NO164472B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-(monokondenserte (3,4- og 5,6)-pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-(monokondenserte (3,4- og 5,6)-pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164472B NO164472B NO842645A NO842645A NO164472B NO 164472 B NO164472 B NO 164472B NO 842645 A NO842645 A NO 842645A NO 842645 A NO842645 A NO 842645A NO 164472 B NO164472 B NO 164472B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- product
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- BJGHVNRMKUMJKW-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN=C2CS(=O)C1=NC2=CC=C(OC)C=C2N1 BJGHVNRMKUMJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 5-thia-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-l-ylmethyl Chemical group 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 6
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- MJGMBHADZXAPNF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN=C2C MJGMBHADZXAPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 1-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NC=CC2=C1 PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- KYXSVGVQGFPNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoqioniline Natural products C1=CC=C2CN(C)CCC2=C1 KYXSVGVQGFPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUSMPOZTRKHFPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=NC(C)=CC=C21 AUSMPOZTRKHFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MODKMHXGCGKTLE-UHFFFAOYSA-N N-acetylphenylethylamine Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 MODKMHXGCGKTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011585 timoprazole Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RFQSKZUMIVNOGO-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(S(CC=3C=4CCCCC=4C=CN=3)=O)=NC2=C1 RFQSKZUMIVNOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWIEFYUWPCWJW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN=C2CCl KKWIEFYUWPCWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVXIJFUNYATQL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN=C2Cl KKVXIJFUNYATQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NCCC2=C1 JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZOXEYHJYDCHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(S(CC=3N=C4CCCCC4=CC=3)=O)=NC2=C1 WZOXEYHJYDCHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZPDXTYNBASMS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=NC(CCl)=CC=C21 XWZPDXTYNBASMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADHFSIXMDYMMH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium Chemical compound C1CCCC2=[N+]([O-])C(C)=CC=C21 QADHFSIXMDYMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFBMDWHEHETJW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole Chemical class N1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 YNFBMDWHEHETJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDVLWGZLJFQYGP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(N)C(N)=C1 UDVLWGZLJFQYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXKTUZKFSOTCT-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-1-ylmethanol Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN=C2CO CIXKTUZKFSOTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHRLGDERYKHW-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-1-ylmethyl acetate Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN=C2COC(=O)C ALRHRLGDERYKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEMQNOCHURBTA-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1CCCC2=NC(CO)=CC=C21 KFEMQNOCHURBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFLJEKTNFXMAX-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-ylmethyl acetate Chemical compound C1CCCC2=NC(COC(=O)C)=CC=C21 VLFLJEKTNFXMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 101100264195 Caenorhabditis elegans app-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003845 household chemical Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N methanesulfinyl chloride Chemical compound CS(Cl)=O LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 2-[monokondenserte (3,4- og 5,6-)pyridylalkylen-sulfinyl]-benzimidazoler som er anvendbare som mage-antisekretoriske og cytobeskyttende midler.
Gastrointestinale inflammasjonssykdommer er kjenne-tegnet ved inflammasjon, spesifikt ved nærvær av ødem, karakteristiske inflammatoriske celler (dvs. leucocytter, histiocytter og makrofager), og i enkelte tilfeller av necrose og sårdannelse på overflateepitelet. Disse inflammasjonssykdommer er kjent for å være forårsaket av et stort antall midler som er tilstede i den gastrointestinale traktus som er kjent for å angripe overflaten derav og fremkalle den inflammatoriske sykdomsrespons. Slike midler innbefatter mikroorganismer (virus og' fungi), bakterielle toksiner,
visse farmasøytiske midler (antibiotika og antiinflammator-iske steroider), og kjemiske midler (gallesure salter,
toksiske husholdningskjemikalier). Magesyre i seg selv er også i stand til å angripe mageslimhinnen og fremkalle en inflammasjonstilstand.
Et middel for å forhindre eller behandle visse gastrointestinale sykdommer, spesielt magesykdommer, er å inhibere magesyresekresjon. I situasjoner hvor hele mageslimhinne-barrieren bringes i fare, kan magesyresekresjon resultere i erosjon av epitelceller med derpå følgende inflammasjon og sårdannelse. Inhibering av slike uheldige magesyre-fremkalte effekter kan oppnåes ved administrering av et farmakologisk middel som er effektivt til å inhibere magesyresekresjon.
En klasse av slike midler som er effektive til å inhibere magesyresekresjon, er mage-antisekretoriske prosta-glandiner. Disse forbindelser er kjent for å være effektive ved behandling av mage- og tolvfingertarmsår som et resultat av inhibering av magesyresekresjon. Se f.eks. US patentskrift 3 903 297 (Robert, "Method of Treatment and Prophyl-axis of Gastric Hypersecretion and Gastric Duodenal Ulcers Using Prostaglandin Analogs"), og Robert, "Antisecretory Property of Prostaglandins", Prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation for Experimental Biology, 16. - 17. okt. 1967, Interscience, New York, s. 47 (1978) . En annen viktig klasse av antisekretoriske midler er histamin-I^-reseptor-antagonistene, innbefattende metiamid og mest betydningsfullt, cimetidin, N-cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-thio]-ethyl]-guanidin. Se Merck Index, 9. utg., Appendix, s. App-1 (1976), og Physician's Desk Reference, 36. utg., 1812-1814 (1982).
En annen måte å behandle slike gastrointestinale sykdommer på, er via cytobeskyttelse. Visse farmakologiske midler har tidligere vært kjent for å være anvendbare når det gjelder å utøve en cytobeskyttende effekt på den gastrointestinale traktus. Denne cytobeskyttende effekt gir seg til kjenne ved forbindelsenes evne til å behandle eller forhindre ikke-traumatisk fremkalt, ikke-neoplastisk inflamma-torisk sykdom på den gastrointestinale traktus. Referanser som beskriver en slik cytobeskyttende effekt av prostaglan-diner, er US patentskrift 4 083 998 (Robert, "Treatment of Inflammatory Diseases of the Mammalian Large Intestine with Cytoprotective Prostaglandins"), bevilget 11. april 1978,
US patent nr. 4 081 553 (Robert, "Cytoprotective Prostaglandins for Use in Intestinal Diseases"), utgitt 28. mars 1978, og US patent nr. 4 097 603 (Robert, "Gastric Cytoprotection with Non-Antisecretory Doses of Prostaglandins"), utgitt 27. juni 1978. Mage-cytobeskyttelse er en distinkt farmakologisk egenskap som ikke er beslektet med mage-antisekretorisk effekt. Se f.eks. Robert, US patentskrift nr. 4 097 603, "Gastric Cytoprotection With Non-Antisecretory Doses of Prostaglandins", Robert, "Cytoprotection by Prostaglandins", Gastroenterology 77:761-767 (1979), Robert, "Current History of Cytoprotection", Prostaglandins 21 (supp):89 (1981), og Robert, et al., "Cytoprotection by Prostaglandins in Rats", Gastroenterology, 77:433-443 (1979). Således kan forbindelser som er mage-antisekretoriske midler, ikke være cytobeskyttende midler og vice versa.
Kjent teknikk
US patentskrift 4 045 563 beskriver visse substituerte 2-[pyridylalkylensulfinyl]-benzenimidazoler med magesyre-sekres jonsinhiberende virkning. US patentskrift 4 255 431 beskriver visse 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner som er anvendbare for å inhibere magesyresekresjon. Endelig beskriver US patentskrift 4 359 465 den cytobeskyttende anvendelse av visse heterocycloalkylsulfinylbenzimidazoler.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I:
hvori X er
(a) =S, eller
(b) =S0;
hvori A er
(a) hydrogen eller
(b) -0R1(
hvori er C^-C^-alkyl; og
D er en bicyklisk substituent av formel II
hvori V er
(a) =0 eller
(b) =CH2
unntatt 2-[(6-azakroman-5-y1)-methy1]-thio-5-methoxybenz-imidazol.
Carbonatominnholdet i de forskjellige hydrocarbon-holdige grupper er antydet med et prefiks som angir minimum-og maksimumtallet på carbonatomer i gruppen. Således gir (Cl~c4)-alkyl alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller methyl,
ethyl, propyl, butyl og isomere former derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil her bli angitt under anvendelse av Chemical Abstracts nummererings-system (se Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the Ninth Collective Period (1972-1976), et opptrykk av avsnitt IV fra volum 76 Index Guide).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er blitt testet ved én eller flere standard laboratorietester som demonstrerer mage-antisekretorisk aktivitet. Således har forbindelsene vist seg å være effektive som inhibitorer av K<+->avhengig ATP-hydrolyse på isolerte svinemagemembraner anriket med gastrisk (H+-K+)ATP-ase. I dette system har 2-[(6-azakroman-5-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenzimidazol (eksempel 6) vist seg å være den mest effektive med en ED^q på 1 x 10 ^ molar. I en test for in vivo-inaktivering av (H+<->K<+>)ATP-ase på rotter ble 2-[(6-azakroman-5-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenzimidazol (eksempel 6) vist å være den mest effektive med en ED^q Pa 1 mg/kg administrert subkutant. Ennvidere har disse forbindelser vist seg å være aktive som inhibitorer av magesyresekresjon i rotter både subkutant og intraduodenalt. I disse testsystemer ble en forbindelse funnet å være den mest effektive, 2-[(6-azakroman-5-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenzimidazol (eksempel 6), med en ED(-0 ved den mage-antisekretoriske bestemmelse på rotter, administrert intraduodenalt, på 0,7 mg pr. kg. 2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenz-imidazol (eksempel 4) utviste en ED^Q på 1,8 mg/kg administrert subkutant. Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist seg å være aktive som inhibitorer av syresekresjon i isolerte magekjertler på kanin. I dette system var 2-[ (5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenzimidazol (eksempel 4) den mest effektive med en ID^q på 8 x 10 molar.
Enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er foretrukne på grunn av deres lange virkningsvarighet når de administreres parenteralt (f.eks. subkutant). Således inhiberte 2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-ylmethyl)-sulfinyl]-benzimidazol og 2-[(5-thia-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-ylmethyl)-sulfinyl]-benzimidazol når disse ble administrert subkutant en dose på 10 mg/kg gastrisk (H<+>+K<+>) ATPase-aktivitet i rotter med tl/2 på 4 dager og 2 dager.
Generelt er de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen de av formel I hvori A er hydrogen, X er =S0, og D er en bicyclisk substituent av formel II.
Alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare )
som mage-antisekretoriske midler.
Den etterfølgende forsøksrapport illustrerer den terapeutiske aktivitet sammenlignet med den kjente forbindelse omeprazol. De testede forbindelser var:
>
Forbindelse ifølge eksempel 11 3
Forsøksrapport
Introduksjon
Omeprazol og timoprazol inhiberte doseavhengig
mage (H + -K +)-ATPase i rotter, og deres inhiberende effekt nådde et maksimum 3 timer etter subkutan injeksjon. Mange analoger av timoprazol er deretter blitt vurdert på basis av deres inhiberende styrke målt ved 3-timerspunktet. Slike målinger ved et enkelt tidspunkt ga imidlertid liten informa-sjon om legemidlenes totale effektivitet. I foreliggende studie har man valgt 11 kraftige analoger og har undersøkt tidsforløpsprofilene for deres effekt på mage (H+<->K<+>)-ATPase i rotter.
Metoder og materialer
Sprague-Dawley hannrotter som veide ca. 250 g, ble fastet i 16 timer uten vann. De ble deretter behandlet subkutant med en angitt dose av timoprazolanaloger i 1 ml isotonisk saltvann inneholdende 30% ethanol. De behandlede dyr ble foret ad libitum inntil avlivning, bortsett fra de som ble avlivet innen den 3 timer lange legemiddelbehandling.
Resultater
Analogene ble testet med hensyn til deres evne til
å inhibere mage (H+<->K<+>)-ATPase i rotter. Tabell 1 angir deres EDgQ-verdier fra dose-responsprofiler erholdt 3 timer etter subkutan administrering av legemidlene.
Analogen inneholdende den kondenserte pyridingruppe, eksempel 11, var en meget kraftig inhibitor av ATPase in vivo.
Som angitt i tabell 2, er det angitt 2 analoger som utviser ATPase-inhiberende styrke som er sammenlignbar med omeprazol på basis av dataene erholdt 3 timer etter dosering. Ytterligere langvarige tidsforløpsstudier viste at flere av disse var lengre virkende enn omeprazol når de ble gitt subkutant ved en dose på 10 mg/kg. 24 timer etter dosering inhiberte eksempelvis fremdeles forbindelsen ifølge eksempel 11 mer enn 70% av ATPase-aktiviteten i rotte-mageslimhinne, mens omeprazol ved samme tidspunkt bare blokkerte 30 til 40% av enzymaktiviteten. I tillegg var alkylthioanalogene, forbindelse 11, som var den kondenserte pyridingruppe, også lengre virkende enn omeprazol.
Ved en dose på 10 mg/kg utviste den kondenserte pyridinanalog, forbindelse 11, en meget gunstig varighets-profil (tabell 3).
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formel A-I
omsettes med en forbindelse av formel A-2 hvori alle variabler er som ovenfor definert, under dannelse av en forbindelse av formel A-3 og eventuelt at denne forbindelse oxyderes under dannelse av en forbindelse av formel A-4
eller
b) at en forbindelse av formel A-5
hvori M er natrium, kalium eller lithium og alle andre variabler er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel A-6 under dannelse av en forbindelse av formel A-4
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved de metoder som er angitt i plansje A-H. I plansjene er A, V
og D og n som tidligere beskrevet, og X er -OSOjCH^ eller -Cl.
Plansje A illustrerer de generelle reaksjonsskjemaer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I reaksjonsskjerna 1 omsettes et 2-mercaptobenzimidazol av formel A-I med et klorid eller methansulfonylforbindelse av formel A-2 under dannelse av produktet av formel A-3. Forbindelser av formel A-I er velkjente og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoden illustrert i plansje H. Forbindelser av formel A-3 er også kjente eller kan fremstilles ved metodene illustrert i plansje B-G. Produktet av formel A-3, som omfatter forbindelsene av
formel I hvori X er =S, kan omdannes til forbindelser hvori X er =S0 ved å behandle thioetheren av formel A-3 med m-klorperbenzosyre under dannelse av sulfoxydforbindelsen av formel A-4. En ekvivalent natriumbicarbonat tilsettes fortrinnsvis til reaksjonsblandingen før tilsetning av persyren for å forhindre spaltning av sluttproduktet av den m-klor-benzosyre som dannes under reaksjonen.
I reaksjonsskjema 2 i plansje A omsettes en benzimidazol-forbindelse av formel A-5 (hvori M er kalium, natrium eller lithium) med den klorerte forbindelse av formel A-6 under dannelse av produktet av formel A-4. Forbindelsene av formel A-5 er kjente og fremstilles som beskrevet i US patentskrift 4 045 563, 4 255 431 og 4 337 257. De klorerte forbindelser av formel A-6 fremstilles ved omsetning av N-oxyd-mellomproduktene i plansje B-I med kjente kloreringsmidler (f.eks. P0C13, PC13 og PClg) .
Omsetningen av A-I med A-2 (plansje A, reaksjonsskjema 1) utføres på kjent måte innen faget i et egnet, fortrinnsvis polart løsningsmiddel (slik som methanol, dimethylsulfoxyd, aceton, dimethylformamid eller aceton) med tilsetning eller utelukkelse av vann. Den utføres f.eks. i nærvær av en proton-akseptor. Eksempler på egnede protonakseptorer er alkali-metallhydroxyder slik som natriumhydroxyd, alkalimetall-carbonater slik som kaliumcarbonat, og tertiære aminer slik som pyridin, triethylamin eller ethyldiisopropylamin. Reaksjonstemperaturen kan være mellom 0 og 150°C, idet tempera-turer mellom 50 og 100°C, og spesielt kokepunktet pa det anvendte løsningsmiddel er særlig foretrukket.
Oxydasjonen av sulfider A-3 utføres på kjent måte og under betingelser som er kjente innen faget for. oxydasjon av sulfider til sulfoxyder. Mulige oxydasjonsmidler er alle de reagenser som vanligvis anvendes for oxydasjon av sulfider, i særdeleshet peroxysyrer slik som f.eks. peroxyeddiksyre, trifluorperoxyeddiksyre, 3,5-dinitroperoxybenzbsyre, peroxy-maleinsyre eller fortrinnsvis m-klorperoxybenzosyre. Reaksjonen utføres greit i inerte løsningsmidler, f.eks. aromatiske eller klorerte hydrocarboner slik som benzen, toluen, methylenklorid eller kloroform. Reaksjonstemperaturen er mellom -70°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men er fortrinnsvis mellom -30 og +20°C (avhengig av reak-tiviteten av oxydasjonsmidlet og fortynningsgraden). Oxydasjonen med halogener eller hypohalogenitter (f.eks. med van-dig natriumhypokloridløsning) som utføres greit ved tempera-turer mellom 0 og 30°C, har også vist seg å være fordelaktige.
Omsetningen av A-5 med A-6 (plansje A, reaksjonsskjema 2) utføres fortrinnsvis i inerte løsningsmidler slik som de som også anvendes for omsetning av enulationer med alkylerings-midler. Eksempler er aromatiske løsningsmidler slik som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen er mellom 0 ;og 120°C (avhengig av arten av alkalimetallatom M), fortrinnsvis ved løsningsmidlets kokepunkt. Hvis f.eks. M representerer Li (lithium) og reaksjonen utføres i benzen, foretrekkes kokepunktet for benzen (80°C).
Plansje B illustrerer en metode for fremstilling av forbindelser av formel A-2. En methylert forbindelse av formel B-l(a) (svarende til substituenter II innen rammen for D) behandles med eddiksyre og hydrogenperoxyd eller meta-klorperbenzosyre under dannelse av N-oxydet av formel B-2. Denne forbindelse behandles deretter med eddiksyreanhydrid under dannelse av acetatet av formel B-3. Dette acetat hydro-lyseres deretter til den tilsvarende alkohol på vanlig måte (f.eks. med natriummethoxyd i methanol). Alkoholen av formel B-4 omdannes deretter til kloridet ved behandling i methylenklorid med methansulfonylklorid og triethylamin.
Plansje C illustrerer en metode for fremstilling av forbindelser av formel B-l(a) hvori V er =CH2. En isokinolin-forbindelse av formel C-l, med eller uten methylsubstitusjon, hydrogeneres under sterkt sure betingelser under anvendelse av en Parr-apparatur og 85% platinaoxydkatalysator. Usubsti-tuerte isokinolinforbindelser kan methyleres på kjent måte, f.eks. ved behandling med methyllithium i diethylether. Denne prosedyre er også beskrevet i Vierhapper, et al., J. Org. Chem. 40:2729 (1975).
Plansje D, E og F illustrerer metoder for fremstilling av de oxa-kondenserte pyridin-mellomprodukter. I plansje D kan en forbindelse av formel D-l (som er tilgjengelig kommersielt eller som kan fremstilles på kjent måte) behandles med ethylbromacetat eller ethylacrylat under dannelse av forbindelsen av formel D-2 hvori n er 0 eller 1. Denne forbindelse behandles deretter suksessivt med lithiumaluminiumhydrid og en sterk syre (f.eks. svovelsyre) til forbindelsen av formel D-3. Denne alkohol behandles med p-toluensulfonsyre under dannelse av forbindelsen av formel D-4. Denne umettede forbindelse behandles med xylen i nærvær av en palladium-på-carbonkatalysator under dannelse av forbindelsen D-5 som alkyleres på kjent måte (f.eks. methyllithium) under dannelse av forbindelsen D-6. Omdannelsen av D-l til D-5 er beskrevet i Sliwa, J. Het. Chem. 12:809 (1975). Denne prosedyre er modifisert under anvendelse av ethylbromacetat under dannelse av forbindelser av formel D-6 hvori n er 0.
I plansje E behandles en forbindelse av formel E-I, en velkjent og lett tilgjengelig forbindelse, suksessivt med kvikksølvacetat og natriumborhydrid under dannelse av forbindelsen av formel E-2 som alkyleres som ovenfor beskrevet under dannelse av forbindelsen E-3. I plansje F omdannes på lignende måte forbindelsen F-l som også er en velkjent og lett tilgjengelig forbindelse, til forbindelsen F-3 som ovenfor beskrevet.
Forbindelser av formel II hvori V er =CH2 og n er 0, fremstilles som beskrevet f.eks. i Thummel et al.,' J. Org. Chem. 42:2742 (1977) og Boger, et al., J. Org. Chem. 47:895 (1982).
Plansje G illustrerer en metode for fremstilling av visse kondenserte pyridin-mellomprodukter som kan anvendes i plansje B og A. Et fenethylamin av formel G-I omsettes med eddiksyreanhydrid under dannelse av forbindelsen av formel G-2. Denne forbindelse behandles med polyfosforsyre under dannelse av forbindelsen G-3. Denne forbindelse behandles med xylen i nærvær av en palladium-på-carbonkatalysator under dannelse av forbindelsen av formel G-4 som hydrogeneres (f.eks. ved behandling under sure betingelser med hydrogen i en Parr-apparatur i nærvær av 85% platinaoxydkatalysator) under dannelse av forbindelsen av formel G-5.
Plansje H illustrerer en metode for fremstilling av 2-mercaptobenzimidazolene anvendt i plansje A. En substituert fenylendiaminforbindelse av formel H-l (slike forbindelser er velkjente og er lett tilgjengelige eller kan fremstilles på kjente måter) behandles med kaliumhydroxyd og carbondisulfid under dannelse av forbindelsen av formel H-2. Dette er også beskrevet i fremstilling 21.
Alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved de ovenfor beskrevne prosedyrer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1 5,6,7,8-tetrahydro-2-methylkinolin
Det henvises til plansje C (omdannelse av C-l til C-2).
7,8 g (54,55 mmol) 2-methylkinolin, 40 ml 12N saltsyre og l,0O g platinaoxyd ble anbrakt i en Parr-apparatur og behandlet med hydrogen ved et trykk på 3,5 kg/cm 2. Etter ca.
20 timer ble blandingen fortynnet med 150 ml vann, filtrert gjennom celitt, nøytralisert til en pH på ca. 8 under anvendelse av kaliumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform under dannelse av 6,30 g av tittelproduktet. Picratet hadde et smeltepunkt på 158-159°C (se Braun et al., Ber., 56:1338
(1923), smp. 154°C).
Fremstilling 2 5,6,7,8-tetrahydro-2-methylkinolin-N-oxyd
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-l(c) til B-2).
1,303 g (8,86 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-2-methylkinolin ble oppløst i 50 ml kloroform. Til dette ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter 1,800 g (8,86 mmol) 85% m-klorperbenzosyre. Reaksjonen fikk forløpe i 2 timer. Blandingen ble deretter helt over i 300 ml kloroform, ble vasket to ganger med natriumcarbonat, en gang med mettet saltvann og opparbeidet under dannelse av 1,254 g av produktet som utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 7,00, 2,90, 2,50 og 1,85.
Fremstilling 3 5,6,7,8-tetrahydro-2-acetoxymethylkinolin
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-2 til B-3).
1,600 g (9,82 mmol) av N-oxydet fra fremstilling 2 ble tilsatt til 10 ml eddiksyreanhydrid, og løsningen ble oppvarmet i et 100°C oljebad. Etter 30 minutter ble 200 ml knust is tilsatt, blandingen ble omrørt i ca. 10-15 minutter, og pH ble justert til ca. 8 med fast natriumbicarbonat. Blandingen ble ekstrahert to ganger med kloroform, ble vasket med saltvann og opparbeidet under dannelse av 1,816 g urent produkt. Denne blanding ble fraskilt under anvendelse av lavtrykks væskekromatografi (LPLC) under anvendelse av ethylacetat-Skellysolve B (SSB - en kommersiell blanding av hoved-sakelig N-hexan) under dannelse av 0,628 g av tittelproduktet som utviste NMR-topper (CDC13, S ) ved 7,20, 5,20, 2,80,
2,17 og 1,80.
Fremstilling 4 5,6,7,8-tetrahydro-2-hydroxymethylkinolin Det henvises til plansje B (omdannelse av B-3 til B-4).
0,616 g (3,00 mmol) av acetatet fremstilt i fremstilling 3, 10 ml methanol og 0,75 ml (3,27 mmol) av en 25%-ig løsning av natriummethoxyd i methanol (4,37 mol) ble omrørt i 1 time ved 25°C, hvoretter blandingen ble helt over i 300 ml kloroform, ble vasket med vann, mettet saltvann og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,559 g av et brunaktig krystallinsk produkt. Dette produkt ble anvendt uten rensing 1 neste trinn.
Fremstilling 5 5,6,7,8-tetrahydro-2-klormethylkinolin
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-4 til B-5).
Ca. 3,00 mmol av alkoholen fremstilt i fremstilling 4, 239^ul (3,10 mmol) methansulfinylklorid, 460/,ul (3,30 mmol) triethylamin og 15 ml methylenklorid fikk reagere i 26 timer. Blandingen ble fortynnet med 2 50 ml kloroform, vasket med vann, saltvann og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,508 g av en orange, viskøs olje. Dette produkt ble anvendt uten rensing i eksempel 1.
Fremstilling 6 N-acetyl-fenethylamin
Det henvises til plansje G (omdannelse av G-I til G-2).
121,18 g fenethylamin ble oppløst i 450 ml toluen i en
2 liters trehalskolbe. 102,09 g (95 ml) eddiksyreanhydrid ble dråpevis tilsatt i løpet av en halv time idet temperaturen steg til 110°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonstemperaturen opprettholdt ved ca. 95°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og restoljen ble destillert under høy-vakuum (kokepunkt 160-165°C/1 mm) under dannelse av 156,6 g av et hvitt, krystallinsk, fast materiale. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, 6) ved 7,35, 3,45, 2,80 og 1,90.
Fremstilling 7 3,4-dihydro-l-methylisokinolin
Det henvises til plansje G (omdannelse av G-2 til G-3) .
550-555 g polyfosforsyre ble anbrakt i en 1-liters trehalskolbe utstyrt med termometer, mekanisk omrører og nitrogeninnløp 65 g (0,40 mol) av amidet fremstilt i fremstilling 6, ble tilsatt i flere porsjoner. Temperaturen steg
til ca. 225-230°C under denne tilsetning. Etter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonstemperaturen opprettholdt ved 180-185°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles over natten. Blandingen ble deretter oppvarmet og helt over i 1,5 1 isvann, ble ekstrahert med ether, nøytralisert med kaliumhydroxyd. Blandingen ble ekstrahert med diethylether og tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 33,35 g urent produkt som ble destillert (kp. 65-68°C/l atm) under dannelse av 24,02 g av tittelproduktet. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 7,35, 3,75, 280 og 2,35.
Fremstilling 8 1-methylisokinolin
Det henvises til plansje G (omdannelse av G-3 til G-4).
20,00 g (0,138 mol) av 3,4-dihydro-2-methylisokinolin ifølge fremstilling 7, 190 ml o-xylen og 2,4 g 10% palladium-på-carbonkatalysator ble oppvarmet til 150°C i en rundkolbe utstyrt med en kjøler og magnetisk omrører. Blandingen ble omrørt i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert, og det faste materiale ble vasket med 30-50 ml benzen. Xylenet ble fjernet ved 60°C under vakuum, og den resulterende gule væske ble destillert (kp. 75-77°C, 1 atm) under dannelse av 10,086 g av en farveløs væske som utviser karakteristiske NMR-topper (CDC13, S) ved 2,90 og 2,40. NMR-analyse av dette produkt indikerer at det er en 2:1 blanding av 1-methylisokinolin og 5,6,7,8-tetrahydro-l-methylisokinolin.
Fremstilling 9 5,6,7,8-tetrahydro-l-methylisokinolin
Det henvises til plansje G (omdannelse av G-4 til G-5).
6,60 g av blandingen fra fremstilling 8, 30 ml 12 N saltsyre og 0,800 g platinaoxydkatalysator ble anbrakt i en Parr-apparatur ved 3,5 kg/cm <2>hydrogengass. Etter ca. 4 timer ble hydrogeneringen stoppet, og produktet ble opparbeidet som ovenfor beskrevet under dannelse av tittelproduktet i kvantitativt utbytte som utviser NMR-topper (CDC13, $ ) ved 8,25, 6,85, 2,60, 2,40 og 1,80.
Fremstilling 10 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin
Det henvises til plansje C (omdannelse av C-l til C-2).
4,335 g isokinolin, 30 ml 12 N saltsyre og 0,800 g platinaoxydkatalysator ble anbrakt i en Parr-apparatur ved. 3,5 kg/cm 2 hydrogengasstrykk. Reaksjonen fikk forløpe i ca. 17 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble opparbeidet som ovenfor beskrevet under dannelse av 3,916 g av en gul væske som utviser NMR-topper (CDC13, &) ved 8,40, 8,35, 7,00, 2,70 og 1,80.
Fremstilling 11 5,6,7,8-tetrahydro-l-methylisokinolin
(methylering av C-2 produkt)
2,155 g (16,20 mmol) 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin, 20 ml diethylether og 13 ml (19,50 mmol) av en 1,5 molar løsning av methyllithium-lithiumbromidkompleks i diethylether ble omsatt i ca. 16 timer ved 45°C. Overskuddet av methyllithium ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av vann, og det urene produkt ble erholdt ved kloroformekstraksjon. Fjerning av kloroformen i vakuum ga det urene produkt som ble renset ved LPLC (methylenklorid-aceton, 4:1) under dannelse av 1,00 g produkt. Produktet utviser NMR-topper (CDCl3, 8.) ved 8, 25, 6,85, 2,65, 2,5 og 1,80.
Fremstilling 12 5,6,7,8-tetrahydro-l-methylisokinolin, N-oxyd Det henvises til plansje B (omdannelse av B-l(a) til B-2).
2,381 g 1-methyltetrahydroisokinolin, fremstilt som beskrevet i fremstilling 11, 12 ml eddiksyre og 3 ml av en 30%-ig løsning av hydrogenperoxyd ble omsatt i ca. 6 timer, hvoretter ytterligere 1 ml 30%-ig hydrogenperoxyd ble tilsatt. Ytterligere 1 ml 30%-ig hydrogenperoxyd ble tilsatt 14 timer senere, og reaksjonen ble stoppet etter ytterligere 2 timer. Blandingen ble fortynnet med knust is, vann, pH ble justert til ca. 9-10 med kaliumhydroxyd, og løsningen ble ekstrahert med kloroform, vasket med saltvann og opparbeidet under dannelse av 2,374 g urent produkt. Sluttproduktet (1,00 g;
smp. 80-83°C) ble erholdt ved triturering med hexan, og det uløselige N-oxydprodukt ble fjernet fra uomsatt utgangsmateri-ale ved filtrering.
Fremstilling 13 5,6,7,8-tetrahydro-l-acetoxymethylisokinolin Det henvises til plansje B (omdannelse av B-2 til B-3).
0,499 g av N-oxydet fremstilt i fremstilling 12 og
4,0 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 100°C i 30 minutter og 140°C i 10 minutter. Blandingen ble avkjølt, knust is-vann ble tilsatt, og blandingen ble nøytralisert med mettet natriumbicarbonat til pH ca. 8. Løsningen ble ekstrahert to ganger med kloroform, vasket med saltvann og opparbeidet under dannelse av en mørkebrun viskøs olje. Dette urene produkt ble kromatografert .under anvendelse av LPLC med en 7:1 blanding av methylenklorid-aceton under dannelse av 0,3000 g av tittelforbindelsen som utviste NMR-topper (CDC13, 5) ved 5,30 og 2,20.
Fremstilling 14 5,6,7,8-tetrahydro-l-hydroxymethylisokinolin Det henvises til plansje B (omdannelse B3 til B-4).
0,419 g (2,04 mmol) av acetatet fra fremstilling 13 opp-løst i 8 ml methanol ble behandlet med 0,48 ml av 25% natriummethoxyd i methanol. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 minutter og ble deretter fortynnet med 250 ml kloroform, vasket med 75 ml vann, tørket og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,286 g av et fast materiale. Dette produkt ble kromatografert under anvendelse av LPLC under anvendelse av 100% ethylacetat som elueringsmiddel, og 15 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 8-15 ga 0,16 g av tittelproduktet som et hvitt, krystallinsk, fast materiale. Dette faste materiale utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 8,30, 7,00, 4,60, 2,80, 2,50 og 1,80.
Fremstilling 15 5,6,7,8-tetrahydro-l-klormethylisokinolin Det henvises til plansje B (omdannelse av B-4 til B-5).
0,106 g (0,65 mmol) av alkoholen fra fremstilling 14, 58yUl (0,75 mmol) methansulfonylklorid, lll^ul (0,80 mmol) triethylamin og 4 ml methylenklorid fikk reagere i ca.
41 timer ved 25°C, hvoretter blandingen ble fortynnet med 250 ml kloroform og ekstrahert med vann, kloroform og saltvann, ble tørket og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,106 g produkt som ble anvendt i eksempel 3 uten ytterligere
rensing.
Eksempel 1
2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yl)-methyl]-thio-5-methoxy-benzimidazol (formel I: A er methoxy, B er hydrogen, X er =S, D er substituenteh av formel II, V er =CH0, og n er 1)
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-I og A-2 til A-3).
0,135 g (0,75 mmol) 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazol (fremstilling 21), 0,65 mmol av kloridet fra fremstilling 15, 5 ml 95% ethanol, 150/Ul (1,50 mmol) 10 N natriumhydroxyd fikk reagere ved 70 oC i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med 200 ml kloroform, vasket med 0,5 N natriumhydroxyd, ekstrahert med kloroform, vasket med 1 N natriumhydroxyd, mettet saltvann, og kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum under dannelse av 0,228 g av tittelproduktet som en olje som stivnet ved 0-5°C og utviste NMR-topper (CDC13, 8) ved 4,40, 3,80, 2,70 og 1,75.
Eksempel 2
2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenzimidazol (formel I: A er methoxy, B er hydrogen,
X er =S0, D er substituenten av formel II, V er =CH2, og
n er 1)
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-3 til A-4).
Ca. 0,228 g (0,65 mmol) av sulfidet fra eksempel 3,
7 ml kloroform, 55 mg (0,65 mmol) natriumbicarbonat og 0,122 g (0,60 mmol) av 85% m-klorperbenzosyre ble omsatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av 0,312 g av en olje. Dette produkt ble kromatografert på LPLC under anvendelse av ethylacetat-methanol (1800:60 v/v), og 25 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 16-27 ga 0,155 g av tittelproduktet som et grått, off-white, fast materiale som smelter ved 134-135°C. Massespektrum - høy oppløsning:
Beregnet for ci8H19N3°2S: 341'1198'
Funnet: 341,1188.
Fremstilling 16 5-methyl-6-azakroman
Det henvises til plansje D (omdannelse av D-5 til D-6).
Til 2,45 g (18,15 mmol) 6-azakroman (fremstilt som beskrevet i Sliwa, et al., J. Het. Chem. 12:809 (1975)) i 25 ml ethylether ble tilsatt 61 ml 1,5 M methyllithium-lithiumbromidkompleks. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 17 timer og ble opparbeidet som ovenfor beskrevet under dannelse av 0,800 g av tittelforbindelsen. Massespektrum - høy oppløsning: Beregnet for CgH^NO: 149,0841;
Funnet: 149,0834.
Fremstilling 17 5-methyl-6-azakroman, N-oxyd
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-l(a) til B-2).
Ved å følge den m-klorperbenzosyre-oxydasjonsprosedyre som er beskrevet i foregående eksempler og anvende 0,628 g (2,44 mmol) av produktet fra fremstilling 16, ble det tilsvarende N-oxyd fremstilt under anvendelse av metoden illustrert i plansje B. Utbyttet var 0,470 g.
Massespektrum - høy oppløsning:
Beregnet for CgH^NO^ 165,0790;
Funnet: 165,0784.
Fremstilling 18 5-acetoxymethyl-6-azakroman
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-2 til B-3).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i foregående eksempler og de som er illustrert i plansje B, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 0,440 g (2,67 mmol) av produktet fra fremstilling 17. Utbyttet var 316 mg av en farveløs olje. Massespektrum - høy oppløsning: Beregnet for C^H^NO.^: 207,0845;
Funnet: 207,0891.
Fremstilling 19 5-hydroxymethyl-6-azakroman
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-3 til B-4).
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i foregående eksempler og anvende den fremgangsmåte som er illustrert i
plansje B, ble tittelalkoholen fremstilt fra 0,315 g
(1,52 mmol) av produktet fra fremstilling 18. Utbyttet var 201 mg av et krystallinsk, fast materiale.
Massespektrum - høy oppløsning:
Beregnet for CgH^NO^ 165,0790;
Funnet: 165,0784.
Fremstilling 20 5-klormethyl-6-azakroman
Det henvises til plansje B (omdannelse av B-4 til B-5).
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i foregående eksempler og anvende 0,201 g (1,22 mmol) av alkoholen fra fremstilling 19, ble tittelforbindelsen fremstilt. Råut-byttet var 248 mg av en orange olje som ble anvendt direkte i neste reaksjon.
Eksempel 3
2- [ (6-azakroman-5-yl)-methyl]-sulfinyl-5-methoxybenzimidazol (formel I: A er methoxy, B er hydrogen, X er =S0, D er substituenten av formel II, V er =0, og n er 1)
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-3 til A-4).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 2 og 4 og den fremgangsmåte som er illustrert i plansje A, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 0,284 g (0,868 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 5. Utbyttet var 195 mg. Massespektrum - høy oppløsning: Beregnet for C<->^<H>^N^SK: 382,0628;
Funnet: 382,0636.
Eksempel 4
2-[(6-azakroman-5-yl)-methyl]-thiobenzimidazol (formel I:
A og B er hydrogen, X er =S, D er substituenten av formel II, V er =0, og n er 1)
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-I og A-2 til A-3).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 1, 3 og 5 og anvende 0,065 g (0,432 mmol) av 2-mercaptobenzimidazol og 0,079 g (0,432 mmol) av produktet fra fremstilling 25, ble tittelforbindelsen fremstilt. Utbyttet var 72 mg
av et hvitt, fast materiale.
Massespektrum - høy oppløsning:
Beregnet for C16H16<N>3<O>S: 298,1014;
Funnet: 298,0996.
Eksempel 5
2-[(6-azakroman-5-yl)-methyl]-sulfinylbenzimidazol (formel I: A og B er hydrogen, X er =S0, D er substituenten av formel II, V er =0, og n er 1)
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-3 til A-4). Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 2, 4 og 6 og anvende 0,072 g (0,242 mmol) av produktet fra eksempel 7, ble tittelforbindelsen fremstilt. Utbyttet var 40 mg. Massespektrum - høy oppløsning: Beregnet for <C>16H15N302SK: 352,0522;
Funnet: 352,0532.
Fremstilling 21 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazol
Det henvises til plansje H (omdannelse av H-l til H-2). Til en omrørt løsning av 20,0 g (0,115 mol) 4-methoxy-o-fenylendiamin-hydroklorid i 400 ml ethanol-vann (4:1) ble tilsatt 2 molarekvivalenter 85% kaliumhydroxydløsning og 20 ml carbondisulfid. Innholdet ble oppvarmet i et 75-80°C oljebad i 2,5 timer, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Til den gjenværende tykke oppslemming ble tilsatt 200 ml vann, innholdet ble oppvarmet til kokning, og 95% ethanol ble tilsatt inntil en transparent løsning ble erholdt. Løsningen ble filtrert, filtratet fikk stå ved 25°C, og det resulterende, krystallinske, faste materiale ble oppsamlet og vasket med vann-ethanol. Tørking i vakuum ga 11,0 g av tittelforbindelsen med smp. 253-254,2°C. Konsentrering av modervæsken og silicakromatografi (280 g, aceton-methylenklorid, 1:6) ga ytterligere 3,9 g av produkt (totalt 14,9 g, 72% utbytte).
Fremstilling 22
Det henvises til plansje I (omdannelse av I-l til 1-2). 47,85 ml (0,365 mol) 3-(3-pyridyl)-1-propanol ble opp-løst i 200 ml dimethylformamid og ble deretter tilsatt til 31,02 g (0,456 mol) imidazol og 58,10 g (0,383 mol) t-butyl-dimethylsilylklorid. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert med ether. Eks-traktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 103 g av en olje som ble kromatografert på 600 g silicagel. Eluering med Skellysolve B-ethylacetat (3:1) ga 90,87 g av tittelproduktet. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, 6) ved 8,50, 3,60, 0,85 og utviste ved TLC Rf ved 0,35 i Skellysolve B-ethylacetat (2:1).
Fremstilling 23
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-2 til 1-3).
Til 480 ml 1,5 M methyllithium (0,720 mol) i ether ble tilsatt 90,8 g (0,360 mol) av forbindelsen fra fremstilling 22. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 24 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1500 ml ether og ble forsiktig behandlet med 125 ml mettet natriumsulfatløsning. Etherløsningen ble dekantert fra det resulterende faste residuum, og etheren ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løs-ningsmidlet i vakuum ga 50,14 g av en gul olje. Det urene produkt ble kromatografert på 500 g silicagel. Eluering med Skellysolve B-aceton (4:1) ga 28,4 g av 1-3 som en blanding
av 2-methyl- og 6-methyl-isomerer. Blandingen utviste NMR-topper (CDC13, S ) ved 2,4 6 og 2,50 og utviste ved TLC en Rf ved 0,50 og 0,42 i Skellysolve B-aceton (4:1).
Fremstilling 24
Det'henvises til plansje I (omdannelse av 1-3 til 1-4).
28,4 g (0,107 mol) av produktet erholdt i fremstill-
ing 23, ble oppløst i 60 ml methanol, og 107 ml 2 N saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med kloroform og nøytral-isert med mettet natriumbicarbonatløsning og fast kaliumcarbonat. Kloroformløsningen ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løsningsmidlet i
vakuum ga 31,07 g av en gul olje. Det urene produkt ble kromatografert på 300 g silicagel. Eluering med aceton-methylenklorid (1:1) ga 14,25 g 1-4, en olje, som en blanding av 2-methyl- og 6-methyl-isomerer. Blandingen utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 3,75, 2,49 og 2,57 og utviste ved TLC
Rf ved 0,26 i aceton-methylenklorid (1:1).
Fremstilling 25
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-4 til 1-5).
14,25 g (94,37 mmol) av produktet erholdt i fremstilling 24, ble oppløst i 100 ml kloroform. Til denne løsning ble tilsatt i løpet av 17 minutter 10,33 ml (141,6 mmol) thionylklorid oppløst i 15 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt over i 150 ml knust is, gjort basisk til pH 8 med 45% kaliumhydroxydløs-ning, ble ekstrahert med kloroform, og kloroformløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering i vakuum ga en olje som ble kromatografert på 160 g silicagel. Eluering med Skellysolve B-aceton (2:1) ga 15,41 g 1-5, en brun olje, som en blanding av 2-methyl- og 6-methyl-isomerer. Blandingen utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 3,55, 2,53 og 2,60 og utviste ved TLC Rf ved 0,29 og 0,25 i Skellysolve B-aceton (3:1).
Fremstilling 26
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-5 til 1-6) .
15,41 g (91,18 mmol) av produktet erholdt i fremstilling 25, ble oppløst i 160 ml kloroform, og 20,20 g (93,92 mmol) 80% meta-klorperbenzosyre ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Omrøring ved 25°C fortsatte i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 400 ml kloroform og ble suksessivt vasket med 10% natriumsulfitt, mettet natriumbicarbonat og saltvann, og kloroformløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løsningsmidlet i vakuum ga 16,50 g av en olje. Det urene produkt ble kromato-graf ert på 1 kg silicagel. Eluering med aceton-kloroform
(1:1) inneholdende 1-10% methanol ga først 5,11 g av 6-methylisomeren og deretter 8,48 g av 1-6, 2-methylisomeren. 1-6-produktet utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 8,30, 3,60 og 2,57 og utviste ved TLC Rf ved 0,30 i aceton-kloroform (1:1) inneholdende 5% methanol.
6-methylisomeren utviste NMR-topper (CDCl^, S ) ved 8,20, 3,50 og 2,53 og utviste ved TLC Rf ved 0,40 i samme løsningsmiddel som ovenfor angitt.
Fremstilling 27
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-6 til 1-7).
Til en magnetisk omrørt løsning av 20 ml konsentrert svovelsyre ble porsjonsvis tilsatt 8,48 g (45,84 mmol) av produktet erholdt i fremstilling 26. Når den indre reak-sjonstemperatur nådde 65°C, ble 10 ml 90%-ig rykende salpeter-syre tilsatt i løpet av 4 minutter. Reaksjonsinnholdet ble deretter oppvarmet på et oljebad til 100°C i 1,5 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml knust is, gjort basisk til pH 8 med 72 ml 45% kaliumhydroxyd. Den vandige løsning ble ekstrahert med kloroform, kloroformen ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løsningsmidlet i vakuum ga en olje som ble kromatografert på 125 g silicagel. Eluering med methylenklorid-aceton (3:1) ga 6,06 g 1-7 som et gult, fast materiale. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 8,35, 7,85 og 2,60 og utviste ved TLC en Rf ved 0,60 i aceton-kloroform (1:1) inneholdende 5% methanol.
Fremstilling 28
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-7 til 1-8).
Hydrogenkloridgass ble boblet i 150 ml absolutt ethanol i 15 minutter. 6,06 g (26,35 mmol) av produktet erholdt fra fremstilling 27 ble oppløst i 25 ml varm ethanol og ble tilsatt til hydrogenklorid-ethanolløsningen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble behandlet med 20 ml mettet natriumbicarbonatløsning og fast kaliumcarbonat inntil utviklingen av carbondioxydgass stoppet. Blandingen ble ekstrahert grundig med kloroform, og kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løsningsmidlet i vakuum ga en olje som ble kromatografert på 200 g silicagel. Eluering med aceton-kloroform (1:1) inneholdende 3% methanol ga 5,17 g 1-8 som et gult, fast materiale. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 8,20, 7,20, 2,60 og utviste ved TLC en Rf ved 0,34 i aceton-klorof orm (1:1) inneholdende 5% methanol.
Fremstilling 29
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-8 til 1-9) .
5,17 g (23,61 mmol) av produktet erholdt fra fremstilling 28, ble oppløst under omrøring i 100 ml acetonitril.
Til denne løsning ble tilsatt 7,13 g (47,21 mmol) 2-mercapto-benzoxazol og 7,20 ml (51,94 mmol) triethylamin. Innholdet ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 3 timer. Etter dette tidsrom fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, ble fortynnet med 700 ml kloroform, kloroformen ble vasket med 0,5 N natriumhydroxydløsning og mettet saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løsningsmidlet i vakuum ga 7,73 g 1-9 som en brun olje som ble anvendt i fremstilling 30 uten ytterligere rensing. Produktet utviser NMR-topper (CDCl3, 5) ved 8,15, 3,40, 2,57 og utviste ved TLC en Rf ved 0,32 i aceton-kloroform (1:1) inneholdende 5% methanol.
Fremstilling 30
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-9 til 1-10).
Til en omrørt løsning av 8,05 g (24,10 mmol) av produktet erholdt i fremstilling 29 i 150 ml 95% ethanol,
ble tilsatt 4,82 ml 10 N natriumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med kloroform, kloroformløsningen ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av løsningsmidlet i vakuum ga
en olje som ble kromatografert på 325 g silicagel. Eluering med 5% methanol i kloroform-aceton (1:1) ga 2,92 g 1-10 som et krystallinsk, hvitt, fast materiale. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, 6) ved 8,05, 6,90, 3,00, 2,53 og utviste ved TLC en Rf ved 0,26 med 10% methanol i kloroform (1:1).
Fremstilling 31
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-10 til 1-11).
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet for fremstilling 13, ga 2,92 g (16,13 mmol) 1-10 2,44 g 1-11 som en gul olje. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 8,20, 7,05, 5,20, 2,17 og utviste ved TLC en Rf ved 0,29 i Skellysolve B-aceton (3:1).
Fremstilling 32
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-11 til 1-12).
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet for fremstilling 14 ga 2,44 g (10,94 mmol) av 1-11 1,96 g 1-12 som et hvitt, krystallinsk, fast materiale med smp. 97-99°C. Produktet utviste NMR-topper (CDC13, S) ved 4,63, 3,00, 2,60 2,15 og utviste ved TLC en Rf ved 0,21 i Skellysolve B-aceton (3:1) .
Fremstilling 33
Det henvises til plansje I (omdannelse av 1-12 til 1-13).
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet for fremstilling 15, ga 1,96 g (10,83 mmol) 1-12 2,11 g 1-13 som en rødaktig olje. Produktet utviste ved TLC en Rf ved 0,60 i methylenklorid-aceton (6:1) og ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 6
2-[(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-2-yl)-methyl]-sulfinyl-benzimidazol (formel I: A og B er hydrogen, X er =S0, D er substltuenten av formel IV, V er ~ CH^, og n er 1)
Det henvises til plansje A, reaksjonsskjema 2.
0,1 mol 2-[lithiummethylsulfinyl]-benzimidazol ble opp-løst i 150 ml benzen og 0,1 mol l-klor-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 2 timer. Lithiumkloridet ble filtrert fra, og løsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble krystal-lisert fra ether og ble omkrystallisert fra ethylacetat, aceton eller ethylacetat-aceton-løsningsmiddelblanding.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I:hvori X er (a) =S, eller (b) =S0;hvori A er (a) hydrogen eller (b) - 0Rlthvori er C^-C4~alkyl; ogD er en bicyklisk substituent av formel IIhvori V er (a) =0 eller (b) =CH2unntatt 2-[(6-azakroman-5-yl)-methyl]-thio-5-methoxybenz-imidazol,karakterisert ved at a) en forbindelse av formel A-I omsettes med.) en forbindelse av formel A-2 hvori alle variabler er som ovenfor definert, under dannelse av en forbindelse av formel A-3 og eventuelt :at denne forbindelse oxyderes under dannelse av en forbindelse av formel A-4 eller b) at en forbindelse av formel A-5 hvori M er natrium, kalium eller lithium og alle andre variabler er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel A-6under dannelse av en forbindelse av formel A-4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51046883A | 1983-07-01 | 1983-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842645L NO842645L (no) | 1985-01-02 |
| NO164472B true NO164472B (no) | 1990-07-02 |
| NO164472C NO164472C (no) | 1990-10-10 |
Family
ID=24030850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842645A NO164472C (no) | 1983-07-01 | 1984-06-29 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-(monokondenserte (3,4- og 5,6)-pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazoler. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130729A3 (no) |
| JP (1) | JPS6036483A (no) |
| KR (1) | KR890000881B1 (no) |
| AU (1) | AU573744B2 (no) |
| CA (1) | CA1259070A (no) |
| DK (1) | DK321884A (no) |
| ES (1) | ES533853A0 (no) |
| FI (1) | FI83514C (no) |
| GR (1) | GR81445B (no) |
| IL (1) | IL72159A (no) |
| MX (1) | MX161283A (no) |
| NO (1) | NO164472C (no) |
| NZ (1) | NZ208553A (no) |
| PH (1) | PH20625A (no) |
| ZA (1) | ZA844953B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0174717B1 (en) | 1984-07-06 | 1992-01-22 | FISONS plc | Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| EP0187977B1 (en) * | 1984-12-18 | 1990-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| AU5768886A (en) | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
| FI864138A (fi) * | 1985-10-16 | 1987-04-17 | Fisons Plc | Heterocykliska blandningar. |
| KR870008853A (ko) * | 1986-03-28 | 1987-10-21 | 오쯔까 아끼히꼬 | 하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 |
| ES2031853T3 (es) * | 1986-07-01 | 1993-01-01 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Un procedimiento para preparar derivados de isoquinolina sustituidos. |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| JPS6452782A (en) * | 1987-05-19 | 1989-02-28 | Shionogi & Co | Thienopyridine derivative and antiulcer agent |
| US4839365A (en) * | 1987-05-19 | 1989-06-13 | Shinogi & Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers |
| AU2395095A (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-29 | G.D. Searle & Co. | Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents |
| WO1997000875A1 (en) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Benzimidazole derivatives containing fused pyridine |
| DK1092434T3 (da) * | 1995-09-21 | 2004-07-26 | Pharma Pass Ii Llc | Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
-
1984
- 1984-06-14 CA CA000456621A patent/CA1259070A/en not_active Expired
- 1984-06-18 NZ NZ208553A patent/NZ208553A/en unknown
- 1984-06-18 EP EP84304112A patent/EP0130729A3/en not_active Withdrawn
- 1984-06-19 IL IL72159A patent/IL72159A/xx unknown
- 1984-06-25 MX MX201779A patent/MX161283A/es unknown
- 1984-06-27 GR GR75136A patent/GR81445B/el unknown
- 1984-06-28 ZA ZA844953A patent/ZA844953B/xx unknown
- 1984-06-28 AU AU29996/84A patent/AU573744B2/en not_active Ceased
- 1984-06-29 DK DK321884A patent/DK321884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-29 NO NO842645A patent/NO164472C/no unknown
- 1984-06-29 PH PH30907A patent/PH20625A/en unknown
- 1984-06-29 FI FI842631A patent/FI83514C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 ES ES533853A patent/ES533853A0/es active Granted
- 1984-06-30 JP JP59136436A patent/JPS6036483A/ja active Pending
- 1984-06-30 KR KR1019840003792A patent/KR890000881B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0130729A3 (en) | 1986-08-06 |
| FI842631A0 (fi) | 1984-06-29 |
| NO842645L (no) | 1985-01-02 |
| JPS6036483A (ja) | 1985-02-25 |
| EP0130729A2 (en) | 1985-01-09 |
| NZ208553A (en) | 1987-07-31 |
| ES8601914A1 (es) | 1985-12-01 |
| GR81445B (no) | 1984-12-11 |
| FI842631A (fi) | 1985-01-02 |
| DK321884A (da) | 1985-01-02 |
| AU573744B2 (en) | 1988-06-23 |
| KR850001201A (ko) | 1985-03-16 |
| NO164472C (no) | 1990-10-10 |
| FI83514B (fi) | 1991-04-15 |
| ZA844953B (en) | 1985-02-27 |
| MX161283A (es) | 1990-08-28 |
| AU2999684A (en) | 1985-01-03 |
| ES533853A0 (es) | 1985-12-01 |
| KR890000881B1 (ko) | 1989-04-12 |
| DK321884D0 (da) | 1984-06-29 |
| PH20625A (en) | 1987-03-06 |
| FI83514C (fi) | 1991-07-25 |
| IL72159A0 (en) | 1984-10-31 |
| IL72159A (en) | 1987-12-31 |
| CA1259070A (en) | 1989-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4628098A (en) | 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles | |
| NO164472B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-(monokondenserte (3,4- og 5,6)-pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazoler. | |
| EP0150586B1 (en) | 2-(pyridylmethylthio)benzimidazoles and 2-(pyridylmethylsulfinyl)benzimidazoles | |
| EP0654471B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same | |
| US4727150A (en) | Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
| NO152216B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk anvendbare substituerte 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner | |
| EP0283504A1 (en) | Compounds | |
| CA2053527C (en) | Pyridine derivatives, their production and use | |
| US4619997A (en) | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents | |
| IE53396B1 (en) | Substituted imidazo(1,5-a)pyridines,process for their manufacture,pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application | |
| US5077407A (en) | Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles | |
| US4721718A (en) | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers | |
| KR960002912B1 (ko) | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| EP0287971A2 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| NO813074L (no) | Imidazolderivater. | |
| JPH0249781A (ja) | ピリジニウム誘導体 | |
| JPH0674257B2 (ja) | 新規なスルホキシド体およびその製造法 | |
| NO882321L (no) | Forbindelser. | |
| NO882001L (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. | |
| JPS6226275A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |