NO164657B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinoner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164657B NO164657B NO861178A NO861178A NO164657B NO 164657 B NO164657 B NO 164657B NO 861178 A NO861178 A NO 861178A NO 861178 A NO861178 A NO 861178A NO 164657 B NO164657 B NO 164657B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- formula
- naphthyridin
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OAIOMDDNQQKMQA-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-phenyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CO)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC=C1 OAIOMDDNQQKMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- HBWBTJKIVBGJLC-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC=C1 HBWBTJKIVBGJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QCHCJCGXQGQVCC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CO)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC(Cl)=C1 QCHCJCGXQGQVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LKJRSIKJPNFWNO-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1-phenyl-3-prop-2-enyl-1,8-naphthyridin-4-yl) acetate Chemical compound C12=NC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(CC=C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 LKJRSIKJPNFWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHSUHPJUEBYIIS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-3-prop-2-enyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(O)=C(CC=C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DHSUHPJUEBYIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKYRBKKTPWIHNV-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-prop-2-enoxy-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(OCC=C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 WKYRBKKTPWIHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQEGBDXWCXNFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-9-phenyl-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CI)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 QQEGBDXWCXNFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWGDPBQTRGLPHM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(O)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 IWGDPBQTRGLPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UPJYKJSBKXUULC-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c][1,8]naphthyridin-3-yl) acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)COC(C2=CC=CN=C22)=C1C(=O)N2C1=CC=CC=C1 UPJYKJSBKXUULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALOUMSMGLUTAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-(3-chlorophenyl)-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3C(=O)C=3CC(CBr)OC=32)=C1 LALOUMSMGLUTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJBYBKVUQNONP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3C(=O)C=3CC(CBr)OC=32)=C1 NSJBYBKVUQNONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZJTPUHNNXUFV-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-phenyl-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CBr)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 JUZJTPUHNNXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBDBSILRPHFGO-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-9-phenyl-3h-furo[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(=C)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 JXBDBSILRPHFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPJNXVVWFMBFK-UHFFFAOYSA-N 3-but-3-enyl-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(O)=C(CCC=C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 QXPJNXVVWFMBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PATIVQSELJKBQD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-3-prop-2-enyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C(CC=C)=C(O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 PATIVQSELJKBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- -1 methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy Chemical group 0.000 description 1
- XTQQEFBWUFUXSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 XTQQEFBWUFUXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,8-nafthyridinoner som utviser antiallergisk, antiinflammatorisk, cytobeskyttende aktivitet og en immunoundertrykkende effekt.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori A er en gruppe av formel II, III eller IV
hvori R 1 og R 2 kan være kombinert under dannelse av en
1 2
binding, eller R er hydrogen og R er OR, halogen eller
3 4
NR R ;
R er hydrogen eller R<6->C(0)-;
R3 og R<4> er kombinert med nitrogenet til hvilket de er bundet og danner en pyrrolidino- eller piperidinoring;
R5 er hydrogen eller R<6->C(0)-;
R^ er alkyl med fra 1-6 carbonatomer;
X er hydrogen, alkoxy med fra 1-6 carbonatomer eller halogen;
og syreaddisjonssalter og/eller solyater derav.
Forbindelsene åv formel I kan også representeres ved formler V, VI og VII
hvori Ri, , f x og Y er som ovenfor definert.
Frobindelsene av formler V og VI, hvori R<1> er hydrogen, har minst ett asymmetrisk carbonatom, dvs. carbonatomet angitt med en stjerne (<*>) i formler V og VI. Forbindelsene eksisterer følgelig i enantiomere former eller i racemiske blandinger derav, og fremstilling av alle slike isomerer og racemiske blandinger er innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Separering av isomerene kan utføres ved velkjente metoder innen faget.
Forbindelsene av formler V, VI og VII kan eksistere i usolvatiserte så vel som i solvatiserte former, innbefattende hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, ethanol o.l. ekvivalente med de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.
Som angitt her, angir uttrykket "alkyl" rettkjedede eller forgrenede grupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl og hexyl. Eksempler på "alkoxy"-grupper er methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy og hexoxy. "Halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "syreaddisjonssalter", som anvendt her, angir salter dannet med farmasøytisk akseptable syrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, methansulfonsyre og svovelsyre.
Foretrukne forbindelser av formel I er: 3,5-dihydro-2-(hydroxymethyl)-5-fenyl-furo(3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on,
2-(acetyloxymethyl)-3,5-dihydro-5-fenyl-furo(3,2-c) -1, 8-nafthyridin-4(2H)-on og
5-(3-klorfenyl)-3,5-dihydro-2-(hydroxymethyl)-furo(3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er anvendbare for behandling av allergiske reaksjoner og inflammasjon.
Det tas også i betraktning at forbindelsene er anvendbare for behandling av peptisk sår.
Forbindelsene er anvendbare for å undertrykke immun-responsen i pattedyr.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formel VIII
eller en ester derav, underkastes halogenering og syklisering under dannelse av forbindelser av formler V og VI,
hvori R<1> er hydrogen og R<2> er halogen; eller
b) en forbindelse av formel V eller VI, hvori R<1> er hydrogen og R<2> er halogen, hydrolyseres under dannelse av en. forbindelse av formel V og/eller VI og/eller VII
hvori R<1> er hydrogen, R<2> er hydroxy og R<5> er hydrogen; eller c) en forbindelse av formel V eller VI hvori R er hydrogen, R 2 er hydroxy, eller VII, hvori R 5 er hydrogen,
forestres under dannelse av den respektive tilsvarende forbindelse av formel V, VI eller VII, hvori R"'" er hydrogen,
R<2> er OR, hvori R er R<6->C(0)-, og R5 er R<6>C(0)-, hvori R<6>
er alkyl med fra 1-6 carbonatomer; eller
d) en forbindelse av formel V eller VI hvori R er hydrogen og R 2 er halogen, fortrinnsvis brom, omsettes med
3 4 3 4
et amin HNR R , hvori R og R er kombinert med nitrogenet til hvilket de er bundet, og danner en pyrrolidino- eller piperidinoring; eller
e) en forbindelse av formel V eller VI, hvori R er hydrogen og R 2 er halogen, dehydrohalogeneres under dannelse
av den respektive tilsvarende forbindelse V eller VI, hvori 1 2
R og R sammen danner en binding;
f) en forbindelse av formel VI, hvori R"^ er hydrogen og R 2 er brom, omsettes med natriumjodid under dannelse av
en forbindelse av formel V, hvori R 1 er hydrogen og R 2 er jod; eller
g) en forbindelse av formel V, VI eller VII, hvori 12 6
R er hydrogen, R er OR, hvori R er R -C ( 0) -',
5 6 6
R er hydrogen eller R -C(0)-; R er alkyl med fra
1-6 carbonatomer, hydrolyseres under dannelse av den respektive tilsvarende forbindelse av formel V, VI eller
12 5
VII, hvori R er hydrogen, R er hydroxy og R er hydrogen;
h) en forbindelse av formel V eller VI, hvori R"<*>" er hydrogen og R 2er hydroxy, dehydratiseres under dannelse av
den respektive forbindelse av formel V eller VI, hvori R
2
og R sammen danner en binding;
hvorved hver av de ovenfor angitte fremgangsmåter, om ønsket, etterfølges av isolering av den individuelle forbindelse og/eller dannelse av salt og/eller solvat av forbindelsene .
Utgangsforbindelsene anvendt i de beskrevne fremgangsmåter, kan fremstilles iht. kjente metoder.
For fremstilling av forbindelser av formler V og VI ifølge a) , hvori R<1> er hydrogen og R<2> er brom, underkastes f.eks. en forbindelse VIII, eller dens 4-ester, bromering, hvilket resulterer i spontan syklisering av dibrommellomproduktfor-bindelsen. Bromeringen kan utføres ved reduserte tempera-turer (-5-10 til +32°C) ved tilsetning av brom til løsningen av forbindelsen VIII, og ved at reaksjonsblandingen tillates å anta romtemperatur. Fortrinnsvis anvendes ekvimolare mengder av forbindelse VIII og brom. Etter isolering av reaksjonsproduktet isoleres forbindelsene V og VI, f.eks. ved kolonnekromatografi.
For fremstilling av forbindelser av formler V og VI, hvori R<1> er hydrogen og R<2> er jod, omsettes en forbindelse av formel VIII, eller dens 4-ester, med N-jodsuccinimid i nærvær av perklorsyre ved redusert temperatur. Forbindelsene V og VI isoleres ved f.eks. kolonnekromatografi.
En variant av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser av formel VI, hvori R<1> er hydrogen og R<2> er jod, omfatter omsetning av en forbindelse av formel VIII med jodmonoklorid i et halogenert hydrocarbon som løsningsmiddel, slik som f.eks. methylenklorid, fortrinnsvis ved romtemperatur. Ekvimolare mengder av forbindelse VIII og jodmonoklorid, eller fortrinnsvis et lite overskudd av jodmonoklorid, anvendes.
En ytterligere variant av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser av formel VI, hvori R-<*-> er hydrogen og R<2> er jod, omfatter omsetning av en forbindelse av formel VIII med en ekvimolar mengde (eller lite overskudd) av jod i et halogenert hydrocarbon som løsningsmiddel (f.eks. methylenklorid) i et alkalisk medium.
Forbindelser av formler V, VI og VII, hvori R<1> er hydrogen, R 2 er hydroxy og R 5 er hydrogen, kan fremstilles ifølge b) ved hydrolyse av en forbindelse av formel V eller
1 2
VI, hvori R er hydrogen og R er halogen.
En forbindelse av formel VI, hvori R-<*-> er hydrogen og R<2> er halogen, fortrinnsvis brom, kan underkastes hydrolyse ved at reaksjonsblandingen inneholdende vann, natriumhyd-roxyd og eventuelt methanol, kokes under tilbakeløpskjøling, som ved siden av mulige biprodukter gir en forbindelse av formel V, hvori R^- er hydrogen og R<2> er hydroxy og (når n er 1) av formel VII, hvori R-<1> er hydrogen. Forbindelsene isoleres etter velkjente teknikker innen faget. Hvis forbindelsen av formel VI, hvori R^ er hydrogen og R<2> er halogen (fortrinnsvis brom), underkastes hydrolyse under meget milde betingelser (f.eks. sølvacetat i vandig methanol ved romtemperatur), erholdes den tilsvarende forbindelse av formel VI, hvori R-*- er hydrogen og R<2> er hydroxy.
En forbindelse av formel V eller VI, hvori R-<*-> er hydrogen og R<2> er hydroxy, eller VII, hvori R<5> er hydrogen, kan forestres ifølge c) under dannelse av den tilsvarende forbindelse av formler V, VI eller VII. I disse forbindelser
12 6 '-i
er R lik hydrogen, R er OR, hvori R er R -C(0)-, og R er R 6 -C(0)-, hvori R 6 er alkyl med fra 1-6 carbonatomer. Denne fremgangsmåte utføres under anvendelse av acylerings-prosesser velkjent innen faget, slik som omsetning av hydroxyforbindelsen med. et egnet syreanhydrid eller acyl-klorid i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. benzen.
En forbindelse av formel V eller VI, hvori R<1> er hydrogen og R 2 er halogen, fortrinnsvis brom, omsettes
3 4 3 4
ifølge d) med et amm HNR R , hvori R og R er kombinert med nitrogenet til hvilket de er bundet under dannelse av en pyrrolidino- eller piperidinoring. Reaksjonen ifølge d) kan utføres ved romtemperatur.
Reaksjonen ifølge alternativ e) kan utføres ved romtemperatur i nærvær av en base, fortrinnsvis en organisk base slik som f.eks. piperidin.
Reaksjonen ifølge alternativ f) kan utføres i et løs-ningsmiddel slik som f.eks. aceton.
Hydrolysen ifølge alternativ g) kan utføres i et vandig alkalisk medium, om ønsket også inneholdende en alko-hol (f.eks. methanol). Fortrinnsvis utføres hydrolysen med NaOH (fortrinnsvis 0,5 NaOH) under tilbakeløpskoking av det vandige alkoholfrie medium.
Reaksjonen ifølge alternativ h) kan utføres med dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i nærvær av en katalysator slik som f.eks. CuCl i et organisk løsningsmiddel slik som en ether, fortrinnsvis diethylether.
De ovenfor angitte fremgangsmåter etterfølges av isolering av de individuelle forbindelser og/eller dannelse av salter og/eller solvater. Forbindelsene i deres enantiomere former kan isoleres fra den racemiske blanding iht. kjente metoder.
Forbindelsene av formel VIII kan fremstilles etter kjente metoder innen faget. Se f.eks. U.S. patentskrift 4 492 702. Et eksempel på en slik prosedyre er beskrevet i fremstilling 1.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for å behandle allergifremkalte sykdommer, og deres
foretrukne anvendelsesområde er for behandling av allergiske, kroniske, obstruktive lungesykdommer. Kroniske, obstruktive lungesykdommer, som angitt her, angir sykdomstilstander hvori luftpassasjen gjennom lungene er forhindret eller begrenset slik som tilfelle er ved astma, bronkitt o.l.
Antiallergiaktiviteten identifiseres ved
tester som måler en forbindelses inhibering av anafylaktiske bronkospasmer i sensibiliserte rotter med antigen-
fremkalt bronkokonstriksjon. Eksempelvis ble forbindelsen 3,5-dihydro-2-(hydroxymethyl)-5-fenyl-furo-(3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on funnet å inhibere anafylaktiske bronkospasmer i en slik testprosedyre når den ble gitt i en oral dose på 2 mg/kg. Angitte forbindelse ble også funnet å inhibere allergenfremkalt histaminfrigivelse fra sensibilisert marsvinvev. Forbindelsene er effektive ikke-adrenerge, ikke-anticholinerge, antianafylaktiske midler. Når de administreres oralt, er de aktive i doser fra 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, når de administreres parenteralt, f.eks. intra-venøst, er forbindelsene aktive ved doser på fra 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt, og når de administreres ved inhalering (aerosol eller forstøver), er forbindelsene aktive i doser på 0,25 til 5 mg pr. inhalering, og 1-4 inhaleringer kan tas hver fjerde time.
Forbindelsene er også anvendbare
for behandling av inflammasjon. Den antiinflammatoriske anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved "Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR) Rat Paw"-teknikk, som er angitt i det etterfølgende. Forbindel-senes styrke bestemmes under anvendelse av indomethacin som standard. På basis av testresultatene anbefales et oralt doseringsområde på fra 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag i oppdelte doser tatt med ca. 4 timers intervaller.
RPAR rottepoteteknikk
Dyr, materialer og metoder
Lewis innavlede albino hanrotter som veide 180-200 g, erholdt fra Charles River Breeding Laboratories, ble anvendt i disse forsøk. Rottene ble anbrakt 3 dyr/bur, og mat og vann ble gitt ad lib. Dyrene ble nummerert 1-3 i hvert bur og fargemarkert for identifiseringsformål.
Legemiddel- og reagensfremstilling
Alle reagenser og legemidler ble fremstilt like før undersøkelsen. Krystallisert og lyofilisert okseserumalbu-min (BSA), erholdt fra Sigma Chemical Company, ble oppløst uten risting i kaldt, sterilt, pyrogenfritt saltvann (10 mg/ ml). Lyofilisert antiokseserumalbumin (IGG-fraksjon), erholdt fra Cappel Laboratories, ble suspendert i sterilt, destillert vann og ble fortynnet med kaldt, pyrogenfritt saltvann (PFS) like før bruk. Den sluttelige konsentrasjon av antiokseserumalbumin var 0,1 mg/ml PFS. Både BSA og anti-BSA-løsninger ble isavkjølt under bruk. Legemidlene ble suspendert eller oppløst i en vandig løsning av methyl-cellulose (MC) med en homogenisator like før administrering.
Legemiddeladministrering og fremkallelse av inflammasjon
Grupper av dyr (6/gruppe) ble dosert med legemiddel i MC ved hjelp av sonde én gang daglig i 3 dager. Den siste dose ble administrert en time før sensibilisering med BSA. Kontrolldyr ble gitt MC alene, og en legemiddelstandard ble vanligvis innbefattet i hvert forsøk for bekreftelsesformål. Legemidler ble fremstilt for å tilveiebringe en dose for et 200 g's dyr som er ekvivalent med mg/kg-dosen i forsøket. Hver rotte mottok således en oral dose i et volum på ca.
2,0 cm<3>. En time etter den siste dose ble dyrene lett bedøvet med ether og "sensibilisert" ved injeksjon i penil-venen med 0,2 ml PFS inneholdende 1,0 mg BSA. En time senere ble dyrene utfordret i høyre bakpote med subplantare injeksjoner av 0,2 ml PFS inneholdende 0,1 mg anti-BSA. Umiddelbart etter den subplantare injeksjon ble den høyre pote dyppet (opp til den laterale maleolus) i kvikksølvbrøn-nen av en plethysmograf. Volumet av fortrengt kvikksølv ble omregnet til vekt og nedtegnet. Denne verdi betraktes å være kontrollavlesningen for dyret. Potevolumer ble også nedtegnet med en plethysmograf under utvikling av inflam-masjonen 2 og 4 timer etter utfordring.
Resultater
Resultatene uttrykkes ved forandringen i potevolum potevolum) fra kontrollavlesningen for hvert dyr i forhold til den som ble nedtegnet 2 og 4 timer etter utfordring. Alle legemiddelbehandlede grupper ble sammenliknet med MC-kontrollen for signifikant forskjell ved en variant-analyse. Differanser fra kontroll i de legemiddelbehandlede grupper er uttrykt som en prosentforandring fra kontrollen.
Når forbindelsene ble administrert parenteralt, f.eks. intravenøst, ble forbindelsene administrert i et doseringsområde på fra 0,01-10 mg/kg kroppsvekt i en enkelt eller flere daglige doser.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av autoimmune og andre immunologiske sykdommer innbefattende podeavstøtelse, hvori T-celledeling er en bidragende faktor til patogenesen av sykdommen. Effektiviteten av disse forbindelser som immunoundertrykkende midler kan demonstreres ved de etterfølgende tester som innbefatter inhibering av T-cellefunksjoner under anvendelse av disse forbindelser.
Transplantasjon vs. vertreaksjon ( GVHR)
For å fremkalle en GVHR, ble C57 B1/6XA/J(B6AF1)-hanmus injisert intravenøst med (C57B1/6J) milt- og lymfe-knuteforeldreceller. Forbindelsen 3,5-dihydro-2-(hydroxy-methyl) -5-fenyl-f uro- (3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on (forbindelse A) ble deretter administrert oralt i 10 dager som startet dagen før celleoverføringen. Dagen etter den siste behandling ble dyrene avlivet, og deres milt ble skåret ut og veiet. Forstørrelsen av milten i verten er et resultat av en GVHR. I en viss grad er det vertens egne celler som infiltrerer og forstørrer milten, selv om de gjør dette på grunn av nærvær av transplanterte celler som reagerer mot verten. Mengden av miltforstørrelse, splenomegali, tas som et mål på strengheten av GVHR.
Ved utførelse av GVHR-testen injiseres dyrene i for-søksgruppen med foreldreceller, celler av samme art, men forskjellig genotype, som fremkaller en vektøkning av milten. Dyrene i kontrollgruppen injiseres med syngeniske celler, genetisk identiske celler som ikke fremkaller en vektøkning av milten. Effektiviteten av forbindelse A administrert til mus i forsøksgruppen måles ved å sammen-likne miltvekten av det ubehandlede og behandlede GVH-dyr med den av den syngeniske kontroll. I denne test reduserte forbindelse A miltvekten med 138 % sammenliknet med de ubehandlede dyr, i en dose på 100 mg/kg.
Miltatrofi
Den immunoundertrykkende aktivitet av forbindelsene kan også vises ved en nedsettelse i miltvekt etter dosering av BDF^-mus oralt med legemiddelet i syv påfølgende dager. Musene avlives på den åttende dag. Den prosentvise nedsettelse i miltvekt måles for hvert doseringsnivå. I denne prosedyre gav forbindelse A en 25 % og 48 % miltvektnedset-telse ved et doseringsnivå på 25 mg/kg og 50 mg/kg, hvilket indikerer en ED50 på mellom 25 mg/kg og 50 mg/kg.
Som ovenfor angitt, utviser forbindelsene også antiallergisk og antiinflammatorisk aktivitet. Eksempelvis har forbindelse A en ED5Q-verdi på under 2 mg/kg p.o. i tester som måler inhiberingen av anafylaktiske bronkospasmer i sensibiliserte marsvin med en antigenfremkalt bronkokonstriksjon, og en ED5Q-verdi på under 25 mg/kg p.o. i tester som måler "Reverse Passive Arthus"-reaksjonen i rottepoter
(som ovenfor beskrevet). Disse resultater for forbindelse A indikerer at en immunoundertrykkende effektiv dose for forbindelsene av formel I er ca. 5 ganger høyere eller mer enn deres antiallergiske effektive doser (ED5Q-verdier).
Det vanlige doseringsområde for forbindelsene av formel I i et 70 kg's pattedyr er en oral dose på 0,1 til 250 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 150 mg/kg i tre eller fire oppdelte doser pr. dag. Selvsagt vil dosen bli regulert iht. styrken av den anvendte forbindelse, den immunologiske sykdom som behandles og legens bedømmelse, avhengig av faktorer slik som graden og strengheten av sykdomstilstanden og alder og generell tilstand av den pasient som behandles.
Den etterfølgende tabell angir biologiske data for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med kjente forbindelser.
Fremstilling og eksempler
Fremstilling 1
4- hydroxy- l- fenyl- 3-( 2- propenyl)- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
(A) 4- hydroxy- l- fenyl- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
Til en omrørt løsning av 1 kg methyl-2-fenylamino-3-pyridincarboxylat i 3,97 1 n-butylacetat ble porsjonsvis tilsatt 1,1 kg kalium tert. butoxyd. Etter tilsetning av kalium tert. butoxyd ble det tilsatt ytterligere 1,32 1 n-butylacetat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i 20 timer, under hvilket tidsrom den indre temperatur på reaksjonsblandingen steg fra 90 til 122°C. Under denne periode ble 1,8 1 væske fjernet fra reaksjonsblandingen via en Dean-Stark-felle. 3,0 1 xylen ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og resten av n-butylacetatet ble fjernet via Dean-Stark-fellen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og kaliumsaltet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med toluen og lufttørket. Det urene kaliumsalt ble oppløst i 12 1 vann, den vandige løsning ble ekstrahert med toluen, surgjort til pH 2, og produktet ble filtrert og tørket under dannelse av 927 g med sm.p. 311-313°C.
(B) 4- acetyloxy- l- fenyl- 3-( 2- propenyl)- 1, 8- nafthyridin-2( lH)- on
1) l- fenyl- 4-( 2- propenyloxy)- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
Til en blanding av 62 g 4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2 ( 1H) -on, 39,6 g vannfritt kaliumcarbonat og 1800 ml aceton ble dråpevis tilsatt under omrøring 37,5 g allylbromid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 22 timer, ble konsentrert i vakuum, og residuet ble ekstrahert med 600 ml kloroform. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, IN natriumhydroxydløsning og igjen med vann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det urene faste materiale ble triturert med 3 x 400 ml kokende isopropylether og ble filtrert under dannelse av det uløselige produkt som veide 38,5 g og med sm.p. 171-174°C. Omkrystallisering fra methanol gav produktet som et fargeløst materiale med sm.p. 176-177°C.
2) 4- acetyloxy- l- fenyl- 3-( 2- propenyl)- 1, 8- nafthyridin- 2 ( 1H) - on
En blanding av 33,8 g 1-fenyl-4-(2-propenyloxy)-1,8-nafthyridin-2(lH)-on og 35 ml eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Under avkjøling stivnet reaksjonsblandingen. Triturering med isopropylether og filtrering gav produktet, 36,1 g, som et fargeløst materiale med sm.p. 189-195°C. Omkrystallisering fra ethanol gav produktet med sm.p. 195-196°C.
(C) 4- hydroxy- l- fenyl- 3-( 2- propenyl)- 1, 8- nafthyridin-2( lH)- on
En blanding av 6,0 g 4-acetyloxy-l-fenyl-3-(2-propen-yl) -1,8-nafthyridin-2(1H)-on, 200 ml ethanol og 40 ml IN natriumhydroxydløsning ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Ethanolen ble fjernet i vakuum, og den gjenværende vandige løsning ble surgjort med IN saltsyre. Produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 5,3 g med sm.p. 248-250°C. Omkrystallisering fra kloroform gav produktet som et fargeløst materiale med sm.p. 250-252°C.
Ved på liknende måte å anvende 4-brom-l-buten i stedet for allylbromid i del B(l) i fremstilling 1, ble det erholdt 3-(3-butenyl)-4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on.
Eksempel 1
2- brommethyl)- 3, 9- dihydro- 9- fenyl- furo( 2, 3- b)- 1, 8- nafthyridin- 4 ( 2H) - on
Til en avkjølt (5°C) løsning av 24,5 g (0,076 mol) 4-acetyloxy-l-fenyl-3-(2-propenyl)-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i 350 ml tørr kloroform ble dråpevis tilsatt 12,2 g (0,076 mol) brom. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, ble omrørt i 18 timer, konsentrert i vakuum, og det faste produkt ble triturert med 3 x 150 ml isopropylether og ble filtrert. Det urene hydrobromidsalt smelter v^d 209-211°C (spaltning) og smelter etter omkrystallisering fra ethanol ved 212-213°C (spaltning).
Hydrobromidsaltet ble deretter behandlet m?d kald 0,1N natriumhydroxydløsning og ble deretter omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 187-188°C.
Eksempel 2
3, 5- dihydro- 2-( hydroxymethyl)- 5- fenyl- furo-( 3, 2- c)- 1, 8-nafthyridin- 4( 2H)- on
En løsning av 15,0 g 2-brommethyl)-3,9-dihydro-9-f enyl-f uro (2,3-b) -1,8-naf thyridin-4 ( 2H) -on-hydrobromid i 200 ml methanol, 160 ml 1,0N natriumhydroxydløsning og 150 ml vann ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling på
et dampbad i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på 200 ml i vakuum, og det faste materiale ble filtrert og vasket med vann. Omkrystallisering av det urene faste materiale fra methanol gav tittelforbindelsen med sm.p. 267-268°C.
Eksempel 3
2- ( acetyloxymethyl)- 3, 5- dihydro- 5- fenyl- furo( 3, 2- c)- 1, 8-nafthyridin- 4( 2H)- on
Produktet ifølge eksempel 2 ble kokt under tilbake-løpskjøling med eddiksyreanhydrid i benzen, og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra isopropylacetat under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 207-208°C.
Eksempel 4
3- acetyloxy- 2, 3, 4, 6- tetrahydro- 6- fenyl- 5H- pyrano( 3, 2- c)- 1, 8-nafthyridin- 5- on
En løsning av 51,0 g 2-brommethyl)-3,9-dihydro-9-fenyl-furo(2,3-b)-l,8-nafthyridin-4(2H)-on, 680 ml methanol, 545 ml 1,0N natriumhydroxydløsning og 510 ml vann ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling på et dampbad i 18 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum til et volum på 600 ml, ble avkjølt, og det faste materiale ble filtrert og vasket med vann. Spektraldata og kromatografi indikerte nærvær av to forbindelser, produktet ifølge eksempel 2 ("forbindelse 2") og tittelforbindelsen ifølge eksempel 5. Etter separering av mesteparten av "forbindelse 2" ble modervæsken acety-lert med eddiksyreanhydrid i tilbakeløpskokende benzen under dannelse av en blanding av acetatene, som ble separert ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 224-226°C.
Eksempel 5
3- hydroxy- 2, 3, 4, 6- tetrahydro- 6- fenyl- 5H- pyrano( 3, 2- c)- 1, 8-naf thyridin- 5- on
Hydrolyse av produktet ifølge eksempel 4 med methanol :1, ON natriumhydroxydløsning etterfulgt av omkrystallisering av det resulterende produkt fra methanol, gav tittelforbindelsen med sm.p. 296-298°C.
Eksempel 6
2-( brommethyl)- 3, 9- dihydro- 9-( 3- methoxyfenyl)- furo( 2, 3- b)-1. 8- nafthyridin- 4( 2H)- on
4-hydroxy-1-(3-methoxyfeny1)-3-(2-propeny1) -1,8 - nafthyridin-2(1H)-on ble behandlet iht. den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, produktet ble omkrystallisert fra methanol:ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 196-198°C.
Eksempel 7
2- ( acetyloxymethyl)- 3, 5- dihydro- 5-( 3- methoxyfenyl)-furo-( 3, 2- c)- 1, 8- nafthyridin- 4( 2H)- on
2-(brommethyl)-3,9-dihydro-9-(3-methoxyfenyl)-furo-(2,3-b)-l,8-nafthyridin-4(2H)-on ble behandlet iht. den prosedyre som er beskrevet i eksempel 2 under dannelse av 2-hydroxymethylanalogen av tittelforbindelsen. Denne 2-hyd-roxymethylforbindelse ble behandlet iht. prosedyren ifølge eksempel 3 under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 183-184°C.
Eksempel 8
3. 9- dihydro- 2-( jodmethyl)- 9- fenyl- furo( 2, 3- b)- 1, 8- nafthyridin- 4 ( 2H)- on
Til en løsning av 4,0 g (0,014 mol) 4-hydroxy-l-fenyl-3- (2-propenyl)-l,8-nafthyridin-2(1H)-on i 380 ml tetrahydro-furan ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 3-5°C 4,0 g 70 % perklorsyre i 11,5 ml vann, etterfulgt av langsom tilsetning av 10,2 g N-jod-succinimid i løpet av 45 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble behandlet med mettet løsning av natriumsulfitt og ekstrahert med 2 x 250 ml ether. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert til et fast residuum. De urene produkter ble separert på en 60G silicagel kolonne med methanol:kloroform (5:95). Den ønskede fraksjon ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 178-180°C.
Eksempel 9
3, 5- dihydro- 2-( jodmethvl)- 5- fenyl- furo( 3, 2- c)- 1, 8- nafthyridin- 4 ( 2H) - on
Den ønskede fraksjon, omfattende forbindelsen ifølge dette eksempel isolert fra kolonnekromatografien utført i eksempel 8, ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 238-240°C.
Eksempel 10
3, 9- dihydro- 2- methylen- 9- fenyl- furo( 2, 3- b)- 1, 8- nafthyridin-4( 2H)- on
En løsning av 2 g 3,9-dihydro-2-(jodmethyl)-9-fenyl-furo(2,3-b)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on i 4 g tørr piperidin ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 80 ml vann, ble filtrert, og det faste materiale ble vasket grundig med vann. Det vandige filtrat ble gjort sterkt basisk med natriumhydroxydløsning og ble filtrert. De kombinerte faste materialer ble renset på en silicagel kolonne av kvalitet 62 under anvendelse av 5 % MeOH, 95 % ethylacetat som løsningsmiddel. Fraksjon III ble triturert med 2 x 50 ml varm isopropylether under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 259-261°C.
Eksempel 11
3, 9- dihydro- 9- fenyl- 2-( 1- pyrrolidinylmethyl)- furo( 2, 3- b)-1, 8- nafthyridin- 4( 2H)- on- hydroklorid
En blanding av 10,0 g 2-(brommethyl)-3,9-dihydro-9-fenyl-furo(2,3-b)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on og 22 g pyrro-lidin ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 180 ml vann, det faste materiale ble vasket grundig med vann og ble lufttørket. Det urene produkt ble behandlet med overskudd av IN saltsyreløs-ning, ble ekstrahert med methylenklorid, og det vandige sure lag ble fraskilt. Det sure lag ble gjort basisk med fortynnet natriumhydroxydløsning, ble avkjølt og filtrert under dannelse av et urent produkt med sm.p. 159-160°C. Omkrystallisering fra ethylacetat gav tittelforbindelsen med sm.p. 161-163°C, og hydrokloridsaltet som et hydrat har sm.p. på 187-190°C fra ethanol:ether.
Eksempel 12
3, 5- dihydro- 5-( 3- klorfenyl)- 2-( hydroxymethyl)- furo(( 3, 2- c)-1. 8- nafthyridin- 4( 2H)- on
På liknende måte som beskrevet i eksempel 2 ble 2-(brommethyl)-9-(3-klorfenyl)-3,9-dihydro-furo(2,3-b)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on behandlet under dannelse av tittelforbindelsen med sm.p. 243-245°C.
Eksempel 13
3. 9- dihydro- 2-( jodmethyl)- 9- fenyl- furo( 2, 3- b)- 1, 8- nafthyridin- 4 ( 2H)- on
Til en løsning av 2 mmol 4-hydroxy-l-fenyl-3-(2-prope-nyl )-l, 8-naf thyridin-2 (1H) -on i 100 ml methylenklorid ble tilsatt en løsning av 2,2 mmol jodmonoklorid. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet ikke lenger kunne påvises (f.eks. ved tynnsjiktskromatografi). Methylenkloridet ble fjernet i vakuum, og tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra ethylacetat, sm.p. 178-180°C.
Eksempel 14
3, 9- dihydro- 2-( jodmethyl)- 9- fenyl- furo( 2, 3- b)- 1, 8- nafthyridin- 4 ( 2H)- on
Til 2,3 mmol 4-hydroxy-l-fenyl-3-(2-propenyl)-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i 100 ml methylenklorid bla tilsatt 2,3 mmol vannfritt kaliumcarbonat og 2,76 mmol jod. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann, og det organiske lag ble tørket og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 178-180°C).
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori A er en gruppe av formel II, III eller IV 1 2
hvori R og R kan være kombinert under dannelse av en 1 2
binding, eller R er hydrogen og R er OR, halogen eller 3 4
NR R ;
R er hydrogen eller R<6->C(0)-; 3 4
R og R er kombinert med nitrogenet til hvilket de er bundet og danner en pyrrolidino- eller piperidinoring; 5 6
R er hydrogen eller R -C(0)-; R^ er alkyl med fra 1-6 carbonatomer;
X er hydrogen, alkoxy med fra 1-6 carbonatomer eller halogen;
og syreaddisjonssalter og/eller solvater derav, karakterisert ved at a) en forbindelse av formel VIII eller en ester derav, underkastes halogenering og syklisering under dannelse av forbindelser av formler V og VI,
hvori R<1> er hydrogen og R<2> er halogen; eller b) en forbindelse av formel V eller VI, hvori R<1> er hydrogen og R<2> er halogen, hydrolyseres under dannelse av en forbindelse av formel V og/eller VI og/eller VII hvori R<1> er hydrogen, R<2> er hydroxy og R<5> er hydrogen; eller c) en forbindelse av formel V eller VI hvori R er 2 5 hydrogen, R er hydroxy, eller VII, hvori R er hydrogen, forestres under dannelse av den respektive tilsvarende forbindelse av formel V, VI eller VII, hvori R er hydrogen,
R<2> er OR, hvori R er R<6->C(0)-, og R<5> er R<6>C(0)-, hvori R<6 >er alkyl med fra 1-6 carbonatomer; eller d) en forbindelse av formel V eller VI hvori R er hydrogen og R 2er halogen, fortrinnsvis brom, omsettes med 3 4 3 4
et amin HNR R , hvori R og R er kombinert med nitrogenet til hvilket de er bundet, og danner en pyrrolidino- eller piperidinoring; eller e) en forbindelse av formel V eller VI, hvori R"<*>" er hydrogen og R <2>er halogen, dehydrohalogeneres under dannelse av den respektive tilsvarende forbindelse V eller VI, hvori 1 2
R og R sammen danner en binding; f) en forbindelse av formel VI, hvori R"<*>" er hydrogen og R 2 er brom, omsettes med natriumjodid under dannelse av en forbindelse av formel V, hvori R 1 er hydrogen og R 2 er jod; eller g) en forbindelse av formel V, VI eller VII, hvori
12 6
R er hydrogen, R er OR, hvori R er R -C(0)-',
R<5> er hydrogen eller R<6->C(0)-; R6 er alkyl med fra 1-6 carbonatomer, hydrolyseres under dannelse av den respektive tilsvarende forbindelse av formel V, VI eller 1 2 5 VII, hvori R .er hydrogen, R er hydroxy og R er hydrogen; h) en forbindelse av formel V eller VI, hvori R<1> er hydrogen og R 2er hydroxy, dehydratiseres under dannelse av den respektive forbindelse av formel V eller VI, hvori R"'" og R 2 sammen danner en binding;
hvorved hver av de ovenfor angitte fremgangsmåter, om ønsket, etterfølges av isolering av den individuelle forbindelse og/eller dannelse av salt og/eller solvat av forbindelsene .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,5-dihydro-2-(hydroxymethyl)-5-fenyl-furo(3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(acetyloxymethyl)-3,5-dihydro-5-fenyl-furo(3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-(3-klorfenyl)-3,5-dihydro-2-(hydroxymethyl)-furo(3,2-c)-1,8-nafthyridin-4(2H)-on,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/716,003 US4596809A (en) | 1985-03-25 | 1985-03-25 | Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents |
| US06/836,357 US4687774A (en) | 1986-03-10 | 1986-03-10 | Method for suppressing the immune response |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861178L NO861178L (no) | 1986-09-26 |
| NO164657B true NO164657B (no) | 1990-07-23 |
| NO164657C NO164657C (no) | 1990-10-31 |
Family
ID=27109452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861178A NO164657C (no) | 1985-03-25 | 1986-03-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinoner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0196024B1 (no) |
| KR (1) | KR900004829B1 (no) |
| AU (1) | AU579718B2 (no) |
| DE (1) | DE3675671D1 (no) |
| DK (1) | DK127086A (no) |
| FI (1) | FI84828C (no) |
| GR (1) | GR860757B (no) |
| HU (1) | HU196074B (no) |
| IL (1) | IL78230A0 (no) |
| NO (1) | NO164657C (no) |
| NZ (1) | NZ215562A (no) |
| OA (1) | OA08271A (no) |
| PT (1) | PT82257B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL82150A0 (en) * | 1986-04-11 | 1987-10-30 | Schering Corp | Aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0092786B1 (en) * | 1982-04-26 | 1987-01-07 | Schering Corporation | 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives |
| US4680298A (en) * | 1983-05-31 | 1987-07-14 | Schering Corporation | Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents |
| PT79871B (en) * | 1984-02-02 | 1986-12-15 | Merck & Co Inc | Process for preparing substituted hexahydro arylquinolizines |
| IL82150A0 (en) * | 1986-04-11 | 1987-10-30 | Schering Corp | Aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1986
- 1986-03-19 DK DK127086A patent/DK127086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-21 GR GR860757A patent/GR860757B/el unknown
- 1986-03-21 IL IL78230A patent/IL78230A0/xx unknown
- 1986-03-21 EP EP86103874A patent/EP0196024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AU AU55027/86A patent/AU579718B2/en not_active Ceased
- 1986-03-21 DE DE8686103874T patent/DE3675671D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 NZ NZ215562A patent/NZ215562A/xx unknown
- 1986-03-21 FI FI861194A patent/FI84828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 PT PT82257A patent/PT82257B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 NO NO861178A patent/NO164657C/no unknown
- 1986-03-24 OA OA58819A patent/OA08271A/xx unknown
- 1986-03-25 KR KR1019860002206A patent/KR900004829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 HU HU861230A patent/HU196074B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU196074B (en) | 1988-09-28 |
| NO164657C (no) | 1990-10-31 |
| KR860007263A (ko) | 1986-10-10 |
| PT82257A (en) | 1986-04-01 |
| HUT41797A (en) | 1987-05-28 |
| FI84828B (fi) | 1991-10-15 |
| IL78230A0 (en) | 1986-07-31 |
| FI861194A (fi) | 1986-09-26 |
| FI861194A0 (fi) | 1986-03-21 |
| OA08271A (fr) | 1987-10-30 |
| DK127086D0 (da) | 1986-03-19 |
| AU579718B2 (en) | 1988-12-08 |
| EP0196024B1 (en) | 1990-11-22 |
| EP0196024A1 (en) | 1986-10-01 |
| FI84828C (fi) | 1992-01-27 |
| NO861178L (no) | 1986-09-26 |
| GR860757B (en) | 1986-07-28 |
| AU5502786A (en) | 1986-10-02 |
| DE3675671D1 (de) | 1991-01-03 |
| PT82257B (pt) | 1988-07-29 |
| KR900004829B1 (ko) | 1990-07-07 |
| DK127086A (da) | 1986-09-26 |
| NZ215562A (en) | 1988-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| EP0268989B1 (en) | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof | |
| US5294619A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| US6160119A (en) | Fused dihydropyrans | |
| GB2174987A (en) | Imidazo 4,5-6 quinolin-2-one derivatives | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| CA1256105A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1678203A3 (ru) | Способ получени производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов | |
| US4734413A (en) | Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators | |
| US3314966A (en) | Substituted benzo[a]quinolizines | |
| US3318885A (en) | Substituted 6-amino-6, 14-endoethen-ocodides and morphides | |
| RU2001916C1 (ru) | 1-Этил-1,3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано(3,4-B-индол-1-уксусна кислота, обладающа противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| Temple Jr et al. | Substituted 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] purin-9 (4H)-ones | |
| JP2750869B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| US4190659A (en) | Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters | |
| NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
| RU2138501C1 (ru) | Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство | |
| US4432990A (en) | 5-Aminoimidazoles as immunoregulants | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| NO164657B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinoner. | |
| CH653036A5 (de) | Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine. | |
| NO160442B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)pyridinderivater. | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| NO163896B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner. |