NO161975B - Fremgangsmaate for fremstilling av n-etoksykarbonyl-14-b hydroksynorkodeinon. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av n-etoksykarbonyl-14-b hydroksynorkodeinon. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161975B NO161975B NO851217A NO851217A NO161975B NO 161975 B NO161975 B NO 161975B NO 851217 A NO851217 A NO 851217A NO 851217 A NO851217 A NO 851217A NO 161975 B NO161975 B NO 161975B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- ethoxycarbonyl
- acetate
- per
- enol acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 and (B) an inert Substances 0.000 claims description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 abstract description 20
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 abstract description 16
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 abstract description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 11
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 10
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 7
- YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 14beta-Hydroxycodeinone Natural products O1C2C(=O)C=CC3(O)C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4C YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N Noroxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 3
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- BLUMEJOOWLSPSE-OWCLPIDISA-N (1S,9R,10S)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-10-ol Chemical class C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 BLUMEJOOWLSPSE-OWCLPIDISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQQAOHBGLLBAL-OEUJLIAZSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC(=O)C)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C AHQQAOHBGLLBAL-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- 150000001838 cholestanes Chemical class 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004392 norcodeine Drugs 0.000 description 1
- QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N northebaine Natural products COC1=CC=C2C(NCC3)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Distillation Of Fermentation Liquor, Processing Of Alcohols, Vinegar And Beer (AREA)
- Noodles (AREA)
- Thermistors And Varistors (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-etoksykarbonyl-14-e-hydroksynorkodeinon.
14-hydroksymorfinaner, innbebattet slike "nal"-forbindelser som nalokson, naltrekson og nalbufin er viktige morfinderi-vater fordi de er potensielle antagonister for smertestill-ende- og/eller narkotiske midler. Ifølge tidligere kjent teknikk har de mest praktiske synteseveiene til fremstilling av disse farmasøytisk aktive forbindelsene vært fremgangsmåter som har benyttet tebain som utgangsmateriale. Ifølge tidligere kjente fremgangsmåter oksyderes tebain til 14-hydroksykodeinon ved å benytte m-klorperbenzosyre i en eddiksyre/trifluoreddiksyreblanding eller ved en blanding av hydrogenperoksyd og maursyre. 14-hydroksykodeinon reduseres katalytisk til oksykodon som i sin tur O-demetyleres med bortribromid slik at man får oksymorfon. Etter blokkering av hydroksylgruppene med egnede blokkeringsmidler, som f.eks. acetylgrupper, omsettes oksymorfon-derivatet med cyanbromid slik at det oppstår et N-cyanodihydronormorfinon-derivat som deretter hydrolyseres til 14-hydroksydihydronormorfinon (noroksymorfon), et viktig mellomprodukt for fremstilling av nalokson, naltrekson og nalbufin. Det er imidlertid flere grunner til at slike tebaln-baserte synteser ikke er helt tilfredsstillende. F.eks. er tebain begrenset tilgjengelig og prisen er høy, dette bidrar til den høye prisen for noroksymorfon og 14-hydroksymorfinaner avledet fra dennne.
På grunn av den begrensede mengden og den høye prisen for tebain, har det vært gjort forsøk på å finne frem til fremgangsmåter for syntese av noroksymorfon og noroksykodon fra forbindelser som er lettere tilgjengelige enn tebain.
Schwarts har, i nederlandsk patentpublikasjon nr. 8203204 og fransk patentpublikasjon nr. 2.515.184, tilveiebrakt en slik alternativ fremgangsmåte til fremstilling av noroksykodon og noroksymorfon og de ovenfor nevnte "nal"-forbindelser som kan avledes fra disse. Ved Schwartz-fremgangsmåten gir oksydasjon av N-etoksykarbonyl-norkodeinondienolacetat (som kan avledes fra kodeln) med singlet-oksygen 14-hydroksy-N-etoksykarbonyl-norkodeln som deretter overføres til noroksymorfon via N-etoksykarbonyl-noroksykodon. I ovenfor nevnte Schwartz-patentpublikasjoner beskrives en total syntese eller fremgangsmåte for fremstilling av noroksymorfon fra kodein hvor (A) kodein overføres til N-etoksykarbonylnorkodein, (B) N-etoksykarbonylnorkodeinet omvandles til N-etoksykarbonyl-norkodeinon, (C) N-etoksykarbonylnorkodeinonet overføres til N-etoksykarbonyl-norkodeinondienolacetat, (D) dienolacetatet overføres til 14-hydroksy-N-etoksykarbonylnorkodeinon, (E) 14-hydroksy-N-etoksykarbonylnorkodelnonet omvandles til N-etoksykarbonylnoroksykodon, og (F) noroksymorfonet dannes enten ved (i) omvandling av N-etoksykarbonylnoroksykodon til noroksykodon etterfulgt av omvandling av noroksykodonet til noroksymorfon eller (ii) omvandling av N-etoksykarbonyl-noroksykodonet til N-etoksykarbonylnoroksymorfon etterfulgt av omvandling av N-etoksykarbonylnoroksymorfonet til noroksymorfon.
Det foreligger imidlertid et betydelig behov for en billigere, mer effektiv fremgangsmåte for Innføring av en 14-g-hydroksygruppe i N-etoksykarbonyl-norkodeinondienolacetatet.
Som antydet ovenfor har fremstilling av 14-hydroksykodeinon ved oksydering av tebain med m-klorperbenzosyre eller andre peroksyforbindelser tidligere vært kjent.
Hauser et al., "14-hydroksykodeinon. An Improved Synthesis", Journal of Medicinal Chemistry (1974), bind 17, nr. 10, side 1117, angir at "14-hydroksykodeinon fremstilles normalt ved oksydasjon av tebain
med enten hydrogenperoksyd eller kaliumdikromat i eddiksyre", Idet han siterer M. Freund og E. Speyer, J. Prakt. Chem. , 94(2), 135 (1916). Hauser et al. angir også syntese av 14-hydroksykodeinon ved en alternativ fremgangsmåte for oksydasjonen av tebain hvor m-klorperbenzosyre ("mCIPBA") tilsettes til en omrørt oppløsning av tebain i en blanding av eddiksyre og trifluoreddiksyre. Artikkelen angir 74# utbytte av produkter rekrystallisert fra etanol som inneholdt en liten andel kloroform. Summen av de angitte tidene for de forskjellige trinnene av fremgangsmåten er 75 minutter fra den innledende m-klorperbenzosyre-tilsatsen til en avslutt-ende omrøring av reaksjonsblandingen før den avkjøles og helles i isvann.
Iijima, Rice og Brosse, "The Oxidation of Thebain with m-Chloroperbenzoic Acid", Helvetlca Chimica Acta (1974), bind 60, Fase. 7-Nr. 213, side 2135-37, angir at "Den [ovenfor nevnte] fremgangsmåten for oksydasjon av tebain med
[mCIPBA] angitt av Hauser et al. er ifølge vår erfaring heller følsom for små forandringer i reaksjonsbetingelsene." lijima et al. fortsetter: "Ved å benytte kortere reaksjons-tider får man, etter ekstraksjon av den basiske oppløsningen med kloroform og krystallisering fra etanol, det umettede ketonet 2 [14-hydroksykodeinon] , men bare i 2456 utbytte i stedet for som angitt 74%." Reaksjonsbetingelsene for oksydasjonen som beskrives i den "eksperimentelle delen" av Iijima et al. (side 2136) innbefatter en totaltid på 35 minutter fra den innledende mCIPBA-tllsatsen til en avslutt-ende omrøringen av reaksjonsblandingen før den avkjøles og helles i isvann.
Innføring av e-hydroksygrupper i 3-acetoksy- og 3-alkoksy-steroide 3,5-diener via reaksjon med m-klorperbenzosyre har også tidligere vært kjent. Imidlertid har vandig dloksan-oppløsningsmiddel vært betraktet som nødvendig for å danne de steroide 6B-hydroksy-4-en-3-oner med godt utbytte fra acetoksy-steroide 3,5-diener.
Kirk og Wiles, "The Reaction of m-Chloroperbenzoic Acid with 3-Acetoxy-steroidal 3,5-Dienes", Chemical Communication
(1970), side 518 ("Kirkj") angir at:
"enolacetater (cf. 1) [formel C nedenfor]
eller enoletere av steroide 4-en-3-oner angis å gi de tilsvarende 63-hydroksy-4-en-3-oner (II) ved reaksjon med peroksysyrer [siterer J. Romo et al., J. Org. Chem. 1954, 19, 1509; J.P. Dusza et al., ibid., 1963, 28, 92]. Utbyttene er imidlertid generelt lave, og Ifølge vår erfaring, ikke reproduserbare under de betingelsene som angis. "Kirkj beskriver at 3-acetoksyandrosta-3,5-dien-17-on av formel I (formel C ovenfor) reagerer raskt med mCIPBA i oppløsnlngsmidler med lav polaritet (benzen, karbontetra-klorid, diklormetan, etc), med tilsats av OH og O-CO-C^E^Cl-grupper på 5,6-dobbeltbindingen i enolacetatet, slik at det dannes en ustabil 1:l-addisjonsforblndelse av formelen:
med liten, eller ingen, dannelse av 63-hydroksy-steroidet av formel II (formel D ovenfor).
Kirkj beskriver videre at "andre steroide 3-acetoksy-3,5-diener (f.eks. enolacetatet av kolest-4en-3-on) ga tilsvarende addisjonsprodukter med [mCIPBA] ...:" i fravær av en 17-oksoglruppe, 63-hydroksy-4-en-3-oner ble oppnådd med lave og tilfeldige utbytter; "Imidlertid ble de sistnevnte forbindelsene oppnådd med gode utbytter (opptil 90%) hvis reaksjonen mellom et hvilket som helst av disse enolacetatene med peroksysyre ble utført i vandig dioksan."
I en etterfølgende artikkel av Kirk og Wiles, "Competing Reactions in the Peroxyacid Oxidation of 3-alkoxy-steroidal 3,5-Diens", Chemical Communications (1970), side 1015-1016 ("Kirkjj"), beskrives reaksjonen mellom noen dienoletere av formelen
[Kir<k>jj formel II]
og peroksysyre ved å benytte mCIPBA. Kirkjj beskriver at både i kolestan-seriene, formel F (a), eller andostan-seriene, formel F (b) eller (c) gjalt det at "hovedproduktene var 3,4-seko-aldehyd-esterene" av formelen
[Kirkjj formel IV]
"eller 63-hydroksy-4-3-on" av formelen
[Kir<k>jj formel III]
Kirkjj legger til: "Andelene avhenger både av oppløsnings-midlet som benyttes og av fremgangsmåten for blandingen av reaktantene."; og "Vannfrie oppløsninger (dioksan, karbon-tetraklorid, diklormetan, etc.) og øyeblikkelig tilsats av et overskudd av peroksysyre fremmer aldehydesteren [formel G (Kirkjj formel IVa) ovenfor] ..., mens vandige organiske oppløsningsmidler, og trinnvis tilsats av peroksysyre til steroidet fremmer 6p-hydroksy-forbindelsen [formel H (Kirkjj formel III) ovenfor]."
Kirk jj beskriver videre (på side 1016) at dienoleteren (formel F, Kirkjj formel II, ovenfor) fortrinnsvis oksyderes på 3,4-bindingen I fravær av vann, men ved C-6 når vann er tilstede; og at en slik oppførsel er "nærmest enestående blant de kjente reaksjonene av 3,5-dlenoletere (og estere), som normalt angripes ved C-6 av elektrofile reagenser.
[Siterer R. Gardi et al., J. Org. Chem., 1967, 32, 2647 angående "etere" og D.N. Kirk et al., "Steroid Reaction Mechanisms", Elsevier, Amsterdam, 1968, side 184 vedrørende "estere".]"
Det er nå overraskende funnet at 14-hydroksy-N-etoksykarbonylnorkodeinon reproduserbart kan dannes med høyt utbytte ved rask reaksjonshastighet og god pålitelighet ved å bringe N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat i kontakt med peroksy-syreforbindelser 1 det vesentlige under utelatelse av vann. Foreliggende oppfinnelse oppfyller i alt vesentlig det ovenfor nevnte behov for en billigere, mer effektiv fremgangsmåte for innføring av en 143-hydroksygruppe i N-substituert norkodeinon-dienolacetat.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av N-etoksykarbonyl-143-hydroksy-norkodeinon, som er kjennetegnet ved at N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat bringes i kontakt med
en aromatisk eller alifatisk en-verdig eller fler-verdig peroksysyre, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre, under følgende reaksjonsbetingelser: (I) hovedsakelig fravær av systemer for kjemisk genere-ring av singlet oksygen;
(II) nærvær av
(A) en moderat sterk syre, som har en liten pKa på fra 0,3 til 3,5, fortrinnsvis oksalsyre, og (B) et inert, polart organisk oppløsningsmiddel som er et oppløsningsmiddel for, og i det vesentlige Ikke-reaktivt med, N-etoksykarbonyl-norkodeinon-enolacetatet, peroksysyren og den moderat sterke syren; fortrinnsvis eddiksyre eller iseddiksyre, og nevnte oppløsningsmiddel er til stede i en oppløseliggjørende mengde for hver av komponentene N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat, peroksysyre og den moderate sterke syren; (III) vann er til stede i en mengde på høyst 2 vekt-%, basert på vekten av reaksjonsblandingen, (IV) minst 1 gram-ekvivalent av nevnte peroksysyre er til stede pr. gram mol av N-etoksykarbonyl-norkodeinon-enolacetatet; og (V) i det vesentlige fravær av en syre som har en liten
pKa på mindre enn 0,3.
Foreliggende oppfinnelse medfører også en forbedring av den totale synteseprosessen for kodein-til-noroksymorfon av den typen som er beskrevet ovenfor - publisert i Schwartz patentpublikasjoner. Forbedringen innbefatter at den ovenfor nevnte fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes som trinn D av en slik total syntese av noroksymorfon fra kodein.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles N-etoksykarbonyl-14-P-hydroksynorkodeinon (formel I nedenfor)
ved at N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat (formel J nedenfor)
bringes i reaktiv kontakt med et peroksy-oksydasjonsmiddel som er i stand til å innføre en B-orientert -OH-gruppe på 14-posisjonen av dienolacetatet. Et slikt peroksy-oksydasjonsmiddel kan være en aromatisk- eller alifatisk-, en-verdig eller fler-verdig peroksysyre. Egnede peroksysyrer innbefatter, f.eks. klorperbenzosyre (fortrinnsvis m-klorperbenzosyre), pereddiksyre, perbenzosyre, perftalsyre, nitrobenzosyre (fortrinnsvis p-nitroperbenzosyre), permaursyre og permalinsyre. Peroksysyren er fortrinnsvis klorperbenzosyre og mer foretrukket m-klorperbenzosyre.
Peroksysyren kan dannes in situ, dvs. I nærvær av dienolacetatet, ved reaksjon mellom hydrogenperoksyd og den tilsvarende syren. Fortrinnsvis bevirkes imidlertid kontakten mellom dienolacetatet og peroksysyren med den sistnevnte fremstilt uten nærvær av den førstnevnte.
Trinnet hvor norkodeinon-dienolacetatet av formel J bringes I reaktiv kontakt med peroksy-oksydasjonsmidlet utføres under reaksjonsbetingelser som er effektive for innføring eller substituéring av en -OH-gruppe på 14-posisjonen av dienolacetatet, slik at N-etoksykarbonyl-14-hydroksynorkodeinon av formel I fremstilles.
Fortrinnsvis tilsettes peroksy-oksydasjonsmidlet, her også kalt peroksysyren eller persyren, til en oppløsning eller en annen blanding som inneholder dienolacetatet i et organisk oppløsningsmiddel. Dvs. at det organiske oppløsningsmidlet er et oppløsningsmiddel for, og i det vesentlige ikke-reaktivt med, N-etoksykarbonyl-norkodeinonetanolacetatet og persyren. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til oppløsning av både N-etoksykarbonyl-norkodeinonacetatet og persyren.
Det organiske oppløsningsmidlet er fortrinnsvis polart organisk oppløsningsmiddel. Egnede klasser av oppløsnings-midler innbefatter karboksylsyrer, aprotiske polare opp-løsningsmidler, klorerte hydrokarboner, karboksylsyre-nltriler, karboksylsyreestere, etere, blandinger derav o.l. Karboksylsyrer, aprotiske polare oppløsningsmidler, klorerte hydrokarboner og blandinger derav foretrekkes generelt. Egnede oppløsningsmidler innbefatter f.eks. eddiksyre, dimetylformamid, kloroform, metylenklorid (diklormetan), acetonitrll, 1,2-dimetoksytmetan, propylacetat og blandinger derav. Eddiksyre er foretrukket, mens iseddiksyre er mest foretrukket.
I tillegg til oppløsningsmidlet og dienolacetatet innbefatter reaksjonsblandingen andre komponenter. F.eks. kan reaksjonsblandingen innbefatte midler som er effektive for inhiberlng av dannelsen av 7,8-epoksyd-derivater av dienolacetatet og andre biprodukter ved reaksjonen. Selv om forbindelsen av formel I kan oppnås dersom sterke syrer som har pKa på mindre enn 0,3 (f.eks. trifluoreddiksyre) er innbefattet i reaksjonsblandingen, holdes slike sterke syrer i det minste hovedsakelig borte fra blandingen. Som det fremgår av eksemplene nedenfor, har det overraskende vist seg at dersom trifluoreddiksyre holdes borte fra blandingen, oppnås et høyere utbytte av den ønskede forbindelsen.
Reaksjonsblandingen innbefatter i tillegg en middels sterk syre som har en pKa på fra 0,3 til 3,5. Det er overraskende funnet at innbefatning av en slik middels sterk syre muliggjør fremstilling av 14-hydroksyforbindelsen av formel I med høyere utbytte. Egnede middels sterke syrer innbefatter f.eks. oksalsyre, trikloreddiksyre, fosforsyre, kloreddik-syre, maleinsyre og blandinger derav. Oksalsyre er foretrukket .
Reaksjonsbetingelsene innbefatter videre at kontakten mellom dienolacetatet og persyren bevirkes uten vesentlig nærvær av vann, dvs. uten at vann er tilstede i en mengde større enn 2 vekt-#, basert på vekten av reaksjonsblandingen. Vannfrie reaksjonsbetingelser er mest foretrukket. Slike ikke-vandige eller vannfrie betingelser gir høyere utbytter enn generelt oppnåelig under vandige betingelser. Vannfrie reaksjonsbetingelser kan med fordel tilveiebringes ved å anvende vannfrie komponenter i reaksjonsblandingen og å gjennomføre reaksjonen under en Inert vannfri atmosfære, f.eks. tørr nitrogen. Fortrinnsvis er i det vesentlige ikke noe krystall-vann tilstede i noen av komponentene av reaksjonsblandingen. F.eks. kan oksalsyredihydrat overføres til vannfri oksalsyre ved å varmebehandle dihydratet i 4 timer ved 100-110°C, etterfulgt ved avkjøling i nærvær av et tørkemiddel i en eksikator eller en annen lufttett beholder. Tilsvarende tørkes med fordel tilgjengelig pereddiksyre (som vanligvis inneholder 10-15% vann), f.eks. ved tørking med Na2SC>4 (f.eks. 20 g pr. 100 ml) i flere timer, dekantering og tørking i minst 16 timer med 4A molekylarsikter (f.eks. 20 g pr. 100 ml). Persyren tilsettes fortrinnsvis som et fast-stoff. Normalt flytende persyrer (f.eks. pereddiksyre og permaursyre tilsettes fortrinnsvis som oppløsninger i et inert polart oppløsningsmiddel som f.eks. kan være metylenklorid eller modersyren eller en tilsvarende syre (f.eks. eddiksyre og maursyre for henholdsvis pereddiksyre og permaursyre).
Persyren tilsettes trinnvis til dienolacetatreaksjonsbland-Ingen. Tilsetningen kan med fordel gjøres i adskilte porsjoner, og med en gjennomsnittlig hastighet på fra 0,01 til 0,1 g ekvivalenter pr. minutt pr. mol av dienolacetatet. Det er ønskelig at en total mengde på minst 1 g-ekvivalent av persyren tilsettes pr. mol av dienolacetatet. Tilsetningen kan med fordel foretas over et tidsrom på fra 30 til 120 minutter, fortrinnsvis med omrøring av reaksjonsblandingen.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en hvilken som helst egnet temperatur, f.eks. fra 10°C til 100°C. Peroksysyren tilsettes I en total mengde på f.eks. fra 1 til 2,5 mol pr. mol av dienolacetatet (ren basis). Mengden av peroksysyre økes fortrinnsvis når dienolacetatet som benyttes som utgangsmateriale er av lav renhet. F.eks. trengtes det 1,5-1,6 mol av m-klorperbenzosyre for å oppnå maksimalt utbytte fra utgangsdienolacetater med henholdsvis 80% og 43% renhet. Den middels sterke syren kan anvendes i en megnde på f.eks. fra 0,01 til 0,5 mol pr. mol av dienolacetatet. Oppløsningsmidlet er tilstede i en mengde på f.eks. fra 0,5 til 10 liter pr. mol av dienolacetatet.
Ved avslutningen av reaksjonen kan 14-hydroksy-forbindelsen av formel I lett utvinnes. Utvinningen kan bevirkes ved bråkjøling av reaksjonsblandingen med vann eller en vandig oppløsning av en base (f.eks. vandig NH4OH). Deretter kan 14-hydroksy-forbindelsen separeres fra den bråkjølte blandingen ved filtrering, etterfulgt av ekstraksjon av filtratet med et vann-ublandbart oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform), fordampning av ekstraksjonsoppløsningsmidlet og tørking av det resulterende faste stoffet.
Utførelsen av foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler. Alle deler og prosentangivelser i beskrivelsen står for vektdeler og vekt-%, med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av 14-hydroksy-N-etoksykarbonylnorkodeinon fra N-etoksykarbonyl-norkodeinon-enolacetat ved å anvende m-klorperbenzosyre og en blanding av eddiksyre og trifluoreddiksyre.
Til en omrørt oppløsning av N-etoksykarbonyl-norkodelnon-dienolacetat (1,00 g) i iseddiksyre (10 ml), avkjølt til 17°C under nitrogen, ble det tilsatt 283 mg m-klorperbenzosyre etterfulgt av 0,15 g trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt ved 13-17'C i 1 time. Ekstra m-klorperbenzosyre (370 mg totalt) ble tilsatt i 4 porsjoner under omrøring i løpet av 2 1/4 time ved 12-18°C. Blandingen ble oppvarmet til 40-45°C i 30 minutter, avkjølt, og helt I en blanding av 20 g is, 5 mg H20, 14 ml konsentrert ammoniakk, og 25 ml kloroform under omrøring. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 15 ml kloroform. En reversert fase væske-kromatografanalyse viste 665 mg 14-hydroksy-N-etoksykarbonylnorkodeinon, som tilsvarer et utbytte på 71% basert på mengden av enolacetatet i utgangsmaterialet.
Eksempel 2
Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at trifluoreddiksyre ble utelatt. Rekrystallisert 14-hydroksy-N-etoksykarbonyl-norkodeinon ble oppnådd i et utbytte på 78%.
Eksempel 3
Dette eksemplet illustrerer en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse.
Utgangs-N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat, av ca. 79% til 81% renhet og inneholdende 55,6 g ren forbindelse, ble oppløst i 230 ml iseddiksyre, pKa = 4,76, under nitrogen i en reaksjonsflaske. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 18°C og i det vesentlige vannfri oksalsyre (4,1 g; mindre enn 1% vann) ble deretter tilsatt under omrøring. Deretter ble det, ved fortsatt omrøring av innholdet i flasken og mens temperaturen ble holdt på 15-2CC, trinnvis tilsatt m-klorbenzosyre (m-CIPBA) i 5-10 porsjoner med avtagende vekt fra 5 1/2 til 1 1/2 g inntil en total mengde på 41 g var tilsatt. Hver porsjon av mCIPBA ble tilsatt I løpet av et tidsrom på ikke mer enn 1 minutt, tilsatsene ble startet 10 minutter etter hverandre. Ca. 10 minutter etter starten på den siste mCIPBA-tilsatsen, dvs. 40-120 minutter etter starten av den første mCIPBA-tilsatsen, ble reaksjonsblandingen helt I en blanding av 100 ml 50% NaOH, 400 ml NH40H, og 400 g is under omrøring og produktet ble ekstrahert med kloroform flere ganger. De kombinerte kloroformekstraktene ble konsentrert, slik at man fikk et residu som kunne identifiseres ved reversert fase-væskekromatografi (RFLC) som N-etoksykarbonyl-norkodeinon. (Analyse: 48,2 g som tilsvarer et utbytte på 93% basert på mengden av enolacetatet i utgangsmaterialet).
N-etoksykarbonyl-14-hydroksykodeinon er et nyttig mellomprodukt som kan omvandles til noroksymorfon som beskrevet i de ovenfor nevnte Schwarts-publikasjonene. Ifølge denne beskrivelsen kan mellomproduktet hydrogeneres katalytisk til N-etoksykarbonylnoroksykodon, etterfulgt av enten (a) syrehydrolyse av denne til noroksykodon og 3-0-demetylering derav ved reaksjon med en Lewis-syre som f.eks. bortribromid, slik at man får noroksymorfon eller (b) slik 3-0-demetylering etterfulgt av syrehydrolyse av det resulterende mellomproduktet, slik at man får noroksymorfon.
Noroksymorfon kan omvandles til antagonister for narkotiske stoffer og andre terapeutisk nyttige produkter som f.eks. nalokson, naltrekson og nalbufin. Se US-patent 3.254.088 (nalokson); 3.332.950 (naltrekson) og 3.393.197 (nalbufin).
Claims (4)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av N-etoksykarbonyl-14-B-hydroksynorkodelnon, karakterisert ved at den innbefatter at N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat bringes i kontakt med
en aromatisk eller alifatisk enverdig eller flerverdig peroksysyre, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre, under følgende reaksjonsbetingelser: (I) hovedsakelig fravær av systemer for kjemisk genere-ring av singlet oksygen; (II) nærvær av (A) en moderat sterk syre, som har en liten pKa på fra 0,3 til 3,5, fortrinnsvis oksalsyre, og (B) et inert, polart organisk oppløsningsmiddel som er et oppløsningsmiddel for, og i det vesentlige ikke-reaktivt med, N-etoksykarbonyl-norkodeinon-enolacetatet, peroksysyren og den moderat sterke syren; fortrinnsvis eddiksyre eller iseddiksyre, og nevnte oppløsningsmiddel er til stede 1 en oppløseliggjørende mengde for hver av komponentene N-etoksykarbonyl-norkodeinonenolacetat, peroksysyre og den moderate sterke syren; (III) vann er til stede i en mengde på høyst 2 vekt-%, basert på vekten av reaksjonsblandingen, (IV) minst 1 gram-ekvivalent av nevnte peroksysyre er til stede pr. gram mol av N-etoksykarbonyl-norkodeinon-enolacetatet; og (V) i det vesentlige fravær av en syre som har en liten pKa på mindre enn 0,3.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at peroksysyren tilsettes i porsjoner med en gjennomsnittlig hastighet på fra 0,01 til 0,1 gram-ekvivalenter pr. minutt pr. mol enolacetat.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at en samlet mengde på minst 1 gram-ekvivalent av peroksysyre tilsettes i adskilte porsjoner pr. mol enolacetat i løpet av et tidsrom på fra 30 til 120 minutter under omrøring av reaksjonsblandingen.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsbetingelsene videre innbefatter anvend-else av en reaksjonstemperatur på fra 10°C til 100°C, trinnvis tilsats av peroksysyren til enolacetatet i en samlet mengde på fra 1 til 2,5 mol pr. oksysyre pr. mol enolacetat, nærvær av fra 0,01 til 0,5 mol av den moderat sterke syren pr. mol enolacetat og nærvær av fra 0,5 til 10 liter oppløsningsmiddel pr. mol enolacetat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/593,752 US4639520A (en) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Preparation of 14-hydroxy-N-ethoxy-carbonyl-norcodeinone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851217L NO851217L (no) | 1985-09-30 |
| NO161975B true NO161975B (no) | 1989-07-10 |
| NO161975C NO161975C (no) | 1989-10-18 |
Family
ID=24376012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851217A NO161975C (no) | 1984-03-27 | 1985-03-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-etoksykarbonyl-14-bhydroksynorkodeinon. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639520A (no) |
| EP (1) | EP0159823B1 (no) |
| JP (1) | JPH0651702B2 (no) |
| AT (1) | ATE45358T1 (no) |
| DE (1) | DE3572172D1 (no) |
| ES (2) | ES8607306A1 (no) |
| FR (1) | FR2566777B1 (no) |
| IT (1) | IT1184058B (no) |
| NO (1) | NO161975C (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US5112975A (en) * | 1984-03-27 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Preparation of noroxymorphone from morphine |
| US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| WO1991005768A1 (en) * | 1989-10-16 | 1991-05-02 | The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce | Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via n-nor intermediates |
| TWI483944B (zh) * | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
| JP2008546688A (ja) * | 2005-06-16 | 2008-12-25 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路 |
| WO2008118654A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Mallinckrodt Inc. | Improved preparation of oxymorphone from oripavine |
| WO2008130553A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Mallinckrodt Inc. | Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction |
| US8148528B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-04-03 | Mallinckrodt Llc | Processes and compounds for the preparation of normorphinans |
| AU2011263416B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-04-10 | Rhodes Technologies | Process for N-dealkylation of tertiary amines |
| ES2666404T3 (es) | 2010-06-11 | 2018-05-04 | Rhodes Technologies | Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos |
| DE102012108266A1 (de) | 2012-09-05 | 2014-03-06 | Aesculap Ag | Chirurgisches, Drehmoment übertragendes Instrument einschließlich zugehöriges Werkzeug |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2772270A (en) * | 1954-10-21 | 1956-11-27 | M J Lewenstein | 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone |
| DE1938219A1 (de) * | 1968-07-26 | 1970-02-12 | Sankyo Co | Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten |
| US4472253A (en) * | 1981-08-17 | 1984-09-18 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative |
-
1984
- 1984-03-27 US US06/593,752 patent/US4639520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-26 FR FR858504486A patent/FR2566777B1/fr not_active Expired
- 1985-03-26 EP EP85302102A patent/EP0159823B1/en not_active Expired
- 1985-03-26 NO NO851217A patent/NO161975C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 AT AT85302102T patent/ATE45358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 IT IT67298/85A patent/IT1184058B/it active
- 1985-03-26 DE DE8585302102T patent/DE3572172D1/de not_active Expired
- 1985-03-27 JP JP60061023A patent/JPH0651702B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-27 ES ES541630A patent/ES8607306A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-08 ES ES550731A patent/ES8705447A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8705447A1 (es) | 1987-05-01 |
| US4639520A (en) | 1987-01-27 |
| ES8607306A1 (es) | 1986-05-16 |
| IT1184058B (it) | 1987-10-22 |
| IT8567298A0 (it) | 1985-03-26 |
| DE3572172D1 (en) | 1989-09-14 |
| NO851217L (no) | 1985-09-30 |
| FR2566777A1 (fr) | 1986-01-03 |
| ES541630A0 (es) | 1986-05-16 |
| JPH0651702B2 (ja) | 1994-07-06 |
| FR2566777B1 (fr) | 1989-09-29 |
| NO161975C (no) | 1989-10-18 |
| ES550731A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0159823A1 (en) | 1985-10-30 |
| ATE45358T1 (de) | 1989-08-15 |
| EP0159823B1 (en) | 1989-08-09 |
| JPS60218392A (ja) | 1985-11-01 |
| IT8567298A1 (it) | 1986-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1000065B1 (en) | Preparation of oxymorphone, oxycodone and derivatives | |
| US5112975A (en) | Preparation of noroxymorphone from morphine | |
| NO161975B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-etoksykarbonyl-14-b hydroksynorkodeinon. | |
| EP0158476B1 (en) | Preparation of noroxymorphone from morphine | |
| JP2001518444A5 (no) | ||
| CN105924455A (zh) | 通过使用环化脱水试剂的n-氧化物的n-脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体 | |
| JP4559730B2 (ja) | １４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法。 | |
| US20060142573A1 (en) | Method for producing L-biopterin | |
| JPH11292866A (ja) | アヘン誘導体の製造 | |
| JP2885386B2 (ja) | 金属塩錯体 | |
| CN115806543A (zh) | 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用 | |
| US5552533A (en) | Preparation of (8S)-8-fluoroerythromycins with N-F fluorinating agents | |
| NO162190B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av noroksymorfon fra morfin | |
| US20230357257A1 (en) | Novel process for the synthesis of noroxymorphone from morphine | |
| RU2236412C2 (ru) | Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона | |
| JP2512390B2 (ja) | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 | |
| CN118307547A (zh) | 一种螺环氧乙烷氧化吲哚类化合物的制备方法 | |
| HU176841B (en) | Process for producing 8-halogeno-dihydro-codeinone-hydrohalogenides | |
| JPS6241671B2 (no) | ||
| SI8911372A8 (sl) | Postopek za pripravo novega intermediata, uporabnega v postopku za pripravo okso spojine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |