbh 7h-thiazolo (and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a) pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids derivatives and medicaments therof
US4471117A (en) * 1979-06-21 1984-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. 3,4-Dihydro-2H-pyrimido(2,1-b)benzothiazoles
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3270589D1 (de) 1986-05-22
PT75247B (en) 1985-01-07
EP0070053B1 (en) 1986-04-16
FI822511A0 (fi) 1982-07-14
PL237492A1 (en) 1984-02-27
DK316582A (da) 1983-01-16
CA1207765A (en) 1986-07-15
FI75828C (fi) 1988-08-08
FI75828B (fi) 1988-04-29
YU154682A (en) 1985-03-20
DK160314C (da) 1991-07-29
ES513976A0 (es) 1983-08-16
AU8575982A (en) 1983-01-20
FI822511L (fi) 1983-01-16
DK160314B (da) 1991-02-25
GR76006B (no) 1984-08-03
DD215553A5 (de) 1984-11-14
CS227690B2 (en) 1984-05-14
IE53400B1 (en) 1988-11-09
EP0070053A2 (en) 1983-01-19
NO166327C (no) 1991-07-10
NZ201266A (en) 1985-01-31
SU1138032A3 (ru) 1985-01-30
HU186952B (en) 1985-10-28
IE821689L (en) 1983-01-15
NO822439L (no) 1983-01-17
MA19536A1 (fr) 1983-04-01
PH18120A (en) 1985-03-22
ES8308327A1 (es) 1983-08-16
PT75247A (en) 1982-08-01
US4443451A (en) 1984-04-17
EP0070053A3 (en) 1984-03-21
AU547967B2 (en) 1985-11-14
KR870000868B1 (ko) 1987-04-30
KR840000568A (ko) 1984-02-25
PL136680B1 (en) 1986-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166327B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.
US4985444A (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
EP0037265B1 (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives
US5292735A (en) Cyclic amide derivatives
NO166133B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner.
US5155114A (en) Method of treatment using pyrazolopyridine compound
HU198036B (en) Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
NO823775L (no) 3-(1-substituert-4-piperidyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytisk blanding inneholdende disse og deres bruk som legemidler
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
US4548938A (en) 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US3850938A (en) Omega-(4&#39;-(3&#34;-indolyl)-piperidino)-alkyl-arylketones
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4937249A (en) Imide derivatives and their pharmaceutical use
KR850000412B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
AU593844B2 (en) N-substituted diphenylpiperidines
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
US4529727A (en) Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
NZ202045A (en) Benzisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
NO174712B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
CZ50596A3 (en) Alkoxy substituted beta-carbolines, process of their preparation, their use and medicaments containing thereof
NO168531B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.
KR0145705B1 (ko) 항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체
JPH0433797B2 (no)
US4591586A (en) 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses
US4524209A (en) 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles