[go: up one dir, main page]

NO164536B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav. Download PDF

Info

Publication number
NO164536B
NO164536B NO834626A NO834626A NO164536B NO 164536 B NO164536 B NO 164536B NO 834626 A NO834626 A NO 834626A NO 834626 A NO834626 A NO 834626A NO 164536 B NO164536 B NO 164536B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cis
carboxylic acid
azabicyclo
endo
phenyl
Prior art date
Application number
NO834626A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164536C (no
NO834626L (no
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Volker Teetz
Reinhard Becker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO834626L publication Critical patent/NO834626L/no
Publication of NO164536B publication Critical patent/NO164536B/no
Publication of NO164536C publication Critical patent/NO164536C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Derivater av cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,0/-decan-3-karboksylsyre
med formel I
hvori R betyr hydrogen, alkyl, alkenyl eller aralkyl, R<1> betyr hydrogen, allyl, vinyl eller en sidekjede av en eventuelt beskyttet na-turlig forekommende a-aminosyre,
R 2 betyr hydrogen, alkyl, alkenyl
eller aralkyl, Y betyr hydrogen
eller hydroksy, Z betyr hydrogen
eller Y og z betyr sammen oksygen,
X betyr alkyl, alkenyl, cykloalkyl.
aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med alkyl, alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, eller metylendioksy, eller betyr indol-3-yl, samt deres fysiologisk tålbare salter. Det omtales fremgangsmåte til deres fremstilling, midler som inneholder dem, og deres anvendelse som blodtrykkssenkende midler.
Fra EP-A 37 231 er oktahydro-lH-indol-2-karoboksylsyrederiva-ter kjente. Disse har blodtrykksenkende virkning.
Den europeiske patentsøknad EP-A 50 800 vedører karboksy-alkyl-dipeptider og EP-A 84 164 cis, ekso- og trans-forbindelser av bicykliske aminosyrederivater. Det beskrives dessuten fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene, samt anvendelse av disse som ACE-inhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklo-[5,3,0]-decan-3-karboksylsyre med formel I
hvori hydrogenatomene ved brohode-C-atomene 1 og 5 er ciskonfigurert til hverandre, og karboksygruppen ved C-atom 3 er endoplassert til det bicykliske ringsystemet, hvori R betyr hydrogen, (C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl eller (C6-C12)-aryl-(Ci-04)-alkyl,
R<1> betyr en sidekjede av en eventuelt beskyttet tyrosin, lysin eller alanin,
R<2> betyr hydrogen, ( C^- C^)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl eller fenyl-(C^-C4)-alkyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen,
X betyr fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med ( C1- C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, ( C-^- C^) -alkylamino, di- (0^-04) -alkylamino eller metylendiokso,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
Foretrukket er fremstilling av forbindelser med formel I, hvori
R betyr hydrogen,
R1 betyr en eventuelt acylert sidekjedé av lysin eller den O-alkylerte sidekjede av tyrosin,
R 2betyr hydrogen, metyl, etyl, benzyl eller tert.—butyl,
X betyr fenyl eller med fluor og/eller klor mono- eller di-substituert fenyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller\ Y og Z betyr sammen oksygen.
Som spesielt foretrukkede forbindelser skal det
nevnes:
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-^~5,3,Q7-decan-3-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo, 2-azabicyklo-/~5,3,oy-decan-3-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/~5,3,07_decan-3-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,o7-decan-3-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-0-etyl-S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyklo-^~5,3,07~decan-3-S-karboksylsyre og
N-(l-S-karbetoksv-3-fenyl-propyl)-O-metyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-^~5,3,o7-decan-3-S-karboksylsyre.
Hvis R<1> betyr en sidekjde av beskyttet tyrosin, lysin eller alanin er som beskyttelsesgrupper i peptidkjemien vanlige grupper foretrukket (sml. Houben-Weyl, bind XV/l og XV(2)). I tilfelle at R^" betyr den beskyttede lysinsidekjede, foretrekkes de kjente aminobeskyttelsesgrupper,"spesielt imidlertid (C^-Cg)-alkanoyl.
I tilfelle at R^" betyr den beskyttede tyrosinsidekjede, foretrekkes eterbeskyttelsesgruppen ved oksygen, spesielt (ci~cg)~ alkyl, spesielt foretrukket beskyttelsesgruppe er metyl og etyl.
Som salter kommer det spesielt på tale hydrokloeidene, maleinatene, tartratene resp. alkali- Ca-, Mg-, og Zn-saltene. Chiralitetssentrene ved de med en stjerne (<*>j markerte C-atomer av kjeden og ved C-atom 3 og bicyklusen kan såvel ha
R- som også S-konfigurasjon. Foretrukket er imidlertid forbindelser hvori disse sentre foreligger i S-konfigurasjon, med det unntak at ved (NH-CHR^CO) = Cys er R-konfigurasjon av dette sentrum foretrukket.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formel II: hvori X, Y, Z, R<1> og R<2> har den ovenfor ved formel I angitte betydning med unntak av R<2> = hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) eller racematet
hvori W betyr en karboksyforestrende gruppe til forbindelsen med formel (I), disse overføres eventuelt ved hydrogenering, syre og/eller basebehandling til forbindelsen med formel (I)
(R og/eller R<2> = H) , således dannede forbindelser forestres eyentuelt på i og for seg kjent måte og/eller overføres i deres fysiologisk tålbare salter.
Ved oppfinnelsen tilveiebringes videre mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) , som er kjennetegnet ved formelen (Illa) og/eller (Illb) hvori W betyr hydrogen, (C1-C6)-alkyl, (C7 eller C8)-fenylalkyl eller nitrobenzyl.
Diastereomere med formel I kan eksempelvis adskilles ved krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene med formel II er allerede foreslått. Slike for X = fenyl, Y = H, Z=H, R<1> = CH3 eller R<2> = CH3 eller C2H5 er kjent (f.eks. fra europeisk patentskrift 0037 231) og tilgjengelig på forskjellige måter. Benzylesteren (R<2> = benzyl) kan fremstilles på analog måte.
Mannich-reaksjonen av acetofenoner med formel IVa, hvori X betyr eventuelt som ovenfor substituert aryl med glykoksyl-syreestere og cx-aminosyreestere fører til forbindelse med formel II, hvori Y og Z sammen betyr oksygen (IV). I formel IV betyr W en hydrogenolytisk basisk eller surt avspaltbar rest, fortrinnsvis benzyl eller tert.-butyl, X har eventuelt de ovenfor definerte betydninger. I tilfelle av benzylestere (W = benzyl) er imidlertid R<2> ikke benzyl. Ved hydrogeno-lyse av disse forbindelser med Pd oppstår forbindelser med formel II, hvori Y og Z betyr hydrogen.
Forbindelser med formel II hvori Y og Z sammen be-
tyr oksygen, kan likeledes fremstilles ved Michael-addisjon av tilsvarende keto-akrylsyreestere med a-aminosyreestere i høye utbytter. Esterspaltning fører til de samme produkter som Månnich-
reaksjonen.
De diastereomere med den foretrakkede S,S-konfigurasjon oppstår ved anvendelse av L-alaninestere i overveiende mengde og kan fremstilles ved krystallisasjon eller kromatografisk adskillelse av esteren på kiselgel.
Cis, endo-2-azabicyklo-i/~5, 3 , OZ-decan-S-karboksylsyre-estere med formel Illa og b er tilgjengelig fra enaminer av cykloheptanon med formel VI, hvori X^" betyr dialkylamino med 2
til 10 C-atomer eller betyr en rest med formel VII, hvori m og o betyr et helt tall fra 1 til 3, (m+o) > 3 og A betyr CH , NH,
O eller S,
og N-acylerte B-halogen-a-aminokarboksylsyreestere med formel VIII, hvori, X betyr en nukleofug gruppe, fortrinnsvis klor eller brom, Y<1> betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, aroyl med 7 til 9 C-atomer eller andre i.ipeptidkjemien vanlige, sure, av-spaltbare beskyttelsesgrupper og R 2 betyr alkyl med 1 tii 5 C-atomer eller aralkyl med 7 til 9 C-atomer eller med akrylsyreestere av formel IX, hvori Y 1 og R 2 har over-' nevnte betydning, idet man omsetter disse til forbindelse med formel X, hvori R og Y<1> har overnevnte betydning, cykliserer disse ved hjelp av sterke syrer under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formel Xa eller b
overfører disse ved katalytisk hydrogenering i nærvær av over-gangsmetallkatalysatorer, eller ved reduksjon med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer i forbindelser med formel Illa og/eller b, hvori W betyr hydrogen og eventuelt forestrer til forbindelse med formel Illa og/eller b, hvori W betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer eller aralkyl med 7 til 8 C-atomer.
Racemiske blandinger bestående av forbindelser med formel Illa og Illb, kan hvis det er ønskelig, skilles fra hverandre etter de kjente metoder for racematspaltning (sml. f. eks. Quart. Rev. 25 (1971) 323 ff).
De bicykliske aminosyrer med formel Illa og b, har cis, endo-konfigurasjonen, dvs. -CC^W-gruppen er vendt mot cyklo-heptanringen. Også alle ytterligere i foreliggende beskrivelse oppførte 2-azabicyklo-/~5 , 3, 0_7-decan-3-karboksylsyre~derivater foreligger i cis, endo-konfigurasjon.
Foretrukkede enaminer er f. eks. pyrrolidinocyklo-hepten og morfolinocyklohepten. Cykliseringen av alkylerings-produktene med formel X foregår fortrinnsvis med vandig klor-hydrogensyre. Forbindelsene med formel Illa og b (med W = H) eller deres racemiske blanding, kan forestres etter de ved aminosyre vanlige metoder, (se f. eks. Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie bind VIII) 1952)), f. eks. med tionylklorid/ benzylalkohol eller isobutylen/svovelsyre. Etter tilsvarende opparbeidelse får man forbindelse med formel Illa og/eller b i form av den fri base eller salt.
De nye forbindelser med formel I har en langvarig intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-converting-enzymet (ACE-hemmere) og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Også deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende, karutvidende eller diuretisk virksomme forbindelser er mulige. Typiske re-presentanter av denne virksomme klasse, er f..eks. omtalt i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2 opplag, Weinheim 1972. An-vendelsen kan foregå intravenøst, subkutant eller peroralt. Dosering ved oral inngivning ligger ved 1 - 100 mg, fortrinnsvis 1-50, spesielt 1-30 mg/enkeltdose for en voksen av normal vekt, dette tilsvarer 0,013 til 1,3 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,013 til 0,7 mg/kg/dag, spesielt 0,013 til 0,4 mg/kg/dag.„_Den kan i tyngre tilfelle også økes da toksiske egenskaper hittil ikke er iakttatt. Også en nedsettelse av dosen er mulig, og frem-
for alt hensiktsmessig, når det samtidig administreres diuretika.
Fremgangsmåten ifølge forbindelsen skal for-
klares nærmere ved hjelp av følgende eksempler.
<1>H-NMR-data refererer seg,når intet annet er angitt til CDCl3-oppløsninger, og er 6-verdier.
Eksempel 1
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2- azabicyklo-/~ 5, 3, 0/- decan- 3- S- karboksylsyre
(1) 2-acetylamino-3-(2-okso-cykloheptyl)-propionsyre-metylester
25,7 g 3-klor-2-acetylamino-propionsyremetylester og 30 g cykloheptenopyrrolidin holdes i 170 ml DMF 36 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar residuet
1 litt vann, innstiller med kons. saltsyre på pH 2, og ekstraherer 2 ganger med hver gang 200 ml eddikester. Ved inndampning av den organiske fase blir det tilbake lysegul olje. Utbytte 44 g. <1>H-NMR: 2,1 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,4-4,8 (m, 1H). (2) cis, endo-2-azabicyklo-/ 5,3,0/-decan-3-karboksylsyrehydroklorid 44 g av det under (1) fremstilte acetylamino-deri-vat kokes i 250 ml 2-n saltsyre i 90 minutter under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i iseddik, blander med 2 g Pt/C (10 % Pt) og hydrogenerer. Etter filtrering inndampes og residuet krystalliseres fra eddikester/diisopropyleter.
Sm.p.: 252-256°C (inneholder ifølge NMR dessuten
eddiksyre).
Utbytte: 2 0 g.
(3) cis, endo^-azabicyklo-,/ 5,3,0/-decan-3-karboksyl^ syre- benzylester- hydroklorid
7,7 g av den under (2) fremstilte karboksylsyre haes i en iskald blanding av 7 0 ml benzylalkohol og 7,1 ml tionylklorid og hensettes 48 timer ved 5°C. Etter inndampning i vakuum krystalliserer 7,3 g av benzylesteren av diisopropyleter. H-NMR (av basen i CDC13, 400 MHz), 1,1-2,0 (m, 11H), 2,1 (s, 1H) , 2,2-2,4 (m, 2H), 3,3 (m. 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 5,2 (dd, 2H), 7,3 (s, 5H).
(4) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo- 2- azabicyklo-/~ 5, 3, 0/- decan- 3- S- karbeksylsyrebenzylester
3,5 g av den ifølge (3) fremstilte benzylesteren bringes til reaksjon med 1,7 g HOBt, 3,6 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl)-S-alanin, 2,7 g dicykloheksylkarbodiimid oa 1.6 ml N-etylmorfolin i 15 ml dimetylformamid. Etter 10 timers omrøring ved værelsestemperatur suges utfelt dicykloheksylurinstoff fra, det inndampes, opptas i metylenklorid og utrystes to ganger med mettet NaHC03~oppløsning. Den organiske fase inndampes etter tørkning og det dannede råprodukt (6,3 g) kromatograferes med cykloheksan/eddikester i forhold 2:8, over en søyle av kiselgel. Den først eluerte isomere er S,S,S-forbindelsen,
et senere eluat gir ved inndampning S,S,R-forbindelsen.
Rf av S,S,S-forbindelsen: d,46 (Si02, cykloheksan/ eddikester 1:4).
R^ av S,S,R-forbindelsen: 0,38.
(5) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo- 2- azabicyklo-/~ 5, 3, o7- decan- 3- karboksylsyrehydroklorid
0,5 g av S,S,S-benzylesteren fra (4) oppløses i
15 ml etanol og avbenzyleres hydrogenolytisk under tilsetning
av 0,1 g 10 % Pd/C ved normaltrykk. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen, frafiltreres katalysatoren og inndampes i vakuum.
Utbytte: 0,45 g olje. Den oppløses i etanol
og innstilles med etanolisk HCl på pH 4,5. Det inndampes og residuet utdrives med diisopropyleter. Sm.p. fra 124°C under
spaltning. Ved tilsetning av vandig sinksalt til en kons. metanolisk oppløsning av tittelforbindelsen (zwitterion)
kan det fåes termisk spesielt stabilt sink-komplekssalt.
<1>H-NMR: 0,9-3,1 (m. 24H) , 3,2-4,9 (m, 5H) , 7-T-2—(s, 5H) .
(6) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo- 2- azabicyklo-/~ 5, 3, 07- decan- 3- R- karboksylsyrehydroklorid
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten
fra eksempel i (5) fra S,S,R-benzylesteren fra eksempel I (4).
1H-NMR: 1,0-3,1 (m, 24H), 3,3-4,9 (m, 5H), 7,2
(s, 5H).
Eksempel II
(1) cis, endo-2-azabicyklo-^~5,3f07-decan-3-karboksylsyre-tert.- butylester
2,5 g 2-azabicyklo-/~5,3, 0/-decan-3-karboksylsyrehydroklorid fra eksempel I (2) bringes i 25 ml dioksan til reaksjon med 25 ml isobutylen og 2,5 ml kons. svovelsyre. Etter 10 timer ved værelsestemperatur gjøres det alkalisk med natronlut, inndampes i vakuum,blandes med 100 ml vann, og esteren utetres. Etter eterens avdampning får man 2 g farveløs olje.
"'"H-NMR: 1,1-2,0 (m, 11H) , 1,2 (s, 9H) , 2,1 (s, NH) , 2,2-2,5 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H) .
(2) N- (l-G-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-tert- butylester
12,0 g acetofenon, 17 g glyoksylsyrebenzylester og 31,7 g S-alanin-tert.-butylester-toluensulfonat oppvarmes i 200 ml iseddik til 45-50°C i 24 til 48 timer. Reaksjonen følges tynnsjiktkromatografisk og avbrytes ved det optimale omsetnings-punkt. Man inndamper godt i vakuum, innstiller med vandig bi-karbonatoppløsning basisk og ekstraherer med eddikester. Man inndamper den organiske fase best mulig, og krystalliserer S,S-isomere fra cykloheksan/petroleter. R,S-forbindelsen forblir best mulig i oppløsning. For oppnåelse av podningskrystaller lønner det seg en kromatografi av råblandingen på kiselgel i sys-temet cykloheksan/eddikester 2:1, hvortil det settes 0,1 % trietylamin. S,S-forbindelsen elueres som annen av de to diastereomere. Man får 9 g.
(3) N-(l-S-karbobenzoyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin- trifluoracetat 8 g av Mannich-kondensasjonsproduktet fra (2) oppløses i 25 ml vannfri trifluoreddiksyre og hensettes i 1 time ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, blander med diisopropyleter, og utfeller petroleter. Man får 7,2 g amorft stoff.
Molvekt: 4 69.
(4) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,0/-decan-3-karboksylsyre-tert.-butylester
3,5 g av N-substituerte alanin fra (3) reagerer
med 2,1 g cis, endo-2-azabicyklo-/ 5,3,o7_decan-3-karboksylsyre-tert.-butylester fra eksempel II (1) analogt eksempel I (4).
Man får etter kromatografi over kiselgel 2 g av tittelforbindelsen. (5) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl- cis, endo- 2- azabicyklo-/ 5, 3, 0/- decan- 3- karboksylsyre
2 g av tert.-butylesteren fra (4) oppløses i
50 ml trifluoreddiksyre, og hensettes i 1 time ved værelsestemperatur .
Man inndamper i vakuum, opptar den gjenblivende harpiks i eddikester og nøytraliserer med vandig bikarbonat.
Fra eddikesterfasen utvinnes 1,4 g av tittelforbindelsen.
(6) N-(l-S-karboksy-3-R, S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl- cis, endo- 2- azabicyklo-/~ 5, 3, 0/- decan- 3- karboksylsyre 1 g N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-^ 5,3,0/-decan-3-karboksylsyre opp-løses i 50 ml etanol, blandes med 150 mg Pd/BaS04, og hydrogeneres ved normaltrykk. Etter opptak av den beregnede hydrogenmengde filtrereres, inndampes og kromatograferes over kiselgel i oppløs-ningssystemet CHC13/CH30H/C02H 50:20:5. Utbytte: 0,6 g. (7) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S- alanyl- cis, endo- 2- azabicvklo-/~ 5, 3, 07- decan- 3- karboksylsvre 1 g N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,07~decan-3-karboksylsyre oppløses i 50 ml av en blanding av acetonitril og vann, og redu-seres med 150 g NaBH^. Etter 12 timer inndampes til tørrhet, innstilles nøytralt med fortynnet saltsyre, og tittelforbindelsen ekstraheres med eddikester. For å fjerne borsyre og andre for-urensninger kromatograferes over kiselgel med CHCl3-CH3OH-CH3COOH 50:10:5.
Eksempel III
Generell metode: Esterforsåpning for fremstilling
av forbindelse med formel I med R 2 = H.
1 g av den tilsvarende etyl- eller benzylester med formel I (R = H) oppløses i 200 ml dimetoksyetan. Man tilsetter en dråpe av en fortynnet indikatoroppløsning, f. eks. bromtymol-blå, og tilsetter under sterk omrøring i løpet av 5 minutter en ekvivalent mengde 4-n KOH(vandig) således at indikatoren ved reaksjonens avslutning viser en pH-verdi på 9-10. Deretter innstilles med saltsyre på pH 4, inndampes i vakuum til tørrhet, og opptas i 25 ml eddikester og filtrerer. VEd inndampning av eddik-esteren fremkommer dikarboksylsyrene som faste krystallinske eller amorfe forbindelser. Utb<y>ttene ligger mellom 60 og 95 %.
Eksempel Illa
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2- azabicyklo-/ 5, 3, 07~ decan- 3- S- karboksylsyre
1 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endc-2-azabicyklo-/~5,3,o7-decan-3-S-karboksylsyre fra eksempel I (5) forsåpes som angitt ifølge eksempel III (1 time) og opparbeides. Utbytte: 0,85 g m/e: 416.
Eksempel IV
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-benzyl- ester
65,7 g 4-fenyl-4-okso-buten-2-karboksylsyreetylester (benzoylakrylsyreetylester) oppløses i 225 ml etanol og dertil settes 1 ml trietylamin. Til denne oppløsning dryppes ved værelsestemperatur en oppløsning av 70 g S-alaninbenzylester i 90 ml etanol hurtig. Det omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, og deretter avkjøles oppløsningen. Det utkrystalliserer S,S-isomere.
Utbytte: 94,3 g, sm.p. 73-74°C.
/"a7^° = + 17,8° (c = 1, CH3OH).
E ksempel V
N-( l- S- karbetoksy- 3- okso- 3- fenyl- propyl)- S- alanin 0,5 g av forbindelsene fra eksempel IV, oppløses
i 40 ml etanol, tilsettes 0,1 g Pd/C 10 %-ig, og hydrogeneres ved værelsestemperatur og normaltrykk.
Utbytte: 300 mg, sm.p. 210-22.0°C,
<1>N-NMR (DMSO-d6): l,0-l,4(t, 6H), 3,2-5,0 (m, 8H), 7,2-8,2 (m, 5H),
Eksempel VI
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis , endo-2-azabicyklo-/~5 , 3 , 0_7-decan-3-S-karboksylsyre-benzylester
Forbindelsen fremstilles av cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,07-decan-3-S-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid og H-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin fra eksempel V analogt fremgangsmåten som er omtalt i eksempel I (IV).
Eksempel VII
1SI— (l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl) -S-alanyl-cis, endo- 2- azabicyklo-/ 5, 3, 07- decan- 3- S- karboksylsyre 1 g av benzylesteren fra eksempel VI oppløses i 30 ml etanol, hydrogeneres med 100 ml Pd/C (10 %-ig) ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter opptak av en molekvivalent hydrogen avbrytes hydrogeneringen ,. katalysatoren frafiltreres, oppløsningen inndampes. Utbytte: 600 mg olje.
<1>H-NMR (DMS0-d6): 1,0-3,0 (m, 19H')>, 3,2-4,9 (m, 10H9, 7,2-8,1 (m, 5H).
Eksempel VIII
N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,0/-decan-3-S-karboksylsyre-dihydroklorid (1) N Ot -(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N fc--benzyl-oksykarbonyl- S- lysinbenzylester 10 g 4-fenyl-4-okso-buten-2-karboksylsyreetylester oppløses i 100 ml etanol. Dertil settes 19,1 g N£-benzyloksy-karbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g trietylamin. Oppløsningen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, inndampes deretter i vakuum. Det oljeaktige residu (31 g) oppløses i isopropanol/ diisopropyleter og avkjøles. Det krystalliserer 13 g N -(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksykarbonyl-S-lysinbenzylester.
/"a/£° =3,5° (c = 1, CH30H)
■'•H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 3H) , 1,0-2,0 (m, 9H) , 2,0-2,6 (bred s, 1H), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,6-4,9 (bred s, 1H), 5,0-5,2 (dobbelt s, 4H), 7,1-8,1 (m ;5H).
(2) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksy-karbonyl- S- lysin
4,0 g av det i eksempel VIII (1) fremstilte lysin-benzylesterderivåt oppløses i 50 ml iseddik, hertil settes 0,6 Pd/C (10%-ig) og 0,6 g kons. svovelsyre. Det hydrogeneres 6 timer ved værelsestemperatur, og under normaltrykk. Deretter frasuges fra katalysatoren, den etanoliske oppløsning omrøres med 1,4 g fast natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen innrotere.s og residuet oppløses i vann. Den vandige fase ekstraheres med eddik-
ester og metylenklorid. De organiske faser kasseres, og den vandige fase inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet utrøres med metanol. Etter metanolens avdampning blir dét tilbake en oljeaktig residu som blir fast ved behandling med diisopropyleter. Utbytte av N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g. •"■H-NMR (D20) : 1,0-1,4 (tr, 3H) , 1,0-2,5 (m, 9K) , 2,5-4,4 (m, 9H) , 3,9-4,4 (q, 211), 4,5-5,0 (m, 1H) , 7,1-7,6 (m, 5H) ,
m/e: 3 36 g.
3,4 g N a - (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propy ol)-S-lysin oppløses i 30 ml metylenklorid, og avkjøles til 0 C. Dertil settes under isavkjøling 2,1 g trietylamin og deretter til-dryppes 1,9 g klormaursyrebenzylester. Det omrøres 1 time ved 0°C, deretter bringes til værelsestemperatur. Metylenklorid-oppløsningen utrystes deretter med vann, natriumkarbonatoppløsning og vann. Etter tørkning ■ inndampes, og det oljeaktige residu kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol. Det fåes 2,0 g N - (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl) -N£-benzyloksykarbo-nyl-S-lysin.
<1>K-NMR (CDC13/D20): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4
(m, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,4-5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 10H).
(3) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksy-karbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo-,/~5, 3, 07_decan-3-S-karboksylsyrebenzylester a) 56 0 mg 2-azabicyklo-/ 5,3,0/-decan-3-karboksylsyre-benzylester-hydroklorid, fremstilt ifølge eksempel I (3), omsettes med 940 mg N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyl-oksykarbonyl-S-lysin, fremstilt ifølge eksempel VIII ^(2), ana - logt eksempel I (4). Man får etter opparbeidelse 1,5 g olje som er en blanding av 2 diastereomere forbindelser.
Diastereomerblandingen adskilles søylekromatografisk med kiselgel og cykloheksan/eddikester 2:1 som elueringsmiddel i enkeltkomponentene. Den først eluerte isomere er overnevnte forbindelse. Det fåes 0,6 g olje.
<1>H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 23H), 2,6-4,5 (m, 8H),
etter H/D-ut- 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dobbelt s,
veksling med 4H, 7,1-7,6 (m, 15H).
D20).
b) Det senere eluat gir 0,4 g N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl) -Ne-benzyloksykarbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo-l_ 5,3, 0j?-decan-3-karboksylsyre-benzylester
■"■H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H) , 2,6-4,4(m, 8H) ,
etter H/D-ut- 4,5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dobbelt s,
veksling med _ . _ _ , ,
D 4H), 7,1-7,5 (m, 15H).
C4) N -(l-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2- azabicyklo-/~ 5, 3, 07- decan- 3- S- karboksylsyre- dihydroklorid
500 mg N Ct - (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N -benzyl-oksykarbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,0_7-decan-3-S-karboksylsyrebenz-ylester fra eksempel VIII (3a)oppløses i 20 ml etanol og avbenzyleres hydrogenolytisk under tilsetning av 0,1 g 10 %-ig Pd/C ved normaltrvkk. Etter avslutning av hydrogenopp-taket, frafiltreres katalysatoren, den etanoliske oppløsning blandes med etanolisk klorhydrogenoppløsning til pH 1, etanolen avdampes i vakuum. Residuet blandes med diisopropyleter, idet produktet blir fast. Det fåes 200 mg.
<1>H-NMR av betainet 1,0-2,5 S(m, 23H), 2,6-4,4(m, 8H),
(CDC13, etter H/D- 4,4-4,9 (m, 2H), 7,2 (s, 5H)
utveksling med D20):
Eksempel IX
N - (1-S-karbetotey -3-f enyl-propyl) -S-lysyl-cis, endo-2- azabicyklo-/~ 5, 3, o7- decan- 3- R- karboksylsyre- dihydroklorid
0,3 mg av den tilsvarende benzylester fra eksempel VIII (3b) omsettes analo<q>t eksempel VIII (4) og opparbeides.
Det fåes 130 rag av karboksylsyre fra dihydroklorid.
^-H-NMR av betainet 1,0-2,6 (m, 24H) , 2,6-4,4(m, 8H) ,
(CDC13, etter H/D- 4,4-4,8 (m, 2H), 7,2 (s, 5H)
utveksling med D20):
Eksempel X
N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2- azabicyklo-/~ 5, 3, 07- decan- 3- S- karboksylsyre- hydroklorid
0,5 g N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo-/~5,3,o7-decan-3-S-karboksyisyredihydroklorid fra eksempel VIII (4) suspenderes i 20 ml dimetoksyetan. Det
Dmrøres en halv time. Deretter innstiller man med saltsyre på
?H 4, inndamper til tørrhet i vakuum, opptar residuet i eddik-
aster og det filtreres. Eddikesteroppløsningen inndampes, residuet ut-irives med diisopropyleter idet det blir fast. Utbytte: 0,30 g <L>H-NMR (D20: 1,2-2,5 (m, 21H), 2,5-4,5 (m, 6H),
4,5-4,9 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
Eksempel XI
N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, en^o-2- azabicyklo-/~ 5, 3, 07- decan- 3- R- karboksylsyre- hydroklorid
500 mg N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-porpyl)-S-lysyl-
cis, endo-2-azabicyklo-j/~5 , 3 , 0/-decan-3-R-karboksylsyre-dihydroklorid fra eksempel IX forsåpes analogt eksempel X og opparbeides. Utbytte 0,30 g.
<1>H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H), 2,5-4,5 (m, 6H),
4,5-4,9 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
Eksempel XII
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-0-etyl-S-tyrosyl-
cis, endo- 2- azabicyklo-/~ 5, 3, 0/- decan- 3- S- karboksylsyre (1) N-(1-R,S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosin- benzylester
Man omsetter analogt eksempel IV 24 g benzoylakrylsyreetylester i 100 ml etanol med 30 g O-etyl-S-tyrosinbenzylester i nærvær av 0,5 ml trietylamin og får etter oppløsningens inndampning og digerering av residuet med dietyleter/petroleter (1:1) og tørkning i vakuum 42 g av RS,S-forbindelse.
(2) N-( 1- R, S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- etyl- S- tyrosin
40 g av den ifølge eksempel XII (1) dannede forbindelse hydrogeneres i 800 ml eddiksyre med 4 g Pd/C (10 %) ved 100 bar og værelsestemperatur. Utbytte etter kromatografi på kiselgel i elueringsmiddel eddikester/cykloheksan (1:3) og tørkning av inndampningsresiduet 25 g tynnsjiktkromatografisk omtrent enhetlig tittelforbindelse. sm.p. 205-213°C.
(3) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-ety1-S-tyrosyl-cis, endo- 2- azablcyklo-/~ 5, 3, 0/- decan- 3- S- karboksylsyre
Man omsetter analogt eksempel I (4) 1 g av den ifølge eksempel I (3) og yed utrystning med dietyleter fra alkalisk opp-løsning dannede fri benzylester med 1,6 g av den ifølge eksempel XII (2) dannede forbindelse ved hjelp av 0,9 g dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 0,55 g 1-hydroksybenzotriazol. Etter den under eksempel I (4) omtalte kromatografi får man 0,7 g oljeaktig benzylester som mellomprodukt.
"'"H-NMR- og massespektra er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Benzylesteren hydrogeneres katalytisk i 15 ml etanol under normaltrykk på Pd(C). Etter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake et fast residu som digerereres med dietyleter/petroleter og tørkes. Utbytte: 0,4 g.
<1>H-NMR (CDC13): 1,3-3,0 (m, 19H), 1,27 (t, 3H), 1,4 (t, 3H),
3,0-4,3 (m, 4H), 3,8-4,2 (m, 4H),
6,5-7,1 (2d, 4H), 7,3 (s, 5H).
Eksempel XIII
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-metyl-S-tyrosyl-cis, endo- 2- azabicyklo-/~ 5, 3, 0/- decan- 3- S- karboksylsyre
Man arbeider som angitt i eksempel XII anvender imidlertid idet til XII (1) analoge trinn O-metyl-S-tyrosin-benzylestere og får tittelforbindelsen hvis "'"H-NMR-spektrum er i overensstemmelse med den angitte struktur.
NO834626A 1982-12-16 1983-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav. NO164536C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823246503 DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1982-12-16 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO834626L NO834626L (no) 1984-06-18
NO164536B true NO164536B (no) 1990-07-09
NO164536C NO164536C (no) 1990-10-17

Family

ID=6180782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834626A NO164536C (no) 1982-12-16 1983-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4714708A (no)
EP (1) EP0111873B1 (no)
JP (1) JPS59118766A (no)
KR (1) KR910000234B1 (no)
AT (1) ATE30151T1 (no)
AU (1) AU565913B2 (no)
CA (1) CA1210768A (no)
DE (2) DE3246503A1 (no)
DK (1) DK164557C (no)
ES (2) ES528031A0 (no)
FI (1) FI78684C (no)
GR (1) GR79476B (no)
HU (1) HU197756B (no)
IE (1) IE56455B1 (no)
IL (1) IL70446A (no)
MA (1) MA19976A1 (no)
MX (1) MX7012A (no)
NO (1) NO164536C (no)
NZ (1) NZ206574A (no)
PH (1) PH19453A (no)
PT (1) PT77818B (no)
ZA (1) ZA839344B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
JPH01104034A (ja) * 1986-03-27 1989-04-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
JP3792777B2 (ja) * 1996-05-10 2006-07-05 株式会社カネカ １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1615886A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409560A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados bicìclicos [b]-condensados de prolina e sua utilização para tratar condições artrìticas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3113950A (en) * 1960-05-06 1963-12-10 Sankyo Co Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3271043D1 (en) * 1981-11-09 1986-06-12 Merck & Co Inc N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents
EP0081094A1 (en) * 1981-11-12 1983-06-15 Merck & Co. Inc. Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU565913B2 (en) 1987-10-01
FI78684C (fi) 1989-09-11
IE56455B1 (en) 1991-08-14
HU197756B (en) 1989-05-29
KR910000234B1 (ko) 1991-01-23
NO164536C (no) 1990-10-17
MX7012A (es) 1994-03-31
ATE30151T1 (de) 1987-10-15
DE3246503A1 (de) 1984-06-20
NZ206574A (en) 1987-03-06
PT77818B (de) 1986-04-21
DK580583A (da) 1984-06-17
JPS59118766A (ja) 1984-07-09
CA1210768A (en) 1986-09-02
ES8406437A1 (es) 1984-08-01
DK164557B (da) 1992-07-13
AU2246083A (en) 1984-06-21
FI834593A (fi) 1984-06-17
MA19976A1 (fr) 1984-07-01
DK580583D0 (da) 1983-12-15
DK164557C (da) 1992-11-30
DE3374004D1 (en) 1987-11-12
ES8407474A1 (es) 1984-09-16
FI834593A0 (fi) 1983-12-14
PH19453A (en) 1986-04-18
NO834626L (no) 1984-06-18
PT77818A (de) 1984-01-01
ES528031A0 (es) 1984-08-01
IL70446A0 (en) 1984-03-30
EP0111873A1 (de) 1984-06-27
ES528820A0 (es) 1984-09-16
GR79476B (no) 1984-10-30
IE832963L (en) 1984-06-16
ZA839344B (en) 1984-08-29
KR840006965A (ko) 1984-12-04
FI78684B (fi) 1989-05-31
JPH0572398B2 (no) 1993-10-12
US4714708A (en) 1987-12-22
IL70446A (en) 1990-11-29
EP0111873B1 (de) 1987-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164536B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav.
US4727160A (en) Method for making 2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids
US4558065A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
EP0119161B1 (de) Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
JPH06340691A (ja) ペプチド類
NO162856B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer.
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
US4620012A (en) Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
JPS5929686A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法
JPH0559105B2 (no)
JPH0517439A (ja) 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物
CA1232280A (en) Bicyclic aminoacid intermediates, process for their preparation, agents containing these compounds and their use
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
Ogawa Boehme et al., Iminium Salts in Organic Chemistry
NO162382B (no) Nye bicykliske aminosyrer.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2002